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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410736437.1 (22)申请日 2014.12.05 A61K 9/20(2006.01) A61K 31/366(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61P 3/06(2006.01) A61P 9/00(2006.01) (71)申请人 海南卫康制药 （潜山） 有限公司 地址 246300 安徽省安庆市潜山县梅城镇彭 岭工业区 (72)发明人 何小艺 吴函峰 汪志琼 汪宁卿 李珠珠 (74)专利代理机构 安徽信拓律师事务所 34117 代理人 娄尔玉 (54。
2、) 发明名称 一种辛伐他汀组合物冻干片及其制备方法 (57) 摘要 本发明提供一种辛伐他汀组合物冻干片及其 制备方法， 涉及医药及医药生产技术领域， 包含辛 伐他汀、 淀粉、 蔗糖， 用淀粉和蔗糖做辅料， 对普通 玉米淀粉进行加热工艺处理， 可以提高淀粉在片 剂中的粘合、 崩解作用， 提高片剂的成型性， 辛伐 他汀组合物冻干片仅需淀粉和蔗糖两种辅料。辛 伐他汀组合物冻干片采用两降两升的冻干工艺， 两次降温、 两次升温能够使片成型性更好， 它提高 了片剂的溶出度， 从而提高了片剂的生物利用度 ； 该片剂克服了普通辛伐他汀片的缺点， 减少了辛 伐他汀片中辅料种类和用量， 该片溶出度大， 生物 利用。
3、度高， 保证了临床用药的疗效和安全。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书6页 附图1页 (10)申请公布号 CN 104490823 A (43)申请公布日 2015.04.08 CN 104490823 A 1/1 页 2 1.一种辛伐他汀组合物冻干片， 其特征在于， 由如下原料制备而成 ： 2.一种权利要求 1 所述的辛伐他汀组合物冻干片的制备方法， 其特征在于， 包括步骤 如下 ： A、 称取组份量的淀粉， 加入一定量的纯化水搅拌， 用 pH 调节剂将溶液的 pH 值控制在 5-7.5 之间 , 然后加热至 72， 。
4、保温 20 分钟， 制成 5 15 (W/V) 的玉米淀粉溶液 ； B、 量取纯化水 45ml， 煮沸， 加 85g 蔗糖， 搅拌， 溶解后， 继续加热至 100， 用精制棉滤 过， 滤器用适量的热蒸馏水洗净， 洗液与滤液合并， 放冷， 加适量的蒸馏水， 使全量成 100mL， 搅匀， 即得 B 溶液 ； C、 将步骤 A 得到的溶液与步骤 B 得到的溶液混合， 充分搅拌 30 分钟， 降至常温得到玉 米 - 蔗糖溶液 ； D、 称取辛伐他汀 5 克， 加入 1L 玉米 - 蔗糖溶液中， 搅拌 25 35 分钟 ； E、 药液测定辛伐他汀含量后， 将药液分装于盛药皿中， 每个盛药皿装 1.0m。
5、l ； F、 将装有药液的盛药皿放入真空冷冻干燥箱， 降温至零下 45， 保持 2 小时， 抽真空， 然后逐渐升温至0， 保持2小时， 再降温至零下45， 保持2小时， 再逐渐升温至0， 保持 2 4 小时， 再逐渐升温至 28 32干燥 4 6 小时， 整个过程真空度保持在 10 帕 ； 最后 将装药的盛药皿盖盖紧， 并装入铝箔袋进行密封得到辛伐他汀组合物冻干片。 权 利 要 求 书 CN 104490823 A 2 1/6 页 3 一种辛伐他汀组合物冻干片及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及医药及医药生产技术领域， 具体涉及一种辛伐他汀组合物冻干片及其 制备方法。 背景技术 000。
6、2 辛伐他汀(simvastatin)是他汀类(statin)的降血脂药物， 用于控制血液中胆固 醇的含量以及预防心血管疾病。辛伐他汀是土曲霉发酵产物的合成衍生物。 0003 分子式 C25H38O5 0004 分子量 418.57 0005 普通的辛伐他汀片中含辅料种类和数量较多， 一般要用到填充剂、 润滑剂、 崩解 剂、 黏合剂、 矫味剂等等， 根据中国药典(2010版)第二部辛伐他汀质量标准， 辛伐他汀片的 溶出度在 30 分钟时达到 80以上为合格， 且越来越多的研究表明辅料本身的毒副作用、 辅 料与主药的配伍禁忌、 辅料中的杂质等等都会对药品的安全性产生影响。 0006 因此， 提供。
7、一种能克服上述缺点， 选择合适的辅料和工艺， 减少辛伐他汀中辅料种 类和用量， 提高辛伐他汀片的溶出度和生物利用度， 保证临床用药的安全性均有积极意义。 0007 传统的冻干片剂可以提高溶出度和生物利用度， 但仍需使用甘露醇、 明胶等辅料。 而甘露醇具有一定的生物活性， 明胶资源有限且易变质。 0008 淀粉是口服固体制剂的基本辅料， 它由葡萄糖分子聚合而成， 在片剂中常用作黏 合剂、 稀释剂及崩解剂， 它价廉易得， 对人体安全， 但是单独使用淀粉做为辅料用冻干工艺 生产辛伐他汀冻干片未见报道。 发明内容 0009 本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术的缺陷， 进一步提出一种辛伐他汀 组合。
8、物冻干片及其制备方法， 该制剂辅料少， 稳定性好， 生物利用度高。 0010 本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现 ： 0011 一种辛伐他汀组合物冻干片， 用淀粉和蔗糖做辅料， 用冻干工艺生产， 该片剂克服 了上述普通辛伐他汀片的缺点， 减少了辛伐他汀片中辅料种类和用量， 该片溶出度大， 生物 利用度高， 保证了临床用药的疗效和安全。 0012 一种辛伐他汀组合物冻干片， 由如下原料制备而成 ： 说 明 书 CN 104490823 A 3 2/6 页 4 0013 0014 一种辛伐他汀组合物冻干片的制备方法， 包括步骤如下 ： 0015 A、 称取组份量的淀粉， 加入一定量的纯。
9、化水搅拌， 用pH调节剂将溶液的pH值控制 在 5-7.5 之间 , 然后加热至 72， 保温 20 分钟， 制成 5 15 (W/V) 的玉米淀粉溶液 ； 0016 B、 量取纯化水 45ml， 煮沸， 加 85g 蔗糖， 搅拌， 溶解后， 继续加热至 100， 用精制 棉滤过， 滤器用适量的热蒸馏水洗净， 洗液与滤液合并， 放冷， 加适量的蒸馏水， 使全量成 100mL， 搅匀， 即得 B 溶液 ； 0017 C、 将步骤 A 得到的溶液与步骤 B 得到的溶液混合， 充分搅拌 30 分钟， 降至常温得 到玉米 - 蔗糖溶液 ； 0018 D、 称取辛伐他汀 5 克， 加入 1L 玉米 - 。
10、蔗糖溶液中， 搅拌 25 35 分钟 ； 0019 E、 药液测定辛伐他汀含量后， 将药液分装于盛药皿中， 每个盛药皿装 1.0ml ； 0020 F、 将装有药液的盛药皿放入真空冷冻干燥箱， 降温至零下 45， 保持 2 小时， 抽真 空， 然后逐渐升温至 0， 保持 2 小时， 再降温至零下 45， 保持 2 小时， 再逐渐升温至 0， 保持 2 4 小时， 再逐渐升温至 28 32干燥 4 6 小时， 整个过程真空度保持在 10 帕 ； 最后将装药的盛药皿盖盖紧， 并装入铝箔袋进行密封得到辛伐他汀组合物冻干片。 0021 所述淀粉选用玉米淀粉， 优选 10 (W/V) 的玉米淀粉溶液。 。
11、0022 本发明的有益效果为 ： 0023 本发明的一种辛伐他汀组合物冻干片的制备方法， 对普通玉米淀粉进行加热工艺 处理， 可以提高淀粉在片剂中的粘合、 崩解作用， 提高片剂的成型性， 辛伐他汀组合物冻干 片中蔗糖用量为 8.5 (W/V)， 它是此片剂的硬度增强剂， 并起到矫味作用。辛伐他汀组合 物冻干片仅需淀粉和蔗糖两种辅料。 辛伐他汀洛伐他汀组合物冻干片采用两降两升的冻干 工艺， 两次降温、 两次升温能够使片成型性更好， 它提高了片剂的溶出度， 从而提高了片剂 的生物利用度。 附图说明 0024 图 1 为实验中辛伐他汀的溶出度对比曲线图。 具体实施方式 0025 为了使本发明实现的技。
12、术手段、 创作特征、 达成目的与功效易于明白了解， 下面结 合具体实施例， 进一步阐述本发明， 但下述实施例仅仅为本发明的优选实施例， 并非全部。 基于实施方式中的实施例， 本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实 施例， 都属于本专利的保护范围。 0026 实施例 1 0027 说 明 书 CN 104490823 A 4 3/6 页 5 0028 0029 A、 称取 100g 的玉米淀粉， 加入 900ml 的纯化水搅拌， 用 pH 调节剂将溶液的 pH 值 控制在 5-7.5, 然后加热至 72， 保持 120 分钟， 制成 9 (W/V) 的玉米淀粉溶液。 0030 B。
13、、 量取纯化水 45ml， 煮沸， 加 85g 蔗糖， 搅拌， 溶解后， 继续加热至 100， 用精制 棉滤过， 滤器用适量的热蒸馏水洗净， 洗液与滤液合并， 放冷， 加适量的蒸馏水， 使全量成 100mL， 搅匀， 即得 B 溶液。 0031 C、 将步骤 A 得到的溶液与步骤 B 得到的溶液混合， 充分搅拌 30 分钟， 后将溶液降 至常温得到玉米 - 蔗糖溶液。 0032 D、 称取辛伐他汀 5g， 加入 1L 玉米 - 蔗糖溶液中， 搅拌 30 分钟。 0033 E、 药液测定辛伐他汀含量后， 将药液分装于盛药皿中， 每个盛药皿装 1.0ml。 0034 F、 将装有药液的盛药皿放入真。
14、空冷冻干燥箱， 降温至零下 45， 保持 2 小时， 抽真 空， 然后逐渐升温至 0， 保持 2 小时， 再降温至零下 45， 保持 2 小时， 再逐渐升温至 0， 保持 2 4 小时， 再逐渐升温至 28 32干燥 4 6 小时， 整个过程真空度保持在 10 帕。 最后将装药的盛药皿盖盖紧， 并装入铝箔袋进行密封得到辛伐他汀组合物冻干片。 0035 实施例 2 0036 0037 A、 称取 130g 的玉米淀粉， 加入 900ml 的纯化水搅拌， 用 pH 调节剂将溶液的 pH 值 控制在 5-7.5, 然后加热至 72， 保持 120 分钟， 制成 13 (W/V) 的玉米淀粉溶液。 0。
15、038 B、 量取纯化水 45ml， 煮沸， 加 85g 蔗糖， 搅拌， 溶解后， 继续加热至 100， 用精制 棉滤过， 滤器用适量的热蒸馏水洗净， 洗液与滤液合并， 放冷， 加适量的蒸馏水， 使全量成 100mL， 搅匀， 即得 B 溶液。 0039 C、 将步骤 A 得到的溶液与步骤 B 得到的溶液混合， 充分搅拌 30 分钟， 后将溶液降 至常温得到玉米 - 蔗糖溶液。 0040 D、 称取辛伐他汀 5 克 ( 按 1000 片算 )， 加入 1L 玉米 - 蔗糖溶液， 搅拌 30 分钟。 0041 E、 药液测定辛伐他汀含量后， 将药液分装于盛药皿中， 每个盛药皿装 1.0ml。 0。
16、042 F、 将装有药液的盛药皿放入真空冷冻干燥箱， 降温至零下 45， 保持 2 小时， 抽真 说 明 书 CN 104490823 A 5 4/6 页 6 空， 然后逐渐升温至 0， 保持 2 小时， 再降温至零下 45， 保持 2 小时， 再逐渐升温至 0， 保持 2 4 小时， 再逐渐升温至 28 32干燥 4 6 小时， 整个过程真空度保持在 10 帕。 最后将装药的盛药皿盖盖紧， 并装入铝箔袋进行密封得到辛伐他汀组合物冻干片。 0043 实验资料 0044 将上述实施例制得的辛伐他汀组合物冻干片进行如下质量研究试验 ： 0045 1、 硬度、 脆碎度对比试验 0046 分别取上述实。
17、施例制备的辛伐他汀组合物冻干片与辛伐他汀普通片 ( 市售 ) 按 中国药典 2010 年版二部附录 X G 检查法检测脆碎度和硬度， 进行了对比研究， 结果见下 表 ： 0047 样品硬度 /N 脆碎度 施例 164.71 施例 266.41 普通片 70.61 0048 实验数据表明， 辛伐他汀组合物冻干片与普通片 ( 市售 ) 在脆碎度和硬度上无显 著差异， 符合 中国药典 2010 年版对片剂的要求。 0049 2、 溶出度对比试验 0050 取辛伐他汀片 ( 市售 ) 和辛伐他汀组合物冻干片各 6 片 (1 号至 3 号为实施例 1 片， 4号至6号为实施例2片)， 分别按中国药典(2。
18、010版)第二部溶出度测定法附录X C第 二法， 以含 0.5十二烷基硫酸钠的 0.01mol/L 磷酸二氢钠缓冲液 ( 用 50氢氧化钠溶液 调节PH至7.0)900ml为溶出介质， 转速为每分钟50转， 依法操作， 经10分钟、 20分钟、 30分 钟、 45 分钟、 60 分钟时， 取溶液 10ml 滤过， 取续滤液作为供试品溶液， 另取辛伐他汀对照品 适量， 精密称定， 加溶出介质溶解并定量稀释制成每 1ml 中约含 6ug(5mg 规格 )、 12ug(10mg 规格)、 24ug(20mg规格)、 48ug(40mg规格)的溶液作为对照品溶液。 照中国药典(2010版) 第二部高效。
19、液相色谱法 ( 附录 VD) 及中国药典 (2010 版 ) 第二部辛伐他汀片含量测定项下 的色谱条件， 取供试品溶液和对照品溶液各 20u l, 分别注入液相色谱仪， 按外标法以峰面 积计算每片的溶出量。限度为标示量 80， 应符合规定。结果如下 ： 0051 一、 辛伐他汀片 ( 市售 ) 0052 说 明 书 CN 104490823 A 6 5/6 页 7 0053 二、 辛伐他汀冻干片 (1 号至 3 号为实施例 1 片， 4 号至 6 号为实施例 2 片 ) 0054 0055 0056 分别用溶出度平均值对时间作溶出度曲线， 如图 1。 0057 四、 结果判断 0058 根据中。
20、国药典(2010版)第二部辛伐他汀片质量标准判断， 辛伐他汀片(市售)的 溶出度在 30 分钟时达到 80以上为合格， 实测为 81.5， 而辛伐他汀冻干片在 30 分钟时 溶出度达到 87.4。由此可知， 辛伐他汀冻干片溶出度达到 80的时间比洛伐他汀片 ( 市 售 ) 的短， 30 分钟时辛伐他汀冻干片溶出度是辛伐他汀 ( 市售 ) 的 107.2。所以， 辛伐他 汀冻干片血药浓度达峰值时间辛伐他汀片 ( 市售 ) 短， 生物利用度更高 , 疗效更好。 说 明 书 CN 104490823 A 7 6/6 页 8 0059 以上显示和描述了本发明的基本原理、 主要特征和本发明的优点。本行业的技术 人员应该了解， 本发明不受上述实施例的限制， 上述实施例和说明书中描述的仅为本发明 的优选例， 并不用来限制本发明， 在不脱离本发明精神和范围的前提下， 本发明还会有各种 变化和改进， 这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所 附的权利要求书及其等效物界定。 说 明 书 CN 104490823 A 8 1/1 页 9 图 1 说 明 书 附 图 CN 104490823 A 9 。