一种地佐辛的注射剂及其制备方法.pdf

本发明公开了一种地佐辛的注射剂，其每毫升的组成为：地佐辛10.1～25mg，氯化钠1～15mg，乳酸5～20mg，丙二醇300～450mg，氢氧化钠、以及余量的氮气饱和注射用水，氢氧化钠的用量为采用30～70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、氯化钠、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用该氢氧化钠水溶液调节溶液1的pH值至3.5-5.0的用量。该注射液稳定性良好，质量稳定，适合长期储存。

权利要求书
1.  一种地佐辛的注射剂，其每毫升的组成为：地佐辛10.1～25mg，氯 化钠1～15mg，乳酸5～20mg，丙二醇300～450mg、氢氧化钠，以及余量的 氮气饱和注射用水；
其中，氢氧化钠的用量为采用30～70体积％氮气饱和注射用水溶解地 佐辛、氯化钠、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用该氢氧化钠水溶液调节溶 液1的pH值至3.5-5.0的用量。

2.  根据权利要求1所述的地佐辛注射剂，其中，地佐辛10.1～25mg， 氯化钠1～10mg，乳酸6～19mg，丙二醇300～350mg、氢氧化钠，以及余量 的氮气饱和注射用水；
其中，氢氧化钠的用量为采用30～70体积％氮气饱和注射用水溶解地 佐辛、氯化钠、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用该氢氧化钠水溶液调节溶 液1的pH值至3.5-5.0的用量。

3.  根据权利要求1所述的地佐辛注射剂，其中，地佐辛10.1mg，氯 化钠8mg，乳酸9.7mg，丙二醇310mg、氢氧化钠，以及余量的氮气饱和 注射用水；
氢氧化钠的用量为采用30～70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、 氯化钠、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用该氢氧化钠水溶液调节溶液1的 pH值至3.5-5.0的用量。

4.  根据权利要求1所述的地佐辛注射剂，其中，地佐辛15mg，氯化 钠6mg，乳酸12.1mg，丙二醇310mg、氢氧化钠，以及余量的氮气饱和注 射用水；
氢氧化钠的用量为采用30～70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、 氯化钠、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用该氢氧化钠水溶液调节溶液1的 pH值至3.5-5.0的用量。

5.  根据权利要求1所述的地佐辛注射剂，其中，地佐辛20mg，氯化 钠4mg，乳酸15.7mg，丙二醇310mg、氢氧化钠，以及余量的氮气饱和注 射用水；
氢氧化钠的用量为采用30～70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、 氯化钠、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用该氢氧化钠水溶液调节溶液1的 pH值至3.5-5.0的用量。

6.  根据权利要求1所述的地佐辛注射剂，其中，地佐辛25mg，氯化 钠2mg，乳酸18.1mg，丙二醇310mg、氢氧化钠，以及余量的氮气饱和注 射用水；
氢氧化钠的用量为采用30～70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、 氯化钠、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用该氢氧化钠水溶液调节溶液1的 pH值至3.5-5.0的用量。

7.  根据权利要求1～6任一权利要求所述的地佐辛注射剂，用2重量 ％～10重量％氢氧化钠水溶液调节溶液1的pH值至3.5～5.0。

8.  根据权利要求1～6任一权利要求所述的地佐辛注射剂，其中，氢氧 化钠的用量为采用30～70体积％氮气饱和注射用水溶解地佐辛、氯化钠、 乳酸和丙醇得到溶液1，然后用该氢氧化钠水溶液调节溶液1的pH值至 4.0的用量。

9.  一种权利要求1-5中任一项所述的地佐辛注射剂的制备方法，包括 如下步骤：
将乳酸，地佐辛，丙二醇，氯化钠溶解在部分氮气饱和的注射用水中， 得到溶液1，用氢氧化钠溶液调节溶液pH值至3.5-5.0，再加氮气饱和的 注射用水定容，按总体积的0.02％-0.5％W/V加入药用炭，通过预过滤、 除菌过滤器进行过滤，分装于安瓿瓶中，充氮，熔封，热压灭菌柜中灭菌， 得到所述的地佐辛注射液；其中，所述部分氮气饱和的注射用水为所用注 射用水体积的30～70％。

10.  根据权利要求9所述的方法，其中，用2重量％～10重量％氢氧化 钠溶液调节溶液1的pH值至3.5～5.0。

说明书一种地佐辛的注射剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种地佐辛的注射剂及其制备方 法。
背景技术
地佐辛(Dezocine)属于一种典型的阿片生物碱类镇痛药，由瑞典Astra 公司开发。该类药物通过激动阿片受体而发挥作用。地佐辛成瘾性小，适 用于治疗手术后中等至剧烈疼痛、内脏绞痛及晚期癌症患者的疼痛。由于 地佐辛具有良好的耐受性和安全性，成为在临床上具有良好发展前景的药 物。
地佐辛为白色或类白色结晶性粉末，无臭，甲醇、乙醇或冰醋酸中溶 解，在丙酮、乙酸乙酯或氯仿中略溶，在水中几乎不溶，对高温、氧化等 环境较为敏感。
地佐辛在国内上市销售的规格为1mL：5mg，其说明书用法用量为： 肌注，推荐成人单剂量为5～20mg，但临床研究中的初剂量为10mg。应 根据病人的体重、年龄、疼痛程度、身体状况及服用其它药物的情况调节 剂量。必要时每隔3～6小时给药一次，最高剂量20mg/次,一天最多不超 过120mg/天。静注，初剂量为5mg，以后2.5～10mg/2～4小时。在临床 使用时，单次用量往往为2～4支，而在麻醉科术后镇痛使用时，患者通常 需要用到4支至10支1ml：5mg的地佐辛。护士在将多支1ml：5mg的地 佐辛稀释到生理盐水中时，容易出现微生物污染以及配置失误。因此高浓 度的地佐辛注射液可方便配制，减轻护士工作量，降低人为操作带来的失 误和潜在的微生物污染风险。
美国专利US4001331中公开了地佐辛的合成方法和用途。CN 102503840A对地佐辛的合成工艺优化、纯化等方面进行了探索。Physicians’ desk reference 1997公布了Dalgan(地佐辛注射液的商品名)5,10,和 15mg/ml三个浓度规格，可用于静脉或肌内给药。在1mL：5mg规格注射 液中含0.15mg焦亚硫酸钠和7.236mg的乳酸。另外，每mL中还含0.3mL 丙二醇以及注射用水，溶液的pH值用氢氧化钠调节至4.0。文中未提到 10mg/ml和15mg/ml浓度规格的处方。
欧洲专利EP0180303B1公开了注射用地佐辛制剂，其组成为含 0.2～2.0％(wt/vol)的地佐辛，30～45％(wt/vol)的丙二醇，0.5～2.0％(wt/vol) 乳酸，用药用碱调pH至3.5～5.0形成缓冲，另外在注射用水中加入0～0.02％ 的焦亚硫酸钠。
由于地佐辛注射液易被氧化，且在高温灭菌时易降解，在制剂的生产 和储存过程中，如何延缓药物降解成为制剂技术人员需要考虑的重要问 题。焦亚硫酸钠作为抗氧剂被加到处方中，在一定程度上延缓了地佐辛的 降解(降解物A，RRT＝0.4，得到有效控制)，然而在研究中本发明人发现， 按照Physicians’desk reference 1997公布了处方，低浓度(5mg/ml)的地 佐辛注射液可很好地被制备，而高浓度的地佐辛注射液(10mg/ml～ 25mg/ml)，采用热压灭菌工艺，工艺过程中的高温会造成制剂产品中的另 一降解产物B(RRT＝1.8)明显增加且增加程度不可控，灭菌柜的型号、 样品在灭菌柜中的位置、灭菌温度、灭菌时间对降解物B的增加程度均有 影响，极易造成注射液中降解物B的超标(超过地佐辛注射液药品质量标 准所规定的杂质限度)，因此其制备过程中往往采用降低灭菌温度或灭菌 时间来保证制剂降解物B不超标，这样，无菌保证水平降低。可见，F0值 增大势必会导致降解物B明显增大。
因此寻找能延缓地佐辛的降解并且又能为人体所能接受的稳定方法， 并合理设计制备工艺，使药品能够承受热压灭菌过程中的高温，提高储存 过程中的稳定性，控制住注射液中降解物的含量增加程度是尤为重要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定性好、副作用少、疗效显著的高浓度 地佐辛注射剂。
具体地说，本发明提供了一种地佐辛的注射剂，其每毫升的组成为：
地佐辛10.1～25mg
氯化钠1～15mg
乳酸5～20mg
丙二醇300～450mg
氢氧化钠，以及
余量的氮气饱和注射用水；
其中，氢氧化钠的用量为采用30～70体积％氮气饱和注射用水溶解地 佐辛、氯化钠、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用该氢氧化钠水溶液调节溶 液1的pH值至3.5-5.0的用量，优选地调节至4.0。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了一种地佐辛注射剂， 其每毫升的组成为：
地佐辛10.1～25mg
氯化钠1～10mg
乳酸6～19mg
丙二醇300～350mg
氢氧化钠，以及
余量的氮气饱和注射用水；
其中，氢氧化钠的用量为采用30～70体积％氮气饱和注射用水溶解地 佐辛、氯化钠、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用该氢氧化钠水溶液调节溶 液1的pH值至3.5-5.0的用量，优选地调节至4.0。
在本发明的一种更优选实施方案中，本发明提供了一种地佐辛的注射 剂，其每毫升的组成为：
地佐辛10.1mg
氯化钠8mg
乳酸9.7mg
丙二醇310mg
氢氧化钠，以及
余量的注射用水；
其中，氢氧化钠的用量为采用30～70体积％氮气饱和注射用水溶解地 佐辛、氯化钠、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用该氢氧化钠水溶液调节溶 液1的pH值至3.5-5.0的用量，优选地调节至4.0。
在本发明的另一种更优选实施方案中，本发明提供了一种地佐辛的注 射剂，其每毫升的组成为：
地佐辛15mg
氯化钠6mg
乳酸12.1mg
丙二醇310mg
氢氧化钠，以及
余量的注射用水；
其中，氢氧化钠的用量为采用30～70体积％氮气饱和注射用水溶解地 佐辛、氯化钠、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用该氢氧化钠水溶液调节溶 液1的pH值至3.5-5.0的用量，优选地调节至4.0。
在本发明的第三种更优选实施方案中，本发明提供了一种地佐辛的注 射剂，其每毫升的组成为：
地佐辛20mg
氯化钠4mg
乳酸15.7mg
丙二醇310mg
氢氧化钠，以及
余量的注射用水；
其中，氢氧化钠的用量为采用30～70体积％氮气饱和注射用水溶解地 佐辛、氯化钠、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用该氢氧化钠水溶液调节溶 液1的pH值至3.5-5.0的用量，优选地调节至4.0。
在本发明的第四种更优选实施方案中，本发明提供了一种地佐辛的注 射剂，其每毫升的组成为：
地佐辛25mg
氯化钠2mg
乳酸18.1mg
丙二醇310mg
氢氧化钠，以及
余量的注射用水；
其中，氢氧化钠的用量为采用30～70体积％氮气饱和注射用水溶解地 佐辛、氯化钠、乳酸和丙醇得到溶液1，然后用该氢氧化钠水溶液调节溶 液1的pH值至3.5-5.0的用量，优选地调节至4.0。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的地佐辛注射剂，用2重量 ％～10重量％氢氧化钠调节溶液1的pH值至3.5～5.0。
在本发明的实施方案中，本发明提供的地佐辛注射剂，其中，注射用 水为氮气饱和的注射用水。
本发明的另一个目的在于提供一种上述地佐辛注射剂的制备方法。
本发明提供了一种上述地佐辛注射剂的制备方法，包括如下步骤：将 乳酸，地佐辛，丙二醇，氯化钠溶解在部分氮气饱和的注射用水中，得到 溶液1，用氢氧化钠水溶液调节溶液pH值至3.5-5.0，再加氮气饱和的注 射用水定容，按总体积的0.02％-0.5％(W/V，单位为mg/ml)加入药用炭， 通过预过滤、除菌过滤器进行过滤，分装于安瓿瓶中，充氮，熔封，热压 灭菌柜中灭菌，得到所述的地佐辛注射液；其中，所述部分氮气饱和的注 射用水为所用注射用水体积的30～70％。
在本发明的一种实施方式中，用2重量％～10重量％氢氧化钠溶液调节 溶液1的pH值至3.5～5.0。
在本发明的一种实施方式中，加入的药用炭的以毫克计的量与溶液2 的以毫升计的总体积的比率为0.02-0.5。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的上述地佐辛注射剂的 制备方法，其中，灭菌条件为121℃，12min。
氯化钠一般作为等渗调节剂使用，然而，本申请人令人惊奇发现地佐 辛溶液中加入适量氯化钠可以增加溶液的稳定性，使药液能够承受热压灭 菌过程中121℃的高温，并在贮存过程中，降解物A和B及其他未知降解 杂质也得到很好的控制。该注射液稳定性良好，质量稳定，适合长期储存 的地佐辛注射剂。
具体实施方式
通过以下具体的实施例，可以帮助阅读者更好的理解本发明，但以下 例子不能理解为用于限定本发明，在本发明的方法前提下对本发明的简单 改造也属于本发明的保护范围。
实施例1：

2.制备过程
取处方量50％的氮气饱和的注射用水，依次加入乳酸，地佐辛，丙二 醇，氯化钠，搅拌使溶解，得到溶液1；用4重量％氢氧化钠溶液调节溶 液pH值至4.0；加氮气饱和的注射用水定容上述所得溶液至1000ml；按 总体积的0.02％-0.5％(W/V)加入药用炭，30℃保温10分钟，通过预过 滤、除菌过滤器进行过滤；将上述所得药液分装于安瓿瓶中，1ml/支，充 氮，熔封；将上述装有药液的安瓿瓶装入热压灭菌柜中灭菌，灭菌条件为 121℃，12min；灯检、贴签、包装，即得成品。
实施例2：

2.制备过程
取处方量50％的氮气饱和的注射用水，依次加入乳酸，地佐辛，丙二 醇，氯化钠，搅拌使溶解，得到溶液1；用4重量％氢氧化钠溶液调节溶 液pH值至4.0；加氮气饱和的注射用水定容上述所得溶液至1000ml；按 总体积的0.02％-0.5％(W/V)加入药用炭，40℃保温15分钟，通过预过 滤、除菌过滤器进行过滤；将上述所得药液分装于安瓿瓶中，1ml/支，充 氮，熔封；将上述装有药液的安瓿瓶装入热压灭菌柜中灭菌，灭菌条件为 121℃，12min；灯检、贴签、包装，即得成品。
实施例3：


2.制备过程
取处方量50％的氮气饱和的注射用水，依次加入乳酸，地佐辛，丙二 醇，氯化钠，搅拌使溶解，得到溶液1；用4重量％氢氧化钠溶液调节溶 液pH值至4.0；加氮气饱和的注射用水定容上述所得溶液至1000ml；按 总体积的0.02％-0.5％(W/V)加入药用炭，30℃保温10分钟，通过预过 滤、除菌过滤器进行过滤；将上述所得药液分装于安瓿瓶中，1ml/支，充 氮，熔封；将上述装有药液的安瓿瓶装入热压灭菌柜中灭菌，灭菌条件为 121℃，12min；灯检、贴签、包装，即得成品。
实施例4：

2.制备过程
取处方量50％的氮气饱和的注射用水，依次加入乳酸，地佐辛，丙二 醇，氯化钠，搅拌使溶解，得到溶液1；用4重量％氢氧化钠溶液调节溶 液pH值至4.0；加氮气饱和的注射用水定容上述所得溶液至1000ml；按 总体积的0.02％-0.5％(W/V)加入药用炭，50℃保温10分钟，通过预过 滤、除菌过滤器进行过滤；将上述所得药液分装于安瓿瓶中，1ml/支，充 氮，熔封；将上述装有药液的安瓿瓶装入热压灭菌柜中灭菌，灭菌条件为 121℃，12min；灯检、贴签、包装，即得成品。
实施例5：

2.制备过程
取处方量60％的氮气饱和的注射用水，依次加入乳酸，地佐辛，丙二 醇，氯化钠，搅拌使溶解，得到溶液1；用8重量％氢氧化钠溶液调节溶 液pH值至3.7；加氮气饱和的注射用水定容上述所得溶液至1000mL；按 总体积的0.02％-0.5％(W/V)加入药用炭，30℃保温12分钟，通过预过 滤、除菌过滤器进行过滤；将上述所得药液分装于安瓿瓶中，1ml/支，充 氮，熔封；将上述装有药液的安瓿瓶装入热压灭菌柜中灭菌，灭菌条件为 121℃，12min；灯检、贴签、包装，即得成品。
实施例6：


2.制备过程
取处方量60％的氮气饱和的注射用水，依次加入乳酸，地佐辛，丙二 醇，氯化钠，搅拌使溶解，得到溶液1；用8重量％氢氧化钠溶液调节溶 液pH值至4.2；加氮气饱和的注射用水定容上述所得溶液至1000mL；按 总体积的0.02％-0.5％(W/V)加入药用炭，45℃保温20分钟，通过预过 滤、除菌过滤器进行过滤；将上述所得药液分装于安瓿瓶中，1ml/支，充 氮，熔封；将上述装有药液的安瓿瓶装入热压灭菌柜中灭菌，灭菌条件为 121℃，12min；灯检、贴签、包装，即得成品。
实施例7：

2.制备过程
取处方量60％的氮气饱和的注射用水，依次加入乳酸，地佐辛，丙二 醇，氯化钠，搅拌使溶解，得到溶液1；用8重量％氢氧化钠溶液调节溶 液pH值至4.5；加氮气饱和的注射用水定容上述所得溶液至1000mL；按 总体积的0.02％-0.5％(W/V)加入药用炭，50℃保温20分钟，通过预过 滤、除菌过滤器进行过滤；将上述所得药液分装于安瓿瓶中，1ml/支，充 氮，熔封；将上述装有药液的安瓿瓶装入热压灭菌柜中灭菌，灭菌条件为 121℃，12min；灯检、贴签、包装，即得成品。
实施例8：

2.制备过程
取处方量60％的氮气饱和的注射用水，依次加入乳酸，地佐辛，丙二 醇，氯化钠，搅拌使溶解，得到溶液1；用8重量％氢氧化钠溶液调节溶 液pH值至5.0；加氮气饱和的注射用水定容上述所得溶液至1000mL；按 总体积的0.02％-0.5％(W/V)加入药用炭，50℃保温20分钟，通过预过 滤、除菌过滤器进行过滤；将上述所得药液分装于安瓿瓶中，1ml/支，充 氮，熔封；将上述装有药液的安瓿瓶装入热压灭菌柜中灭菌，灭菌条件为 121℃，12min；灯检、贴签、包装，即得成品。
对比例：
根据欧洲专利EP0180303B1中公布的较稳定的处方制备的注射液与 本发明进行对比。


加速稳定性数据(方法为国家食品药品监督管理局标准(试行) YBH09182006)