说明书一种度他雄胺的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种度他雄胺的合成方法。
背景技术
度他雄胺（DUTASTERIDE，17β‑Ｎ‑（2,5‑双（三氟甲基））苯基氨基甲酰基‑４‑氮杂‑５α‑雄‑１‑烯‑３‑酮）是一种新的5α还原酶的双重抑制剂，它既能抑制5α还原酶1，也能抑制5α还原酶2，主要用于治疗男性良性前列腺增生。大量临床试验显示度他雄胺能较非那雄胺更加显著地长期降低人体血液和前列腺中的双氢睾酮的水平，持续、有效地减少前列腺的体积。其结构式如下：
度他雄胺的原研厂家是英国葛兰素史克（GLAXOSMITHKLINE）公司。2002年11月度他雄胺在美国和欧洲上市，商品名为AVODART（适尿通）。2011年4月11日，中国食品药品监督管理局批准度他雄胺软胶囊在中国上市销售，商品名为安福达。
目前，已有大量文献公开了将3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸（CAS:104239‑97‑6）以二氯亚砜氯化后再与相应的苯胺反应制备度他雄胺的合成方法，比较有代表性的如下：
葛兰素史克公司的中国专利CN1473165A公开了将3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄甾‑1‑烯‑17β‑羧酸、甲苯、吡啶和催化剂二甲基甲酰胺的混合物搅拌并且冷却到‑5℃以下，加入二氯亚砜，在15‑25℃保持2‑3小时后，再加入2,5‑（三氟甲基）苯胺和催化剂二甲氨基吡啶，在95 ‑ 105℃下加热18‑ 24小时制备度他雄胺的方法。但是按照该种操作和加料顺序制备度他雄胺，杂质较多，得到的度他雄胺粗品的纯度为92%左右，收率仅为30%左右，低收率使得工业化生产成本高。
张奎平等[《Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences》2007（16）233‑235]公开了将3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸、甲苯的混合物加入反应瓶中，再在‑10℃的温度下慢慢滴加吡啶，搅拌10分钟后，再加入二氯亚砜，在5℃以下搅拌反应3小时之后再加入2,5‑二（三氟甲基）苯胺在室温下反应3小时制备得到度他雄胺粗品的方法。但按照该操作和加料顺序，得到的度他雄胺粗品的纯度为92%左右，收率也仅为32‑35%。
US2005/0059692公开了将3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸、甲苯、吡啶、二氯亚砜的混合物在25℃‑35℃的温度下搅拌反应2‑3小时，待反应完全后通入氨气反应8‑10小时后，抽滤出反应所得到的固体，水洗，纯化，再与2‑碘‑1,4‑双（三氟甲基）‑苯胺反应制备得到度他雄胺的合成方法。但按照该操作和加料顺序，得到的度他雄胺粗品的纯度为90%左右，收率仍然较低，仅为35%左右。
现有技术中合成度他雄胺的方法基本都是以3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸为原料，以甲苯为溶剂，吡啶做碱的条件下与二氯亚砜反应后，再与相应的苯胺反应制备度他雄胺，但是这种方法收率均较低，导致工业成本高，不适合度他雄胺的大规模工业化生产。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是现有以3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸为原料制备度他雄胺的工艺和操作均收率低，成本高的问题。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种高收率，低成本，且工艺简单，更加适合工业化生产的以3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸为原料制备度他雄胺的方法。
为了达到上述目的，本发明提供了以下制备度他雄胺的技术方案。
将3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸（CAS:104239‑97‑1）溶于溶剂中，加入二氯亚砜反应，待该反应完成了70%以上时，优选为待该反应完全后，再加入2，5‑二(三氟甲基)苯胺和吡啶，反应至完全后得度他雄胺。
其中上述反应中所用的溶剂选自下列溶剂的一种或多种：
乙腈、氯仿、二氯甲烷、甲苯、二甲苯，
R1‑CO‑R2，其中R1和R2是C1‑C6烷基，
R1‑O‑R2，其中R1和R2如以上定义，
R1‑CO‑O‑R2，其中R1和R2如以上定义；
其中，上述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、二甲苯、丙酮、四氢呋喃、乙醚、甲基乙基酮、二乙基醚，甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲酸乙酯，更优选为二氯甲烷。
所述的溶剂与3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的比例为溶剂的体积：3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的质量=100：1～10：1 (mL : g) ；优选为18:1~40:1 (mL: g)
所述3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于溶剂和与二氯亚砜反应温度为‑20℃～40℃；优选为10℃～30℃；
所述3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸和二氯亚砜反应后，再与2，5‑二(三氟甲基)苯胺反应过程中滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺和吡啶的温度为‑20℃～40℃内，优选为10℃～30℃；滴加完毕后的反应温度为10℃～溶剂的回流温度，优选为30℃～溶剂的回流温度；
所述3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸和二氯亚砜反应中二氯亚砜和3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的摩尔比为1:1～20:1；优选为1.5:1；
所述吡啶和3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的摩尔比为6:1～20:1，优选为10:1～12:1；2，5‑二(三氟甲基)苯胺和3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的摩尔比为1:1～5:1，优选为1.3:1～2:1。
本发明申请人还提供了下述的具体操作步骤和实施方案，使得制备得到的度他雄胺粗品的收率达55%以上：
将3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸在‑20℃～40℃的温度下溶于溶剂中，再加入二氯亚砜，待该反应完成了70%以上时，在‑20℃～40℃的温度范围内加入2，5‑二(三氟甲基)苯胺和吡啶，在10℃～溶剂的回流温度的范围内反应完全；
其中溶剂的体积：3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的质量=100：1～10：1 (mL : g)；
二氯亚砜与3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的摩尔比为1:1～20:1；
2，5‑二(三氟甲基)苯胺和3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的摩尔比为1:1～5:1；
吡啶和3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的摩尔比为6:1～20:1。
本发明申请人进一步提供了下述的具体操作步骤和实施方案，使得制备得到的度他雄胺粗品的收率达65%以上：
将3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸在‑20℃～40℃的温度下溶于溶剂中，再加入二氯亚砜，待该反应完全后，在‑20℃～40℃的温度范围内加入2，5‑二(三氟甲基)苯胺和吡啶，在10℃～溶剂的回流温度的范围内反应完全；
其中溶剂的体积：3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的质量=100：1～10：1 (mL : g)；
二氯亚砜与3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的摩尔比为1:1～20:1；
2，5‑二(三氟甲基)苯胺和3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的摩尔比为1:1～5:1；
吡啶和3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的摩尔比为6:1～20:1。
本发明申请人还进一步提供了下述的具体操作步骤和实施方案，使得制备得到的度他雄胺粗品的收率达85%以上：
将3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸在10℃～30℃的温度下溶于溶剂中，再加入二氯亚砜，待该反应完全后，在10℃～30℃的温度范围内加入2，5‑二(三氟甲基)苯胺和吡啶，在30℃～溶剂的回流温度的范围内反应完全；
其中溶剂的体积：3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的质量=18:1~40:1 (mL : g)；
二氯亚砜与3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的摩尔比为1.5:1；
2，5‑二(三氟甲基)苯胺和3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的摩尔比为1.3:1~2:1；
吡啶和3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的摩尔比为10:1～12:1。
本发明申请人还进一步提供了以二氯甲烷做溶剂制备度他雄胺粗品的下述具体操作步骤和实施方案：
将3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸在10℃～30℃的温度下溶于二氯甲烷中，再加入二氯亚砜，待反应完全后，在10℃～30℃的温度范围内加入2，5‑二(三氟甲基)苯胺和吡啶，在30℃～二氯甲烷的回流温度的范围内反应完全；
其中二氯甲烷的体积：3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的质量优选为18:1~40:1 (mL : g)；
二氯亚砜与3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的摩尔比为1.5:1
2，5‑二(三氟甲基)苯胺和3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的摩尔比为1.3:1～2:1；
吡啶和3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的摩尔比优选为10:1～12:1。
为了改善和提高以3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸为原料制备度他雄胺粗品的收率，降低大规模工业化生产度他雄胺的工业成本，本申请发明人尝试了下述各种方法：
考虑3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸在吡啶存在条件下与二氯亚砜反应后所得的3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑酰氯在温度高时可能不稳定的情况，这可能会导致杂质多、收率较低，因此本申请发明人尝试将滴加二氯亚砜时的温度降至‑15℃以下，但是该方法下所得到的度他雄胺粗品的纯度和收率并没有明显变化，纯度为92%左右，收率仍为30‑35%左右。
针对3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸在吡啶存在条件下与二氯亚砜反应，本申请发明人尝试用DMF、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷等来代替甲苯做溶剂，以期用溶解度较好的溶剂来提高反应收率，但是发现用DMF作溶剂时所得的度他雄胺的收率反而更低，而分别用丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷作溶剂制备得到的度他雄胺的纯度和收率并没有明显变化和提高。
本申请发明人又尝试用三乙胺来代替吡啶，以期提高3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸与二氯亚砜反应的碱性，促进该反应平衡向右移动，提高反应收率，其他操作不变，但是发现该方法下副产物很多，所得度他雄胺粗品的纯度和收率更低，纯度85%左右，收率仅为20%左右。
本申请发明人还尝试用草酰氯来代替二氯亚砜以制备3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑酰氯，其他操作不变，以期提高收率，但是发现该方法下副产物很多，并未能提高收率，所得度他雄胺粗品的纯度为82%左右，收率仅为20%左右。
针对3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸与二氯亚砜反应，本申请发明人通过上述实验，考察了碱性强度、溶剂、反应试剂等等因素，发现并不能显著提高其收率，显著降低杂质含量。
本申请发明人通过大量试验偶然发现，以3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸为原料制备度他雄胺的反应过程中的加料顺序对收率的提高起到了意想不到的至关重要的作用。在3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸与二氯亚砜反应时不添加吡啶，而是其反应完全后再与2，5‑二(三氟甲基)苯胺反应时添加吡啶，度他雄胺粗品的收率显著提高，可达65%‑90%。在3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸与二氯亚砜反应了70%以上时，再添加吡啶和2，5‑二(三氟甲基)苯胺反应，度他雄胺粗品的收率能达到55%以上。
本发明申请人经过大量的试验摸索还发现在上述加料顺序的前提下，吡啶、2,5‑二（三氟甲基）苯胺、二氯亚砜、反应溶剂的加入量及反应温度对度他雄胺粗品的收率和反应速度也有一定的影响：
其中反应溶剂选择下述溶剂时，均能使反应正常进行：
乙腈、氯仿、二氯甲烷、甲苯、二甲苯，
R1‑CO‑R2，其中R1和R2是C1‑C6烷基，
R1‑O‑R2，其中R1和R2如以上定义，
R1‑CO‑O‑R2，其中R1和R2如以上定义。
但是考虑到物料成本，上述溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、二甲苯、丙酮、四氢呋喃、乙醚、甲基乙基酮、二乙基醚，甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲酸乙酯。但由于乙醚易燃，丙酮为管制类溶剂，而在所有其他常用溶剂中，二氯甲烷的回流温度最低，在加入2，5‑二(三氟甲基)苯胺和吡啶后仅需6小时左右，即可反应完全。采用其他溶剂，反应时间均多于10小时，因此最优选二氯甲烷作为该反应的溶剂。
当溶剂与3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的比例为溶剂的体积：3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的质量=100：1～10：1 (mL : g) 时，反应可以正常进行，但是考虑到物料成本和反应后处理中，较充分的溶剂更利于产品的转移，所述的溶剂与3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的比例优选为18:1~40:1 (mL: g)
本发明申请人发现在本发明加料顺序的前提下，将3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸在‑20℃～40℃的温度下溶于上述溶剂中（溶剂的体积：3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的质量=100：1～10：1），再加入二氯亚砜（二氯亚砜与3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的摩尔比为1:1～20:1），待反应完全后，在‑20℃～40℃的温度范围内加入2，5‑二(三氟甲基)苯胺和吡啶（2，5‑二(三氟甲基)苯胺和3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的摩尔比为1:1～5:1；吡啶和3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的摩尔比为6:1～20:1），在10℃～溶剂的回流温度的范围内反应完全，制备得到的度他雄胺粗品的收率可达65%以上。当二氯亚砜与3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸反应了70%以上后，再加入上述比例的吡啶和2，5‑二(三氟甲基)苯胺，则制备得到的度他雄胺粗品的收率可达55%以上。
当在本发明的加料顺序的前提下，考虑到物料成本和反应时间，选择优选的吡啶、2,5‑二（三氟甲基）苯胺、二氯亚砜、反应溶剂的加入量及反应温度，制备得到的度他雄胺粗品的收率可达85%以上，同时反应时间更短、物料成本更低。优选的反应条件如下：
将3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸在10℃～30℃的温度下溶于溶剂中（溶剂的体积：3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的质量优选为18:1~40:1），再加入二氯亚砜（二氯亚砜与3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的摩尔比优选为1.5:1），待反应完全后，在10℃～30℃的温度范围内加入2，5‑二(三氟甲基)苯胺和吡啶（2，5‑二(三氟甲基)苯胺和3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的摩尔比为1.3:1～2:1；吡啶和3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的摩尔比优选为8:1～12:1），在30℃～溶剂的回流温度的范围内反应完全。
当选择回流温度最低，反应时间最快的二氯甲烷作为溶剂，其优选的反应条件如下：
将3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸在10℃～30℃的温度下溶于二氯甲烷中（二氯甲烷的体积：3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的质量优选为18:1~40:1），再加入二氯亚砜（二氯亚砜与3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的摩尔比优选为1.5:1），待反应完全后，在10℃～30℃的温度范围内加入2，5‑二(三氟甲基)苯胺和吡啶（2，5‑二(三氟甲基)苯胺和3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的摩尔比为1.3:1～2:1；吡啶和3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸的摩尔比优选为8:1～12:1），在30℃～二氯甲烷的回流温度的范围内反应完全。
本发明与现有技术相比，极大提高了所得度他雄胺的收率，降低了制备成本，且操作简便，反应时间短，能耗低，更加适合工业化大规模生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
实施例1
10℃下,将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于570.6ml二氯甲烷中,搅拌下加入二氯亚砜17.85g, 搅拌反应，TLC检测反应终点，待反应完全后，在10℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺29.8g, 再滴加吡啶79g , 加热至30℃，搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品48.2g , 纯度92.4%，收率91.3%。
实施例2
30℃下,将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于1268ml二氯甲烷中,搅拌下加入二氯亚砜17.85g, 搅拌反应，TLC检测反应终点，待反应完全后，在30℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺45.8g , 再滴加吡啶94.8g , 加热至40℃（二氯甲烷的回流温度），搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品47.8g ,纯度92.6%， 收率90.5%。
实施例3
20℃下,将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于634ml二氯甲烷中,搅拌下加入二氯亚砜17.85g , 搅拌反应，TLC检测反应终点，待反应完全后，在15℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺29.8g, 再滴加吡啶79g , 加热至40℃（二氯甲烷的回流温度），搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品48.0g , 纯度93.4%，收率90.9%。
实施例4
15℃下,将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于951ml二氯甲烷中,搅拌下加入二氯亚砜17.85g, 搅拌反应，TLC检测反应终点，待反应完全后，在20℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺34.4g , 再滴加吡啶86.9g , 加热至35℃，搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品46.8g , 纯度94.8%，收率90.6%。
实施例5
10℃下,将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于570.6ml甲苯中,搅拌下加入二氯亚砜17.85g, 搅拌反应，TLC检测反应终点，待反应完全后，在10℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺29.8g, 再滴加吡啶79g , 加热至30℃，搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品45.9g , 纯度93.5%，收率86.9%。
实施例6
30℃下,将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于1268ml甲苯中,搅拌下加入二氯亚砜17.85g, 搅拌反应，TLC检测反应终点，待反应完全后，在30℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺45.8g , 再滴加吡啶94.8g , 加热至110℃（甲苯的回流温度），搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品47.8g , 得到度他雄胺粗品47.7g ,纯度92.8%， 收率90.4%。
实施例7
15℃下,将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于951ml甲苯中,搅拌下加入二氯亚砜17.85g, 搅拌反应，TLC检测反应终点，待反应完全后，在20℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺34.4g , 再滴加吡啶86.9g , 加热至85℃，搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品46.8g ,纯度93.1%，收率88.6%。
实施例8
10℃下,将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于570.6ml乙腈中,搅拌下加入二氯亚砜17.85g, 搅拌反应，TLC检测反应终点，待反应完全后，在10℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺29.8g, 再滴加吡啶79g , 加热至30℃，搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品46g , 纯度92.5%，收率87.1%。
实施例9
30℃下, 将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于1268ml乙腈中,搅拌下加入二氯亚砜17.85g, 搅拌反应，TLC检测反应终点，待反应完全后，在30℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺45.8g , 再滴加吡啶94.8g , 加热至81℃（乙腈的回流温度），搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品47.7g ,纯度92.5%， 收率90.3%。
实施例10
10℃下,将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于570.6ml丙酮中,搅拌下加入二氯亚砜17.85g, 搅拌反应，TLC检测反应终点，待反应完全后，在10℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺29.8g, 再滴加吡啶79g, 加热至30℃，搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品46.5g , 纯度91.8%，收率88.1%。
实施例11
30℃下, 将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于1268ml丙酮中,搅拌下加入二氯亚砜17.85g , 搅拌反应，TLC检测反应终点，待反应完全后，在30℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺45.8g, 再滴加吡啶94.8g , 加热至57℃（丙酮的回流温度），搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品47.8g ,纯度92.1%， 收率90.6%。
实施例12
10℃下,将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于570.6ml甲基叔丁基醚中,搅拌下加入二氯亚砜17.85g, 搅拌反应，TLC检测反应终点，待反应完全后，在10℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺29.8g, 再滴加吡啶79g , 加热至30℃，搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品45.3g , 纯度92.4%，收率85.8%。
实施例13
30℃下,将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于1268ml甲基叔丁基醚中,搅拌下加入二氯亚砜17.85g , 搅拌反应，TLC检测反应终点，待反应完全后，在30℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺45.8g , 再滴加吡啶94.8g, 加热至55℃（甲基叔丁基醚的沸点温度），搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品48.3g , 纯度91.2%，收率91.5%。
实施例14
10℃下,将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于570.6ml乙酸乙酯中,搅拌下加入二氯亚砜17.85g , 搅拌反应，TLC检测反应终点，待反应完全后，在10℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺29.8g, 再滴加吡啶79g , 加热至30℃，搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品45.5g , 纯度92.8%，收率86.2%。
实施例15
30℃下,将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于1268ml乙酸乙酯中,搅拌下加入二氯亚砜17.85g , 搅拌反应，TLC检测反应终点，待反应完全后，在30℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺45.8g , 再滴加吡啶94.8g, 加热至77℃（乙酸乙酯的沸点温度），搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品48.8g , 纯度91.6%，收率92.5%。
实施例16
10℃下,将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于570.6ml四氢呋喃中,搅拌下加入二氯亚砜17.85g , 搅拌反应，TLC检测反应终点，待反应完全后，在10℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺29.8g, 再滴加吡啶79g , 加热至30℃，搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品46.6g , 纯度91.6%，收率88.2%。
实施例17
30℃下,将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于1268ml四氢呋喃中,搅拌下加入二氯亚砜17.85g, 搅拌反应，TLC检测反应终点，待反应完全后，在30℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺45.8g, 再滴加吡啶94.8g, 加热至66℃（四氢呋喃的沸点温度），搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品48.4g , 纯度93.6%，收率91.7%。
实施例18
‑20℃下，将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于3170ml二氯甲烷中,搅拌下加入二氯亚砜11.9g , 搅拌反应，TLC检测反应终点，待反应完全后，在‑20℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺22.9g , 再滴加吡啶47.4g , 加热至10℃，搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品34.7g , 纯度91.8%，收率65.7%。
实施例19
40℃下，将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于317ml二氯甲烷中,搅拌下加入二氯亚砜238g , 搅拌反应，TLC检测反应终点，待反应完全后，在40℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺114.5g, 再滴加吡啶158g, 加热至40℃（二氯甲烷的回流温度），搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品45g , 纯度92.3%，收率85.2%。
实施例20
0℃下,将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于475ml二氯甲烷中,搅拌下加入二氯亚砜13.1g , 搅拌反应，TLC检测反应终点，待反应完全后，在10℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺229g , 再滴加吡啶118.5g, 加热至35℃，搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品48.2g ,纯度92.7%， 收率91.3%。
实施例21
‑5℃下,将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于475ml二氯甲烷中,搅拌下加入二氯亚砜13.1g , 搅拌反应，TLC检测反应终点，待反应完全后，在‑5℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺27.5g , 再滴加吡啶63.2g , 加热至35℃，搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品37.1g ,纯度92.1%， 收率70.3%。
实施例22
‑20℃下，将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于3170ml甲苯中, 搅拌下加入二氯亚砜11.9g , 搅拌反应，TLC检测反应终点，待反应完全后，在‑20℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺22.9g , 再滴加吡啶47.4g , 加热至10℃，搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品34.4g , 纯度92.8%，收率65.2%。
实施例23
40℃下，将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于317ml甲苯中,搅拌下加入二氯亚砜238g, 搅拌反应，TLC检测反应终点，待反应完全后，在40℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺114.5g , 再滴加吡啶158g, 加热至110℃（甲苯的回流温度），搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品45g , 纯度92.3%，收率85.2%。
实施例24
‑20℃下，将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于3170ml乙腈中, 搅拌下加入二氯亚砜11.9g , 搅拌反应，TLC检测反应终点，待反应完全后，在‑20℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺22.9g , 再滴加吡啶47.4g , 加热至10℃，搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品35.2g , 纯度92.8%，收率66.7%。
实施例25
40℃下，将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于317ml乙腈中,搅拌下加入二氯亚砜238g , 搅拌反应，TLC检测反应终点，待反应完全后，在40℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺114.5g , 再滴加吡啶158g, 加热至81℃（乙腈的回流温度），搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品47.1g , 纯度92.3%，收率89.2%。
实施例26
‑20℃下，将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于3170ml丙酮中, 搅拌下加入二氯亚砜11.9g , 搅拌反应，TLC检测反应终点，待反应完全后，在‑20℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺22.9g , 再滴加吡啶47.4g , 加热至10℃，搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品35.5g , 纯度91.4%，收率67.2 %。
实施例27
40℃下，将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于317ml丙酮中,搅拌下加入二氯亚砜238g , 搅拌反应，TLC检测反应终点，待反应完全后，在40℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺114.5g , 再滴加吡啶158g, 加热至57℃（丙酮的回流温度），搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品46.6g , 纯度92.3%，收率88.2%。
实施例28
‑20℃下，将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于3170ml甲基叔丁基醚中, 搅拌下加入二氯亚砜11.9g , 搅拌反应，TLC检测反应终点，待反应完全后，在‑20℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺22.9g , 再滴加吡啶47.4g , 加热至10℃，搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品35g , 纯度93.0%，收率66.2 %。
实施例29
40℃下，将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于317ml甲基叔丁基醚中,搅拌下加入二氯亚砜238g , 搅拌反应，TLC检测反应终点，待反应完全后，在40℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺114.5g , 再滴加吡啶158g, 加热至55℃（甲基叔丁基醚的回流温度），搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品47.1g , 纯度92.8%，收率89.2%。
实施例30
‑20℃下，将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于3170ml乙酸乙酯中, 搅拌下加入二氯亚砜11.9g , 搅拌反应，TLC检测反应终点，待反应完全后，在‑20℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺22.9g , 再滴加吡啶47.4g , 加热至10℃，搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品35.1g , 纯度91.4%，收率66.5 %。
实施例31
40℃下，将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于317ml乙酸乙酯中,搅拌下加入二氯亚砜238g , 搅拌反应，TLC检测反应终点，待反应完全后，在40℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺114.5g , 再滴加吡啶158g, 加热至77℃（乙酸乙酯的回流温度），搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品46.6g , 纯度92.5%，收率88.2%。
实施例32
‑20℃下，将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于3170ml四氢呋喃中, 搅拌下加入二氯亚砜11.9g , 搅拌反应，TLC检测反应终点，待反应完全后，在‑20℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺22.9g , 再滴加吡啶47.4g , 加热至10℃，搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品35.1g , 纯度91.4%，收率66.9 %。
实施例33
40℃下，将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于317ml四氢呋喃中,搅拌下加入二氯亚砜238g , 搅拌反应，TLC检测反应终点，待反应完全后，在40℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺114.5g , 再滴加吡啶158g, 加热至66℃（四氢呋喃的回流温度），搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品47.6g , 纯度92.5%，收率90.2%。
实施例34
40℃下，将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于317ml二氯甲烷中,搅拌下加入二氯亚砜238g , 搅拌反应，HPLC检测反应完成了70.4%，在40℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺114.5g , 再滴加吡啶158g, 加热至40℃（二氯甲烷的回流温度），搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品34.5g , 纯度92.5%，收率65.3%。
实施例35
‑20℃下，将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于3170ml二氯甲烷中, 搅拌下加入二氯亚砜11.9g , 搅拌反应，HPLC检测反应完成了72.6%，在‑20℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺22.9g , 再滴加吡啶47.4g , 加热至10℃，搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品30.2g , 纯度91.7%，收率57.2 %。
实施例36
‑20℃下，将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于3170ml甲苯中, 搅拌下加入二氯亚砜11.9g , 搅拌反应，HPLC检测反应完成了71.8%，在‑20℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺22.9g , 再滴加吡啶47.4g , 加热至10℃，搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品29.6g , 纯度92.1%，收率56.0%。
实施例37
40℃下，将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于317ml甲苯中,搅拌下加入二氯亚砜238g , 搅拌反应，HPLC检测反应完成了70.6%，在40℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺114.5g , 再滴加吡啶158g, 加热至110℃（甲苯的回流温度），搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品35.5g , 纯度92.2%，收率67.2%。
实施例38
‑20℃下，将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于3170ml乙腈中, 搅拌下加入二氯亚砜11.9g , 搅拌反应，HPLC检测反应完成了73.7%，在‑20℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺22.9g , 再滴加吡啶47.4g, 加热至10℃，搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品29.4g , 纯度92.5%，收率55.7%。
实施例39
40℃下，将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于317ml乙腈中,搅拌下加入二氯亚砜238g , 搅拌反应，HPLC检测反应完成了72.9%，在40℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺114.5g , 再滴加吡啶158g, 加热至81℃（乙腈的回流温度），搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品33.4g , 纯度92.4%，收率63.2%。
实施例40
‑20℃下，将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于3170ml丙酮中, 搅拌下加入二氯亚砜11.9g , 搅拌反应，HPLC检测反应完成了71.3%，在‑20℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺22.9g , 再滴加吡啶47.4g , 加热至10℃，搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品29.5g , 纯度91.6%，收率55.8 %。
实施例41
40℃下，将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于317ml丙酮中,搅拌下加入二氯亚砜238g , 搅拌反应，HPLC检测反应完成了73.8%，在40℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺114.5g, 再滴加吡啶158g, 加热至57℃（丙酮的回流温度），搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品34.2g , 纯度92.3%，收率64.8%。
实施例42
‑20℃下，将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于3170ml甲基叔丁基醚中, 搅拌下加入二氯亚砜11.9g , 搅拌反应，HPLC检测反应完成了68.7%，在‑20℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺22.9g , 再滴加吡啶47.4g , 加热至10℃，搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品29.9g , 纯度93.1%，收率56.7 %。
实施例43
40℃下，将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于317ml甲基叔丁基醚中,搅拌下加入二氯亚砜238g , 搅拌反应，HPLC检测反应完成了69.6%，在40℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺114.5g , 再滴加吡啶158g, 加热至55℃（甲基叔丁基醚的回流温度），搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品34.2g , 纯度92.9%，收率64.8%。
实施例44
‑20℃下，将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于3170ml乙酸乙酯中, 搅拌下加入二氯亚砜11.9g , 搅拌反应，HPLC检测反应完成了70.9%，在‑20℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺22.9g , 再滴加吡啶47.4g , 加热至10℃，搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品30.2g , 纯度91.7%，收率57.2%。
实施例45
40℃下，将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于317ml乙酸乙酯中,搅拌下加入二氯亚砜238g , 搅拌反应，HPLC检测反应完成了71.9%，在40℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺114.5g , 再滴加吡啶158g, 加热至77℃（乙酸乙酯的回流温度），搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品34.1g , 纯度92.6%，收率64.6%。
实施例46
‑20℃下，将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于3170ml四氢呋喃中, 搅拌下加入二氯亚砜11.9g , 搅拌反应，HPLC检测反应完成了69.5%，在‑20℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺22.9g , 再滴加吡啶47.4g , 加热至10℃，搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品29.5g , 纯度91.9%，收率55.9 %。
实施例47
40℃下，将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于317ml四氢呋喃中,搅拌下加入二氯亚砜238g , 搅拌反应，HPLC检测反应完成了72.1%，在40℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺114.5g , 再滴加吡啶158g, 加热至66℃（四氢呋喃的回流温度），搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品33.2g , 纯度92.1%，收率62.9%。
实施例48
‑20℃下，将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于3170ml己酸己酯中, 搅拌下加入二氯亚砜11.9g , 搅拌反应，HPLC检测反应完成了72.9%，在‑20℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺22.9g , 再滴加吡啶47.4g , 加热至10℃，搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品29.1g, 纯度91.4%，收率55.2 %。
实施例49
‑20℃下，将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于3170ml二环己基醚中, 搅拌下加入二氯亚砜11.9g , 搅拌反应，HPLC检测反应完成了71.2%，在‑20℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺22.9g , 再滴加吡啶47.4g , 加热至10℃，搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品29.4g, 纯度92.4%，收率55.7 %。
实施例50
‑20℃下，将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于3170ml己酸己酯中, 搅拌下加入二氯亚砜11.9g , 搅拌反应，TLC检测反应完全，在‑20℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺22.9g , 再滴加吡啶47.4g , 加热至10℃，搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品35.5g, 纯度91.8%，收率67.2 %。
实施例51
‑20℃下，将31.7g 3‑酮‑4‑氮杂‑5α‑雄烷‑1‑烯‑17β‑羧酸溶于3170ml二环己基醚中, 搅拌下加入二氯亚砜11.9g , 搅拌反应，TLC检测反应完全，在‑20℃下滴加2，5‑二(三氟甲基)苯胺22.9g , 再滴加吡啶47.4g , 加热至10℃，搅拌反应，TLC监测反应终点，反应结束后，冷却至室温，反应液用盐酸洗涤，过滤，分出有机相，减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品34.4g, 纯度92.1%，收率65.2 %。