包糖衣法及其所用的挡板.pdf

本发明提供了在包衣装置内的包衣锅(50)中使用的挡板(10)和制造挡板(10)的方法。本发明进一步提供了使用本发明的挡板(10)和包衣锅(50)将药物制剂包衣的方法。

1.  挡板(10)，其包含：
包含顶边(22)、底边(24)和侧边(26)的第一侧面(20)，其中所述第一侧面是平坦的且其中所述顶边和所述底边会聚形成远离所述侧边的第一侧面尖端(28)；和
包含顶边(32)、底边(34)和侧边(36)的第二侧面(30)，其中所述第二侧面是曲面，且其中所述顶边和所述底边会聚形成远离所述侧边的第二侧面尖端(38)；
其中所述第一侧面和所述第二侧面在各所述顶边处接合，且其中所述第一和第二侧面的接合形成不小于大约45°至不大于大约120°的内角，且其中所述第一侧面尖端和所述第二侧面尖端会聚形成单一尖端。

2.  权利要求1的挡板，其中所述内角为不小于大约60°和不大于大约105°。

3.  权利要求1的挡板，其中所述内角为不小于大约75°和不大于大约100°。

4.  权利要求1的挡板，其中所述内角为大约90°。

5.  权利要求1至4任一项的挡板，其中所述第一侧面和第二侧面在所述顶边处无缝接合。

6.  权利要求1至5任一项的挡板，其中挡板材料是聚四氟乙烯。

7.  权利要求1至6任一项的挡板，其中挡板的第二侧面以凸起方式从侧边向第二侧面尖端弯曲。

8.  基本如图1、2、3、4或16任一项所示的挡板。

9.  包衣锅，包含：
用于接收药物制剂的柱面；
与所述柱面一端接触的外壁；
与所述柱面另一端接触的内壁；和
至少一个权利要求1至8任一项的挡板，其中构成所述挡板的所述侧面的所述侧边接触所述包衣锅的所述内壁或外壁，且构成所述挡板的所述侧面的所述底边接触所述包衣锅的所述柱面。

10.  权利要求9的包衣锅，包含多个根据权利要求1至8任一项的挡板。

11.  权利要求10的包衣锅，包含四个或更多个挡板。

12.  权利要求10或11的包衣锅，其中至少两个所述挡板彼此反向取向以使一个挡板的第一侧面和第二侧面的各自侧边接触包衣锅的内壁，而另一挡板的第一侧面和第二侧面的各自侧边接触包衣锅的外壁。

13.  权利要求9至12任一项的包衣锅，其中所述至少一种挡板的单一尖端不会延伸包衣锅的柱面的整个宽度，从而在挡板的单一尖端与柱面末端之间存在间隙。

14.  权利要求13的包衣锅，其中该间隙的距离为从该单一尖端起沿顶边的挡板长度的大约2％至大约50％。

15.  权利要求9至14任一项的包衣锅，其中一个或多个挡板的平坦的第一侧面与包衣锅的柱面垂直配向。

16.  包含权利要求9至15任一项的包衣锅的包衣装置。

17.  将药物制剂包衣的方法，包括将所述药物制剂和包衣组合物引入权利要求9至15任一项的包衣锅中并旋转所述包衣锅。

18.  权利要求17的方法，其中包衣组合物包含至少一种糖。

包糖衣法及其所用的挡板
发明领域
本发明涉及包糖衣法，和包衣装置中所用的挡板(baffle)。
发明背景
包糖衣法源自糖果工业。其可能是用于掩味的最古老的制药工艺之一。尽管片剂的糖衣较不常使用(可能由于获得一致的精致产品所需的包衣专业程度)，但由于许多因素，包括例如便宜易得的原材料、原材料的全球认可性(着色剂除外)、包衣片剂的高度精致的外观，以及适用于水性方法和适用于加工热敏产品的较低温度，全球许多公司仍保留该技术。
尽管复杂，但包糖衣的“基本”应用程序包括下列步骤：1)在整个操作过程中保持适当的包衣锅条件，如空气流速、湿度条件和床温；2)将适当或滴定体积的包衣溶液/悬浮液一致地多次施加到瀑落(cascading)/流动片剂床上；3)适当的翻转轻撞周期以使包衣溶液/悬浮液均匀分布在进料中各片剂的整个表面上；和4)包衣溶液/悬浮液的每次施加后的干燥以确保在下一次施加之前的均匀分布。
包糖衣法中的包衣均匀性的因素包括，例如，施加足够的包衣介质以铺在该批料中每一片剂的整个表面上，包衣介质的足够流动性以便铺在该批料中每一片剂的整个表面上，以及包衣锅与挡板的适当尺寸和形状以提供充足混合并避免“死点”或反之“湿点”。
因此，表现出优异混合和包衣均匀性的合适的挡板设计对于包衣药物制剂是高度合意的。
发明概述
本发明提供了挡板，其包含：包含顶边、底边和侧边的第一侧面，其中第一侧面是平坦的且其中顶边和底边会聚形成远离侧边的第一侧面尖端；和包含顶边、底边和侧边的第二侧面，其中该第二侧面是曲面，且其中顶边和底边会聚形成远离侧边的第二侧面尖端。该挡板的第一侧面和第二侧面在各顶边处接合。此外，第一和第二侧面的接合形成不小于大约45°至不大于大约120°的内角。此外，第一侧面尖端和第二侧面尖端会聚形成单一尖端。在一些实施方案中，第一侧面和第二侧面在顶边处无缝接合。
根据本发明还提供了包衣锅，其包含：用于接收药物制剂的柱面；与柱面一端接触的外壁；与柱面另一端接触的内壁；和至少一个如上所述的挡板。构成挡板的第一和第二侧面的侧边接触包衣锅的内壁或外壁。此外，构成挡板的第一和第二侧面的底边接触包衣锅的柱面。在一些实施方案中，包衣锅中至少一个挡板的单一尖端不会延伸柱面的整个宽度。在一些实施方案中，该包衣锅包含至少两个反向取向的挡板。
根据本发明还提供了包含上述包衣锅的包衣装置。
根据本发明还提供了制造挡板的方法，包括制造挡板模板，并根据该模板切割和成型挡板材料。在一些实施方案中，利用包衣锅的轮廓制造挡板模板。在一些实施方案中，该模板包含不小于大约1英寸和不大于大约8英寸的高度，且长度比包衣锅的柱面的宽度小不小于大约0.1英寸和不大于大约4英寸。在一些实施方案中，挡板的内角为大约90°。在一些实施方案中，挡板材料为Teflon^TM，其用车床(lathe)成型。
根据本发明还提供了将药物制剂包衣的方法，包括将药物制剂和包衣组合物引入本文所述的包衣锅中并旋转包衣锅。在一些实施方案中，包衣组合物包含至少一种糖。

附图简述
图1显示了本发明的代表性挡板(10)。
图2显示了本发明的代表性挡板(10)的横截面。
图3显示了在本发明的代表性包衣锅(50)内的代表性挡板(10)。
图4显示了挡板(10)相对于本发明的代表性包衣锅(50)的柱面(52)的放置。
图5显示了使用不同挡板设计在不同增重水平下的重量变化。
图6显示了使用不同挡板在不同增重水平下的包衣片剂重量变化。
图7显示了使用不同挡板在100％增重水平下包衣片剂的MPA的含量均匀性。
图8显示了使用不同挡板在不同增重水平下在GCX1000(图例反映了该图的条形的量级)中包覆的包衣片剂的重量变化。
图9显示了使用不同挡板在100％增重水平下在GCX1000中包覆的包衣片剂的MPA的含量均匀性。
图10显示了安装在锅中的挡板A。
图11显示了安装在锅中的挡板B。
图12显示了安装在锅中的挡板C。
图13显示了安装在锅中的挡板B和挡板D，其中挡板D是最靠近观察者的挡板。
图14显示了安装在锅中的挡板E的两个视图。
图15显示了安装在锅中的挡板F。
图16显示了安装在锅中的挡板G。挡板G是本发明的一个实施方案。
图17显示了安装在锅中的挡板H。
图18显示了安装在锅中的挡板I的两个视图。
详述
在一些实施方案中，本发明提供了挡板(10)。可以例如在用于将药物制剂包衣的任何包衣装置内的各种包衣锅中使用挡板。可以使用本发明的挡板包衣的合适的制剂包括但不限于片剂和类似物。
参照图1，挡板(10)包含第一侧面(20)和第二侧面(30)。第一侧面(20)包含三条边缘：顶边(22)、底边(24)和侧边(26)。第一侧面(20)的顶边(22)和底边(24)远离第一侧面(20)的侧边(26)会聚形成第一侧面尖端(28)。在一些实施方案中，第一侧面(20)是平坦(平面)的并且没有曲度。
同样参照图1，第二侧面(30)也包含三条边缘：顶边(32)、底边(34)和侧边(36)。第二侧面(30)的顶边(32)和底边(34)远离第二侧面(30)的侧边(36)会聚形成第二侧面尖端(38)。在一些实施方案中，第二侧面(30)以凸起方式从侧边(36)向第二侧面尖端(38)弯曲。
仍然参照图1，第一侧面(20)和第二侧面(30)在各自顶边(22)和(32)处接合，由此形成单个挡板单元(10)，其中第一侧面尖端(28)与第二侧面尖端(38)会聚。在一些实施方案中，侧面(20)和(30)的接合可以由本领域中常用的一种或多种紧固件(未显示)实现。例如，紧固件可以是机械紧固件，如螺栓、螺丝、绞链、铆钉和类似物。此外，紧固件可以包括化学试剂，如胶水、环氧树脂和类似物。或者，第一和第二侧面(20)和(30)所形成的接合可以是无缝的。因此，在一些实施方案中，第一和第二侧面(20)和(30)可以作为单一完整单元制造。在一些实施方案中，将通过第一侧面和第二侧面的各自顶边的接合形成的边缘(22/32)弄圆以使片剂能够更平滑地翻过挡板。
参照图2，第一和第二侧面(20)和(30)的接合产生不小于大约45°，不小于大约50°，不小于大约55°，不小于大约60°，不小于大约65°，不小于大约70°，不小于大约75°，不小于大约80°或不小于大约85°的内角(40)。由第一和第二侧面(20)和(30)形成的内角(40)也不大于大约120°，不大于大约115°，不大于大约110°，不大于大约105°，不大于大约100°或不大于大约95°。在一些实施方案中，该内角为大约90°。在这方面中，术语“大约”是指±1°。参照图1，在一些实施方案中，从第一侧面尖端(28)和/或第二侧面尖端(38)起沿顶边(22)和/或(32)的挡板长度为至少大约6英寸，至少大约8英寸，至少大约10英寸，至少大约12英寸，至少大约14英寸，至少大约16英寸，至少大约18英寸，至少大约20英寸，至少大约24英寸，或更长。在一些实施方案中，选择从第一侧面尖端(28)和/或第二侧面尖端(38)起沿顶边(22)和/或(32)的挡板长度以使第一侧面尖端(28)和第二侧面尖端(38)的会聚点与柱面(52)末端之间的间隙如下所述。
也参照图2，挡板(10)的高度为大约1英寸至大约8英寸，或大约5英寸至大约8英寸，或大约7英寸至大约8英寸，或大约2英寸至大约4英寸。本文所用的挡板高度是侧边(26)和侧边(36)的交叉点与表面点之间的距离。本文所用的表面点是指，当挡板置于该表面上时(例如参见图4)，该表面上的在侧边(26)与该表面的交叉点和侧边(36)与该表面的交叉点之间的中点。参照图3，在一些实施方案中，挡板(10)的高度为大约3英寸。在一些实施方案中，挡板(10)的高度为大约6.5英寸。此外，挡板(10)的长度比包衣锅(50)的柱面(52)的宽度短不小于大约1/16英寸，不小于大约1/2英寸，或不小于大约1英寸和不大于大约4英寸，不大于大约3英寸，或不大于大约2英寸，由此在挡板(10)的单一尖端与包衣锅(50)的柱面(52)的边缘之间留下间隙。在这方面中，术语“大约”是指±¹/₄英寸。
挡板(10)的侧面(20)和(30)可以是多孔或无孔的，但优选是无孔的，并且可以由适用于将药物制剂包衣的任何材料制成，包括但不限于，金属，如不锈钢、塑料、玻璃纤维、聚四氟乙烯(Teflon^TM)和类似物。在一些实施方案中，侧面(20)和(30)的表面是光滑的。
本发明进一步提供了包衣锅(50)。参照图3，包衣锅(50)包含用于接收药物制剂的柱面(52)、与柱面(52)一端接触的外壁(54)、与柱面(52)另一端接触的内壁(56)和至少一个如上所述的挡板(10)。参照图4，挡板(10)的侧面(20)和(30)的侧边(26)和(36)接触包衣锅(50)的内壁(56)或外壁(54)。构成挡板(10)的侧面(20)和(30)的底边(24)和(34)接触包衣锅(50)的柱面(52)。包衣锅(50)可以包含至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、或至少六个挡板(10)。挡板(10)可以通过技术人员已知的任何方式，包括例如上述那些方式紧固到包衣锅(50)上。
在一些实施方案中，至少一个挡板(10)的由第一侧面尖端(28)和第二侧面尖端(38)的会聚点形成的单一尖端不会延伸柱面(52)的整个宽度。参照图4，这在第一侧面尖端(28)和第二侧面尖端(38)的会聚点与柱面(52)的末端之间留出间隙。在一些实施方案中，所有挡板(10)的由第一侧面尖端(28)和第二侧面尖端(38)的会聚点形成的尖端不会延伸柱面(52)的整个宽度。
在一些实施方案中，第一侧面尖端(28)和第二侧面尖端(38)的会聚点与柱面(52)的末端之间的间隙的距离为从第一侧面尖端(28)和/或第二侧面尖端(38)起沿顶边(22)和/或(32)的挡板长度的大约2％至大约50％；或这种长度的大约2％至大约30％；或这种长度的大约2％至大约20％；或这种长度的大约2％至大约15％；或这种长度的大约10％至大约15％，或这种长度的大约12％至大约13％，或这种长度的大约2％至大约10％。在一些实施方案中，该间隙为这种长度的大约12.5％。
在包衣锅(50)内存在两个或更多个挡板(10)的情况下，在一些实施方案中，至少两个挡板(10)彼此反向取向。参照图3，两个挡板(10)取向成使一个挡板(10)的侧边(26)和(36)接触包衣锅(50)的内壁(56)，而另一挡板(10)的侧边(26)和(36)接触包衣锅(50)的外壁(54)。这种取向也描绘在图4中。
在一些实施方案中，如图4中所示，挡板(10)的平坦侧面(20)与包衣锅(50)的柱面(52)垂直配向。在另一些实施方案中，挡板(10)的平坦侧面(20)可以与包衣锅(50)的柱面(52)呈任何所需角度配向。
本发明还提供了包含上述包衣锅(50)的包衣装置(未显示)。包衣装置是技术人员公知的并可购得。合适的包衣装置包括但不限于，24”Comp-U-Lab包衣机(Thomas Engineering，Inc.，Hoffman Estates，IL)。
本发明进一步提供制造挡板(10)的方法。例如，可以利用包衣锅(50)的轮廓制造挡板(10)的模板，如硬纸板、木材或塑料模板。可以依据该模板切割和成型挡板材料，如任何上述材料。在一些实施方案中，可以使用车床实现挡板(10)的成型。挡板(10)可以通过任何方式紧固到包衣锅(50)上。在一些实施方案中，将挡板(10)通过预存的多孔(perforated)床孔螺丝固定(screwed)到包衣锅(50)中。
本发明进一步提供了用包衣组合物将药物制剂包衣的方法，包括将药物制剂和包衣组合物引入本文所述的任何包衣锅(50)中并旋转包衣锅(50)。包衣组合物优选包含至少一种糖。
在一些实施方案中，通过该包衣法制成的许多药物组合物具有小于或等于大约5％，小于或等于大约4％，或小于或等于大约3％的裂化率。在本文中，“许多”是指100个或更多的药物组合物。在这方面中，术语“大约”是指+或-0.5％。通过使100个包衣药物制剂沿有机玻璃(plexiglass)管(1英寸I.D.X 36英寸，在37°±2°下)滑落到1升不锈钢烧杯(保持相同角度)中，测量裂化率。该步骤再重复四次。随后，检查包衣的裂纹百分比。
通过使用本领域技术人员已知的标准方法和程序，可以使用带有本文所述的包衣锅(50)和挡板(10)的市售包衣装置根据已知程序方便地将药物制剂包衣。要认识到，除非另行指明，在给出典型或优选工艺条件的情况下，也可以使用其它工艺条件。最佳包衣条件可以随特定药物组成和包衣组成而变，但这类条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序确定。药物制剂包衣领域技术人员会认识到，可以以优化药物制剂的包衣为目的改变所给出的步骤的性质和次序。例如，关于将药物制剂包衣的合适的参考文献是Introduction to the Coating ofPharmaceutical Oral，Solid-dosage Forms，Stuart C.Porter，Pharmaceutical Unit Processes and Solid Dosage Form Development：Industry and Regulatory Perspectives，1997年5月28日，其全文经此引用并入本文。
本文所述的挡板可用于将如2006年11月7日提交的美国临时申请系列号No.60/864,718(其全文经此引用并入本文)中所述的各种药物制剂包衣。
实施例
下面更详细描述本发明的代表性药物制剂的包衣。以举例说明为目的提供下列实施例，且不是要以任何方式限制本发明。本领域技术人员容易认识到可以变动或修改以产生基本相同结果的各种非关键参数。
实施例1
包衣组合物
使用本文所述的挡板进行药物制剂的示例性包衣
使用尺寸为0.412英寸×0.225英寸×0.034英寸的椭圆双凸面形水凝胶基Premarin片剂进行包衣试验。片剂含有0.375％结合雌激素、15％微晶纤维素(Avicel PH 101)、48.51％喷雾干燥的一水合乳糖、27.5％HPMC K100M CR和0.25％硬脂酸镁，并具有120毫克的平均重量，相关标准偏差在0.5至1.4％的范围内。片芯(tablet cores)硬度为7至10scu。
观察并监测包衣药物制剂的几个特性，包括例如物理外观、裂化糖衣的百分比，重量变化(在不同增重下)，和所得片剂的MPA的含量均匀性。已经发现，使用为薄膜包衣设计的挡板或甚至传统用于包糖衣的挡板包衣的片剂具有不可接受的重量变化以及含量均匀性。挡板在多孔包衣锅(perforate coating pan)中的不同布置没有提供改进的混合效率。尽管对称的V-形挡板设计可能具有改进的重量变化，但由于手工包糖衣法的性质，裂化糖衣和破裂片剂的百分比远远过高以致不能采用该选项。作为本发明的实施方案的挡板提供改进的混合环境，因为观察到较低重量变化和含量均匀性以及较少的破损片剂。此外，片剂的物理外观更精致。当使用作为本发明的实施方案的挡板时，片剂的边缘更快变圆，并与其它挡板设计中所用的相比简化涂施法。当作为本发明的实施方案的挡板放大至GCX-1000时，其与传统的包糖衣和薄膜包衣挡板相比也表现出更优异的混合效率。
表1：填料包衣悬浮液的组成