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1、(10)申请公布号 CN 103044444 A (43)申请公布日 2013.04.17 CN 103044444 A *CN103044444A* (21)申请号 201310021056.0 (22)申请日 2013.01.21 C07D 495/04(2006.01) (71)申请人 上海现代哈森 （商丘） 药业有限公司 地址 476000 河南省商丘市梁园区永安街 12 号 (72)发明人 王英利 陈洪 刘砺 李新柱 刁文瑞 唐秋玲 刘统斌 (74)专利代理机构 郑州联科专利事务所 ( 普通 合伙 ) 41104 代理人 田小伍 杨海霞 (54) 发明名称 一种高纯度型 (+)-(S。
2、)- 硫酸氢氯吡格雷 的合成方法 (57) 摘要 本发明公开了一种高纯度型 (+)-(S)- 硫 酸氢氯吡格雷的合成方法， 具体为 ： 1） 将左旋樟 脑磺酸的丙酮溶液与 (+)-(S)- 氯吡格雷粗品的 丙酮溶液混合后成盐反应610h， 反应结束后过 滤， 滤饼经处理得 (+)-(S)- 氯吡格雷左旋樟脑磺 酸盐 ； 2） 将步骤 1） 产物溶于二氯甲烷或乙酸乙 酯和水的混合物中， 调整 pH 至 7 8， 搅拌 10 60min， 静置分层， 有机层经处理得到 (+)-(S)- 氯 吡格雷纯品 ； 3） 将步骤 2） 产物溶于有机溶剂中， 加入晶种， 搅拌， 再加入硫酸的有机溶剂溶液， 升。
3、 温至5060搅拌13h， 降至室温， 过滤， 滤饼 经处理即得。该方法工艺简单， 产品收率高， 纯度 好， 适合工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 2 页 1/1 页 2 1. 一种高纯度型 (+)-(S)- 硫酸氢氯吡格雷的合成方法， 其特征在于， 包括以下步 骤 ： 1） 将左旋樟脑磺酸的丙酮溶液与 (+)-(S)- 氯吡格雷粗品的丙酮溶液混合后于 20 60成盐反应610h， 反应结束后， 过滤， 滤饼经洗涤、 干燥得(+)-(S)-。
4、氯吡格雷左旋樟脑 磺酸盐 ； 所述 (+)-(S)- 氯吡格雷粗品与左旋樟脑磺酸的摩尔比为 1 ： 0.7 1.1 ； 2） 将(+)-(S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐溶于二氯甲烷或乙酸乙酯的水溶液中， 在5 15的温度条件下调整 pH 至 7 8， 然后搅拌 10 60min， 静置分层， 有机层经洗涤、 干燥、 减压浓缩得到 (+)-(S)- 氯吡格雷纯品 ； 3） 将 (+)-(S)- 氯吡格雷纯品溶于有机溶剂 A 中， 加入型硫酸氢氯吡格雷晶种， 搅拌 5 10min， 再在 10 20的温度条件下加入硫酸的有机溶剂 A 溶液， 然后升温至 50 60搅拌 1 3h， 降至室温， 过滤，。
5、 滤饼经洗涤、 干燥后即得产品型 (+)-(S)- 硫酸氢氯吡 格雷 ； 所述有机溶剂 A 为乙酸乙酯、 丙酮、 2- 丁醇、 2- 戊酮或 3- 戊酮。 2. 如权利要求 1 所述高纯度型 (+)-(S)- 硫酸氢氯吡格雷的合成方法， 其特征在于， 步骤 2） 中用饱和碳酸氢钠水溶液调整 pH 至 7 8。 3. 如权利要求 1 所述高纯度型 (+)-(S)- 硫酸氢氯吡格雷的合成方法， 其特征在于， 步骤 3） 中硫酸的有机溶剂 A 溶液是将 1kg 质量浓度 98% 的硫酸溶于 1 3L 的有机溶剂 A 中而得。 4. 如权利要求 1 所述高纯度型 (+)-(S)- 硫酸氢氯吡格雷的合成。
6、方法， 其特征在于， 步骤 3） 中所述 (+)-(S)- 氯吡格雷纯品与 H2SO4的摩尔比为 1 ： 1.0 1.2。 5. 如权利要求 1 所述高纯度型 (+)-(S)- 硫酸氢氯吡格雷的合成方法， 其特征在于， 所述 (+)-(S)- 氯吡格雷粗品经下述方法制得 ： a） 将 S-(+) 邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐溶于二氯甲烷或乙酸乙酯或氯仿的水溶液中， 室温条件下调整 pH 至 7 8， 静置分层， 有机层经洗涤、 干燥、 浓缩后得邻氯苯甘氨酸甲酯 ； b） 在碱催化和有机溶剂 B 的作用下， 将邻氯苯甘氨酸甲酯与 2-(2- 噻吩基 ) 乙醇对 甲苯磺酸酯混合后于 60 110反应 。
7、30 40h， 反应结束后， 降至室温， 加入水搅拌， 静置 分层， 有机层经水洗后用盐酸调整 pH 至 1 2， 搅拌反应 1 2h， 过滤 ， 滤饼经洗涤、 干燥 得 (+)-2- 噻吩乙氨基 -2- 氯苯基乙酸甲酯盐酸盐 ； 所述邻氯苯甘氨酸甲酯、 2-(2- 噻吩 基 ) 乙醇对甲苯磺酸酯与碱的摩尔比为 1 ： 1.1 2.0 ： 2 5 ； c） 将 (+)-2- 噻吩乙氨基 -2- 氯苯基乙酸甲酯盐酸盐与甲醛溶液混合后于 20 60反应 20 22h， 反应结束后， 降至室温， 加入二氯甲烷或乙酸乙酯， 在 5 15的温度 条件下用碱液调整 pH 至 7 8， 静置分层， 有机层经。
8、洗涤、 干燥、 减压浓缩得到 (+)-(S)- 氯 吡格雷粗品。 6. 如权利要求 5 所述高纯度型 (+)-(S)- 硫酸氢氯吡格雷的合成方法， 其特征在于， 步骤 b） 中， 所述碱为磷酸氢二钾、 碳酸氢钠、 三乙胺或吡啶 ； 所述有机溶剂 B 为乙酸乙酯、 甲 苯或乙腈。 7. 如权利要求 5 所述高纯度型 (+)-(S)- 硫酸氢氯吡格雷的合成方法， 其特征在于， 步骤 c） 中， 所述碱液为碳酸钠或碳酸氢钠水溶液。 权 利 要 求 书 CN 103044444 A 2 1/6 页 3 一种高纯度型 (+)-(S)- 硫酸氢氯吡格雷的合成方法 技术领域 0001 本发明属于化工制药技术。
9、领域， 具体涉及一种高纯度型 (+)-(S)- 硫酸氢氯吡 格雷的合成方法。 背景技术 0002 氯吡格雷化学名为 (+)-(S)- -(2- 氯苯基 )-6,7- 二氢噻吩并 3,2-c 吡 啶 -5(4H)- 乙酸甲酯， 药学上以硫酸氢盐形式使用， 其结构如下。为区别其对映异构体， 氯 吡格雷常写为 (+)-(S)- 氯吡格雷。 0003 氯吡格雷是在噻氯吡啶基础上开发出来的抗血小板凝聚药物， 以其硫酸氢盐形式 推出， 商品名 “波立维 （Plavix） ” ， 其疗效优于阿斯匹林， 目前已广泛用于治疗心肌梗塞、 心 脑血管疾病， 是世界上最畅销的药物之一。 0004 随着文明的进步， 缺。
10、血性心脑血管疾病已成为人类主要的致死原因。 在我国， 心脑 血管疾病发病率也连年攀升。 研究表明， 动脉硬化是此类疾病的基础病因， 而血小板抑制剂 能有效地对抗动脉粥样硬化血栓性疾病。虽然阿司匹林和噻氯吡啶都有抑制血栓形成作 用， 但它们存在潜在的不良反应。 氯吡格雷是一种新型噻吩并吡啶药物， 它通过选择性与血 小板表面腺苷环化酶的 ADP 受体结合而不可逆地抑制血小板聚集， 可减少血栓形成， 与同 属药物噻氯匹啶相比， 它具有耐受强度高和副作用少， 临床上用于预防心肌梗塞、 中风或有 外周动脉疾病史的动脉粥样硬化 ； 全球大范围的临床实验证实了氯吡格雷的安全性和有效 性。 0005 随着中国。
11、对药品有效性及安全性的不断重视， 氯吡格雷在国内取代噻氯吡噻已成 为必然， 氯吡格雷的开发将会带来较好的经济效益和社会效益。 目前， 硫酸氢氯吡格雷的合 成已有很多专利文献报导， 但均存在不同程度的缺点， 如成本较高、 产品纯度低等。 发明内容 0006 本发明目的在于克服现有技术不足， 提供一种新型的高纯度型 (+)-(S)- 硫酸 氢氯吡格雷的合成方法， 该方法选用左旋樟脑磺酸对氯吡格雷进行纯化， 提高了产品的稳 定性和纯度。 0007 为实现上述目的， 本发明采用如下技术方案 ： 一种高纯度型 (+)-(S)- 硫酸氢氯吡格雷的合成方法， 其包括以下步骤 ： 1） 将左旋樟脑磺酸的丙酮溶。
12、液与 (+)-(S)- 氯吡格雷粗品的丙酮溶液 （丙酮的添加量 以 1g 原料加入 4 8ml 丙酮为宜） 混合后于 20 60成盐反应 6 10h， 反应结束后， 过 说 明 书 CN 103044444 A 3 2/6 页 4 滤， 滤饼经洗涤、 干燥得 (+)-(S)- 氯吡格雷左旋樟脑磺酸 ； 所述 (+)-(S)- 氯吡格雷粗品与 左旋樟脑磺酸盐的摩尔比为 1 ： 0.7 1.1 ； 2） 将(+)-(S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐溶于二氯甲烷或乙酸乙酯的水溶液中， 在5 15的温度条件下调整 pH 至 7 8， 然后搅拌 10 60min， 静置分层， 有机层经洗涤、 干燥、 减压浓。
13、缩得到 (+)-(S)- 氯吡格雷纯品 ； 3） 将 (+)-(S)- 氯吡格雷纯品溶于有机溶剂 A 中， 加入型硫酸氢氯吡格雷晶种 （晶种 的加入量一般为氯吡格雷油状物的 1% 左右） ， 搅拌 5 10min， 再在 10 20的温度条件 下加入硫酸的有机溶剂 A 溶液， 然后升温至 50 60搅拌 1 3h， 降至室温， 过滤， 滤饼经 洗涤、 干燥后即得产品型 (+)-(S)- 硫酸氢氯吡格雷 ； 所述有机溶剂 A 为乙酸乙酯、 丙酮、 2- 丁醇、 2- 戊酮或 3- 戊酮。 0008 具体的， 步骤 2） 中用饱和碳酸氢钠水溶液调整 pH 至 7 8。 0009 步骤 3） 中硫酸。
14、的有机溶剂 A 溶液是将 1kg 质量浓度 98% 的硫酸溶于 1 3L 的有 机溶剂 A 中而得。 0010 步骤 3） 中所述 (+)-(S)- 氯吡格雷纯品与 H2SO4的摩尔比为 1 ： 1.0 1.2。 0011 所述 (+)-(S)- 氯吡格雷粗品经下述方法制得 ： a） 将 S-(+) 邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐溶于二氯甲烷或乙酸乙酯或氯仿的水溶液中， 室温条件下调整 pH 至 7 8 （如可用碳酸钠、 碳酸氢钠的水溶液或氨水等调节 pH 值） ， 静置 分层， 有机层经洗涤、 干燥、 浓缩后得邻氯苯甘氨酸甲酯 ； b） 在碱催化和有机溶剂 B 的作用下， 将邻氯苯甘氨酸甲酯与 2。
15、-(2- 噻吩基 ) 乙醇对 甲苯磺酸酯混合后于 60 110反应 30 40h， 反应结束后， 降至室温， 加入水搅拌， 静置 分层， 有机层经水洗后用盐酸调整 pH 至 1 2， 搅拌反应 1 2h， 过滤， 滤饼经洗涤、 干燥 得 (+)-2- 噻吩乙氨基 -2- 氯苯基乙酸甲酯盐酸盐 ； 所述邻氯苯甘氨酸甲酯、 2-(2- 噻吩 基 ) 乙醇对甲苯磺酸酯与碱的摩尔比为 1 ： 1.1 2.0 ： 2 5 ； c） 将 (+)-2- 噻吩乙氨基 -2- 氯苯基乙酸甲酯盐酸盐与甲醛溶液 （甲醛溶液质量浓 度以 40% 为宜） 按摩尔比 1 ： 20 40 混合后于 20 60反应 20 2。
16、2h， 反应结束后， 加入 二氯甲烷或乙酸乙酯， 在 5 15的温度条件下用碱液调整 pH 至 7 8， 静置分层， 有机层 经洗涤、 干燥、 减压浓缩得到 (+)-(S)- 氯吡格雷粗品。 0012 具体的， 步骤 b） 中， 所述碱为磷酸氢二钾、 碳酸氢钠、 三乙胺或吡啶 ； 所述有机溶 剂 B 为乙酸乙酯、 甲苯或乙腈。 0013 步骤 c） 中， 所述碱液为碳酸钠或碳酸氢钠水溶液。 0014 本发明方法的合成路线如下 ： 说 明 书 CN 103044444 A 4 3/6 页 5 。 0015 硫酸氢氯吡格雷是白色或类白色固体， 极易溶于甲醇、 pH 为 1 的酸水， 不溶于中性 水。
17、、 乙酸乙酯。 硫酸氢氯吡格雷有多种晶型， 已报导的有、 、 、 、 、 、 无定型等多种 晶型以及它们的制法 （见WO 03051362A2） ， 用于临床的是型。 晶和晶可用红外分光光 度法进行区别。红外光谱在特征指纹区如果在 584cm-1有处有一平滑而尖锐的中强吸收峰 可确定晶型为型， 如果在 568 cm-1和 590cm-1处有两个平滑而尖锐的中强吸收， 可确定晶 型为型。对采用本发明方法合成的 (+)-(S)- 硫酸氢氯吡格雷用红外分光光度法进行了 表征， 表明晶型为型 （结果见图 1） 。所得 (+)-(S)- 硫酸氢氯吡格雷产品中相关物质情况 为 （HPLC， 归一化法） ：。
18、 相关物质 A、 B 未检出， C 0.05%， 其它单杂 ： 0.02%， 总杂 0.085%（见图 2） ； 产品质量达到甚至超过了美国药典 （USP32） 和中国药典 （征求意见稿） 的标准。 0016 与现有先折分再再合成技术相比， 本发明方法的优点在于 ： 选用左旋樟脑磺酸对 氯吡格雷进行纯化， 极大地提高了产品的稳定性和纯度 （可由 97% 提高至 99% 以上， 所得产 品最好可达 99.9% 以上） 。该方法制备工艺简单， 条件温和， 产品收率高， 纯度好， 成本低， 不 使用毒性大的原料， 适合工业化生产。 附图说明 0017 图 1 为采用本发明方法合成所得型 (+)-(S。
19、)- 硫酸氢氯吡格雷的红外图谱 ； 图 2 为采用本发明方法合成所得型 (+)-(S)- 硫酸氢氯吡格雷的 HPLC 图谱。 说 明 书 CN 103044444 A 5 4/6 页 6 具体实施方式 0018 以下通过实施例对本发明作进一步的说明， 但本发明的保护范围并不局限于此。 0019 实施例 1 一种高纯度型 (+)-(S)- 硫酸氢氯吡格雷的合成方法， 其包括以下步骤 ： 1） 在室温搅拌条件下， 将 (+)-(S)- 氯吡格雷粗品的丙酮溶液 （18.8kg（58.5 mol） 氯 吡格雷溶于 99 L 丙酮） 滴加到左旋樟脑磺酸的丙酮溶液 （12.9kg(55.5mol) 左旋樟。
20、脑磺酸 溶于 99L 丙酮） 中， 约 30min 滴加完毕。然后于 40搅拌反应 8h， 反应结束后， 过滤反应产 物， 所得滤饼用丙酮洗涤后， 干燥得 20.5kg 白色固体 (+)-(S)- 氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐 ； 2） 反应釜中加入 60L 二氯甲烷和 40L 水， 然后加入 20.5kg (+)-(S)- 氯吡格雷左旋樟 脑磺酸盐， 混匀， 在 15的温度条件下用饱和碳酸氢钠水溶液调整 pH 至 7 8， 然后搅拌 30min， 静置分层， 有机层用水洗涤2次、 元明粉干燥、 减压浓缩蒸除二氯甲烷得到10.5kg浅 黄色油状物 (+)-(S)- 氯吡格雷纯品 ； 3） 将 10.。
21、5kg (+)-(S)- 氯吡格雷纯品 (32.6mol) 溶于 114L 丙酮中， 加入 0.1kg 型 (+)- 硫酸氢氯吡格雷晶种， 搅拌 10min， 再在 10的温度条件下滴加硫酸的丙酮溶液 （由 3.7kg 质量浓度 98% 的硫酸 (37mol) 溶于 7L 的丙酮中而得） ， 约 2h 滴完， 然后升温至 50 搅拌 1h， 降至室温， 过滤， 滤饼经用丙酮洗涤后、 真空 40发以下干燥得 10kg 纯度 99.7% 以 上的白色固体产品型 (+)-(S)- 硫酸氢氯吡格雷。所得产品的红外图谱见图 1， HPLC 图谱 见图 2。 0020 所述 (+)-(S)- 氯吡格雷粗品。
22、经下述方法制得 ： a） 在反应器中加入 100L 二氯甲烷、 68L 水和 33kg S-(+) 邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐， 混匀， 室温条件下用 25 28% 氨水调整 pH 至 7 8， 静置分层， 有机层用水洗涤 2 次、 元明 粉干燥、 减压浓缩蒸除二氯甲烷后得约 18.4kg 浅黄色油状液体邻氯苯甘氨酸甲酯 ； b） 将 18.4kg（92.1mol） 邻氯苯甘氨酸甲酯、 40L 乙酸乙酯、 31kg 三乙胺 （310mol） 和 31.2kg（110mol） 2-(2- 噻吩基 ) 乙醇对甲苯磺酸酯混匀后回流反应约 38h， 反应结束后 （TLC， 展开剂 ： V乙酸乙酯:V石油。
23、醚 1:3， 紫外灯检视） ， 降至室温， 加入 60L 乙酸乙酯和 190L 水 搅拌， 静置分层， 乙酸乙酯层经水洗后， 在温度不高于 10条件下用盐酸调整 pH 至 1 2， 有大量白色沉淀析出， 搅拌反应 2h 以使沉淀析出完全， 过滤， 滤饼用乙酸乙酯洗涤、 真空干 燥得 20.5kg 类白色 (+)-2- 噻吩乙氨基 -2- 氯苯基乙酸甲酯盐酸盐 ； c） 将 20.5kg（59.4mol） (+)-2- 噻吩乙氨基 -2- 氯苯基乙酸甲酯盐酸盐与 135kg （约 1700mol） 40% 甲醛溶液混合后于 45反应 21h， 反应结束后， 降至室温， 加入 82.5L 二 氯甲。
24、烷， 在 10的温度条件下用 8% 碳酸钠水溶液调整 pH 至 7 8， 静置分层， 有机层用水 洗涤、 元明粉干燥、 减压浓缩蒸除二氯甲烷后得到18.8kg黄色油状物(+)-(S)-氯吡格雷粗 品。 0021 实施例 2 一种高纯度型 (+)-(S)- 硫酸氢氯吡格雷的合成方法， 其包括以下步骤 ： 1） 在室温搅拌条件下， 将 (+)-(S)- 氯吡格雷粗品的丙酮溶液 （18.8kg（58.5 mol） 氯 吡格雷溶于 99 L 丙酮） 滴加到左旋樟脑磺酸的丙酮溶液 （14.27kg(61.4mol) 左旋樟脑磺酸 溶于 99L 丙酮） 中， 约 30min 滴加完毕。然后于 40搅拌反应。
25、 8h， 反应结束后， 过滤反应产 说 明 书 CN 103044444 A 6 5/6 页 7 物， 所得滤饼用丙酮洗涤后， 干燥得 21.0kg 白色固体 (+)-(S)- 氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐 ； 2） 反应釜中加入乙酸乙酯 60L 和水 40 L， 搅拌， 然后加入白色氯吡格雷左旋樟脑磺酸 盐 20.5 kg， 混匀， 降温至 15， 饱和碳酸氢钠溶液调 pH 至 78， 搅拌 30 分钟， 静置， 分出有 机层， 水层用乙酸乙酯提取2次， 每次20L， 合并有机层， 用水洗2次， 每次48 L， 元明粉10kg 干燥 8 小时， 过滤， 得氯吡格雷的乙酸乙酯溶液直接进行下步反应 ；。
26、 3） 将上步氯吡格雷的乙酸乙酯溶液降温至 10， 加入 0.1kg 型 (+)- 硫酸氢氯吡格 雷晶种， 搅拌 10min， 再在 10的温度条件下滴加硫酸的乙酸乙酯溶液 （由 3.6kg 质量浓度 98% 的硫酸溶于 7L 的乙酸乙酯中而得） ， 约 2h 滴完， 然后升温至 50搅拌 1h， 降至室温， 过 滤， 滤饼经用乙酸乙酯洗涤后、 真空40以下干燥得10kg白色固体产品型(+)-(S)-硫酸 氢氯吡格雷。 0022 所述 (+)-(S)- 氯吡格雷粗品经下述方法制得 ： a） 在反应器中加入 100L 乙酸乙酯、 68L 水和 33kg S-(+) 邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐， 混。
27、匀， 室温条件下用 8% 碳酸钠溶液调整 pH 至 7 8， 静置分层， 有机层用水洗涤 2 次、 元明 粉干燥、 减压浓缩蒸除乙酸乙酯后得约 18.4kg 浅黄色油状液体邻氯苯甘氨酸甲酯 ； b） 在邻氯甘氨酸甲酯油状物 18.4kg (92.1mol) 中加入 40L 甲苯， 搅拌下加入 64.1kg (368mol) 磷酸氢二钾和加入 2- 噻吩乙醇对甲苯磺酸酯 39.02kg (138mol)， 升温回流反应 35h。反应结束后 （TLC， 展开剂 ： V乙酸乙酯:V石油醚 1:3， 紫外灯检视） 降至室温， 加入甲苯 57L 和水186L， 搅拌30分钟， 静置， 分出有机层， 用水。
28、洗后在温度不高于10条件下用盐酸调整 pH 至 1 2， 有大量白色沉淀析出， 搅拌反应 2h 以使沉淀析出完全， 过滤， 滤饼用乙酸乙酯 洗涤、 真空干燥得 22.0kg 类白色 (+)-2- 噻吩乙氨基 -2- 氯苯基乙酸甲酯盐酸盐 ； c） 将 20.5kg（59.4mol） (+)-2- 噻吩乙氨基 -2- 氯苯基乙酸甲酯盐酸盐与 179kg （约 2260mol） 40% 甲醛溶液混合后于 45反应 21h， 反应结束后， 降至室温， 加入 82.5L 乙 酸乙酯， 在 10的温度条件下用 8% 碳酸钠水溶液调整 pH 至 7 8， 静置分层， 有机层用水 洗涤、 元明粉干燥、 减压。
29、浓缩蒸除乙酸乙酯后得到19.5kg黄色油状物(+)-(S)-氯吡格雷粗 品。 0023 实施例 3 一种高纯度型 (+)-(S)- 硫酸氢氯吡格雷的合成方法， 其包括以下步骤 ： 1） 在室温搅拌条件下， 将 (+)-(S)- 氯吡格雷粗品的丙酮溶液 (18.8kg(58.5mol) 氯吡 格雷溶于 99L 丙酮 ) 滴加到左旋樟脑磺酸的丙酮溶液 （10.9kg(46.8mol) 左旋樟脑磺酸溶 于 99L 丙酮） 中， 约 30min 滴加完毕。然后于 40搅拌反应 8h， 反应结束后， 过滤反应产物， 所得滤饼用丙酮洗涤后， 干燥得 19.8kg 白色固体 (+)-(S)- 氯吡格雷左旋樟。
30、脑磺酸盐 ； 2） 反应釜中加入乙酸乙酯 60L 和水 40L， 搅拌， 然后加入白色氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐 20.5kg， 混匀， 降温至 15， 用饱和碳酸氢钠溶液调 pH 至 78， 搅拌 30 分钟， 静置， 分出有机 层， 水层用乙酸乙酯提取 2 次， 每次 20L， 合并有机层， 用水洗 2 次， 每次 48 L， 元明粉 10kg 干燥 8 小时， 过滤， 减压蒸干乙酸乙酯得氯吡格雷浅黄色或无色油状物 10.7kg ； 3）将 10.5kg (+)-(S)- 氯吡格雷纯品 (32.63mol) 溶于 114L 乙酸乙酯中中， 加入 0.1kg型(+)-硫酸氢氯吡格雷晶种， 搅拌1。
31、0min， 再在10的温度条件下滴加硫酸的丙酮 溶液 （由 3.3kg 质量浓度 98% 的硫酸 (33mol) 溶于 7L 的丙酮中而得） ， 约 2h 滴完， 然后升温 至 50搅拌 1h， 降至室温， 过滤， 滤饼经用乙酸乙酯洗涤后、 真空 40以下干燥得 9.8kg 的 说 明 书 CN 103044444 A 7 6/6 页 8 白色固体产品型 (+)-(S)- 硫酸氢氯吡格雷。 0024 所述 (+)-(S)- 氯吡格雷粗品经下述方法制得 ： a） 在反应器中加入 100L 乙酸乙酯、 68L 水和 33kg S-(+) 邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐， 混匀， 室温条件下用 8% 碳酸。
32、钠溶液调整 pH 至 7 8， 静置分层， 有机层用水洗涤 2 次、 元明 粉干燥、 减压浓缩蒸除乙酸乙酯后得约 18.4kg 浅黄色油状液体邻氯苯甘氨酸甲酯 ； b） 在邻氯甘氨酸甲酯油状物 18.4kg (92.1mol) 中加入 45L 乙腈， 搅拌下加入 45kg 磷 酸氢二钾 (260mol)和2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯45kg (160mol)， 升温回流反应32h。 反应 结束后 （TLC， 展开剂 ： V乙酸乙酯:V石油醚 1:3， 紫外灯检视） 降至室温， 加水搅拌， 静置分层， 有 机层水洗后用盐酸调 pH 到 12， 有大量白色沉淀析出， 搅拌反应 2h 以使沉淀析出完全，。
33、 过 滤， 滤饼用乙腈洗涤、 真空干燥得 25kg 类白色 (+)-2- 噻吩乙氨基 -2- 氯苯基乙酸甲酯 盐酸盐 ； c） 将 20.5kg（59.4mol） (+)-2- 噻吩乙氨基 -2- 氯苯基乙酸甲酯盐酸盐与 150kg （约 1900mol） 40% 甲醛溶液混合后于 45反应 21h， 反应结束后， 降至室温， 加入 82.5L 乙 酸乙酯， 在 10的温度条件下用 8% 碳酸钠水溶液调整 pH 至 7 8， 静置分层， 有机层用水 洗涤、 元明粉干燥、 减压浓缩蒸除乙酸乙酯后得到19.8kg黄色油状物(+)-(S)-氯吡格雷粗 品。 说 明 书 CN 103044444 A 8 1/2 页 9 图 1 说 明 书 附 图 CN 103044444 A 9 2/2 页 10 图 2 说 明 书 附 图 CN 103044444 A 10 。