新的3氨基烷基1,3二氢2H吲哚2酮衍生物、其制备方法和其治疗用途.pdf

新的 3- 氨基烷基 -1， 3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮衍生物、 其制 备方法和其治疗用途
    本发明涉及新的 3- 氨基烷基 -1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮衍生物、其制备方法 和其治疗用途。
     本发明化合物显示出对人精氨酸升压素 (AVP)V1a 受体的强亲合力和高选择性， 且本发明某些化合物还显示出对 AVP V1b 受体的强亲合力。
     AVP 是一种已知具有抗利尿作用及动脉压调节作用的激素。 它剌激几种类型 的受体 ：V1(V1a、 V1b)、 V2。 这些受体具体位于肝脏、血管 ( 冠状血管、肾血管、脑血 管 )、血小板、肾脏、子宫、肾上腺、胰脏、中枢神经系统或垂体腺。 因此， AVP 发挥 心血管作用、肝脏作用、胰脏作用、抗利尿作用和血小板聚集作用及对中枢神经系统和 外周神经系统及子宫体发挥作用。
     各 种 受 体 的 定 位 参 见 S.Jard et al.， Vasopressin and oxytocin receptors ： anoverview， in Progress in Endocrinology， H.Imura and K.Shizurne ed.， ExpertaMedica， Amsterdam，1988，1183-1188 和 J.Lab.Clin.Med.，1989，114(6)，617-632and Pharmacol. Rev.，1991，43(1)，73-108。
     更具体地， AVP V1a 受体位于多种外周器官和大脑中。 它们已经在大鼠和人类 中被克隆，且它们调节 AVP 的大多数已知作用 ：血小板的聚集 ；子宫的收缩 ；血管的 收缩 ；肾系膜细胞的收缩 ；醛固酮的分泌、皮质醇的分泌、 CRF( 促肾上腺皮质激素释 放因子 ) 的分泌和促肾上腺皮质激素 (ACTH) 的分泌 ；肝脏的糖原分解、细胞的增殖和 AVP 的主要中枢作用 ( 低体温、记忆、焦虑、协作等 )。
     肾上腺皮质也富含糖皮质激素和盐皮质激素 ( 醛固酮和皮质醇 ) 产生中所涉及的 V1a 受体。 AVP( 循环的或局部合成的 ) 通过这些受体而可以按与血管紧张素 II 相当的效 率产生醛固酮 (G.Guillon et al.， Endocrinology，1995，136(3)，1285-1295)。 皮质醇是 ACTH( 应激激素 ) 产生的强效调节剂。
     最近的研究还表明，肾上腺通过活化髓质细胞所携带的 V1a 和 / 或 V1b 受体而能 够直接释放 CRF 和 / 或 ACTH(G.Mazzocchi et al.， Peptides，1997，18(2)，191-195 和 E.Grazzini et al.， J.Clin.Endocrinol.Metab.，1999，84(6)，2195-2203)。
     V1a 受 体 也 是 小 细 胞 肺 癌 (SCLC) 的 较 特 异 性 标 记 (P.J.Woll et al.， Biochem. Biophys.Res.Commun.，1989，164(1)，66-73)。 因 此， 本 发 明 化 合 物 是 明 显 的 诊 断 工具，并提供用于控制这些肿瘤增殖的新治疗途径及对这些肿瘤的早期检测 ( 放射性 标记 ；SPECT( 单光子发射计算机断层照相术 ) ；PET 扫描 ( 正电子发射断层照相术扫 描 ))。
     V1b 受 体 最 初 在 不 同 动 物 物 种 ( 大 鼠、 猪、 牛、 羊 等 )( 包 括 人 类 ) 的 腺 垂 体 中 被 鉴 定 (S.Jard et al.， Mol.Pharmacol.，1986，30，171-177 ；Y.Arsenijevic etal.， J.Endocrinol.，1994，141，383-391 ；J.Schwartz et al.， Endocrinology，1991，129(2)， 1107-1109 ；Y.de Keyser et al.， FEBS Letters，1994，356，215-220)， 其 中 它 通 过 AVP 来 刺 激 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 的 释 放 并 增 强 CRF 对 ACTH 释 放 的 作 用 (G.E.Gdjjes
     et al.， Nature，1982，299，355)。 V1b 受 体 也 在 下 丘 脑 中 引 起 CRF 的 直 接 释 放 (Neuroendocrinology，1994，60，503-508)，且 V1b 受体以这些不同方式来参与应激状 态。
     已经在大鼠、人类和小鼠中克隆了这些 V1b 受体 (Y.de Keyser， FEBSLetters， 1994，356，215-220 ；T.Sugimoto et al.， J.Biol.Chem.，1994，269(43)，27088-27092 ； M.Saito et al. ， Biochem.Biophys.Res.Commun. ， 1995 ， 212(3) ， 751-757 ；S.J.Lolait et al.， Neurobiology，1996，92，6783-6787 ；M.A.Ventura etal.， Journal ofMolecular Endocrinology，1999，22，251-260)，且各种研究 ( 原位杂交、PCR( 聚合酶链反应 ) 等 ) 揭示了这些受体在不同中枢组织 ( 特别是大脑、下丘脑和腺垂体 ) 和外周组织 ( 肾脏、 胰脏、肾上腺、心脏、肺脏、肠、胃、肝脏、肠系膜、膀胱、胸腺、脾脏、子宫、视网 膜、甲状腺等 ) 及某些肿瘤 ( 垂体肿瘤、肺部肿瘤等 ) 中的广泛定位，这表明这些受体的 广泛生物和 / 或病理作用和在不同疾病中的潜在参与。
     例如，在大鼠中进行的研究表明， AVP 通过 V1b 受体来调节内分泌胰腺、刺 激胰岛素的分泌和刺激胰高血糖素的分泌 (B.Lee et al.， Am.J.Physiol.269(Endocrinol. Metab.32) ：E1095-E1100，1995) 或在肾上腺髓质中刺激儿茶酚胺的产生 ( 所述肾上 腺 髓 质 是 局 部 合 成 AVP 的 部 位 )(E.Grazzini et al.， Endocrinology，1996，137(a)， 3906-3914)。 因此， AVP 在肾上腺髓质中通过这些受体而在以下某些类型的肾上腺嗜铬 细胞瘤中发挥关键作用，所述肾上腺嗜铬细胞瘤分泌 AVP 并因此导致儿茶酚胺的持续产 生，所述儿茶酚胺的持续产生是高血压的原因且对血管紧张素 II 受体拮抗剂和转化酶抑 制剂是耐受的。 肾上腺皮质也富含糖皮质激素和盐皮质激素 ( 醛固酮和皮质醇 ) 产生中 所涉及的 V1a 受体。 AVP( 循环的或局部合成的 ) 通过这些受体而可以按与血管紧张素 II 相当的效率产生醛固酮 (G.Guillon et al.，Endocrinology，1995，136(3)，1285-1295)。皮 质醇是 ACTH( 应激激素 ) 产生的强效调节剂。
     V1b 受体也被认为是 ACTH 分泌肿瘤的标记，所述 ACTH 分泌肿瘤是某些垂体肿 瘤及某些支气管癌 ( 小细胞肺癌或 SCLC)、胰腺癌、肾上腺癌和甲状腺癌，这在某些情 况下导致库欣综合症 (J.Bertherat et al.， Eur.J.Endocrinol.，1996，135，173 ；G.A.Wuinert et al.，Lancet，1990，335，991-994 ；G.Dickstein et al.，J.Clin.Endocrinol.Metab.，1996， 81(8)，2934-2941)。 V 1a 受 体 就 其 部 分 而 言 是 小 细 胞 肺 癌 (SCLC) 的 较 特 异 性 标 记 (P.J.WoIl et al.， Biochem.Biophys.Res.Commun.，1989，164(1)，66-73)。 因此，本发明 化合物是明显的诊断工具，并提供用于控制这些肿瘤增殖的新治疗途径及对这些肿瘤的 早期检测 ( 放射性标记 ；SPECT( 单光子发射计算机断层照相术 ) ；PET 扫描 ( 正电子发 射断层照相术扫描 ))。
     V1b 受体信使在胃和肠中的大量存在暗示 AVP 通过该受体来参与胃肠激素 ( 诸 如缩胆囊素、胃泌素或胰泌素 ) 的释放 (T.Sugimoto et al.，Molecularcloning and functional expression of V 1b receptor gene， in Neurohypophysis ：Recent Progress of Vasopressin and Oxytocin Research 和 T.Saito， K.Kurokawaand S.Yoshida ed.， Elvesier Science，1995， 409-413)。
     1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮衍生物已经在某些专利申请中以精氨酸升压素 受体配体和 / 或缩宫素受体配体的形式被披露 ：可以提及专利申请 WO93/15051、 EP636608、 EP 636609、 WO 97/15556、 WO 98/25901、 WO01/55130、 WO 01/55134、 WO 01/64668、 WO 01/98295、 WO 03/008407、 WO 06/080574 和 WO 08/025735。
     国际申请 WO 95/18105 涉及具有下式的化合物 ：
     其中特别地● X 表示 SO2 ；
     ● RI、 RII、 RIII、 RIV、 RV、 RVI 和 q 具有不同的值。
     式 (A) 化合物通常对升压素受体和 / 或缩宫素受体具有亲合力。 另外，该专利 申请没有描述任何这样的实施例，其中 RII 处于苯基的 6- 位并表示甲氧基，且 RIV 总是通 过氮原子而连接在吲哚 -2- 酮环的 3- 位。
     特别地，在 WO 95/018105 的实施例 220 中描述了 3-[4-[[5，6- 二氯 -3-(2- 氯 苯基 )-2- 氧代 -3-[(2-( 哌啶基 -4- 基 ) 乙基 ) 氨基 ]-2，3- 二氢 -1H- 吲哚 -1- 基 ] 磺 酰基 ] 苯基 ]-1，1- 二乙基脲 ( 化合物 α)，且在 WO 95/018105 的实施例 277 中描述了 3-[4-[[5- 氯 -3-(2- 氯苯基 )-6- 甲基 -2- 氧代 -3-[(2-( 哌啶基 -4- 基 ) 乙基 ) 氨基 ]-2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -1- 基 ] 磺酰基 ] 苯基 ]-1，1- 二乙基脲 ( 化合物 β)。 化合物 α 表现出对人 AVP V1a 受体的良好亲合力，且还表现出对人 AVPV2 受体 和缩宫素受体的良好亲合力 ；因此它对人 AVP V1a 受体及人 AVP V1b 受体不具有选择性。
     化合物 β 表现出对人 AVPV1a 受体的良好亲合力，且还表现出对人 AVPV2 受体 的良好亲合力 ；因此它对人 AVP V1a 受体及人 AVP V1b 受体不具有选择性。
     现在已经发现对人 AVP V1a 受体具有强亲合力和高选择性且为所述受体拮抗剂的 新化合物，且某些化合物还对人 AVP V1b 受体具有强亲合力。
     本发明旨在提出一种符合式 (I) 的化合物 ：
     其中
     ● X 表示未被取代或在碳原子上被氟原子或被 (C1-C3) 烷基取代一次或多次的 二价 (C1-C5) 亚烷基 ；
     ● R1 表示 ：
     ○ NR8R9 基团 ；
     ○未被取代或被 (C1-C4) 烷基或 (C3-C5) 环烷基取代一次或多次的哌啶 -4- 基 或未被取代或被 (C1-C4) 烷基或 (C3-C5) 环烷基取代一次或多次的哌啶 -3- 基，其中碳 原子也可以被一个或多个氟原子取代 ；
     ● R2 表示卤素原子、 Alk 基团或 OAlk 基团 ；
     ● R3 表示甲氧基 ；
     ● R4 表示氢原子、卤素原子、 Alk 基团、羟基或 OAlk 基团 ；
     ● R5 表示氢原子、卤素原子、 Alk 基团、羟基、 OAlk 基团、 -CO2Alk 基团 或 -CH2OH 基团 ；
     ● R6 表 示 氢 原 子、 Alk 基 团、 羟 基、 OAlk 基 团、 (C3-C5) 环 烷 基 氧 基 或 -NR10CONR11R12 基团 ；
     ● R7 表示氢原子、卤素原子、 Alk 基团、羟基或 OAlk 基团 ；
     ●或 R7 处于苯基的 3- 位并与 R6 一起表示三亚甲基 ；
     ● R8 和 R9 各自独立表示氢原子或 (C1-C4) 烷基 ；
     ●或 R8 和 R9 与它们所连接的氮原子一起构成饱和或不饱和的 3 至 10 元杂环基 团，所述杂环基团未被取代或被氨基、二甲基氨基、羟基、Alk 基团、(C3-C5) 环烷基、 OAlk 基团或 -SO2Alk 基团取代一次或多次，其中碳原子也可以被一个或多个氟原子取 代；
     ● R10 表示氢原子或 (C1-C4) 烷基 ；
     ● R11 和 R12 各自独立表示氢原子或 (C1-C4) 烷基 ；
     ● Alk 表示未被取代或被氟原子取代一次或多次的 (C1-C4) 烷基。
     式 (I) 化合物可以包含一个或多个不对称碳原子。 因此，它们可以按对映异构
     体或非对映异构体的形式存在。 这些对映异构体或非对映异构体及其混合物 ( 包括外消 旋混合物 ) 是本发明一部分。
     式 (I) 化合物可以按碱或酸加成盐的形式存在。 这样的加成盐是本发明一部分。
     这些盐优选用药用酸制备，但是其它酸的用于纯化或分离式 (I) 化合物的盐也是 本发明一部分。
     式 (I) 化合物可以按水合物或溶剂化物的形式存在，即按与一个或多个水分子或 溶剂结合或缔合的形式存在。 这样的水合物和溶剂化物也是本发明一部分。
     根据本发明，包含胺的化合物的 N- 氧化物也是本发明一部分。
     卤素原子是指溴、氯、氟或碘的原子。
     (C1-C3) 烷基或 (C1-C4) 烷基分别是指具有 1 至 3 个碳原子或具有 1 至 4 个碳 原子的直链或支链烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔 丁基。
     (C1-C5) 亚烷基是指具有 1 至 5 个碳原子的二价基团，诸如亚甲基、亚乙基、三 亚甲基、四亚甲基或五亚甲基。
     (C1-C4) 烷氧基是指具有 1 至 4 个碳原子的直链或支链烷氧基，诸如甲氧基、乙 氧基、丙氧基、异丙氧基、丁基氧基、仲丁基氧基或叔丁基氧基。
     (C3-C5) 环烷基是指环丙基、环丁基或环戊基。
     饱和或不饱和的 3 至 10 元杂环基团是指稠合或桥接的单环、二环或三环的非芳 香族的杂环基团，其可以含有诸如氮、氧或硫的第二杂原子。 这些基团具体包括下列基 团 ：1- 氮杂环丙烷基、1- 氮杂环丁烷基、1- 吡咯烷基、1- 哌啶基、1- 哌嗪基、1- 六氢 氮杂 基、4- 吗啉基、4- 硫吗啉基、2- 氮杂二环 [2.2.2] 辛 -5- 烯 -2- 基、2- 甲基 -2- 氮 鎓二环 [2.2.2] 辛 -5- 烯 -2- 基、2- 氮杂金刚烷 -2- 基、1，2，3，6- 四氢吡啶 -1- 基、 2- 氮杂二环 [2.2.1] 庚 -2- 基、2- 氮杂二环 [2.2.2] 辛 -2- 基、1- 氮鎓二环 [2.2.2] 辛 -1- 基、 1，4- 二氮杂环庚烷 -1- 基、2，5- 二氮杂二环 [2.2.1] 庚 -2- 基、3，8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -3- 基、2，5- 二氮杂二环 [2.2.2] 辛 -2- 基、1，4- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -4- 基、六氢 吡咯并 [1，2-a] 吡嗪 -2(1H)- 基或八氢 -2H- 吡啶并 [1，2-a] 吡嗪 -2- 基。
     根据本发明，优选的是式 (I) 化合物，其中
     ● X 表示未被取代或在碳原子上被氟原子或被 (C1-C3) 烷基取代一次或多次的 二价 (C1-C5) 亚烷基 ； ● R1 表示 ：
     ○ -NR8R9 基团 ；
     ○ 未 被 取 代 或 被 甲 基 取 代 的 哌 啶 -4- 基 或 未 被 取 代 或 被 甲 基 取 代 的 哌 啶 -3- 基 ；
     ● R2 表示卤素原子、甲基或甲氧基 ；
     ● R3 表示甲氧基 ；
     ● R4 表示氢原子、氟原子、甲基或甲氧基 ；
     ● R5 表示氢原子、卤素原子、 -CO2Alk 基团或 -CH2OH 基团 ；
     ● R6 表示氢原子、 Alk 基团、 OAlk 基团、羟基、环戊基氧基或 -NHCON( 乙 基 )2 基团 ；
     ● R7 表示氢原子、卤素原子、甲基、甲氧基或 CF3 基团 ；
     ●或 R7 处于苯基的 3- 位并与 R6 一起构成三亚甲基 ；
     ● R8 和 R9 各自表示甲基 ；
     ●或 R8 和 R9 与它们所连接的氮原子一起构成杂环基团，所述杂环基团选自吡咯 烷 -1- 基、哌啶 -1- 基、吗啉 -4- 基、哌嗪 -1- 基、1，4- 二氮杂环庚烷 -1- 基、2，5- 二 氮杂二环 [2.2.1] 庚 -2- 基、3，8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -3- 基、2，5- 二氮杂二环 [2.2.2] 辛 -2- 基、1，4- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -4- 基、六氢吡咯并 [1，2-a] 吡嗪 -2(1H)- 基或八 氢 -2H- 吡啶并 [1，2-a] 吡嗪 -2- 基，所述杂环基团未被取代或被氟原子、氨基、二甲基 氨基、羟基、 Alk 基团、环丁基或 -SO2( 甲基 ) 基团取代一次或两次 ；
     ● Alk 表示未被取代或被氟原子取代一次或多次的 (C1-C4) 烷基 ；
     所述化合物呈碱或酸加成盐或水合物或溶剂化物形式。
     特别优选的是式 (I) 化合物，其中
     ● X 表示二价 (C1-C5) 亚烷基 ；
     ● R1 表示 ：
     ○ 二 甲 基 氨 基、3- 氨 基 吡 咯 烷 -1- 基、3- 二 甲 基 氨 基 吡 咯 烷 -1- 基、 哌 啶 -1- 基、3，3- 二 氟 哌 啶 -1- 基、4，4- 二 氟 哌 啶 -1- 基、4- 羟 基 哌 啶 -1- 基、 吗 啉 -4- 基、4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基、 哌 嗪 -1- 基、4- 乙 基 哌 嗪 -1- 基、1，4- 二 氮 杂 环 庚 烷 -1- 基、2，5- 二 氮 杂 二 环 [2.2.1] 庚 -2- 基、4- 异 丙 基 哌 嗪 -1- 基、3- 甲 基 哌 嗪 -1- 基、3，4- 二甲基哌嗪 -1- 基、4- 环丁基哌嗪 -1- 基、5- 甲基 -2，5- 二氮杂二环 [2.2.1] 庚 -2- 基、3，5- 二甲基哌嗪 -1- 基、4- 甲基 -1，4- 二氮杂环庚烷 -1- 基、8- 甲 基 -3，8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -3- 基、2，6- 二甲基哌嗪 -1- 基、3- 异丙基哌嗪 -1- 基、 2，2- 二甲基哌嗪 -1- 基、2，5- 二氮杂二环 [2.2.2] 辛 -2- 基、2，5- 二甲基哌嗪 -1- 基、 2，2，4- 三甲基哌嗪 -1- 基、1，4- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -4- 基、2- 异丙基哌嗪 -1- 基、 六氢吡咯并 [1，2-a] 吡嗪 -2(1H)- 基、八氢 -2H- 吡啶并 [1，2-a] 吡嗪 -2- 基、3- 三氟 甲基哌嗪 -1- 基、4- 甲基磺酰基哌嗪 -1- 基或 4-( 二甲基氨基 ) 哌啶 -1- 基 ；
     ○哌啶 -4- 基、1- 甲基哌啶 -4- 基、1- 甲基哌啶 -3- 基或哌啶 -3- 基 ；
     ● R2 表示氯原子、氟原子、溴原子、甲基或甲氧基 ；
     ● R3 表示甲氧基 ；
     ● R4 表示氢原子、氟原子、甲基或甲氧基 ；
     ● R5 表示氢原子、3- 氯、5- 氟、6- 氟、5- 甲氧基羰基或 5- 羟基甲基 ；
     ● R6 表示氢原子、甲基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁基氧基、叔 丁基氧基、环戊基氧基、1，1，2，2- 四氟乙氧基、2，2- 二乙基脲基、二氟甲氧基、三 氟甲氧基或羟基 ；
     ● R7 表示氢原子、3- 甲基、2- 甲氧基、3- 甲氧基、3- 氟、3- 氯或 3-CF3 ；
     ●或 R7 处于苯基的 3- 位并与 R6 一起构成三亚甲基 ；
     所述化合物呈碱或酸加成盐或水合物或溶剂化物形式。
     更特别优选的是式 (I) 化合物，其中
     ● X 表示二价的三亚甲基或二价的五亚甲基 ；
     ● R1 表示 ：○二甲基氨基、3- 氨基吡咯烷 -1- 基、哌啶 -1- 基、4，4- 氟哌啶 -1- 基、4- 羟 基 哌 啶 -1- 基、4-( 二 甲 基 氨 基 ) 哌 啶 -1- 基、 吗 啉 -4- 基、4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基、 哌 嗪 -1- 基、3，4- 二甲基哌嗪 -1- 基、5- 甲基 -2，5- 二氮杂二环 [2.2.1] 庚 -2- 基、4- 甲 基 -1，4- 二氮杂环庚烷 -1- 基、8- 甲基 -3，8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -3- 基或 1，4- 二 氮杂二环 [3.2.1] 辛 -4- 基 ；
     ○哌啶 -4- 基 ；
     ● R2 表示氯原子、氟原子、溴原子或甲基 ；
     ● R3 表示甲氧基 ；
     ● R4 表示氢原子或氟原子 ；
     ● R5 表示氢原子、5- 甲氧基羰基或 5- 羟基甲基 ；
     ● R6 表示氢原子、甲基、甲氧基、异丙氧基、乙氧基、丁基氧基、1，1，2， 2- 四氟乙氧基、2，2- 二乙基脲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或羟基 ；
     ● R7 表示氢原子、2- 甲氧基、3- 甲氧基、3- 甲基或 3- 氟 ；
     所述化合物呈碱或酸加成盐或水合物或溶剂化物形式。
     在本发明式 (I) 化合物中可以特别提及下列化合物 ： ● 5- 氯 -1-[(2，4- 二甲氧基苯基 ) 磺酰基 ]-3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -3-(3-( 哌 啶 -4- 基 ) 丙基 )-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ；
     ● 5- 氯 -1-[(2，4- 二甲氧基苯基 ) 磺酰基 ]-3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -3-(3-( 哌 啶 -4- 基 ) 丙基 )-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮左旋异构体 ；
     ● 5- 氯 -3-[3-( 二甲基氨基 ) 丙基 ]-3-(2- 氟苯基 )-1-[(4- 异丙氧基苯基 ) 磺 酰基 ]-6- 甲氧基 -1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ；
     ● 3-{3-[(3R)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ] 丙基 }-5- 氯 -3-(2- 氟苯基 )-1-[(4- 异丙 氧基苯基 ) 磺酰基 ]-6- 甲氧基 -1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ；
     ● 3-{3-[(3S)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ] 丙基 }-5- 氯 -3-(2- 氟苯基 )-1-[(4- 异丙 氧基苯基 ) 磺酰基 ]-6- 甲氧基 -1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ；
     ● 3-{3-[(3R)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ] 丙基 }-5- 氯 -1-[(4- 乙氧基 -3- 甲氧基苯 基 ) 磺酰基 ]-3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ；
     ● 3-{3-[(3S)-3- 氨基吡咯烷 -1- 基 ] 丙基 }-5- 氯 -1-[(4- 乙氧基 -3- 甲氧基苯 基 ) 磺酰基 ]-3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ；
     ● 5- 氯 -1-[(2，4- 二甲氧基苯基 ) 磺酰基 ]-3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -3-(3-( 哌 啶 -1- 基 ) 丙基 )-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ；
     ● 5- 氯 -3-[3-(4，4- 二氟哌啶 -1- 基 ) 丙基 ]-1-[(4- 乙氧基 -3- 甲氧基苯基 ) 磺酰基 ]-3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ；
     ● 5- 氯 -1-[(4- 乙氧基 -3- 甲氧基苯基 ) 磺酰基 ]-3-(2- 氟苯基 )-3-[3-(4- 羟 基哌啶 -1- 基 ) 丙基 ]-6- 甲氧基 -1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ；
     ● 5- 氯 -1-[(4- 乙 氧 基 -3- 甲 氧 基 苯 基 ) 磺 酰 基 ]-3-(2- 氟 苯 基 )-6- 甲 氧 基 -3-(3-( 吗啉 -4- 基 ) 丙基 )-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ；
     ● 5- 氯 -1-[(2，4- 二 甲 氧 基 苯 基 ) 磺 酰 基 ]-3-(2- 氟 苯 基 )-6- 甲 氧 基 -3-[3-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙基 ]-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ；
     ● 5- 氯 -3-(2- 氟苯基 )-1-[(4- 异丙氧基苯基 ) 磺酰基 ]-6- 甲氧基 -3-[3-(4- 甲 基哌嗪 -1- 基 ) 丙基 ]-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ；
     ● 5- 氯 -1-[(4- 乙 氧 基 -3- 甲 氧 基 苯 基 ) 磺 酰 基 ]-3-(2- 氟 苯 基 )-6- 甲 氧 基 -3-[3-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙基 ]-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ；
     ● 5- 氯 -1-[(3，4- 二 甲 氧 基 苯 基 ) 磺 酰 基 ]-3-(2- 氟 苯 基 )-6- 甲 氧 基 -3-[3-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙基 ]-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ；
     ● 5- 氯 -1-[(2，4- 二甲氧基苯基 ) 磺酰基 ]-3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -3-(3-( 哌 嗪 -1- 基 ) 丙基 )-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ；
     ● 5- 氯 -3-(2- 氟苯基 )-1-[(4- 异丙氧基苯基 ) 磺酰基 ]-6- 甲氧基 -3-(3-( 哌 嗪 -1- 基 ) 丙基 )-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ；
     ● 5- 氯 -1-[(4- 乙 氧 基 -3- 甲 氧 基 苯 基 ) 磺 酰 基 ]-3-(2- 氟 苯 基 )-6- 甲 氧 基 -3-(3-( 哌嗪 -1- 基 ) 丙基 )-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ；
     ● 5- 氯 -1-[(3，4- 二甲氧基苯基 ) 磺酰基 ]-3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -3-(3-( 哌 嗪 -1- 基 ) 丙基 )-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ；
     ● 5- 氯 -1-[(3，4- 二甲基苯基 ) 磺酰基 ]-3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -3-(3-( 哌 嗪 -1- 基 ) 丙基 )-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ； ● 5- 氯 -3-(2- 氟 苯 基 )-6- 甲 氧 基 -1-[(4- 甲 氧 基 -3- 甲 基 苯 基 ) 磺 酰 基 ]-3-(3-( 哌嗪 -1- 基 ) 丙基 )-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮 ；
     ● 5- 氯 -1-[(4- 乙氧基苯基 ) 磺酰基 ]-3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -3-(3-( 哌 嗪 -1- 基 ) 丙基 )-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ；
     ● 5- 氯 -1-[(4- 乙 氧 基 -3- 甲 基 苯 基 ) 磺 酰 基 ]-3-(2- 氟 苯 基 )-6- 甲 氧 基 -3-(3-( 哌嗪 -1- 基 ) 丙基 )-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮 ；
     ● 5- 氯 -1-{[4-( 二 氟 甲 氧 基 ) 苯 基 ] 磺 酰 基 }-3-(2- 氟 苯 基 )-6- 甲 氧 基 -3-(3-( 哌嗪 -1- 基 ) 丙基 )-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ；
     ● 5- 氯 -3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -3-(3-( 哌嗪 -1- 基 ) 丙基 )-1-{[4-( 三氟 甲氧基 ) 苯基 ] 磺酰基 }-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ；
     ● 5- 氯 -3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -1-( 苯基磺酰基 )-3-(3-( 哌嗪 -1- 基 ) 丙 基 )-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ；
     ● 5- 氯 -1-(2，3- 二 氢 -1H- 茚 -5- 基 磺 酰 基 )-3-(2- 氟 苯 基 )-6- 甲 氧 基 -3-(3-( 哌嗪 -1- 基 ) 丙基 )-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ；
     ● 5- 氯 -1-{[3- 氟 -4-(1- 甲基乙氧基 ) 苯基 ] 磺酰基 }-3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧 基 -3-[3-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙基 ]-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ；
     ● 5- 氯 -3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -3-[3-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙基 ]-1-{[4-(1， 1，2，2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 磺酰基 }-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ；
     ● 3-(2- 氟 苯 基 )-6- 甲 氧 基 -5- 甲 基 -1-{[4-(1- 甲 基 乙 氧 基 ) 苯 基 ] 磺 酰 基 }-3-[3-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙基 ]-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ；
     ● 5- 氟 -3-(2- 氟 苯 基 )-6- 甲 氧 基 -1-{[4-(1- 甲 基 乙 氧 基 ) 苯 基 ] 磺 酰 基 }-3-[3-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙基 ]-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ；
     ● 5- 溴 -3-(2- 氟 苯 基 )-6- 甲 氧 基 -1-{[4-(1- 甲 基 乙 氧 基 ) 苯 基 ] 磺 酰
     基 }-3-[3-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙基 ]-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ；
     ● 3-[4-({3-[3-( 二甲基氨基 ) 丙基 ]-3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -5- 甲基 -2- 氧 代 -2，3- 二氢 -1H- 吲哚 -1- 基 } 磺酰基 )-2- 氟苯基 ]-1，1- 二乙基脲右旋异构体 ；
     ● 3-[4-({3-[3-( 二甲基氨基 ) 丙基 ]-3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -5- 甲基 -2- 氧 代 -2，3- 二氢 -1H- 吲哚 -1- 基 } 磺酰基 )-2- 甲基苯基 ]-1，1- 二乙基脲右旋异构体 ；
     ● 5- 氯 -3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -3-[3-(8- 甲基 -3，8- 二氮杂二环 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 丙基 ]-1-{[4-(1- 甲基乙氧基 ) 苯基 ] 磺酰基 }-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右 旋异构体 ；
     ● 5- 氯 -3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -3-[3-(5- 甲基 -2，5- 二氮杂二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 丙基 ]-1-{[4-(1- 甲基乙氧基 ) 苯基 ] 磺酰基 }-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右 旋异构体 ；
     ● 5- 氯 -3-(2- 氟苯基 )-1-[(4- 羟基苯基 ) 磺酰基 ]-6- 甲氧基 -3-[3-(4- 甲基 哌嗪 -1- 基 ) 丙基 ]-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ；
     ● 5- 氯 -3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -3-[3-(4- 甲基 -1，4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 ) 丙基 ]-1-{[4-(1- 甲基乙氧基 ) 苯基 ] 磺酰基 }-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ；
     ● 5- 氯 -3-(2- 氟 苯 基 )-6- 甲 氧 基 -1-{[4-(1- 甲 基 乙 氧 基 ) 苯 基 ] 磺 酰 基 }-3-(5-( 哌啶 -1- 基 ) 戊基 )-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ；
     ● 5- 氯 -3-[5-( 二甲基氨基 ) 戊基 ]-3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -1-{[4-(1- 甲基 乙氧基 ) 苯基 ] 磺酰基 }-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ；
     ● 5- 氯 -3-{3-[(3S)-3，4- 二甲基哌嗪 -1- 基 ] 丙基 }-3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧 基 -1-{[4-(1- 甲基乙氧基 ) 苯基 ] 磺酰基 }-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ；
     ● 5- 氯 -6- 甲氧基 -1-{[4-(1- 甲基乙氧基 ) 苯基 ] 磺酰基 }-3-[3-(4- 甲基哌 嗪 -1- 基 ) 丙基 ]-3- 苯基 -1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ；
     ● 5- 氯 -3-{3-[(5S)-1，4- 二 氮 杂 二 环 [3.2.1] 辛 -4- 基 ] 丙 基 }-3-(2- 氟 苯 基 )-6- 甲氧基 -1-{[4-(1- 甲基乙氧基 ) 苯基 ] 磺酰基 }-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右 旋异构体 ；
     ● 1-[(4- 丁氧基苯基 ) 磺酰基 ]-5- 氯 -3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -3-[3-(4- 甲 基哌嗪 -1- 基 ) 丙基 ]-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体 ；
     ● 5- 氯 -3-[3-[4-( 二甲基氨基 ) 哌啶 -1- 基 ] 丙基 ]-3-(2- 氟苯基 )-1-[(4- 异 丙氧基苯基 ) 磺酰基 ]-6- 甲氧基 -1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮 ；
     ● 1-[(3- 氟 -4- 异 丙 氧 基 苯 基 ) 磺 酰 基 ]-3-(2- 氟 苯 基 )-5，6- 二 甲 氧 基 -3-[3-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙基 ]-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮 ；
     ● 5- 氟 -1-[(3- 氟 -4- 异 丙 氧 基 苯 基 ) 磺 酰 基 ]-3-(2- 氟 苯 基 )-6- 甲 氧 基 -3-[3-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙基 ]-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮 ；
     ● 3-(2- 氟 苯 基 )-5，6- 二 甲 氧 基 -1-[(4- 甲 氧 基 -3- 甲 基 苯 基 ) 磺 酰 基 ]-3-[3-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙基 ]-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮 ；
     ● 3-[5- 氯 -1-[(4- 异 丙 氧 基 苯 基 ) 磺 酰 基 ]-6- 甲 氧 基 -3-[3-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 丙基 ]-2- 氧代 -2，3- 二氢 -1H- 吲哚 -3- 基 ]-4- 氟苯甲酸甲酯 ；
     ● 5- 氯 -3-[2- 氟 -5-( 羟基甲基 ) 苯基 ]-1-[(4- 异丙氧基苯基 ) 磺酰基 ]-6- 甲氧基 -3-[3-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙基 ]-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮 ；
     所述化合物呈碱或酸加成盐或水合物或溶剂化物形式。
     在下文中，保护基 Pg 是指这样的基团，其一方面可以在合成过程中保护诸如 羟基或氨基的反应性官能团，且另一方面可以在合成结束时重新形成完整的反应性官能 团。保护基的实例及保护和脱保护的方法参见 “Protective Groups in Organic Synthesis”， Green et al.，4th Edition， John Wiley&Sons Inc.， New York，2007。
     在下文中，离去基是指这样的基团，其可以容易地通过断开具有偏移电子对的 异种键而从分子中裂解。 因此，该基团例如在取代反应过程中可以容易地被另一个基团 取代。 这样的离去基为例如卤素或被活化的羟基诸如甲磺酸酯基、苯磺酸酯基、对甲苯 磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、乙酸酯基等。 离去基的实例及其制备方法参见 “Advanced Organic Chemistry”， M.B.Smith and J.March，6th Edition， Wiley Interscience，2007， pp.496-501。
     根据本发明，式 (I) 化合物可以按照特征如下的方法来制备 ：
     在碱存在下使下式化合物 ：
     其中 X、 R1、 R2、 R3、 R4 和 R5 如就式 (I) 化合物所定义， 与下式磺酰卤反应 ：
     其中 R6 和 R7 如就式 (I) 化合物所定义，且 Hal 表示卤素原子。任选将式 (I) 化合物转化为其无机酸盐或有机酸盐。
     所述反应在强碱诸如金属氢化物诸如氢化钠或碱金属烷氧化物诸如叔丁醇钾存 在下，在无水溶剂诸如 N， N- 二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在 -70℃至 +60℃进行。 所 述反应优选使用其中 Hal ＝ Cl 的式 (III) 化合物来进行。
     根据所述方法的可选形式，式 (I) 化合物可以按照特征如下的方法来制备 ：
     使下式化合物 ：
     其中 X、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6 和 R7 如就式 (I) 化合物所定义，且 Z 表示离去基 诸如卤素原子或甲磺酸酯基或对甲苯磺酸酯基，
     与下式化合物反应 ：
     R1-H(V)
     其中 R1 如就式 (I) 化合物所定义。
     任选将式 (I) 化合物转化为其无机酸盐或有机酸盐。
     所述反应在碱金属碳酸盐诸如碳酸钠存在下，在碱金属卤化物诸如碘化钠存在 下，在溶剂诸如乙腈或 N， N- 二甲基甲酰胺中，在环境温度至溶剂回流温度进行。
     由此得到的式 (I) 化合物随后可以与反应介质分离并按照常规方法例如通过结晶 或色谱来纯化。
     由此得到的式 (I) 化合物按照常规技术来分离成游离碱或盐形式。
     式 (II) 化合物如下制备 ：使下式 1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮化合物 ：
     其中 R2、 R3、 R4 和 R5 如就式 (I) 化合物所定义，
     与下式化合物反应 ：
     Z-X-R1(VII)
     其中 X 和 R1 如就式 (I) 化合物所定义，且 Z 表示离去基诸如卤素原子 ( 优选是 碘或溴 ) 或甲磺酸酯基或对甲苯磺酸酯基。
     所述反应在强碱诸如碱金属烷氧化物例如叔丁醇钾存在下，在熔剂诸如四氢呋 喃或 N， N- 二甲基甲酰胺中，在 -50℃至环境温度进行。
     式 (II) 化合物也可以如下制备 ：使下式化合物 ：
     其中 R2、R3、R4 和 R5 如就式 (I) 化合物所定义，且 Z 表示如上所述的离去基，
     与式 R1H(V) 化合物反应。 所述反应按照以上就式 (IV) 化合物与式 (V) 化合物 反应所述的操作条件来进行。
     式 (III) 化合物是商购的，是已知的，或通过已知方法诸如 EP 0469984B 和 WO 95/18105 中描述的那些方法来制备。 例如，式 (III) 化合物可以通过对相应的苯磺酸或其 盐 ( 例如其钠盐或钾盐 ) 进行卤化来制备。 所述反应在卤化剂诸如磷酰氯、亚硫酰氯、 三氯化磷、三溴化磷或五氯化磷存在下，不用溶剂或在溶剂诸如卤代烃或 N，N 二甲基甲 酰胺中，在 -10℃至 200℃进行。
     式 (III) 化合物也可以通过使氯磺酸与下式化合物反应来制备 ：
     其中 R6 和 R7 如就式 (I) 化合物所定义。 所述反应按照 Chlorosulfonic Acid ； R.J.Cremlyn ；The Royal Society of Chemistry，2002 中描述的方法来进行。
     式 (IV) 化合物如下制备 ：使下式化合物 ：
     其中 X、 R2、 R3、 R4 和 R5 如就式 (I) 化合物所定义，且 Z 表示如上所述的离去基， 与式 (III) 化合物反应。 所述反应按照以上就式 (II) 化合物与式 (III) 化合物反 应所述的操作条件来进行。
     式 (V) 化合物是商购的，是已知的，或按照本领域技术人员已知的方法来制
     备。 式 (VI) 化合物是已知的，并按照已知方法诸如 WO 95/18105 或 WO
     01/55130 中描述的那些方法来制备，所述 WO 95/18105 或 WO 01/55130 对商购 的二氢吲哚二酮进行化学反应，所述商购的二氢吲哚二酮是已知的，或按照已知方法诸 如 Katritzky et al.in“Advances in Heterocyclic Chemistry”，Academic Press，1975.Vol 18， pp.1-58 中描述的那些方法来制备。 作为化合物 (VI) 直接前体的 3- 羟基二氢吲哚酮类化 合物按照已知方法来还原，所述方法使用还原剂诸如三乙基甲硅烷，在三氟乙酸中，或 在路易斯酸诸如三氟化硼 / 乙醚复合物存在下来进行 (Bioorg.Med.Chem.Lett.175-178)。
     式 (VI) 化合物也可以按照以下方案 1 来制备，其中 R 表示 (C1-C4) 烷基。
     方案 1
     按照方案 1，式 (VI) 化合物如下得到 ：对式 (X) 化合物中的硝基进行还原，由 此原位得到式 (XI) 胺，且对式 (XI) 胺进行环化。 所述反应在金属诸如锡或铁存在下， 在酸性介质诸如乙酸中，在溶剂诸如甲醇中，在环境温度至 100℃进行。
     式 (VII) 化合物是商购的，或按照已知方法来制备。
     式 (VIII) 化合物如下制备 ：使下式化合物 ：
     其中 R2、 R3、 R4 和 R5 如就式 (I) 化合物所定义，
     与下式化合物反应 ：
     Hal-X-Z(XII)
     其中 X 如就式 (I) 化合物所定义， Z 如上所定义，且 Hal 表示卤素原子。
     所述反应在强碱诸如碱金属烷氧化物例如叔丁醇钾存在下，在溶剂诸如四氢呋 喃或 N， N- 二甲基甲酰胺中，在 -50℃至环境温度进行。
     式 (IX) 化合物是已知的，或按照已知方法来制备。 式 (X) 化合物如下制备 ：使下式化合物 ：
     其中 R2 和 R3 如就式 (I) 化合物所定义， 与下式化合物反应 ：其中 R4 和 R5 如就式 (I) 化合物所定义。
     所述反应在强碱诸如碱金属烷氧化物例如叔丁醇钾或诸如金属氢化物例如氢化 钠存在下，在无水溶剂诸如 N， N- 二甲基甲酰胺中，在 -50℃至环境温度进行。
     式 (XII)、 (XIII) 和 (XIV) 化合物按照本领域技术人员公知的方法来制备。
     包含胺的化合物的 N- 氧化物按照本领域技术人员已知的方法如下制备 ：使胺与 有机过酸诸如过乙酸、三氟过乙酸、过甲酸、过苯甲酸或其衍生物诸如 3- 氯过苯甲酸， 在 0℃至 90℃，优选低于 50℃进行反应。
     常规分离技术可以用于得到光学纯异构体形式的式 (I) 化合物，例如对由外消旋 碱与光学活性酸形成的盐进行分级重结晶 ( 其原理是公知的 )，或可以使用针对制备性手 性相超临界流体色谱的常规技术。
     光学纯的式 (I) 化合物也可以按照 WO 03/008407 中描述的技术由光学纯的用于 制备式 (I) 化合物的中间体化合物来制备。
     以下实施例描述了本发明某些化合物的制备。 这些实施例不是限制性的，而只 是用于举例说明本发明。 实施例中给出的化合物编号参见下表 (IV) 中给出的那些编号， 在所述表 (IV) 中举例说明了本发明若干化合物的化学结构和物理性质。
     在制备方法和实施例中使用以下缩写 ：
     乙醚 ：乙醚
     二异丙醚 ：二异丙醚
     DMSO ：二甲基亚砜
     DMF ：N， N- 二甲基甲酰胺
     THF ：四氢呋喃
     DCM ：二氯甲烷
     AcOEt ：乙酸乙酯
     DIPEA ：二异丙基乙基胺
     TFA ：三氟乙酸
     2N 盐酸 / 乙醚 ：2N 盐酸于乙醚中的溶液
     M.p. ：熔点
     AT ：环境温度
     B.p. ：沸点
     HPLC ：高效液相色谱
     硅胶 H ：购自 Merck(Darmstadt) 的硅胶 60H
     缓冲溶液 (pH ＝ 2) ：16.66g KHSO4 和 32.32g K2SO4 于 1 升水中的溶液
     质子核磁共振 (1H NMR) 光谱在 d6-DMSO 中记录。 化学位移 δ 以百万分数 (ppm) 表达。 以下缩写用于解释所述光谱 ：s ：单峰，d ：二重峰，t ：三重峰，q ：四重 峰， bup ：宽的未解析峰， mt ：多重峰， bs ：宽单峰， dd ：双二重峰。
     旋光度在 Perkin-Elmer 241 旋光计上测量。
     溶剂的混合物以体积比来定量。
     本发明化合物通过偶联的 LC/UV/MS( 液相色谱 /UV 检测 / 质谱 ) 来分析。 测 量了分子峰 (MH+) 和保留时间 (rt)( 单位为分钟 )。
     系统 1(pH 3) ：方法 1(M1)
     仪器 (Agilent) ：HPLC 组件 1100 系列
     质谱仪 ：MSD SL(Agilent)
     软件 ：来自 Agilent 的 Chemstation B.01.03 版
     LC/UV
     柱 ：Symmetry C183.5μm(2.1×50mm)(Waters)
     柱温 ：25℃
     洗脱剂 ：A ：H2O+0.005％ TFA ；B ：CH3CN+0.005％ TFA
     流速 ：0.4ml/min
     梯度 ：
     时间 ( 分钟 ) 0 10 15
     ％ (v/v)A/B 100/0 10/90 10/90UV 检测 ：220nm 注射体积 ：2μl 浓度为 0.5mg/ml 的溶液 MS 电离模式 ：正电喷雾 ESI+ 模式 质量范围 ：90-1500uma系统 2(pH 7) ：方法 2(M2) 仪器 (Agilent) ：HPLC 组件 1100 系列 质谱仪 ：MSD SL(Agilent) 软件 ：来自 Agilent 的 Chemstation B.01.03 版 LC/UV 柱 ：X Terra C183.5μm(2.1×50mm)(Waters) 柱温 ：30℃ 洗脱剂 ：A ：乙酸铵缓冲液 (10mM， pH 7) ；B ：CH3CN 流速 ：0.4ml/min 梯度 ：时间 ( 分钟 ) 0 10 15 ％ (v/v)A/B 100/0 10/90 10/90
     UV 检测 ：220nm 注射体积 ：2μl 浓度为 0.5mg/ml 的溶液 MS 电离模式 ：正电喷雾 ESI+ 模式 质量范围 ：90-1500uma 系统 3(pH 2.2) ：方法 3(M3) 仪器 (Waters) ：HPLC 组件 Alliance 2695 UV 检测器 ：PDA 996 质谱仪 ：Platform LCZ(Micromass) 软件 ：来自 Waters-Micromass 的 MassLynx 4.0 版本 LC/UV 柱 ：Symmetry C 183.5μm(2.1×50mm)(Waters) 柱温 ：40℃ 洗脱剂 ：A ：H2O+0.05％ TFA ；B ：CH3CN+0.035％ TFA 流速 ：0.5ml/min 梯度 ：时间 ( 分钟 ) 0.0 6.0 ％ (v/v)A/B 100/0 0/10024CN 102015642 A CN 102015652 A说7.0 7.1 10.0明书0/100 100/0 100/017/60 页
     UV 检测 ：220nm 注射体积 ：2μl 浓度为 0.5mg/ml 的溶液 MS 电离模式 ：正电喷雾 ESI+ 模式 质量范围 ：120-1500uma 系统 4(pH3) ：方法 4(M4) 仪器 (Agilent) ：HPLC 组件 1100 系列 质谱仪 ：MSD SL(Agilent) 软件 ：来自 Agilent 的 Chemstation B.01.03 版本 LC/UV 柱 ：Symmetry C183.5μm(2.1×50mm)(Waters) 柱温 ：25℃ 洗脱剂 ：A ：H2O+0.005％ TFA ；B ：CH3CN+0.005％ TFA 流速 ：0.4mlmin 梯度 ：时间 ( 分钟 ) 0 10 15 ％ (v/v)A/B 100/0 0/100 0/100
     UV 检测 ：220nm 注射体积 ：2μl 浓度为 0.5mg/ml 的溶液 MS 电离模式 ：正电喷雾 ESI+ 模式 质量范围 ：90-1500uma 系统 5(pH3). 方法 5(M5) 仪器 (Agilent) ：HPLC 组件 1100 系列 质谱仪 ：MSD SL(Agilent) 软件 ：来自 Agilent 的 Chemstation B.01.03 版本 LC/UV柱 ：Symmetry C183.5μm(2.1×50mm)(Waters) 柱温 ：25℃ 洗脱剂 ：A ：H2O+0.005％ TFA ；B ：CH3CN+0.005％ TFA 流速 ：0.4ml/min 梯度 ：时间 ( 分钟 ) 0 30 35 ％ (v/v)A/B 100/0 0/100 0/100
     UV 检测 ：220nm 注射体积 ：2μl 浓度为 0.5mg/ml 的溶液 MS 电离模式 ：正电喷雾 ESI+ 模式 质量范围 ：90-1500uma 系统 6(pH 22) ：方法 6(M6) 仪器 (Waters) ：HPLC 组件 Alliance 2695 UV 检测器 ：PDA 996 质谱仪 ：ZQ(Micromass) 软件 ：来自 Waters-Micromass 的 MassLynx 4.1 版本 LC/UV 柱 ：Phenomenex Luna C18(2)-HST 2.5μm2.0×30mm 柱温 ：50℃ 洗脱剂 ：A ：H2O+0.05％ TFA ；B ：CH3CN+0.035％ TFA 流速 ：1ml/min 梯度 ：时间 ( 分钟 ) 0.0 2.5 3.5 3.6 ％ (v/v)A/B 100/0 0/100 0/100 100/026CN 102015642 A CN 102015652 A说5明书100/019/60 页UV 检测 ：220nm
     注射体积 ：2μl 浓度为 0.5mg/ml 的溶液
     MS
     电离模式 ：正电喷雾 ESI+ 模式
     质量范围 ：120-1500uma
     制备
     1. 式 (VI) 化合物的制备
     制备 1.1
     5- 氯 -3-(2- 氯苯基 )-6- 甲氧基 -1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮
     (VI) ：R2 ＝ Cl ；R3 ＝ OMe ；R4 ＝ Cl ；R5 ＝ H
     A.(5- 氯 -4- 甲氧基 -2- 硝基苯基 )(2- 氯苯基 ) 乙酸甲酯
     将 0.6g[60％氢化钠 / 油 ] 于 10ml DMF 中的悬浮液冷却至 -5℃，逐滴加入 1.03g 1- 氯 -5- 氟 -2- 甲氧基 -4- 硝基苯 ( 按照 EP 061741 来制备 ) 和 0.93g(2- 氯苯基 ) 乙酸 甲酯于 25ml DMF 中的溶液，且将混合物搅拌 1 小时同时升温至 3℃。 加入 NH4Cl 饱和
     溶液，用 AcOEt 萃取。 有机相用水洗涤，用 Na2SO4 干燥，并真空蒸发溶剂。 对残余物 进行硅胶色谱 ( 用环己烷 /AcOEt(97/3 ；v/v) 混合物进行洗脱 )。 得到液体形式的所需 化合物。
     B.5- 氯 -3-(2- 氯苯基 )-6- 甲氧基 -1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮
     向 1.1g 来自上述步骤的化合物于 15ml MeOH 中的混合物中加入 0.8g 铁，接着 加入 3.7ml AcOH，并将混合物加热回流 16 小时。 真空浓缩部分溶剂，加入 5％ NaHCO3 溶液，接着加入 AcOEt，且在环境温度对混合物进行搅拌。 过滤反应混合物，滤液通过 沉降来分离，有机相用 5％ NaHCO3 溶液洗涤，用 Na2SO4 干燥，并真空蒸发溶剂。 将残 余物吸收在二异丙醚中，滤出所形成的沉淀物，并在 50℃真空干燥。 得到所需化合物， M.p. ＝ 249℃。
     制备 1.2
     5- 氯 -3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮
     (VI) ：R2 ＝ Cl ；R3 ＝ OMe ；R4 ＝ F ；R5 ＝ H
     A.(5- 氯 -4- 甲氧基 -2- 硝基苯基 )(2- 氟苯基 ) 乙酸甲酯
     将 2.92g[60％氢化钠 / 油 ] 于 50ml DMF 中的悬浮液冷却至 -20℃，逐滴加入 5g 1- 氯 -5- 氟 -2- 甲氧基 -4- 硝基苯 ( 按照 EP 061741 来制备 ) 和 4.5g(2- 氟苯基 ) 乙酸 甲酯于 60ml DMF 中的溶液，且将混合物搅拌 1 小时同时升温至 3℃。 加入 NH4Cl 饱和 溶液，反应混合物用 AcOEt 萃取，有机相用水洗涤，用 Na2SO4 干燥，并真空蒸发溶剂。 对残余物进行硅胶色谱 ( 用环己烷 /AcOEt(97/3 ；v/v) 混合物进行洗脱 )。 得到固体形 式的所需化合物， M.p. ＝ 87℃。 1H NMR ：d6-DMSO(250MHz) ：δ(ppm) ：3.70， s， 3H ；4.01， s，3H ；5.78， s，1H。
     B.5- 氯 -3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮。
     向 1.1g 来自上述步骤的化合物于 15ml MeOH 中的混合物中加入 0.8g 铁，接着加入 3.7ml AcOH，并将混合物加热回流 16 小时。 真空浓缩部分溶剂，加入 5％ NaHCO3 溶液，接着加入 AcOEt，且在环境温度对混合物进行搅拌。 过滤反应混合物，滤液通过 沉降来分离，有机相用 5％ NaHCO3 溶液洗涤，用 Na2SO4 干燥，并真空蒸发溶剂。 将残 余物吸收在二异丙醚中，滤出所形成的沉淀物，并在 50℃真空干燥。 得到所需化合物， M.p. ＝ 214 ℃。 1H NMR ：d6-DMSO(250MHz) ：δ(ppm) ：3.86， s，3H ；4.99， s， 1H ；6.66， s，1H ；6.96， s，1H ；7.14-7.43， mt，4H ；10.71， s，1H。
     下表 I 中给出的化合物 (VI) 按照上述制备中描述的方法由适当且已知的邻氟硝 基苯 (XIII) 和苯基乙酸烷基酯 (XIV) 来制备 ：
     表I
     R3 ＝ OMe
     制备 1.6
     5- 氟 -3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮
     (VI) ：R2 ＝ F ；R3 ＝ OMe ；R4 ＝ F ；R5 ＝ H
     A.5- 氟 -6- 甲氧基二氢吲哚二酮 ：
     A1.N-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 )-2-( 羟基亚氨基 ) 乙酰胺
     向 14.7g 4- 氟 -3- 甲氧基苯胺于 695ml 水和 35ml 2N 盐酸中的悬浮液中依次加入 118.4g 硫酸钠、26.3g 盐酸羟胺和 20.89g 水合氯醛。 将反应混合物在 55℃加热 6 小时。 将其冷却至约 15℃。 得到所需化合物，且对其进行滤出、洗涤和干燥。 MH+ ＝ 213 ；rt ＝ 5.94min ；(M4)。
     A2.5- 氟 -6- 甲氧基二氢吲哚二酮
     向加热至约 50℃的 125ml 浓硫酸中缓慢逐份加入 19.43g 上述步骤中得到的化合 物。 将混合物在约 60℃加热 20 分钟，然后冷却，接着倒入温度为 45℃的 2 升水中。 在 搅拌下将混合物冷却至约 20℃过夜。 得到所需化合物，且对其进行滤出、洗涤和干燥。 M.p. ＝ 260℃ ；MH+ ＝ 196 ；rt ＝ 1.52min ；(M6)。
     B.5- 氟 -3-(2- 氟苯基 )-3- 羟基 -6- 甲氧基 -1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮
     向冷却至 0℃的 76.5ml 15％异丙基氯化镁 / 氯化镁复合物于 THF 中的溶液中缓 慢加入 13.45g 2- 溴 - 氟苯。 在 0℃搅拌 1 小时后，缓慢加入 6g 上述步骤中得到的化合 物于 50ml THF 中的混合物。 接着升温至 20℃过夜。 将介质倒入 20ml 1N 盐酸中，并用 150mlAcOEt 萃取。 用布氏漏斗过滤，且通过沉降来分离。 有机相用 Na2SO4 干燥，并蒸 发至干。 将固体残余物吸收在异丙醚中。 所需化合物通过过滤和干燥来得到。 MH+ ＝ 292 ；rt ＝ 4.31min ；(M3)。
     C.5- 氟 -3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮
     向 11g 上述步骤中得到的化合物于 127ml1，2- 二氯乙烷中的溶液中加入 31.6ml 三乙基甲硅烷，接着加入 2.53ml 三氟硼烷 / 乙醚。 将混合物在 75℃加热 1 小时 30 分钟。 将其冷却至 20℃，减压蒸发，并将残余物吸收在 20ml
     AcOEt 中。 所需化合物通过过滤和干燥来得到。 MH+ ＝ 276 ；rt ＝ 4,73min ； (M3)。
     下表 II 中给出的化合物 (VI) 按照上述制备中描述的方法由适当的二氢吲哚二酮 ( 如上所述来制备 ) 和适当的苯基镁化合物 ( 商购或如上所述来制备或按常规用镁屑来制 备 ) 来得到。
     表 II
     R3 ＝ OMe
     2a. 式 (VIII) 化合物的制备
     制备 2a.1
     5- 氯 -3-(4- 氯丁基 )-3-(2- 氯苯基 )-6- 甲氧基 -1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮
     (VIII) ：R2 ＝ Cl ；R3 ＝ OMe ；R4 ＝ Cl ；R5 ＝ H ；X ＝ -(CH2)4- ；Z ＝ Cl
     在 氩 气 气 氛 下 将 0.46g 来 自 制 备 1.1 的 化 合 物 于 11ml DMF 中 的 溶 液 冷 却 至 -50℃，加入 0.19g 叔丁醇钾，并对混合物进行搅拌同时升温至 -20℃。 将反应混合物 冷却至 -50 ℃，逐滴加入 0.19ml 1- 溴 -4- 氯丁烷于 5ml DMF 中的溶液，并将混合物搅 拌 16 小时同时升温至 10℃。 加入 NH4Cl 饱和溶液，用 AcOEt 萃取，有机相用水洗涤， 用 Na2SO4 干燥，并真空蒸发溶剂。 对残余物进行硅胶色谱 ( 用环己烷 /AcOEt 混合物 [(100/0 ；v/v) 至 (60/40 ；v/v)] 进行梯度洗脱 )。 得到所需化合物， M.p. ＝ 80℃。
     制备 2a.2
     5- 氯 -3-(3- 氯丙基 )-3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮 右旋异构体和左旋异构体
     (VIII) ：R2 ＝ Cl ；R3 ＝ OMe ；R4 ＝ F ；R5 ＝ H ；X ＝ -(CH2)3- ；Z ＝ Cl
     在氩气气氛下将 6g 来制备 1.2 的化合物于 200ml DMF 中的溶液冷却至 -50℃， 加入 2.65g 叔丁醇钾，并对混合物进行搅拌同时升温至 -20 ℃。 将反应混合物冷却 至 -50℃，逐滴加入 2.29ml 1- 氯 -3- 碘丙烷，且将混合物搅拌 16 小时同时升温至 15℃。 加入 NH4Cl 饱和溶液，用 AcOEt 萃取，有机相用水洗涤，用 Na2SO4 干燥，并真空蒸发溶
     剂。 将残余物吸收在二异丙醚中，且滤出所形成的沉淀物。 得到所需化合物， M.p. ＝ 179℃。
     所得化合物的对映异构体通过手性相液相色谱在下列条件下来分离 ：
     设备 ：Waters Delta Prep 4000 色谱系统 ；
     手性柱 ：CHIRALPAK AS-VCSP ；
     流动相 ：100％乙腈 ；
     流速 ：120ml/ 分钟 ；
     压力 ：50bar ；UV 检测 ：254nm。 进行对映异构体分离后，得到以下物质 ： ●右旋异构体 ：H NMR ：d6-DMSO(250MHz) ：δ(ppm) ：1.21-1.43， mt，1H ；1.43-1.65， mt，1H ；2.16-2.47， mt，2H ；3.61， t，2H ；3.861， s，3H ；6.664， s，1H ；6.96， s， 1H ；7.03-7.136， mt，1H ；7.23-7.41， mt，2H ；7.57-7.66， mt，1H ；10.80， s，1H。
     ●左旋异构体 ：
     1下表 III 中给出的式 (VIII) 外消旋或手性化合物在类似的条件下由适当的上述式 (VI) 化合物和适当的式 (XII) 化合物来得到。
     表 III
     2. 式 (II) 化合物的制备 制备 2.1 4-[3-[5- 氯 -3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -2- 氧代 -2，3- 二氢 -1H- 吲哚 -3- 基 ]丙基 ] 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯
     (II) ：R2 ＝ Cl ；R3 ＝ OMe ；R4 ＝ F ；R5 ＝ H ；X＝ -(CH2)3
     在 氩 气 气 氛 下 将 2.5g 来 自 制 备 1.2 的 化 合 物 于 60ml DMF 中 的 溶 液 冷 却 至 -40℃，加入 1.09g 叔丁醇钾，并对溶液进行搅拌同时升温至 -15℃。 将反应混合物冷 却至 -50 ℃，逐滴加入 3.28g 4-(3- 碘丙基 ) 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯 ( 按照 J.Med.Chem.， 1994，37(16)，2537-2551 来制备 ) 于 40ml DMF 中的溶液，且将混合物搅拌 16 小时同 时升温至 12℃。 加入 NH4Cl 饱和溶液，用 AcOEt 萃取，有机相用水洗涤，用 Na2SO4 干 燥，并真空蒸发溶剂。 对残余物进行硅胶色谱 ( 用环己烷 /AcOEt 混合物 [(95/5 ；v/ v) 至 (70/30 ；v/v)] 进行梯度洗脱 )。 得到所需化合物， M.p. ＝ 203 ℃。 1H NMR ： d6-DMSO(250MHz) ：δ(ppm) ：0.73-0.96， mt，3H ；0.99-1.22， mt，4H ；1.36， s， 9H ；1.40-1.54， mt，2H ；1.99-2.17， mt，1H ；2.18-2.36， mt，1H ；2.53-2.72， mt， 2H ；3.76-3.95，mt，5H ；6.64，s，1H ；6.94，s，1H ；7.0-7.12，mt，1H ；7.20-7.40， mt，2H ；7.58-7.68， mt，1H ；10.73， mt，1H。
     所得化合物的对映异构体通过手性相超临界流体色谱在下列条件下来分离 ： 设备 ：Berger Prep SFC 超临界流体色谱系统 ； 手性柱 ：Chiralpak IC 5μm ； 流动相 ：CO2/MeOH(65/35 ；v/v) ； 流速 ：50ml/ 分钟 ； 压力 ：100bar ； UV 检测 ：220nm ； 进行对映异构体分离后，得到以下物质 ： ●右旋异构体 ： MH+ ＝ 517 ；rt ＝ 10.2min ；(M4)
     ●左旋异构体 ： MH+ ＝ 517 ；rt ＝ 10.3min ；(M4)下表 IV 中给出的式 (II) 化合物 ( 其为右旋异构体 ) 按照制备 2.1 中描述的方法 由适当且已知的式 (VI) 化合物和适当且已知的式 (VII) 化合物来制备。
     表 IV
     制备 2.2
     5- 氯 -3-(2- 氯苯基 )-3-[4-( 二甲基氨基 ) 丁基 ]-6- 甲氧基 -1，3- 二氢 -2H- 吲 哚 -2- 酮。
     (II) ：R1 ＝ -N(Me)2 ；R2 ＝ Cl ；R3 ＝ OMe ；R4 ＝ Cl ；R5 ＝ H ；X ＝ -(CH2)4
     在封闭的容器中将 0.3g 来自制备 2a.1 的化合物、8ml 2M 二甲胺于 THF 中的溶
     液、2ml 40％二甲胺水溶液、0.5g Na2CO3 和 0.4g NaI 于 10ml 乙腈中的混合物在 50℃加 热 48 小时。 将反应混合物冷却至 15 ℃，加入水，用 AcOEt 萃取，有机相用水洗涤， 用 Na2SO4 干燥，并真空蒸发溶剂。 对残余物进行硅胶色谱 ( 用 DCM/MeOH 混合物 [(100/0 ；v/v) 至 (80/20 ；v/v)] 进行梯度洗脱 )。 得到所需化合物， M.p. ＝ 86℃。
     制备 2.2.1
     5- 氯 -3- 苯基 -3-[3-(4-( 叔丁基氧基羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙基 ]-6- 甲氧基 -1， 3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮
     (II) ：R2 ＝ Cl ；R3 ＝ OMe ；R4 ＝ H ；R5 ＝ H ；X＝ -(CH2)3
     向 3.7g 来自制备 2a.9 的化合物于 45ml DMF 中的溶液中加入 5.9g 4-( 叔丁基氧 基羰基 ) 哌嗪、1.68g 碳酸钠和 1.58g 碘化钠。 将介质在搅拌下加热 3 小时，冷却，倒入 450ml 水中，且用 AcOEt 萃取。 将有机相蒸发至干，且残余物通过硅胶色谱 ( 用 DCM/ MeOH 混合物 [(100/0 ；v/v) 至 (90/10 ；v/v)] 进行梯度洗脱 ) 来纯化。 得到所需化合 物， M.p. ＝ 72℃。
     所得化合物的对映异构体通过手性相超临界流体色谱在与实施例 1 类似的条件 下来分离。
     化合物 2.2.1 的左旋对映异构体 ：
     MH+ ＝ 500 ；rt ＝ 5.75min ；(M4)。 化合物 2.2.1 的右旋对映异构体 ：MH+ ＝ 500 ；rt ＝ 5.83min ；(M4)。
     下表 V 中给出的式 (II) 化合物按照制备 2.2.1 中描述的方法由适当的上述式 (VIII) 化合物和适当的式 (V) 化合物来得到。
     表V
     制备 2.3
     5- 氯 -3-(2- 氟苯基 )-3-[3-( 二甲基氨基 ) 丙基 ]-6- 甲氧基 -1，3- 二氢 -2H- 吲 哚 -2- 酮单一异构体
     (II) ：R1 ＝ -N(Me)2 ；R2 ＝ Cl ；R3 ＝ OMe ；R4 ＝ F ；R5 ＝ H ；X ＝ -(CH2)3
     在封闭的容器中将 0.59g 制备 2a.2 中得到的右旋化合物、20ml 2M 二甲胺于 THF 中的溶液、0.5g 碳酸钠和 0.4g 碘化钠于 10ml 乙腈中的混合物在 50℃加热 48 小时，将反应 混合物冷却至 15℃，加入水，用 AcOEt 萃取，有机相用水洗涤，用 Na2SO4 干燥，并真空 蒸发溶剂。 对残余物进行硅胶色谱 ( 用 DCM/MeOH 混合物 [(100/0 ；v/v) 至 (80/20 ； v/v)] 进行梯度洗脱 )。 得到白色树脂形式的所需化合物。 MH+ ＝ 377 ；rt ＝ 5.66min ；
     (M1)。 1H NMR ：d6-DMSO(400MHz) ：δ(ppm) ：0.88-1.00， mt，1H ；1.17-1.28， mt，1H ；2.01， s，6H ；1.60-1.85， mt，4H ；3.86， s，3H ；6.66， s，1H ；6.94， s， 1H ；7.05-7.40， mt，3H ；7.60-7.66， mt，1H ；10.77， s，1H。
     制备 2.4
     5- 氯 -3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -3-[3-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙基 ]-1，3- 二 氢 -2H- 吲哚 -2- 酮单一异构体
     (II) ：；R2 ＝ Cl ；R3 ＝ OMe ；R4 ＝ F ；R5 ＝ H ；X＝ -(CH2)3
     将 0.15g 制备 2a.2 中得到的右旋化合物、0.14ml 1- 甲基哌嗪、0.05gNa2CO3 和 0.067g NaI 于 2ml DMF 中的混合物在 100℃加热 3 小时。 将反应混合物冷却至 15℃，加 入水，用 AcOEt 萃取，有机相用水洗涤，用 Na2SO4 干燥，并真空蒸发溶剂。 对残余物 进行硅胶色谱 ( 用 DCM/MeOH 混合物 [(100/0 ；v/v) 至 (70/30v/v)] 进行梯度洗脱 )。 得 到 所 需 化 合 物。 1H NMR ：d6-DMSO(250MHz) ：δ(ppm) ：0.85-1.07， mt，1H ； 1.13-1.34， mt，1H ；2.00-2.45， mt，12H ；2.111， s，3H ；3.856， s，3H ；6.651， s， 1H ；6.926， s，1H ；7.01-7.12， mt，1H ；7.21-7.40， mt，2H ；7.56-7.66， mt，1H ； 10.73， s，1H。
     下表 VI 中给出的式 (II) 化合物按照上述制备中描述的方法由适当的上述式 (VIII) 化合物和适当的式 (V) 化合物来得到。
     表 VI
     (II)R3 ＝ OMe
     制备 2.33
     5- 氯 -3-[2- 氟 -5-( 羟基甲基 ) 苯基 ]-6- 甲氧基 -3-[3-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙 基 ]-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮单一异构体。
     (II) ：；R2 ＝ Cl ；R3 ＝ OMe ；R4 ＝ F ；R5 ＝ 5-CH2OH ；X＝ -(CH2)3
     将 0.22g 3-{5- 氯 -6- 甲氧基 -3-[3-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙基 ]-2- 氧代 -2， 3- 二氢 -1H- 吲哚 -3- 基 }-4- 氟苯甲酸甲酯单一异构体 ( 制备 2.32) 于 4ml DCM 中的溶 液冷却至 -50℃，且向其中加入 1.5ml 1M 二异丁基氢化铝于甲苯中的溶液。 历时 24 小时缓慢升温至 20℃。 将混合物冷却至 -10℃，加入碳酸钠水溶液，用 DCM 萃取，有机 相用 Na2SO4 干燥，并真空蒸发溶剂。 对残余物进行硅胶色谱 ( 用 DCM/MeOH 混合物 [(90/10 ；v/v) 至 (80/20 ；v/v)] 进行梯度洗脱 )。 得到树脂形式的所需化合物。 MH+ ＝ 462 ；rt ＝ 5.00min ；(M4)。
     3. 式 (III) 化合物的制备
     制备 3.1
     2，4- 二甲氧基苯磺酰氯
     (III) ：R6 ＝ -OMe ；R7 ＝ 2-OMe ；Hal ＝ Cl
     该化合物按照 J.Am.Chem.Soc.，1952，74，2008 来制备。
     制备 3.2
     4- 乙氧基 -3- 甲氧基苯磺酰氯
     (III) ：R6 ＝ -OEt ；R7 ＝ 3-OMe ；Hal ＝ Cl
     A.1- 乙氧基 -2- 甲氧基苯
     向 10g 2- 甲氧基苯酚于 100ml DMF 中的混合物中加入 28g 碳酸铯，接着加入 25.77ml 碘乙烷，并将混合物在 50 ℃加热 8 小时。 向反应混合物中加入 450ml 水，用 AcOEt 萃取，有机相用水洗涤，用 Na2SO4 干燥，并真空蒸发溶剂。 真空蒸馏残余物，并 得到所需化合物。 B.p. ＝ 102-105℃ ( 在 24mbar 下 )。
     B.4- 乙氧基 -3- 甲氧基苯磺酰氯
     将 10g 上述步骤中得到的化合物冷却至 -10℃，先后逐滴加入 21.84ml 氯磺酸和 13.68g 五氯化磷，且将混合物在 -5℃搅拌 1 小时。 将反应混合物倒入 250ml 冰 / 水中， 用 DCM 萃取，有机相用 Na2SO4 干燥，并真空蒸发溶剂。 对残余物进行硅胶色谱 ( 用环 己烷 /AcOEt 混合物 [(95/5 ；v/v) 至 (85/15 ；v/v)] 进行梯度洗脱 )。 得到所需化合物， M.p. ＝ 93 ℃。 1H NMR ：CDCl3(250MHz) ：δ(ppm) ：1.55， t，3H ；3.99， s，3H ； 4.23， q，2H ；6.97-7.02， mt，1H ；7.46-7.48， mt，1H ；7.66-7.71， mt，1H。
     制备 3.3
     4-(1，1，2，2- 四氟乙氧基 ) 苯磺酰氯
     (III) ：R6 ＝ -OCF2CHF2 ；R7 ＝ H ；Hal ＝ Cl
     向冷却至 5℃的 5.83g 氯磺酸中逐滴加入 1.94g(1，1，2，2- 四氟乙氧基 ) 苯。 将反应混合物倒入 250ml 冰 / 水中，用 DCM 萃取，有机相用 MgSO4 干燥，并真空蒸发 溶剂。 对残余物进行硅胶色谱 ( 用庚烷 /DCM 混合物 [(8/2 ；v/v) 至 (1/1 ；v/v)] 进行 梯度洗脱 )。 得到所需化合物。 1H NMR ：CDCl3(300MHz) ：δ(ppm) ：5.99，t，1H ； 7.49， d，2H ；8.13， d，2H。
     制备 3.4
     3- 甲氧基 -4-(1- 甲基乙氧基 ) 苯磺酰氯
     (III) ：R.6 ＝ -OiPr ；R7 ＝ 3-OMe ；Hal ＝ Cl
     A.1- 甲氧基 -2-(1- 甲基乙氧基 ) 苯
     向 10g 2- 甲氧基苯酚 ( 商购 ) 于 100ml 乙腈中的混合物中加入 16.7g 碳酸钾，接 着加入 12ml 2- 碘丙烷，并将混合物加热回流 8 小时。 向反应混合物中加入 200ml 水， 用 AcOEt 萃取，有机相用 1N NaOH 溶液和 NaCl 饱和溶液洗涤，用 MgSO4 干燥，并真空蒸发溶剂。 得到油形式的所需化合物。
     B.3- 甲氧基 -4-(1- 甲基乙氧基 ) 苯磺酸钠
     向冷却至 0 ℃的 6.6g 上述化合物于 25ml DCM 中的溶液中逐滴加入 2.7ml 氯磺 酸。 将混合物在 0℃搅拌 30 分钟，接着倒入 100ml 冰 / 水中，除去有机相，水相用 40％ 氢氧化钠溶液碱化，且滤出所形成的沉淀物。
     C.3- 甲氧基 -4-(1- 甲基乙氧基 ) 苯磺酰氯
     向 3.2g 上述化合物于 60ml DCM 中的悬浮液中加入 2 滴 DMF，接着加入 3.1ml 草 酰氯。 在环境温度搅拌 18 小时后，浓缩混合物，且进行硅胶色谱 ( 用庚烷 /iPr2O 混合物 [(95/5 ；v/v) 至 (7/3 ；v/v)] 进行梯度洗脱 )。 1H NMR ：CDCl3(300MHz) ：δ(ppm) ： 1.30， d，6H ；3.78， s，3H ；4.77， mt，1H ；6.59， d，1H ；7.24， s，1H ；7.58， d， 1H。
     制备 3.5
     4-(1- 甲基乙氧基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯磺酰氯
     (III) ：R6 ＝ -OiPr ；R7 ＝ 3-CF3 ；Hal ＝ Cl
     所述化合物使用制备 3.4 中描述的方法由 2-( 三氟甲基 ) 苯酚来得到。 1HNMR ： CDCl3(300MHz) ：δ(ppm) ：1.32， d，6H ；4.59， m，1H ；7.22， d，1H ；7.92， d， 1H ；8.12， s，1H。
     制备 3.6
     4-(3，3- 二乙基 - 脲基 )-3- 甲基苯磺酰氯
     A.1，1- 二乙基 -3- 邻甲苯基 - 脲
     向 5g 邻 甲 基 - 苯 胺 于 25ml DMF 中 的 溶 液 中 加 入 7.75g 碳 酸 钾 和 7.1ml N， N- 二乙基 - 氨甲酰氯。 将介质在 60℃搅拌 4 小时。 将冷却至 20℃的介质倒入冰中， 用 AcOEt 萃取，有机相先后用 1N 盐酸和 0.5N 氢氧化钠溶液洗涤，用 Na2SO4 干燥，并减 压浓缩，得到固体形式的所需产物。 1H NMR ：CDCl3(300MHz) ：δ(ppm) ：1.11， t， 6H ；2.17， s，3H ；3.33， q，4H ；6.96-7.23， m，4H ；7.66， s，1H。
     B.4-(3，3- 二乙基 - 脲基 )-3- 甲基 - 苯磺酰氯
     向冷却至 0℃的 42.5ml 氯磺酸中加入 6.6g 1，1- 二乙基 -3- 邻甲苯基 - 脲 ( 在 A 中制备 )。 在约 5℃搅拌 2 小时后，将混合物倒入冰中，用 AcOEt 萃取，有机相用 Na2SO4 干燥，并减压浓缩。 残余物用 DCM/ 戊烷混合物洗涤，在 40℃干燥后，得到固体形式的 所需化合物。 1H NMR ：d6-DMSO(250MHz) ：δ(ppm) ：1.17， t，6H ；2.17， s，3H ； 3.32， q，4H ；6.42， s，1H ；7.67-7.79， m，2H ；8.26， d，1H。
     制备 3.7
     4-(3，3- 二乙基 - 脲基 )-3- 氟 - 苯磺酰氯
     A.1，1- 二乙基 -3-(2- 氟 - 苯基 )- 脲
     向 5g 邻氟 - 苯胺于 25ml DMF 中的溶液中加入 7.46g 碳酸钾和 6.84ml
     N， N- 二乙基 - 氨甲酰氯。 将介质在 60℃搅拌 2 小时。 将冷却至 20℃的介质 倒入冰中，用乙酸乙酯萃取，有机相先后用 1N 盐酸和 0.5N 氢氧化钠溶液洗涤，用硫酸 盐钠干燥，并减压浓缩，得到固体形式的所需化合物。 1H NMR ：d6-DMSO(400MHz) ： δ ( ppm ) ：1 . 1 ：t ， 6 H ；3 . 33 ， q ， 4 H ；7 . 06-7 . 12 ， m ， 1 H ；7 . 13-7 . 20 ， m ， 1 H ；7.41-7.49， m，1H ；7.49， s，1H。
     B.4-(3，3- 二乙基 - 脲基 )-3- 氟苯磺酰氯
     向冷却至 0℃的 9.5ml 氯磺酸中加入 1g 1，1- 二乙基 -3-(2- 氟苯基 )- 脲 ( 在 A 中制备 )。在约 15℃搅拌 4 小时后，将混合物倒入冰中，用 AcOEt 萃取，有机相用 Na2SO4 干燥，并减压浓缩。 残余物用 DCM/ 戊烷混合物洗涤，在 40℃干燥后，得到固体形式的 所需化合物。 1H NMR ：d6-DMSO(250MHz) ：δ(ppm) ：1.16，t，6H ；3.31，q，4H ； 6.80， d，1H ；7.60-7.74， m，2H ；8.47， q，1H。
     下表 VII 中给出的式 (III) 化合物按照上述制备中描述的方法来制备。
     表 VII
     制备 3.8 3.9 3.10 3.11 3.12 3.13 3.14 3.15
     R6 -OiPr -OMe -Me -OMe -OEt -OEt -OCHF2 -OCF3R7 H 3-OMe 3-Me 3-Me H 3-Me H HHal Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl4. 式 (IV) 化合物的制备
     制备 4.1
     5- 氯 -3-(3- 氯丙基 )-3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -1-{[4-(1- 甲基乙氧基 ) 苯基 ] 磺酰基 }-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮单一异构体
     (IV) ：R2Cl ；R3 ＝ OMe ；R4 ＝ F ；R5 ＝ H ；X ＝ -(CH2)3- ；Z ＝ Cl ；R6 ＝OiPr ；R7 ＝ H
     在环境温度向 11g 来自制备 2a.2 的右旋异构体于 100ml THF 中的溶液中加入 3.7g 叔丁醇钾，接着加入 7.7g 4-(1- 甲基乙氧基 ) 苯磺酰氯 ( 商购 )，并将混合物搅拌 3 小 时。 加入 200ml10％氯化铵水溶液，用 AcOEt 萃取，有机相用 MgSO4 干燥，并真空蒸发 溶剂。 对残余物进行硅胶色谱 ( 用庚烷 /AcOEt 混合物 [(99/1 ；v/v) 至 (1/1 ；v/v)] 进 行梯度洗脱 )。 得到米色树脂形式的所需化合物。 MH+ ＝ 564 ；rt ＝ 10.9min ；(M4)。
     制备 4.2
     1-[(4- 叔丁氧基苯基 ) 磺酰基 ]-5- 氯 -3-(3- 氯丙基 )-3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧 基 -1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮单一异构体
     (IV) ：R2 ＝ Cl ；R3 ＝ OMe ；R4 ＝ F ；R5 ＝ H ；X ＝ -(CH2)3- ；Z ＝ Cl ；R6 ＝ OtBu ；R7 ＝ H
     A.1-{[4-( 苄基氧基 ) 苯基 ] 磺酰基 }-5- 氯 -3-(3- 氯丙基 )-3-(2- 氟苯基 )-6- 甲 氧基 -1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮
     所述化合物使用制备 4.1 中描述的方法由 4-( 苄基氧基 ) 苯磺酰氯 ( 商购 ) 来得 到。 MH+ ＝ 614 ；rt ＝ 6.93min ；(M3)。 B.5- 氯 -3-(3- 氯 丙 基 )-3-(2- 氟 苯 基 )-1-[(4- 羟 基 苯 基 ) 磺 酰 基 ]-6- 甲 氧 基 -1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮
     向 0.61g 上述化合物于 40ml THF/MeOH(1/1) 中的溶液中加入 122mg
     10％钯 / 炭，接着加入 189mg 甲酸铵。 在环境温度搅拌 1 小时后，反应混合物 用硅藻土过滤，并将滤液真空浓缩。 将残余物吸收在 AcOEt 中，溶液用 10％氯化铵和 NaCl 饱和溶液洗涤，用 MgSO4 干燥，并真空浓缩。 对残余物进行硅胶色谱 ( 用庚烷 / AcOEt 混合物 [(4/1 ；v/v) 至 (2/3 ；v/v)] 进行梯度洗脱 )。 得到米色树脂形式的所需化 合物。 MH+ ＝ 524 ；rt ＝ 6.02min ；(M4)。
     C.1-[(4- 叔丁氧基苯基 ) 磺酰基 ]-5- 氯 -3-(3- 氯丙基 )-3-(2- 氟苯基 )-6- 甲 氧基 -1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮
     所需化合物使用 J.Org.Chem.，2006，71，9580 中描述的方法来得到。
     向 1.82g 上述化合物于 15ml DCM 中的悬浮液中加入 85mg 三氟甲磺酸钪，接着 加入 2.65g 一缩二碳酸二叔丁酯。 在环境温度搅拌 18 小时后，将混合物真空浓缩，并 对残余物进行硅胶色谱 ( 用庚烷 /DCM 混合物 [(1/1 ；v/v) 至 (1/9 ；v/v)] 进行梯度洗 脱 )。 得到白色树脂形式的所需化合物。 MH+ ＝ 580 ；rt ＝ 6.94min ；(M4)。
     实施例 1 ：化合物 1 和化合物 2
     5- 氯 -1-[(2，4- 二甲氧基苯基 ) 磺酰基 ]-3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -3-(3-( 哌 啶 -4- 基 ) 丙基 )-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮盐酸盐右旋异构体和左旋异构体
     A.4-[3-[5- 氯 -1-[(2，4- 二 甲 氧 基 苯 基 ) 磺 酰 基 ]-3-(2- 氟 苯 基 )-6- 甲 氧 基 -2- 氧代 -2，3- 二氢 -1H- 吲哚 -3- 基 ] 丙基 ] 哌啶 -1- 羧酸叔丁酯
     将 0.28g 来自制备 2.1 的化合物于 10ml THF 中的溶液冷却至 -30℃，加入 0.073g 叔丁醇钾，并对混合物进行搅拌同时升温至 0 ℃。 将反应混合物冷却至 -60 ℃，加入 0.147g 来自制备 3.1 的化合物，并将混合物在 20℃搅拌过夜。 反应混合物通过加入水来 水解，用 AcOEt 萃取，有机相用 Na2SO4 干燥，并真空蒸发溶剂。 得到所需化合物。
     B.5- 氯 -1-[(2，4- 二甲氧基苯基 ) 磺酰基 ]-3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -3-(3-( 哌 啶 -4- 基 ) 丙基 )-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮盐酸盐右旋异构体和左旋异构体
     将来自上述步骤的化合物吸收在 2N 盐酸 / 乙醚溶液中，且在 20℃搅拌 16 小时。 滤出所形成的沉淀物，并得到外消旋形式的所需化合物， M.p. ＝ 155℃。
     所得化合物的对映异构体通过手性相超临界流体色谱在下列条件下来分离 ：
     设备 ：Mettler Toledo APS1010SFC 系统 ；
     手性柱 ：Chiralpak AD-H ；
     流动相 ：CO2/(MeOH+0.5％丙 -2- 胺 )(70/30 ；v/v) ；
     流速 ：50ml/ 分钟 ；
     压力 / 温度 ：100bar/40℃ ；
     UV 检测 ：220nm。
     得到两种对映异构体，且分别吸收在 2N 盐酸 / 乙醚溶液中，得到 ：
     ● 化 合 物 1 ：右 旋 异 构 体 ：M.p. ＝ 163 ℃ ；1HNMR ：d6-DMSO(250MHz) ：δ(ppm) ：0.61-0.85， mt，2H ；0.98-1.20， mt，4H ； 1.26-1.56， mt，3H ；1.99-2.15， mt，1H ；2.26-2.42， mt，1H ；2.67-2.86， mt，2H ； 3.10-3.22， mt，2H ；3.65， s，3H ；3.88， s，3H ；3.93， s，3H ；6.72-6.79， mt， 2H ；6.99-7.1， mt，2H ；7.104， s，1H ；7.23-7.43， mt，2H ；7.59-7.69， mt，2H ； 7.88-7.94， mt，1H ；8.43， mt，2H。
     ● 化 合 物 2 ：左 旋 异 构 体 ：M.p. ＝ 175 ℃ ；1HNMR ：d6-DMSO(250MHz) ：δ(ppm) ：0.61-0.85， mt，2H ；0.99-1.19， mt，4H ； 1.27-1.57， mt，3H ；1.99-2.16， mt，1H ；2.26-2.85， mt，2H ；3.10-3.22， mt，2H ； 3.65， s，3H ；3.88， s，3H ；6.72-6.79， mt，2H ；6.99-7.1， mt，1H ；7.104， s，1H ； 7.23-7.43， mt，2H ；7.59-7.69， mt，2H ；7.88-7.94， mt，1H ；8.43， mt，2H。
     实施例 2 ：化合物 3
     5- 氯 -3-[3-( 二甲基氨基 ) 丙基 ]-3-(2- 氟苯基 )-1-[(4- 异丙氧基苯基 ) 磺酰 基 ]-6- 甲氧基 -1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮盐酸盐右旋异构体
     将 0.17g 来自制备 2.3 的化合物于 2ml THF 中的溶液冷却至 -30℃，加入 0.54ml 1M 叔丁醇钾于 THF 中的溶液，并对混合物进行搅拌同时升温至 0℃。 将反应混合物冷却 至 -60℃，加入 0.127g 4- 异丙氧基苯磺酰氯 ( 商购 )，并将混合物在 20℃搅拌过夜。 反 应混合物通过加入水来水解，用 AcOEt 萃取，有机相用 Na2SO4 干燥，并真空蒸发溶剂。 对残余物进行硅胶色谱 ( 用 DCM/MeOH 混合物 [(100/0 ；v/v) 至 (90/10 ；v/v)] 进行梯 度洗脱 )。 得到白色树脂形式的所需产物，M.p. ＝ 173℃。 实施例 3 ：化合物 4
     3-[3-[(3R)- 氨基吡咯烷 -1- 基 ] 丙基 ]-5- 氯 -3-(2- 氟苯基 )-1-[(4- 异丙氧基 苯基 ) 磺酰基 ]-6- 甲氧基 -1，3- 二氢吲哚 -2- 酮盐酸盐右旋异构体
     将 0.177g 来自制备 2.5 的化合物于 3ml THF 中的溶液冷却至 -30℃，加入 0.48ml 1M 叔丁醇钾于 THF 中的溶液，且对混合物进行搅拌同时升温至 0℃。 将反应混合物冷 却至 -60℃，加入 0.112g 4- 异丙氧基苯磺酰氯，并将混合物在 20℃搅拌过夜。 反应混合
     物通过加入水来水解，用 AcOEt 萃取，有机相用 Na2SO4 干燥，并真空蒸发溶剂。 对残 余物进行硅胶色谱 ( 用 DCM/MeOH 混合物 [(100/0 ；v/v) 至 (98/2 ；v/v)] 进行梯度洗 脱 )。 得到 N-[(1R)-[3-[5- 氯 -3-(2- 氟苯基 )-1-[(4- 异丙氧基苯基 ) 磺酰基 ]-6- 甲氧 基 -2- 氧代 -2，3- 二氢 -1H- 吲哚 -3- 基 ] 丙基 ] 吡咯烷 -3- 基 ]-2，2，2- 三氟乙酰胺。 将由此得到的化合物吸收在 12N HCl 于乙醇中的溶液中，在 80℃加热 2 小时，并将混合 物真空浓缩。 将残余物吸收在盐酸 / 乙醚溶液中，并滤出所形成的沉淀物。 得到所需化 合物， M.p. ＝ 215℃。 实施例 4 ：化合物 13
     5- 氯 -3-(2- 氟苯基 )-1-[(4- 异丙氧基苯基 ) 磺酰基 ]-6- 甲氧基 -3-[3-(4- 甲基 哌嗪 -1- 基 ) 丙基 ]-1，3- 二氢吲哚 -2- 酮盐酸盐右旋异构体
     将 0.128g 来自制备 2.4 的化合物于 2ml THF 中的溶液冷却至 -30℃，加入 0.066g 叔丁醇钾，并对混合物进行搅拌同时升温至 0℃。将反应混合物冷却至 -30℃，加入 0.09g 4- 异丙氧基苯磺酰氯，且将混合物在 10℃搅拌过夜。 反应混合物通过加入水来水解， 用 AcOEt 萃取，有机相用 Na2SO4 干燥，并真空蒸发溶剂。 对残余物进行硅胶色谱 ( 用 DCM/MeOH 混合物进行洗脱 )。将由此得到的产物吸收在 2N 盐酸 / 乙醚中，滤出所形成 的沉淀物，并干燥。 得到所需化合物，M.p. ＝ 205℃。 MH+ ＝ 630 ；rt ＝ 7.09min(M1)。
     1H NMR ：d6-DMSO(400MHz) ：δ(ppm) ：1.24-1.38，mt，8H ；2.18-2.30， mt，1H ；2.35-2.46， mt，1H ；2.782， s，3H ；2.95-3.89， mt， 10H ；3.986， s，3H ；4.76-4.84， mt，1H ；6.909， q，1H ；7.105， s，1H ；7.171， d， 2H ；7.23-7.30， mt，1H ；7.32-7.41， mt，1H ；7.62-7.70， mt，2H ；8.014， d，2H ； 10.72-11.96， mt，2H。
     实施例 5 ：化合物 14
     5- 氯 -[(4- 乙 氧 基 -3- 甲 氧 基 苯 基 ) 磺 酰 基 ]-3-(2- 氟 苯 基 )-6- 甲 氧 基 -3-[3-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙基 ]-1，3- 二氢吲哚 -2- 酮盐酸盐右旋异构体
     将 0.128g 来自制备 2.4 的化合物于 2ml THF 中的溶液冷却至 -30℃，加入 0.066g 叔丁醇钾，且对混合物进行搅拌同时升温至 0 ℃。 将反应混合物冷却至 -30 ℃，加入 0.097g 4- 乙氧基 -3- 甲氧基苯磺酰氯 ( 参见 Chem.Ber.，1906，39，2777)，并将混合物在 10℃搅拌过夜。 反应混合物通过加入水来水解，用 AcOEt 萃取，有机相用 Na2SO4 干燥， 并真空蒸发溶剂。 对残余物进行硅胶色谱 ( 用 DCM/MeOH 混合物进行洗脱 )。 将由此 得到的产物吸收在 2N 盐酸 / 乙醚中，滤出所形成的沉淀物，并干燥。 得到所需化合物， M.p. ＝ 180℃。 MH+ ＝ 646 ；rt ＝ 6.76min(M1)。 1H NMR ： d 6- DMSO (400 MHz ) ：δ ( ppm ) ：1 . 15-1 . 34 ， mt ， 2 H ；1 . 369 ， t ， 3 H ；2 . 18-2 . 31 ， mt，1H ；2.34-2.45， mt，1H ；2.788， s，3H ；2.93-3.34， mt，2H ；3.42-3.77， mt， 8H ；3.798， s，3H ；3.978， s，3H ；4.16， q，2H ；6.986， q，1H ；7.111， s，1H ： 7.19-7.24， mt，1H ；7.25-7.31， mt，1H ；7.33-7.41， mt，1H ；7.491， d，1H ；7.681， t，1H ；7.742， q，1H ；10.96-11.9， mt，2H。
     实施例 6 ：化合物 17
     5- 氯 -3-(2- 氟 苯 基 )-1-[(4- 异 丙 氧 基 苯 基 ) 磺 酰 基 ]-6- 甲 氧 基 -3-[3-( 哌嗪 -1- 基 ) 丙基 ]-1，3- 二氢吲哚 -2- 酮盐酸盐右旋异构体
     A.4-[3-[5- 氯 -3-(2- 氟苯基 )-1-[(4- 异丙氧基苯基 ) 磺酰基 ]-6- 甲氧基 -2- 氧 代 -2，3- 二氢 -1H- 吲哚 -3- 基 ] 丙基 ] 哌嗪 -1- 羧酸叔丁酯
     将 0.2g 来自制备 2.11 的化合物于 3ml THF 中的溶液冷却至 -30℃，加入 0.086g 叔 丁醇钾，并对混合物进行搅拌同时升温至 0℃。 将反应混合物冷却至 -30℃，加入 0.107g 4- 异丙氧基苯磺酰氯 ( 商购 )，并将混合物在 10℃搅拌过夜。 反应混合物通过加入水来 水解，用 AcOEt 萃取，有机相用 Na2SO4 干燥，并真空蒸发溶剂。 对残余物进行硅胶色 谱 ( 用 DCM/MeOH 混合物进行洗脱 )，并得到树脂形式的所需化合物。
     B.5- 氯 -3-(2- 氟苯基 )-1-[(4- 异丙氧基苯基 ) 磺酰基 ]-6- 甲氧基 -3-[3-( 哌 嗪 -1- 基 ) 丙基 ]-1，3- 二氢吲哚 -2- 酮盐酸盐右旋异构体
     将来自上述步骤的所需化合物溶于最小量 DCM 中，加入 2N 盐酸 / 乙醚，将混 合物在 20 ℃搅拌 16 小时，滤出所形成的沉淀物，并干燥。 得到所需化合物， M.p. ＝ 232 ℃。 MH+ ＝ 616 ；rt ＝ 6.51min ；(M1)。 1H NMR ：d6-DMSO(400MHz) ：δ(ppm) ：1.15-1.39， mt，8H ；2.17-2.26， mt，1H ；2.35-2.52， mt，1H ；3.03-3.75， mt，10H ；3.99， s，3H ；4.75-4.85， mt，1H ；6.91， q，1H ； 7 . 109 ， s ， 1 H ；7 . 15-7 . 41 ， mt ， 4 H ；7 . 63-7 . 72 ， mt ， 2 H ；7 . 95-8 . 06 ， mt ， 2 H ； 9.4-9.8， mt，2H ；11.1-11.5， mt，1H。
     实施例 7 ：化合物 55
     5- 氯 -3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -3-[3-(4- 甲基 -1，4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 ) 丙基 ]-1-{[4-(1- 甲基乙氧基 ) 苯基 ] 磺酰基 }-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体
     A.4-{3-[5- 氯 -3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -1-{[4-(1- 甲基乙氧基 ) 苯基 ] 磺酰 基 }-2- 氧代 -2，3- 二氢 -1H- 吲哚 -3- 基 ] 丙基 }-1，4- 二氮杂环庚烷 -1- 羧酸叔丁酯
     向 250mg 来自制备 4.1 的单一异构体于 3ml 乙腈中的溶液中加入 106mg
     1，4- 二氮杂环庚烷 -1- 羧酸叔丁酯、61mg 碳酸钾和 37mg 碘化钾，接着在封闭 的管中将混合物在微波照射 (CEM Discover) 下加热至 120℃且保持 30min。对混合物进行 过滤，接着对滤液进行浓缩。 对残余物进行硅胶色谱 ( 用 DCM/MeOH 混合物 [(100/0 ； v/v) 至 (95/5 ；v/v)] 进行梯度洗脱 )，且得到树脂形式的所需化合物。 MH+ ＝ 730 ；rt ＝ 7.90min ；(M4)。
     B.5- 氯 -3-[3-(1，4- 二 氮 杂 环 庚 烷 -1- 基 ) 丙 基 ]-3-(2- 氟 苯 基 )-6- 甲 氧 基 -1-{[4-(1- 甲基乙氧基 ) 苯基 ] 磺酰基 }-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮盐酸盐
     将 285mg 上述化合物溶于最小量 DCM 中，加入 2ml 2N 盐酸 / 乙醚，将混合在 20℃搅拌 16 小时，用 20ml 乙醚稀释，滤出所形成的沉淀物，并干燥。 MH+ ＝ 630 ；rt ＝ 6.24min ；(M4)。
     C.5- 氯 -3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -3-[3-(4- 甲基 -1，4- 二氮杂环庚烷 -1- 基 ) 丙基 ]-1-{[4-(1- 甲基乙氧基 ) 苯基 ] 磺酰基 }-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮盐酸盐
     向 280mg 上述化合物于最小量 DCM 中的溶液中加入 33μl 40 ％甲醛水溶液和 123mg 三乙酰氧基硼氢化钠，接着将混合物在环境温度搅拌 4 小时。反应混合物通过加入 10％碳酸氢钠水溶液来水解，用 AcOEt 萃取，有机相用 MgSO4 干燥，并真空蒸发溶剂。 对残余物进行硅胶色谱 ( 用 DCM/MeOH 混合物 [(100/0 ；v/v) 至 (90/10 ；v/v)] 进行梯度洗脱 )，并得到碱形式的所需化合物。 将碱形式的所需化合物吸收在 3ml DCM 中，接 着加入 2N 盐酸 / 乙醚，然后混合物用 20ml 乙醚稀释，滤出所形成的沉淀物，并干燥。 MH+ ＝ 644 ；rt ＝ 6.32min ；(M4)。
     实施例 8 ：化合物 72
     1-[(4- 叔丁氧基苯基 ) 磺酰基 ]-5- 氯 -3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -3-(3-( 哌 嗪 -1- 基 ) 丙基 )-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮右旋异构体
     A.4-(3-{1-[(4- 叔丁氧基苯基 ) 磺酰基 ]-5- 氯 -3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -2- 氧 代 -2，3- 二氢 -1H- 吲哚 -3- 基 } 丙基 ) 哌嗪 -1- 羧酸苄酯
     向 171mg 来自制备 4.2 的单一异构体于 3ml 乙腈中的溶液中加入 71μl 哌嗪 -1- 羧 酸苄酯、42mg 碳酸钾和 50mg 碘化钾，接着在封闭的管中将混合物在微波照射 (CEM Discover) 下加热至 120℃且保持 1 小时。 对混合物进行过滤，接着浓缩滤液。 对残余物 进行硅胶色谱 ( 用庚烷 /AcOEt 混合物 [(4/1 ；v/v) 至 (1/1 ；v/v)] 进行梯度洗脱 )。 得 到白色树脂形式的所需化合物。 MH+ ＝ 764 ；rt ＝ 5.51min ；(M3)。
     B.1-[(4- 叔丁氧基苯基 ) 磺酰基 ]-5- 氯 -3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -3-(3-( 哌 嗪 -1- 基 ) 丙基 )-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮
     向 200mg 上述化合物于 10ml THF/MeOH(1/1) 中的溶液中加入 50mg10 ％钯 / 炭，接着加入 66mg 甲酸铵。 在环境温度搅拌 1 小时后，反应混合物用硅藻土过滤，并真 空浓缩滤液。 将残余物吸收在 AcOEt 中，溶液用 10％氯化铵溶液和氯化钠水溶液洗涤， 用 MgSO4 干燥，并真空浓缩。 对残余物进行硅胶色谱 ( 用 DCM/MeOH 混合物 [(100/0 ； v/v) 至 (90/10 ；v/v)] 进行梯度洗脱 )。 得到白色沉淀物形式的所需化合物。 MH+ ＝ 630 ；rt ＝ 6.79min ；(M4)。
     实施例 9 ：化合物 59
     5- 氯 -3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -3-[3-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙基 ]-1-{[4-(1， 1，2，2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 磺酰基 }-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮盐酸盐右旋异构体
     向 236mg 化合物 58 于 5ml DCM 中的溶液中加入 29μl 40％甲醛水溶液和 104mg 三乙酰氧基硼氢化钠，接着将混合物在环境温度搅拌 2 小时。 反应混合物通过加入 10％ 碳酸氢钠水溶液来水解，用 AcOEt 萃取，有机相用 MgSO4 干燥，并真空蒸发溶剂。 将残 余物吸收在 3ml DCM 中，接着加入 0.5ml2N 盐酸 / 乙醚，然后用 20ml 乙醚稀释，滤出所 形成的沉淀物，并干燥。 得到所需化合物。 M.p. ＝ 164℃；MH+ ＝ 688 ；rt ＝ 7.11min ； (M4)。1H NMR ：d6-DMSO(400MHz) ：δ(ppm) ：1.35，m，2H ；2.23-2.33， mt，1H ；2.46-2.51， mt，1H ；2.79， s，3H ；2.90-3.90， mt， 10H ；4.01， s，3H ；6.74-6.86， mt，1H ；6.89-7.17， mt，1H ；7.22-7.30， mt，1H ； 7.31-7.39， mt，1H ；7.60-7.75， mt，4H ；8.21-8.29， mt，2H ；11.2-12.2， m，2H。
     实施例 10 ：化合物 63
     5- 氯 -1-{[3- 氟 -4-(1- 甲基乙氧基 ) 苯基 ] 磺酰基 }-3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧 基 -3-[3-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙基 ]-1，3- 二氢 -2H- 吲哚 -2- 酮盐酸盐右旋异构体
     向 139mg 化合物 62 于 5ml DCM 中的溶液中加入 18μl 40％甲醛水溶液和 65mg 三乙酰氧基硼氢化钠，接着将混合物在环境温度搅拌 2 小时。 反应混合物通过加入 10％ 碳酸氢钠水溶液来水解，用 AcOEt 萃取，有机相用 MgSO4 干燥，并真空蒸发溶剂。 将残余物吸收在 3ml DCM 中，接着加入 0.5ml2N 盐酸 / 乙醚，然后用 20ml 乙醚稀释， 滤出所形成的沉淀物，并干燥。 得到所需化合物。 M.p. ＝ 188 ℃ ；MH+ ＝ 648 ；rt ＝ 6.68min ；(M4)。1H NMR ：d6-DMSO(400MHz) ：δ(ppm) ：1 . 12-1 . 52 ， mt ， 8 H ；2 . 21-2 . 34 ， mt ， 1 H ；2 . 36-2 . 51 ， mt ， 1 H ；2 . 79 ， s ， 3 H ； 2.88-3.90， mt，10H ；4.00， s，3H ；4.82-4.94， mt，1H ；6.86-6.95， mt，1H ；7.14， s，1H ；7.24-7.31， mt，1H ；7.32-7.41， mt，1H ；7.46-7.53， mt，1H ；7.62-7.75， mt，2H ；7.79-8.0， mt，2H ；11.1-12.1， m，2H。
     实施例 11 ：化合物 118
     3-(2- 氟苯基 )-1-[(4- 异丙氧基苯基 ) 磺酰基 ]-6- 甲氧基 -5- 甲基 -3-[3-(4- 甲 基哌嗪 -1- 基 ) 丙基 ]-1，3- 二氢吲哚 -2- 酮右旋异构体
     将 0.135g 来自制备 2.29 的化合物于 3.3ml THF 中的溶液冷却至 0℃，加入 0.041g 叔丁醇钾，接着加入 0.085g 4- 异丙氧基苯磺酰氯，且将混合物在 20℃搅拌 3 小时。 反 应混合物通过加入水来水解，用 AcOEt 萃取，有机相用 Na2SO4 干燥，并真空蒸发溶剂。 对残余物进行硅胶色谱 ( 用 DCM/MeOH 混合物洗脱 )。 得到白色树脂形式的所需化合 物。 M.p. ＝ 70℃；MH+ ＝ 610 ；rt ＝ 13.23min ；(M5)。 H NMR ：d 6 - DMSO (400 MHz ) ：δ ( ppm ) ：0 . 55-0 . 65 ， m ， 2 H ；1 . 30 ， d ， 6 H ； 2.00-2.40， m，18H ；3.90， s，3H ；4.71-4.78， mt，1H ；6.23， s，1H ；6.96-7.16， mt，3H ；7.24-7.63， mt，4H ；7.96-7.98， mt，2H。
     实施例 12 ：化合物 119
     5- 氟 -3-(2- 氟苯基 )-1-[(4- 异丙氧基苯基 ) 磺酰基 ]-6- 甲氧基 -3-[3-(4- 甲基 哌嗪 -1- 基 ) 丙基 ]-1，3- 二氢吲哚 -2- 酮右旋异构体
     向冷却至 0℃的 203mg 化合物 115 于 DCM/MeOH 混合物 (66/34 ；v/v，3ml) 中 的溶液中加入 30μl 40％甲醛水溶液和 20μl 乙酸。 在 0℃搅拌 10 分钟后，加入 192mg 三乙酰氧基硼氢化钠。 将混合物在环境温度搅拌过夜。 反应混合物通过加入 10％碳酸氢 钠水溶液来水解，用 AcOEt 萃取，有机相用 MgSO4 干燥，并真空蒸发溶剂。 对残余物进 行硅胶色谱 ( 用 DCM/MeOH 混合物洗脱 )。 得到白色树脂形式的所需化合物。 M.p. ＝ 72 ℃ ；MH+ ＝ 614 ；rt ＝ 6.94min ；(M4)。1 1H NMR ：d6-DMSO(400MHz) ：δ(ppm) ：0.51-0.68， m，2H ；1.30， d，6H ；1.91-2.31， m， 15H ；3.96， s，3H ；4.71-4.80， mt，1H ；6.95-8.00， mt，10H。
     实施例 13 ：化合物 136
     3-[4-({3-[3-( 二甲基氨基 ) 丙基 ]-3-(2- 氟苯基 )-6- 甲氧基 -5- 甲基 -2- 氧 代 -2，3- 二氢 -1H- 吲哚 -1- 基 } 磺酰基 )-2- 氟苯基 ]-1，1- 二乙基脲右旋异构体
     将 0.17g 来自制备 2.30 的化合物于 5ml THF 中的溶液冷却至 0 ℃，加入 0.059g 叔丁醇钾，接着加入 0.162g 4-(3，3- 二乙基 - 脲基 )-3- 氟苯磺酰氯，并将混合物在 20 ℃搅拌过夜。 反应混合物通过加入水来水解，用 AcOEt 萃取，有机相用 Na2SO4 干 燥，并真空蒸发溶剂。 对残余物进行硅胶色谱 ( 用 DCM/MeOH 混合物洗脱 )。 得 到 白 色 树 脂 形 式 的 所 需 化 合 物。 M.p. ＝ 82 ℃ ；MH+ ＝ 629 ；rt ＝ 6.87min ；(M4)。1H NMR ：d6-DMSO(400MHz) ：δ(ppm) ：0.65-0.70，m，2H ；1.10， t，6H ；1.89， s，6H ；2.04， s，3H ；2.11-2.23， mt，4H ；3.34-3.39， mt，4H ；3.91， s，3H ；6.74， s，1H ；6.96-7.36， mt，3H ；7.50， s，1H ；7.61-7.96， 4H ；8.35， s，1H。
     按照以上实施例中描述的方法而得到的本发明若干实施例化合物的化学结构和 物理性质示于下表中。
     在这些表格中，Me、Et、iPr、Bu 和 tBu 分别表示甲基、乙基、异丙基、正丁基 和叔丁基。
     表 VIII
     表 IX
     表X
     表 XI
     表 XII
     表 XIII
     表 XIV
     已经对本发明化合物进行了药理学测定。
     使用 M.Thibonnier et al.， J.Biol.Chem.，1994，269，3304-3310 中描述的方法来 在体外确定本发明式 (I) 化合物对精氨酸升压素 V1a 受体的亲合力。 该方法包括在体外研 究对携带大鼠 V1a 受体或人 V1a 受体的膜制品或细胞制品上存在的 V1a 受体上的氚化精氨 酸升压素 ([3H]-AVP) 的置换。 式 (I) 化合物对人精氨酸升压素 V1a 受体显示出亲合力， 其中在后一测试中 IC50 值 ( 将氚化精氨酸升压素 ([3H]-AVP) 与其受体的结合抑制 50％的 浓度 ) 一般小于 10nM(10-8M)。
     使用 Y.de Keyser et al.in Febs Letters，1994，356，215-220 中描述的方法来在体 外确定本发明式 (I) 化合物对精氨酸升压素 V1b 受体的亲合力。 该方法包括在体外研究 对携带人 V1b 受体的细胞制品上存在的 V1b 受体上的氚化精氨酸升压素 ([3H]-AVP) 的置 换。 所研究的某些化合物还对人 V1b 受体显示出亲合力，其中在后一测试中 IC50 值小于 30nM(3×10-8M)。
     还研究了本发明式 (I) 化合物对升压素 V2 受体的亲合力 (M.Bimbaumeret al.in Nature(Lond.)，1992，357，333-335 中描述的方法 )。 所研究的化合物对人 V2 受体稍微 具有亲合力或不具有亲合力，其中 IC50 值大于 10-7M。
     使用 J.Elands et al.in Eur.J.Pharmacol.，1987，147，197-207 中描述的方法来在体 外结合测试中确定本发明化合物对缩宫素受体的亲合力。 该方法包括在体外研究对用人 子宫缩宫素受体转染的细胞膜制品上存在的缩宫素受体上的放射性碘标记的缩宫素类似 物的置换。
     所研究的化合物对人缩宫素受体稍微具有亲合力或不具有亲合力，其中 IC50 值 一般大于 10-7M。
     本发明化合物 17、化合物 38、化合物 46、化合物 107 和化合物 108 及现有技术 中的化合物 α 和化合物 β 在测量对人 V1a 受体、人 V1b 受体、人 V2 受体和人缩宫素受体 的亲合力的各种体外测试中的对比药理学结果示于下表 XV 中。 将结果表示成 50％抑制 浓度 (IC50)(nM)。
     表 XV
     化合物的激动剂性质或拮抗剂性质在按照 Sullivan et al.， Methods Mol.Biol.， 1999，114，125-133 中描述的一般技术使用 1μM Fluo-4AM 基于表达人 V1a 受体的细胞 用于对细胞内钙进行测量的试验 (FLIPR) 中和在按照 J.Clin.Invest.，1993，92，224-231 中描述的方法学基于人 PRP( 富含血小板的血浆 ) 用于对 AVP 所致血小板聚集进行测量的 试验中来在体外确定。 将化合物预孵育 30 分钟，然后加入精氨酸升压素，从而确定这些 分子的激动剂性质和拮抗剂性质。 在这些研究中测量的本发明化合物对 V1a 受体的 IC50 值 很小 ( 小于 2×10-8M)。
     这些药理学结果表明，本发明化合物，特别是化合物 13 和化合物 17，是 V1a 受 体的拮抗剂，其阻断精氨酸升压素所引起的药理学作用。
     因此，本发明化合物可以用于制备药物，特别是作为人精氨酸升压素 V1a 受体拮 抗剂的药物，另外，本发明某些化合物可以用于制备作为人 AVPV1b 受体拮抗剂的药物。
     因此，根据本发明另一个方面，本发明旨在提供药物，所述药物包含式 (I) 化合 物或其药用酸加成盐或水合物或溶剂化物。
     这些药物用于治疗，且优选用于治疗泌尿生殖器领域中特别是产科和妇科领域 中的障碍，特别是作为子宫松驰药或抗分娩药或控制子宫活动过度或子宫期前收缩、控 制产程或出于剖宫产目的而控制预产程、促进胎儿宫内生长、降低收缩过程中的应力和 缺氧、解决不孕或生育问题、控制生育 ( 特别是兽医用途 )、控制发情期、断乳或体外受 精过程中的胚胎转移和植入 ；治疗子宫内膜异位、痛经、应激性或急迫性尿失禁、良性 前列腺肥大、排尿障碍、泌尿生殖器感染、尿结石和勃起功能障碍。
     这些药物也用于治疗或预防各种升压素依赖性疾病，诸如心血管疾病，例如高 血压、肺动脉高压、心功能不全、心肌梗塞、冠状动脉痉挛，特别是吸烟人群、雷诺 病、不稳定型心绞痛和 PTCA( 经皮腔内冠状动脉成形术 ) 中的冠状动脉痉挛、心脏缺 血、止血失调或血栓形成 ；中枢神经系统中的病症，诸如偏头痛、脑血管痉挛、脑出 血、创伤和脑水肿、抑郁、焦虑、应激、情感障碍、强迫症、惊恐发作、精神病、攻 击、记忆障碍、睡眠障碍或认知障碍 ；肾脏系统中的病症，诸如肾血管痉挛、肾皮质坏 死、肾性尿崩症或糖尿病肾病 ；或胃部系统中的病症，诸如胃血管痉挛、肝硬化、溃疡
     或呕吐病征 ( 例如恶心 [ 包括化疗所致的恶心 ] 或晕车 )。 本发明化合物也可以用于治 疗性行为障碍 ；本发明化合物可以用于治疗女性人群中的原发性或继发性痛经、早产或 子宫内膜异位。 本发明化合物也可以用于治疗癌症，诸如小细胞肺癌或乳腺癌 ；低钠脑 病 ；肺综合症、梅尼尔病 ；眼高压 ；青光眼 ；白内障 ；肥胖症 ；I 型和 II 型糖尿病 ；动 脉粥样硬化 ；代谢综合症 ；高脂血症 ；胰岛素抵抗 ；高甘油三酯血症 ；术后治疗，特别 是腹部手术后的治疗 ；自闭症 ；高皮质醇血症 ；高醛固酮血症 ；嗜铬细胞瘤 ；库欣综合 征 ；先兆子痫 ；排尿障碍 ；或早泄。
     本发明化合物也可以用于治疗或预防应激所致的任何病征，诸如疲劳及其综合 症、 ACTH 依赖性障碍、心脏病、疼痛、胃排空变化、排便变化 ( 结肠炎、肠应激综合 征或克隆病 )、酸分泌变化、高血糖、免疫抑制、炎性过程 ( 类风湿性关节炎和骨关节 炎 )、多种感染，脓毒性休克、癌症、哮喘、牛皮癣、变态反应和各种神经精神障碍 ( 诸 如神经性厌食、食欲过盛、心境障碍、抑郁、焦虑、睡眠障碍、惊恐状态、恐怖症、强 迫症、痛觉障碍 ( 纤维肌痛 )、神经变性疾病 ( 阿尔茨海默病、帕金森病或亨延顿舞蹈 病 )、精神活性物质 ( 酒精或药物 ) 依赖、戒断、出血性应激、肌肉痉孪或低血糖 )。 本发明化合物也可以用于治疗或预防慢性应激状态，诸如免疫抑制、生育障碍或下丘 脑 - 垂体 - 肾上腺轴功能失调。
     本发明化合物也可以用作精神兴奋药，其提高警醒状态或情感对环境的反应性 和使适应变得容易。
     最后，本发明化合物可以用于愈合、用于止痛、用于抗焦虑、用于预防疼痛、 用于预防焦虑、抑郁、精神分裂症、自闭症或强迫症、用于母性行为 ( 促进孩子认识和 接受母亲 ) 和社会行为及记忆 ；调节饮食摄入、药物依赖、戒断和性动机 ；高血压、低 钠血症、心功能不全、动脉粥样硬化、血管生成、肿瘤增殖、卡波西肉瘤、调节脂肪细 胞对脂肪的贮存、控制高脂血症、甘油三酯血症和代谢综合症。
     根据本发明另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含作为活性成分的本发 明化合物。 这些药物组合物包含有效剂量的本发明至少一种化合物或其药用盐、溶剂化 物或水合物及至少一种药用赋形剂。
     所述赋形剂根据药物形式和所需给药方法从本领域技术人员已知的常规赋形剂 中来选择。
     在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部、表面、气管内、鼻内、经皮 或直肠给药的本发明药物组合物中，上述式 (I) 活性成分或其任选的盐、溶剂化物或水合 物可以按单位给药形式以与常规药物赋形剂的混合物形式来给药于动物和人类以预防或 治疗上述障碍或疾病。
     适当的单位给药形式包括口服给药形式 ( 诸如片剂、软明胶胶囊剂或硬明胶胶 囊剂、粉末剂、颗粒剂、口服溶液剂或混悬剂 )、舌下给药形式、口腔给药形式、气管 内、眼内或鼻内给药形式、吸入给药形式、局部、经皮、皮下、肌内或静脉内给药形 式、直肠给药形式和植入剂。 对于局部给药，可以在乳膏剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂中 使用本发明化合物。
     例如，本发明化合物呈片剂形式的单位给药形式可以包含下列组分 ：
     本发明化合物 50.0mg甘露醇 223.75mg
     交联羧甲基纤维素钠 6.0mg
     玉米淀粉 15.0mg
     羟丙基甲基纤维素 2.25mg
     硬脂酸镁 3.0mg
     活性成分的口服日剂量可以为 0.01 至 100mg/kg( 日服一次或多次 )，优选为 0.02 至 50mg/kg。
     在具体情况下较高或较低的剂量可能是适当的 ；这样的剂量没有超出本发明范 围。 按照常规实践，适于每位患者的剂量由医生根据给药方法及所述患者的体重和应答 来确定。
     根据本发明另一个方面，本发明还涉及治疗上述病征的方法，所述方法包括向 患者给药有效剂量的本发明化合物或其药用盐、水合物或溶剂化物。68