包封的吡铂 【技术领域】
本发明的技术领域为适于口服给药的抗癌有机铂药物吡铂(picoplatin)的包封单位剂型、制备该单位剂型的方法以及使用该单位剂型的方法。
背景技术
吡铂(picoplatin)是一种新一代有机铂药物，它对于多种恶性肿瘤的治疗都具有良好前景，所述恶性肿瘤包括那些对原先的有机铂药物(例如顺铂或卡铂)已经具有抗性的恶性肿瘤。吡铂对于多种癌症或肿瘤的治疗都展现出良好前景，所述癌症或肿瘤包括小细胞肺癌、结肠直肠癌和激素抵抗性前列腺癌。
吡铂的结构为：
其命名为顺式-氨络二氯(2-甲基吡啶)铂(II)，或为[SP-4-3]-氨络(二氯)(2-甲基吡啶)铂(II)。该化合物为二价铂的平面复合物，该二价铂为四配位并具有三种不同的配体类型。其中两个配体为阴离子性，另两个为中性。；这样使得吡铂中的铂带+2电荷，吡铂本身为中性化合物，并不需要存在抗衡离子。其名称“吡铂”指的是该分子中含有α-皮考啉(2-甲基吡啶)，该名称已经过美国药名委员会(USAN)、英国药名委员会(BAN)和国际非专利药名委员会(INN)的批准。吡铂在文献中还被称为NX473、ZD0473和AMD473，公开于美国专利No.5,665,771、6,518,428和美国专利申请No.10/276,503中。
公知的是平面四配位的铂(II)容易被氧化，例如与氯形成八面体Pt(IV)复合物。另外还公知的是，平面的铂(II)复合物会被多种亲核试剂(例如卤化物、胺类和含硫化合物，在某些条件下所述亲核试剂还可能为水)轴向攻击，从而发生配体取代反应。因此，虽然在避光条件下，吡铂在纯的状态下比较稳定，但是在某些条件下(例如存在亲核分子的条件下)仍会发生降解。参见Advanced Inorganic Chemistry，F.Albert Cottonand Geoffrey Wilkinson，Second Revised Edition(1966)and latereditions，Interscience Publishers。据信吡铂在给药后会在患者体内经历一定程度的转化，从而通过两个氯离子配体之一的取代转化为两种不同的水合形式。中性的水分子取代氯阴离子会导致生成阳离子性物质，除了吡铂之外，这种阳离子性物质也能与细胞DNA发生相互作用而导致交联，并最终导致细胞死亡。还已知吡铂在存在某些金属氧化物例如氧化铁的条件下也不稳定。
以前都是将吡铂以溶液形式通过静脉内(IV)给药提供给患者。吡铂在标准条件下为固体，并且在水中的溶解度很低。吡铂在水中相当低的溶解度(低于1mg/mL)使得必须通过静脉内送递很大体积的液体才能提供范围为100mg和更多的总剂量(也就是说，当浓度为0.5mg/mL时，必须通过静脉输注大约200mL的液体来提供100mg的剂量)。由于癌症患者所需的人体剂量可为每次给药几百毫克的量级，而且每几周就要再进行给药，因此每次给药都需要通过IV途径送递很大体积的液体。由于静脉给药需要将针头插入静脉，并且在给予相当大体积的吡铂溶液时患者必须在相当长的时间内保持静态，这样就使得静脉内输注很不舒适。还已知吡铂在溶液(例如IV剂型)中特别容易发生光降解。已经证明吡铂是可以被动物通过口服利用的，但是由于其在水中的低溶解性、细胞毒性和致畸形倾向，使得难以制备有效的口服剂型。因此需要有效的吡铂口服剂型。
【发明内容】
本发明提供了一种吡铂的固体单位剂型，适用于将吡铂通过口服给予哺乳动物，例如患有癌症的人类。口服型吡铂可作为单一药物给予或与至少一种其他抗癌药物联合给予。所述其他抗癌药物优选地为非铂类抗癌药物，并且优选地也通过口服给药。
所述剂型优选地含有基本上为水溶性的胶囊外壳，所述外壳中包封着含有基本上干燥的精细微粒材料的制剂，所述基本上干燥的精细微粒材料含有约10至60wt％的吡铂，基本上为水溶性、可分散于水或吸水性的碳水化合物以及有效量的最多为约5wt％的润滑剂(或“助流剂”)的混合物，其中所述吡铂为平均粒径小于约10微米的生理形式的微粒。所述胶囊外壳优选地包括可生物降解和/或可消化的材料，例如硬明胶或软明胶、PVA、聚乳酸、聚乙醇酸等等。所述吡铂优选地为平均粒径为1-5微米的微粒。所述吡铂微粒可为微粉化材料(例如通过喷射研磨制备)，或者可为微晶材料(例如通过沉淀法制备)，或者可为通过冻干方法制备的微粒，或者为通过上述三种方法的任意组合制备的材料。所述吡铂微粒可以分散于所述制剂粉末的基本每一个颗粒中。
本发明还提供了制备适用于吡铂的口服给药的吡铂的包封单位剂型的方法，所述方法包括制备一种包括基本上干燥的粉末的制剂，所述基本上干燥地粉末含有约20-55wt％的吡铂微粒，基本上为水溶性、可分散于水或吸水性的碳水化合物以及有效量的最多为5wt％的润滑剂，其中所述吡铂为平均粒径小于约10微米的微粒；然后将所述制剂包封于基本上为水溶性的胶囊外壳中。
任选地，所述制剂还包括有效量的如下所述的分散剂。
本发明还提供了一种在患有癌症的哺乳动物中治疗癌症的方法，包括以足以为所述哺乳动物提供有益效果的总剂量、频率和持续时间来口服给予含有本发明的包封单位剂型或由本发明方法制备的包封单位剂型的固体或液体剂型。
可用于本发明的其他固体剂型(优选地具有与药物相容的包衣)包括丸剂、片剂、药袋等等。所述吡铂的单位剂型可为包封的液体或凝胶状组合物；包衣药片，贮库送递系统(depot delivery system)或可摄入的液体组合物。
通常，每次给药的吡铂总剂量约为1μg-400mg。对哺乳动物给药的时间为每日给药持续至少两天，例如在每1-6周的时间内持续给药2-28天。所述吡铂给药可以与止吐治疗联合进行，例如使用皮质类固醇(例如地塞米松)、5-HT3抑制剂(例如帕洛诺司琼或昂丹司琼(ondansetron))、镇静剂(例如劳拉西泮)或者上述药物的任意组合。可以容易地对本发明剂型中的吡铂含量进行调整，例如使得可以在一个单位剂型中送递较小的剂量，例如约0.5-100μg或更少。
因此，本发明提供了一种含有包封的吡铂的单位剂型，所述包封的吡铂在所述剂型被哺乳动物摄入后被所述哺乳动物利用的生物利用度至少为约10％、20％、30％、40％或50％，所述哺乳动物例如人类或家养动物，例如狗、猫、牛、马等等。
本发明的吡铂口服剂型在被人类口服摄入后具有最高约40-50％的生物利用度。更具体而言，本发明的吡铂口服剂型在口服摄入后在人类体内具有约10-50％或约20-45％或约30-40％的生物利用度。或者，本发明的吡铂口服剂型在被哺乳动物口服摄入后具有约30-50％或约40-50％的生物利用度。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括对患有癌症的哺乳动物(例如人类)经口服给予吡铂，所述吡铂的量能够使所述哺乳动物血液中的吡铂浓度达到最大值或接近最大值，其中所述给药每天进行至少一次，持续约1至4天。优选地，连续地对所述哺乳动物(例如人类癌症患者)每日口服给予一剂或多剂含有一定量吡铂的固体单位剂型，以提供如本文所述的有效量的吡铂。然后，对所述哺乳动物的给药中断一段时间，以使得基本全部(例如约90-100％)的吡铂被从所述哺乳动物的血液中有效清除，以及/或者使其能够从吡铂引起的(如果存在的话)任何免疫抑制副作用或其他任何副作用中恢复。根据需要，所述恢复期可为约1-2周或更长。根据需要，可以重复进行持续多日的每日给药以及随后的恢复期的上述循环。对于人类癌症患者而言，能够有效地使吡铂血浆水平达到最大值或饱和值的吡铂量可为约300-500mg/天，可以每天一次剂量给予或分成每天多次剂量给予。这种给药方式能够快速地使吡铂的循环水平达到峰值或最大值，从而达到最大耐受水平，以积极有效地治疗癌症。
在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括对哺乳动物(例如患有癌症的人类)口服给予吡铂，所述吡铂的量能够有效地使所述哺乳动物血液中的吡铂浓度达到基本稳定的水平并持续较长的一段时间。所述水平比最大“载药”水平或饱和水平相对低一些。以上水平可通过例如每日口服给予约1.0μg-10mg吡铂，连续给药最长持续约3-5周而实现。然后对所述哺乳动物的中断给药，持续一段恢复期，例如约1-2周，以使得吡铂被从循环系统中有效清除。这一段时间还可使得所述哺乳动物的免疫系统能够从吡铂引起的(如果存在的话)任何免疫抑制副作用或其他任何副作用中恢复。根据需要，可以重复这种低剂量给予吡铂以及随后的恢复期的相对较长循环，例如2-10个循环。这种给药方式能够提供相对水平较低但是稳定的吡铂循环水平，从而使治疗量的吡铂与癌细胞持续接触。
在有些情况下，每日给药可以最长持续约1-2年，中间没有较长的给药中断期。这种“节拍器式给药”在辅助性治疗或转移性治疗中和/或与另一种抗癌药物联合治疗的方案中特别有用。在标准疗法中，所谓较长的给药中断期是指约2-3周的时间。
本发明提供了适用于口服给药的吡铂的单位剂型用于治疗癌症的用途，优选地，所述吡铂单位剂型与非铂类抗癌药物的单位剂型一起使用，所述非铂类抗癌药物优选地也通过口服给药。
【具体实施方式】
定义
“吡铂”指的是顺式-氨络二氯(2-甲基吡啶)铂(II)，或者该药物也被称为[SP-4-3]-氨络(二氯)(2-甲基吡啶)铂(II)，其结构如上文所示。该化合物属于过渡金属复合物的大类，它是第三行过渡金属铂的复合物，其中的铂处于+2氧化态。
本文所使用的术语“单位剂型”或“包封单位剂型”指的是适于口服(例如摄入)给药的生理剂型，其中所述剂型为受试者提供了预定量的剂量，所述剂量适于在给予所述剂型后在体内提供所述药物的完全释放，所述释放可为快速释放、受控释放或延长的释放。
根据本发明，包括吡铂和赋形剂的所述固体微粒制剂包含于一个基本上为水溶性的外壳中，所述外壳通常为明胶外壳或羟丙甲基纤维素(HPMC)外壳，所述外壳在储存期和口服摄入期间包封所述制剂。“基本上为水溶性的”指的是所述胶囊外壳具有足够的水溶性，使得所述外壳能够在哺乳动物的胃肠(GI)道中溶解或崩解，从而使制剂中的活性成分吡铂能通过GI道的粘膜而被吸收进入哺乳动物的血流。因此，基本上为水溶性的外壳的溶解过程发生于摄入的物质通常停留于GI道中的那一段时间内，例如发生于患者摄入所述胶囊之后的几小时时段以内，优选地为小于约30分钟时段之内，更优选地为几分钟之内。然而，虽然快速溶解是优选的，但是在需要的情况下，也可以对所述片剂进行进一步包被或设计，以使得能够实现对吡铂的受控释放或延长释放。
本文所使用的术语“胶囊带”或“带”指的是包裹所述胶囊的基本上为水溶性的带，所述带的作用是将胶囊的两半部分连接在一起，以使得所述胶囊不易被给药者或受试者拉开而泄漏其中包封的吡铂制剂。
使用吡铂包封剂型的优点是能够保护护理者、患者、参与包装剂型的人以及其他可能与胶囊接触的人，使他们不会接触到有细胞毒性的吡铂。粉末形式的吡铂可能以粉尘的形式被吸入、由于疏忽而误服或者从皮肤的伤口处渗入。由压制的粉末形成的片剂即使带有包衣，也很容易剥落并且由片剂的外层形成粉尘。对药片进行操作时可能会使有细胞毒性的吡铂沉积在皮肤上并随后可能被摄入。与之相反的是，带有固体材料例如明胶或HPMC的胶囊为胶囊中包封的固体吡铂提供了物理屏障。这使得操作所述剂型的人例如药剂师和护士在操作时更安全。作为更安全的一种设计，可以在填充后再用带将由两半组成的胶囊缚好。所述带覆盖胶囊的两半之间的接缝，这防止了有意或无意地分开胶囊而使有细胞毒性的吡铂粉末泄漏的可能。例如，可以以不可逆的密封方式将明胶带固定在含有制剂的胶囊上。
本文所使用的术语“光减弱”胶囊外壳指的是所述胶囊外壳经过调整或处理，以使其能够减弱穿过所述胶囊外壳的光强度。所述光减弱外壳的含义包括所述外壳可以减弱入射光而不一定完全阻挡或反射所有的入射光。“不透明”外壳能够阻挡或反射几乎所有的入射光。
本文所述的可在“弱光条件下”进行的方法，是指使用比一般生产设备中所用的光强度低的光强度，也就是说强度足以阅读文字的照明。弱光也可以指光谱分布中“安全光”区域的光，也就是主要由光谱中黄光至红光区的光频率组成的光，在这种条件下等摩尔吡铂的光吸收较弱。由于吡铂具有潜在的光敏感性，因此，在实施本发明的方法的过程中使用弱光条件和能够显著减弱光的胶囊外壳，使得所述本发明剂型中的吡铂的稳定性增强，并能够维持高纯度。
本文所使用的术语“制剂”指的是含有物理平均粒径小于约10微米的吡铂微粒的粉末，所述制剂还包括本文所定义的碳水化合物和润滑剂。所述核心还可以包括其他成分，例如分散剂/崩解剂、抗氧化剂、缓冲剂、着色剂等等。所述制剂被胶囊外壳包封从而提供本发明的单位剂型。
本文所使用的术语“碳水化合物”包括可在药物组合物中用作填充剂或膨胀剂的碳水化合物，包括单聚、二聚、寡聚或多聚的糖衍生物，例如葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、核糖、半纤维素、纤维素、改性纤维素(例如纤维素醚等)等等。碳水化合物分子包括碳、氢和氧，其近似的摩尔比为1∶2∶1。但是，由这一通式衍生的分子(例如脱氧糖以及它们的寡聚物/多聚物)也包括在本文所述的“碳水化合物”这一术语的含义中，只要所述物质中存在足够的羟基以提供水溶性或吸水性即可。在不背离本发明的原则的前提下，碳水化合物还可含有其他的元素例如氮(例如氨基糖)和硫(例如磺酸糖)和磷(例如磷酸糖)。
“基本上为水溶性的”碳水化合物意为所述碳水化合物具有足够的水溶性，以使其能够在几小时内(优选地为几分钟内)溶解于胃肠(GI)道的水性环境中。基本上为水溶性的碳水化合物的实例为单糖，例如葡萄糖。
“基本上可分散于水中的碳水化合物”意为所述碳水化合物虽然可能不能完全溶解于水，但是也具有足够的亲水性，以使其能够自由地分散在水中。
“基本上吸水性的”碳水化合物意为所述碳水化合物虽然不能完全溶解于水，甚至不能以任何明显的程度溶于水中，但是它能够将水吸纳、吸收或吸收至其物理结构中。例如，纤维素(例如微晶纤维素)并不能溶解于水，但是它在有水存在的情况下可以发生水合，从而吸收自身重量几倍的水。例如纤维素的物质吸收水分的特性有助于吡铂的溶解；据信，所述吸水性碳水化合物吸收水分，可使得水分子在物理上与精细微粒状的吡铂保持接近，从而有助于吡铂在GI道中的溶解。
“基本上干燥”的材料指的是这样的固体物质，其中未加入外来的水，并且其中所含有的水的重量百分比也很低，所述含有的水的重量百分比通常小于约5wt％、优选地小于约1-3wt％、更优选地小于约1wt％。本文所述的基本上干燥的材料不一定是完全无水的，但是所述材料中残存的水的量是有限的。例如，含有5wt％的一水合乳糖可以用作所述剂型中的碳水化合物。
“粉末”意为处于被细分为相对精细的颗粒的固体物理形式的材料。粉末可为研磨的粉末。可以通过将更粗糙的粉末研磨至所需精细度而制备这类粉末。形成微粉化粉末的一种优选方法是通过喷射研磨。被包封的粉末材料含有平均粒径小于10微米的精细粉末状吡铂微粒和例如碳水化合物的较粗糙粉末，所述吡铂微粒可以与例如碳水化合物的较粗糙粉末共存或结合于其中，所述例如碳水化合物的较粗糙粉末的精细度应足以通过20目筛或30目筛，但是不必具有小于10微米的平均粒径。
在本文中，“微粒状”固体吡铂的物理形式指的是吡铂的相当精细的粉末，其中所述吡铂颗粒的平均直径小于10微米、优选地小于7微米，最优选地，在微粒状材料样品中至少约90％由的粒径小于约5微米个体微粒组成。吡铂的精细的微粒状性质使其能够在患者的GI道中迅速而完全地溶解。所述吡铂微粒可为微粉化材料、微晶材料、冻干材料或以上材料的组合。
“微粉化”材料为这样一种微粒：其中构成粉末的大部分颗粒的粒径为约10微米或更小。优选地，所述平均粒径小于约5微米或更小。在不背离本发明原则的前提下，所述粒径的范围可低至约1微米或更小。微粉化的固体可为晶质或无定形的。
“微晶”材料为这样一种精细微粒：其中固体为晶质形式，并且其中大部分微晶体都具有特定的大小。可以通过例如向所述物质的溶液中加入另一种不能溶解该物质的液体，以使得该物质从溶剂中沉淀出来，由此制备微晶材料。
“冻干”材料为通过将该物质的溶液进行冻干步骤所得的固体。冻干是本领域公知的技术，它包括从物质的冷冻溶液中真空升华溶剂例如水和/或其他相容的溶剂，这样一来当所示溶剂被完全除去时，就可以获得精细粉末状的固体。
本文中的术语“纤维素”意为主要由β(1-4)-交联的D-葡萄糖单元的线性聚合而形成的多聚碳水化合物材料。纤维素通常来源于自然来源，例如木浆、棉花或细菌。纤维素可被研磨或粉碎生成精细微粒状材料。或者，可以使用微晶纤维素，例如以商标Avicel出售的微晶纤维素。例如所述Avicel可为Avicel PH101微晶纤维素意为经过部分酸水解的纤维素，所述酸水解的作用是主要水解纤维素样品中的无定形部分，同时保持更加晶质化的部分完整。微晶纤维素的物理形式为精细粉末。
本文所使用的术语“改性纤维素”指的是经过化学改性或生物学改性的纤维素。例如，如本领域所知，羧甲基纤维素钠是一种上述含义中的改性纤维素，它是钠盐形式的带有侧链羧甲基基团的纤维素。类似地，甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素(HPMC)都属于本文所述的改性纤维素。交联的羧甲基纤维素钠(也被称为“交联羧甲基纤维素钠”)是一种交联的改性纤维素，也包括在本文的含义中。交联羧甲基纤维素钠为属于本文所用术语的含义中的分散剂/崩解剂。
本文所使用的术语“润滑剂”或“助流剂”意为用于覆盖颗粒表面并且在例如对粉末进行处理操作时(例如填充胶囊时)减少颗粒间运动摩擦力的物质。例如在通常用于生产本发明的单位剂型或由本发明方法制备的单位剂型的研磨、粉末加工和填充胶囊的工艺过程中，减少摩擦力可以减少静电形成和颗粒簇集或聚集。
“分散剂”或“崩解剂”是作为本发明制剂组分的物质，它们在本发明的精细微粒制剂与例如待给予本发明单位剂型的患者的GI道中的水性介质接触时，有助于所述精细微粒制剂的分散。据信分散剂能够提高固体颗粒的表面在水性介质中的溶剂化，由此减少颗粒与颗粒的粘附和簇集，从而通过提高表面的润湿度而促进溶解。分散剂的实例包括交联羧甲基纤维素钠和聚维酮。聚维酮也被称为聚(乙烯吡咯烷酮)，是一种在聚乙烯主链上带有多个吡咯烷酮单元的聚合物材料。
本发明提供了一种适用于吡铂的口服给药的吡铂单位剂型，所述剂型包括基本上为水溶性的胶囊外壳，所述胶囊外壳包封着包括基本上干燥的粉末的制剂，所述基本上干燥的粉末中含有约10-60wt％(优选地为约15-40wt％)的吡铂、约40-80wt％的基本上为水溶性、可分散于水中或吸水性的碳水化合物以及有效量的最多为约5wt％的润滑剂，其中所述吡铂为生理形式的平均粒径小于约10微米的微粒。
用于口服给予吡铂的单位剂型包括包封着含有吡铂的制剂的胶囊外壳，其中所述胶囊外壳由基本上为水溶性的材料形成。所述胶囊外壳具有足够的水溶性，使得所述外壳能够在哺乳动物的胃肠(GI)道中溶解或崩解，从而释放制剂以便通过GI道的粘膜溶解和吸收而进入血流。
虽然任何适于人类摄取的无毒性的、可塑水溶性材料均可用于形成胶囊外壳，但是如本领域公知，所述胶囊外壳材料优选地由明胶例如硬明胶制成。本文所使用的术语“明胶”为一种胶原衍生物，其中蛋白质约占其干重的约98-99％。明胶的近似氨基酸组成为：甘氨酸21％、脯氨酸12％、羟基脯氨酸12％、谷氨酸10％、丙氨酸9％、精氨酸8％、天冬氨酸6％、赖氨酸4％、丝氨酸4％、亮氨酸3％、缬氨酸2％、苯丙氨酸2％、苏氨酸2％、异亮氨酸1％、羟基赖氨酸1％、甲硫氨酸和组氨酸＜1％以及酪氨酸＜0.5％。如本领域公知，明胶胶囊外壳适于在GI道中快速溶解。具体而言，可使用3号明胶胶囊作为外壳。所述胶囊外壳也可以由明胶/PEG(一种用聚乙二醇衍生的明胶)或羟丙甲基纤维素(“HPMC”)组成。这种两半型HPMC胶囊包括可购自Shionogi Qualicaps的Quali-胶囊。
本发明的胶囊外壳可以用带束缚，也就是说，使用优选的由水溶性材料制成的用于覆盖胶囊外壳两半之间接缝的带进行密封，从而将胶囊的两半固定在一起，以使得胶囊不容易被拉开而泄漏具有细胞毒性的吡铂粉末。
本发明的胶囊外壳可被调整为能够减少可能照射在所述单位剂型上的任何入射光。由于已知吡铂具有光不稳定性，因此减少入射光能够保持胶囊剂型中所含的吡铂的纯度。所述胶囊外壳可以显著减弱入射光，优选地，在正常居室光照条件下，可减弱入射光的程度至少为约50％、或至少约75％、或至少约90％、或至少约95％。这可以通过在所述外壳中掺入适合的不透光剂实现，例如金属氧化物，例如TiO2或Fe2O3。所述不透光剂通过吸收或反射入射光而起到减弱入射光的作用。TiO2的颜色为白色并具有高反射率，能够以高效率反射光谱中的全部可见光。在所述不透光剂可以被掺入到胶囊外壳中(例如通过加入到明胶中)或者作为涂覆在胶囊外壳外面的制剂中的组分，优选地，所述制剂涂覆在外壳的外表面以避免金属氧化物与吡铂接触。这可以保护胶囊中的内容物不受光照，并有助于保持其中所含的吡铂的高纯度。
本发明的胶囊外壳中装有包括粉末的制剂，所述粉末含有平均粒径小于约10微米的生理形式的微粒状吡铂、碳水化合物和润滑剂的混合物。可以含有多种形式的碳水化合物或润滑剂，或二者均有。在所述制剂中还可以存在其他成分，例如分散剂，它可以使含有吡铂粉末的颗粒分散于患者的GI道中。还可以存在的其他成分包括稳定剂例如抗氧化剂、缓冲剂、着色剂，或者其他药物，包括抗癌药物。
如上所述，吡铂是一种四配位的铂(II)复合物，已知这种复合物具有某些不稳定性，而通过使用本发明的单位剂型能够被消除或最小化这些不稳定性。例如如上所述，四配位的铂(II)复合物容易被分子氯加成。当存在氯(卤素)和氧化剂(例如空气中的分子氧)时，可以在原位形成分子氯。因此，优选地，在制剂中不含有氯。优选地，在制剂中排除可能使用的固体氧化剂，例如作为杀微生物剂的试剂，包括亚氯酸盐、二氧化氯和聚维酮碘。另外，由于许多赋形剂(例如分散剂/崩解剂)中含有的化合物包括＝NH、-NH2和-SH基团，它们可以在原位或体内与四配位的铂(II)复合物例如吡铂发生反应，因此所述剂型中优选地不包括任何这类化合物。
吡铂在与包衣片剂中使用的一些金属氧化物(例如氧化铁、氧化钛、氧化铜、氧化铁、氧化锌等等)相接触时可能发生分解。因此，使用吡铂的包封口服剂型可能比片剂口服剂型具有优势，这是因为在胶囊剂型中不需要另外对吡铂制剂进行紧密地或连续地包被以保护吡铂。
在包封制剂中，可能在胶囊中作为不透光剂加入的任何金属氧化物(例如氧化钛)都不会与吡铂发生物理上的接触。由于金属氧化物(例如氧化钛)很适于用作不透光剂，因此优选地使用它们来阻挡吡铂与光的接触，可以在胶囊材料(例如硬明胶或HPMC)中加入这类不透光剂或使用含有金属氧化物不透光剂的材料包被胶囊的外表面，这样既实现了光减弱效果，又能避免由金属氧化物导致的吡铂的分解。
虽然由于固体物质的反应活性相对较弱，所述外壳中含有的固体制剂在存在反应活性官能团(例如氨基)的条件下仅有中等的吡铂降解敏感性，但是在制剂的配制过程以及特别是在胶囊崩解和在胃中溶解的过程中，不存在反应活性成分将有助于保持吡铂的纯度。在胶囊溶解或崩解后，作为固体制剂被首先释放至胃酸中的微环境中，制剂中的成分会在与溶解中的吡铂颗粒表面非常接近的物理距离内形成局部的高浓度。这些具有高表面积的小微粒完全进入溶液的过程可能持续几分钟(可能不会更长)，在这一时间内，制剂中除吡铂之外的成分也会类似地溶解于溶液，并在溶解中的吡铂颗粒附近形成高浓度。因此，优选地在可以在上述胃中的微环境中以高浓度存在的物质中不含有能与吡铂反应的官能团。
在制剂的粉末中含有的生理形式的吡铂为平均粒径小于约10微米的微粒。所述吡铂微粒可为微粉化材料、微晶材料、冻干材料或上述材料的组合。可以通过喷射研磨或任何其他能提供具有合适的小平均粒径的方法来研磨吡铂或将其微粉化。由于微粉化的精细吡铂颗粒具有合适的表面积质量比，使得在给予所述剂型后有助于有效量的吡铂在患者的GI道中迅速而完全地溶解。微粉化的吡铂可由晶质吡铂或无定形的固体吡铂组成。
吡铂微粒还可为微晶固体，其中所述粉末由具有合适的较小物理尺寸的晶体构成。如本领域所知，可以例如在高剪切或搅拌的条件下，通过例如向所述物质的溶液中加入另一种不能溶解该物质的液体以使得该物质从溶剂中沉淀出来，由此制备微晶材料。
所述吡铂微粒还可以为冻干粉末，例如通过冻干吡铂的溶液而形成。吡铂微粒还可以通过上述用于形成精细微粒的方法的任何组合而形成；例如，可以将通过喷射研磨减小颗粒体积，从而将微晶材料微粉化；或者，可以将通过冻干而从水性溶液中回收的材料微粉化，诸如此类。
吡铂、碳水化合物、润滑剂和任意其他可存在的成分的混合物也可以为粉末，但是不一定是像吡铂微粒那么精细的粉末。所述制剂可为吡铂微粒与其他成分的颗粒的混合物，或者优选地，可以在构成所述制剂的粉末的基本每一种颗粒中都加入多个吡铂微粒，使得所述吡铂微粒分散于其他组分例如碳水化合物的颗粒中。所述制剂的粉末可为足够精细的粉末，例如能够通过20目筛或30目筛。所述混合的粉末可为研磨的粉末。优选地，所述混合物为紧密混合物，其中吡铂微粒与制剂中的其他成分紧密地混合，这是因为组分中吡铂颗粒的表面积越大，所述吡铂颗粒与碳水化合物和任选的分散剂或崩解剂的混合就越紧密，在给予患者所述胶囊后吡铂的溶解或分散也就越迅速和完全。吡铂的迅速而完全的溶解有利于为患者提供最有效的治疗。
被胶囊外壳包封的粉末基本上为干燥形式；需要控制例如碳水化合物和分散剂中的水含量，以使得制剂中水的重量百分比最小。水在某些条件下也会与吡铂发生反应而导致吡铂的降解。因此，所述剂型中的水含量优选地被限制为小于所述组合物重量的约5wt％以下，优选地小于约1-3wt％，更优选地小于约1wt％。应当理解，某些碳水化合物例如乳糖可能以水合物的形式存在，例如一水合物；在不背离本发明的原则的前提下可以使用这样的水合物，但是优选地应尽可能地排除外源的水分。
占据所述制剂的至少约10-20wt％、最多约55-60wt％的吡铂优选地为无水形式，并且在制剂过程中在保持干燥状态的条件下进行处理。
合适的碳水化合物可以选自：单糖、二糖、糖醇、纤维素、改性纤维素以及它们的混合物。碳水化合物为水溶性的、可分散于水中的或吸水性的，也就是说，所述填充剂能够完全溶解于水、自由地分散于水中或具有足够的亲水性以在其结构中吸收大量的水。例如，果糖为水溶性的，某些半纤维素为可分散于水中的，纤维素为吸水性的。在所述剂型中可以存在一种以上的碳水化合物。制剂中的存在的碳水化合物总量优选地为约40-90wt％。
单糖的一个实例为果糖。其他的实例包括但不限于葡萄糖、木糖、甘露糖、半乳糖、核糖等等。二糖的实例包括乳糖和蔗糖。
糖醇的实例包括山梨糖醇、核糖醇、甘露醇和木糖醇。半纤维素的一个实例为来源于木头的可溶于碱的半纤维素。
纤维素的一个实例为微晶纤维素。另一种纤维素为精细研磨或粉碎的纤维素，例如已经被研磨为粉末形式的高级木浆纤维素。
改性纤维素的一个实例为羧甲基纤维素钠。其他的实例包括但不限于甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素。改性纤维素的一些实例为水溶性的，而另一些为可分散于水中的或吸水性的。
本发明的制剂包括有效量的润滑剂。润滑剂(例如脂肪酸盐，更具体地例如硬脂酸镁)能够在例如研磨和包封操作中有助于避免颗粒成团，从而在加工制剂的粉末(特别是小于10微米的吡铂粉末)时作为加工助剂。润滑剂的存在量最多可为所述制剂的约5wt％。
分散剂的作用是促进所述制剂的粉末在例如患者的GI道中的水性介质中的分散，从而在胶囊外壳崩解或溶解后促进所述制剂的快速溶解。分散剂倾向于在颗粒首次接触水性介质时抑制聚集或簇集，从而有助于保证所述微粉化吡铂粉末的有利的表面积质量比。分散剂的一个实例为交联的羧甲基纤维素钠，也被称为交联羧甲基纤维素。另一实例为聚维酮，也被称为聚乙烯吡咯烷酮或PVP。所述制剂中可包括约5-10wt％的分散剂。在所述制剂中可存在一种以上的分散剂。
所述制剂可包括其他成分，但是优选地不包括氧化剂、金属氧化物或含有卤素、＝NH、-NH2或-SH基团的化合物。例如可以包括抗氧化剂。可以包括着色剂，例如食用色素。
因此，吡铂、碳水化合物填充剂、分散剂(如果存在的话)和助流剂的比例约为1∶1.5-3.0∶0.1-0.3∶0.25-0.1。在一个实施方案中，本发明的单位剂型包括约200mg的精细微粒状物质的制剂，其中包括混合物形式的约50mg的微粉化吡铂、约116mg的一水合乳糖、约20mg的微晶纤维素、约8mg的交联羧甲基纤维素钠、约4mg的聚维酮和约2mg的硬脂酸镁，一起包含于明胶胶囊中。优选地，所述粉末含有约25wt％的吡铂、约68wt％的乳糖和微晶纤维素的混合物、约6wt％的交联羧甲基纤维素钠和聚维酮、以及约1wt％的硬脂酸镁。所述明胶胶囊优选地为不透明的，这可以通过在所述胶囊的明胶或纤维素质外壳中加入TiO2或用含有TiO2的材料涂覆明胶胶囊的外表面而实现。
本发明还提供了一种制备吡铂包封单位剂型的方法，其中所述剂型适用于吡铂的口服给药，所述方法包括制备包括基本上干燥的粉末的制剂，所述基本上干燥的粉末含有吡铂、基本上为水溶性、可分散于水中或吸水性的碳水化合物以及有效量的最多为约5wt％的润滑剂，其中所述吡铂为平均粒径小于约10微米的生理形式的微粒；然后将所述制剂置于基本上为水溶性的胶囊外壳中。
在本发明的方法中使用的组分材料为上述本发明的单位剂型中所用的各组分材料。本发明的方法包括制备基本干燥的制剂粉末，然后使用所述材料填充胶囊外壳。如上所述，所述胶囊外壳为水溶性和光减弱性的。
例如，将一水合乳糖、微晶纤维素和润滑剂例如硬脂酸镁分别研磨至可通过20目筛，然后将它们与吡铂微粒在制粒机中一起混合。所述吡铂微粒可以预先通过喷射研磨方法制备，或可为微晶体，或可为冻干的形式，或通过能够获得具有所需粒径的微粒的上述方法的任意组合而制备。可以在制粒机的混合物中加入能够通过20目筛的粉末状分散剂，例如聚维酮。然后可通过使用高剪切粒化方法进行上述固体的混合，以形成各组分物质的混合物。在与其他组分混合之前，所述吡铂可以与碳水化合物(例如乳糖)预先混合。这样能够减少吡铂微粒上积累的静电的量。将基本上不溶于水的吡铂(其水溶性约为1mg/mL或约0.1％)与水溶性的、可分散于水中的或吸水性的碳水化合物、润滑剂和任选的分散剂相混合，可以促进有效量的吡铂在患者的GI道中迅速和基本完全地溶解。
在研磨和混合过程之后，所述制剂可被干燥，例如将所述制剂撤在盘上成为薄层，然后保持在干燥的条件下。例如，可将所述盘上的粉末加热至中等温度，例如约40-80℃，并保持在部分真空或存在干燥剂例如P2O5的条件下。控制残留的水，以使得固体混合物中的水含量小于5wt％、更优选地小于1-3wt％，再更优选地小于1wt％。
在干燥后，可以再次进行研磨。如果需要，可以通过筛子将较大块的材料筛掉，以除去可能存在的任何较大的颗粒。例如，所述精细微粒状材料的样本的大部分能够通过20目筛。优选地，大部分粉末可以通过30目筛。
通过使用合适的工程技术和控制可以使所述制剂的粉末保持基本上干燥，例如在受控的气氛中储存，在制备过程中插入合适的干燥步骤，以及在没有环境水分的条件下储存。还可在弱光条件下处理所述粉末，以使得光降解的吡铂的量最小化，因为公知吡铂在光照条件下不稳定。可以使用合适的工程控制来控制入射光，例如在不透明容器中加工所述材料，在覆盖条件下或黑暗中进行运输和干燥，或使用能够用于摄影暗室中的安全光。需要在实施本发明方法的过程中尽量减少入射光。
在进行了所述方法的最终混合、干燥和筛选步骤之后，通过例如本领域公知的技术将制剂的粉末包封于胶囊外壳中。另外，优选地，所述胶囊填充和储存的操作在弱光和基本上干燥的条件下进行。
本发明提供了与说明性材料一起包装的一种或多种剂型，所述说明性材料说明了所述剂型的给药，或者所述说明性材料包括标记手段，例如标签、标记、CD、DVD、录音带等等，用以说明经过政府管理机构批准的所述剂型的使用。
所述剂型可包括为护理者(例如医生或护士)提供有用的识别信息的手段，所述信息可包括药物种类、浓度和有效期。这样可以避免用药错误，并为护理者和患者提供正确用药的额外保证。所述识别信息可为视觉不可见的形式，从而使其可以在弱光下被检测，例如可以通过胶囊的纹理特征、或标识吡铂和剂型的突起字母等形式。或者，可以通过胶囊的颜色来提供剂量信息或识别其内容物。例如，如果一次治疗期间需要使用三种胶囊，就可以通过例如颜色对胶囊进行编码，以提示护理者某一胶囊在治疗顺序中的相对位置是第一个、第二个还是第三个。这样在治疗期间中，在护理者忘记了对已给药的胶囊进行计数的情况下仍然能够避免用药错误，例如过剂量或剂量不足。
例如通过包装于不透明材料中，对光敏感化合物吡铂及其溶液进行了避光保护。这样，可以通过对本发明的剂型进行使其与可见光的接触减至最小的二次包装，从而使其避光。
本发明的单位剂型或由本发明方法制备的单位剂型中含有的吡铂的实际含量可为相对于标称成分的约±10％范围内。例如，标称为200mg重量的单位剂型含有标称50mg的吡铂，对于个体样品而言，可能测得的吡铂含量为约45至55mg。本发明的单位剂型含有低含量和有限量的各种杂质；例如它可能含有每种均不超过约1％的数种可能的残留杂质，所述杂质是在吡铂的生产或储存过程中产生的杂质，例如甲基吡啶、四氯铂酸钾、三氯甲基吡啶铂酸盐或三氯氨络铂酸盐。
其他可用的口服单位剂型包括2007年2月9日提交的Leigh等人的美国临时申请No.60/889,171和2007年7月16日提交的A.Chen的美国临时申请No.60/950,033中公开的包衣片剂，上述文献以援引的方式纳入本文。
本发明还提供了在患有癌症的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括以足以提供有益效果的总剂量、频率和持续时间来口服给予所述哺乳动物一剂或多剂本发明的单位剂型或由本发明方法制备的口服单位剂型。所述方法还可包括给予(优选地口服给予)另一种非铂类抗癌药物，所述药物优选地通过口服给予。
众所周知，吡铂对于已经对“第一代”或“第二代”有机铂抗癌药物(例如顺铂和卡铂)具有抗性或发展出抗性的肿瘤具有活性。例如，本发明的口服剂型或由本发明方法制备的口服剂型可用于治疗患有血液性恶性肿瘤和非血液性恶性肿瘤的患者，特别是非血液性恶性肿瘤的患者，例如患有实体恶性肿瘤的患者，特别是患有对顺铂、奥沙利铂或卡铂具有抗性的肿瘤的患者。可以使用本发明的吡铂口服剂型或由本发明方法制备的吡铂口服剂型治疗的实体恶性肿瘤包括但不限于：肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、头颈癌、GI/胃癌、皮肤癌、卵巢癌、肾癌、膀胱癌、间皮瘤、前列腺癌(包括激素抵抗性前列腺癌)、宫颈癌/子宫癌、肝癌、睾丸癌、胰腺癌、直肠结肠癌、肉瘤、乳腺癌、类癌瘤、骨相关癌、非白血性白血病、淋巴癌(NHL)等等。
可以一次给予患者多个本发明的口服剂型或由本发明方法制备的口服剂型，从而提供约1μg至约500mg(例如约50mg至400mg)的单次总剂量。所述总剂量可以通过合适数量的单位剂型给予，也就是说，对于200mg剂量的吡铂，可以给予4单位剂型，每一单位剂型含有50mg的吡铂。或者，可更频繁地给予单次或多次单位剂型，例如每天一次，持续一天至几周，例如1-10周。优选地，对于一次给定的给药剂量而言，可以在较短的时间间隔(例如5分钟内)给予全部的多个单位剂型。因此，如果给定的给药剂量包括标称200mg的吡铂，并使用标称均含有50mg吡铂的剂型，那么应基本同时给予所述患者全部四片药片。对于总剂量水平为约0.001-400mg吡铂的给药而言，假定患者的平均体表面积为1.7m2，这些剂量分别等于约0.0006至235mg/m2。可以按照医生的指示重复上述剂量；例如，按照医生的指示，在每一治疗期内，可以给予单剂量或每日重复剂量给药并持续一段时间(例如最长达10周)，在各治疗期之间有所间隔，例如所述间隔可为每周、约每两周、约每三周、约每四周、约每五周或约每六周。所述给药优选地使得在被治疗的受试者体内的吡铂在基本稳定的治疗水平上保持一段所需的时间，例如一天，至每日给药持续几周，例如约1-10周。
本发明的治疗方法还可包括：在给予一个或多个含有吡铂的单位剂型(例如本发明的单位剂型或由本发明方法制备的单位剂型)的时候，还优选地序贯地(之前或之后)或同时地(同时或重叠地)通过口服或肠胃外途径给予至少一种其他药物和/或进行抗癌治疗(例如放疗)。所述其他药物可为抗癌药物，优选地为不含铂的药物，可以通过口服或静脉内途径给予。
例如，其他抗癌药物可包括但不限于：紫杉烷(例如紫杉醇或多烯紫杉醇)、生长因子受体抑制剂(例如抗体，例如贝伐单抗或西妥昔单抗或AZD2171(Recent in))、抗代谢剂(卡培他滨、吉西他滨或含有或不含有甲酰四氢叶酸的5-FU)、PK抑制剂(例如甲苯磺酸索拉非尼(sorafenibtosylate))、蒽环霉素(氨柔比星、多柔比星或脂质体多柔比星)、长春花生物碱或烷基化制剂(包括美法仑和环磷酰胺)。可用的药物包括下列文献中公开的铂类和非铂类抗癌药物(所述文献均通过援引的方式纳入本文)：2003年9月4日提交的美国专利申请10/276,503；2007年11月5日提交的美国专利申请11/982,841；2007年11月6日提交的美国专利申请11/935,979；2007年11月5日提交的美国专利申请11/982,839；美国专利No.7,060,808和No.4,673,668；PCT国际专利申请公布WO/98/45331和WO/96/40210；2007年2月9日提交的美国临时申请No.60/889,171；2008年2月8日提交的，名称为“Use of Picoplatin andBevacizumab to Treat Colorectal Cancer”(代理人案号No.295.114PRV)的Martell等人的美国临时专利申请No.--------；2008年2月8日提交的，名称为“Use of Picoplatin and Bevacizumab to Treat ColorectalCancer”(代理人案号No.295.115PRV)的Martell等人的美国临时专利申请No.--------；2008年2月8日提交的，名称为“Picoplatin andAmrubicin to Treat Lung Cancer”(代理人案号No.295.116PRV)的Karlin等人的美国临时专利申请No.--------；以及2008年2月8日提交的，名称为“Combination Chemotherapy Comprising StabilizedIntravenous Picoplatin”(代理人案号No.295.120PRV)的Martell等人的美国临时专利申请No.--------。或者，所述其他药物为不含铂的抗癌药物，选择用于治疗癌症的并发症或用于缓解所述受试者的至少一种癌症症状。
优选的抗癌药物为可通过口服给药实现有效剂量的药物，例如下表1所列的药物。
表1.可口服给药的药物
六甲蜜胺 依西美坦 对甲苯磺酸拉帕替尼 他莫昔芬 阿那格雷 法倔唑 来那度胺 替加氟/尿嘧啶 阿纳托唑 (ZD1033) 非那雄胺 来曲唑 替莫唑胺 贝沙罗汀 氟达拉滨 奥沙特隆 沙利度胺 比卡鲁胺 吉非替尼 多糖K 托泊替康 卡培他滨 GMDP 泼尼莫司汀 托瑞米芬 氯甲双磷酸 HMPL 002 S1 (吉美嘧啶/奥替拉西/ 替加氟) 曲奥舒凡 阿糖胞苷十 八烷基磷酸 盐 羟基脲 索布佐生 曲洛司坦 达沙替尼 伊班膦酸 索拉非尼 乌苯美司 度他雄胺 依达比星 舒尼替尼 长春瑞滨 埃罗替尼 伊马替尼 他米巴罗汀 伏立诺他
优选的药物为下列药物的口服制剂：六甲蜜胺(烷基化试剂)卡培他滨(抗代谢剂)达沙替尼(TK抑制剂)埃罗替尼(EGF受体拮抗剂)吉非替尼(EGF抑制剂)伊马替尼(TK抑制剂)对甲苯磺酸拉帕替尼(EGFR抑制剂、Her2抑制剂)、来那度胺(TNF拮抗剂)舒尼替尼(TK抑制剂)S-1(抗代谢剂)，索拉非尼(血管新生抑制剂)、替加氟/尿嘧啶(抗代谢剂)(UFT)、替莫唑胺(烷基化试剂)沙利度胺(Thalomid)(血管新生抑制剂)、托泊替康长春瑞滨和伏立诺他(HDI)
本发明还提供了一种药盒，所述药盒包括含有分离包装的足够数量的本发明的胶囊单位剂型或由本发明方法制备的胶囊单位剂型的包装，以供应一段时间的治疗。药盒还可包括说明性材料，例如指导给药剂量或给药频率的说明书。例如，药盒可包括足以进行很长时间(例如一周或几周)的每日给药剂量，或者当所述剂量的重复频率较低时，所述药盒可包括用于单次给药的多个单位剂型，例如日剂量。多个单位剂型可被分离但彼此接近地包装，例如包装于泡状包装物中。所述药盒还可包括分离包装的、多个单位剂型的不含铂的抗癌药物，优选地为口服单位剂型。
实施例1.口服生物利用度研究
招募的人群为患有晚期非血液性恶性肿瘤、没有有效的标准疗法并且适用于使用单剂量的吡铂进行治疗的患者。所述受试者可能先前接受过含铂的药物治疗并被认为是“铂类药物抵抗性”的(例如经常接受基于铂类药物化疗的患有肺癌、头颈癌、卵巢癌或其他恶性肿瘤的受试者)或者可能在之前没有接受过基于铂类药物化疗(例如患有肉瘤、乳腺癌、类癌瘤等的受试者)。
试验设计为随机、双交叉、开放标记研究，其中通过IV或PO给予单剂量的吡铂(循环1)，然后在4周后再通过循环1中未使用的途径再次给予单剂量的吡铂(循环2)。
所述IV剂量为120mg/m2，给药持续1小时。这一剂量是从重度预处理的受试者的最大耐受剂量外推而得，似乎是被研究患者人群的特征性剂量。
在不存在剂量限制毒性的条件下连续研究各口服剂量水平(每一剂量水平6个受试者)：每一受试者总剂量为200mg、300mg或400mg。假定平均BSA为1.7m2，上述剂量分别等价于119、164和235mg/m2的近似平均剂量。假定所述口服制剂的相对生物利用度为50％，上述口服剂量应等价于60、90和120mg/m2的静脉内注射剂量；或者，如果所述生物利用度为44％，则上述口服剂量应等价于52、72和103mg/m2的静脉内注射剂量。
在每次给予试验药物后的特定时间点，取血样和尿样，分析血浆中(结合的铂)和血浆超滤样本(未结合的铂)中的总铂浓度。
使用绿色的带密封白色不透明的胶囊。从瓶中取出预定剂量的合适数目的胶囊并置于药物袋(或其他容器)中，这样使得受试者在不接触胶囊的情况下能够容易地将胶囊滑入口中。优选地，在将胶囊交给受试者摄入的过程中避光。含有50mg吡铂的胶囊的组成示于下表2。
表2.50mg吡铂明胶胶囊的组成
成分 含量(mg) 功能 吡铂 50 活性成分 450#乳糖 116 填充剂 Avicel PH101 20 粘合剂/填充剂 交联羧甲基纤维素钠 8 崩解剂 聚维酮 4 崩解剂/粘合剂 硬脂酸镁 2 助流剂
患者使用240mL(8盎司)水(在服药前4小时中仅消耗了纯液体和进行了止吐治疗)在5分钟之内吞服全部预定剂量的吡铂胶囊。
预先给予的止吐药物包括地塞米松8-12mg(或等价的皮质类固醇)和5-HT3受体拮抗剂，在PO或IV给予止吐药物后立即给予试验药物。在需要的情况下，还在治疗后的几天内对患者进行止吐治疗，例如口服劳拉西泮、丙氯拉嗪或临床上显示相同效果的药物。在循环1和循环2中，每一受试者必须接受相同的止吐治疗(药物、剂量和途径均相同)。
结果
根据血浆铂浓度的AUC测量结果，口服给予的剂量为119mg/m2和164mg/m2的吡铂的生物利用度分别为39±15％和28±16％(P＝NS)，根据血浆超滤样本铂浓度的AUC测量结果，口服给予的剂量为119mg/m2和164mg/m2的吡铂的生物利用度分别为44％±4％和27％±10％(P＝0.015)。在上述剂量中存在药物接触饱和曲线。对于口服给药，结合的和未结合的铂浓度均在给药后3-5小时达到峰值，对于IV给药，结合的和未结合的铂浓度均在给药后1小时达到峰值(与输注的结束相同步)。血浆超滤样本(PUF)中的循环血浆半衰期与静脉内输注所测得的相近，为55至77小时之间。在通过任一途径给予吡铂4周后，仅能检测到背景水平的循环铂浓度，这表明在两次给药循环之间没有药物的累积。在通过IV和口服途径给予吡铂后，观察到的血浆中铂的最终半衰期相对较长，其平均值分别为125±10小时和134±20小时(P＝NS)。循环1和循环2给药的药物动力学之间没有差异。所有剂量的耐受良好，口服给药后没有发现严重的不良副作用。在口服给药后没有骨髓抑制的迹象。
实施例2.预计的间断给药方案
基于口服给药后测得的铂接触水平，可以使用几种给药方案，包括间断给药。例如，可以口服给予吡铂，每日一次，持续8周，使剂量接近和/或达到MTD。在给药结束后2周，对于没有出现肿瘤发展或没有临床限制性的明显毒性迹象的患者，可以重复进行下一个相同吡铂剂量的8周循环。参与研究的患者人群应与上述实施例1中研究的人群相近，即患有晚期非血液性恶性肿瘤、没有有效的标准疗法并且适用于使用单剂量的吡铂进行治疗的患者。患者的实例可包括患有复发性小细胞肺癌或非小细胞肺癌、头颈癌、胰腺癌、宫颈癌、前列腺癌或卵巢癌的患者，并且他们不适于或未选择用目前市售的化疗药物进行治疗。应在一系列试验中逐步加大口服吡铂的每日剂量，以达到最大耐受剂量(MTD)。
对于临床上认为适于进行铂类药物化疗和卡培他滨联合治疗的任何恶性肿瘤患者而言，可以在每日口服给予吡铂进行治疗时再使用另一种非铂类抗癌药物(例如卡培他滨)进行联合治疗，所述恶性肿瘤例如非小细胞肺癌、头颈癌、胰腺癌、宫颈癌、肛门或直肠癌。所用的另一种药物(例如卡培他滨)的剂量可根据针对相关癌症的单一药物(例如使用卡培他滨治疗结肠直肠癌或乳腺癌)和低剂量组合临床试验的相关的和适时的数据来确定。此外，在研究开始时，还应根据相关的和适时的数据确定给药频率(即每日给药持续7天，然后中断7天的疗法；或者每日给药持续14天，然后中断7天的疗法)。应重复所述联合化疗直至观察到肿瘤发展或不可接受的毒性。初始的吡铂每日剂量应为实施例1中测定的MTD的50％，然后在一系列试验中逐渐加大，以确立与另一种药物(例如卡培他滨)的初始剂量和给药方案相结合的每日口服给予吡铂的MTD。根据观察到的不良事件和在所研究的另一种药物的初始剂量和给药方案的条件下的吡铂的MTD，接下来的剂量试验可尝试测定在不同剂量的另一药物的条件下(比所研究的初始剂量高或低)和/或两种药物的给药/停药的不同方案条件下吡铂的MTD。
还可以每日一次给予吡铂，持续5-7周，并与放疗相结合，放疗剂量例如180-200cGy，每周5天，以在5-7周的疗程中达到约4500-6500cGy的总放疗剂量。这种疗法可对临床上认为适于进行铂类药物化疗和放疗联合治疗的任何恶性肿瘤患者进行。所述患者包括例如临床表现良好但具有局部复发征兆的小细胞肺癌或非小细胞肺癌、头颈癌、胰腺癌、宫颈癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌或卵巢癌患者。初始的吡铂每日剂量应为实施例1中测定的MTD的50％，然后在一系列试验中逐渐加大，以确立放疗过程中的每日口服给予吡铂的MTD。吡铂可通过本发明的胶囊给予，或通过包衣片剂或丸剂给予，或通过摄入液体制剂给予。
第三种间断给药方案可包括每日给予最高为约350-450mg剂量的吡铂，连续给药3天，然后停药恢复约7天。这种给药方案可用于迅速达到吡铂的最佳治疗水平，例如通过饱和而接近或达到血液循环中吡铂的最大水平，由此积极有效地攻击癌细胞。鉴于免疫抑制副作用，停药恢复期可有助于免疫系统恢复，并使得在下一次给药循环之前能够将吡铂从循环系统中基本清除，例如清除约90-100％。
另一种不同的间断给药方案可能适用于能够耐受更长时间吡铂接触的患者。这种疗法的一个实例可包括每日口服给予约1μg至10mg剂量范围的吡铂，最长持续约4周(28天)，然后停药恢复1-3周(例如约14天)，以有助于免疫系统从吡铂引起的抑制作用中恢复。根据患者的疾病状态可以使用几个给药循环。这种给药方案的目的是保持血液循环中吡铂的稳定水平，从而保持对癌细胞持续的接触和作用。
上述所有公开出版物、专利以及专利申请均通过援引的方式纳入本文。虽然在说明书上文中参照某些优选的实施方案描述了本发明，并且出于说明的目的列出了许多技术细节，但是对于本领域技术人员显而易见的是，在不背离本发明的基本原则的前提下，本发明还有其他的实施方案，并且本文所述的某些技术细节也可以有较大的变化。