茚满酮基胆碱酯酶抑制剂的组合物、合成和使用方法 相关申请交叉参考
本申请要求2006年12月11日提交的美国临时专利申请号60/869,499的权益，其通过引用整体结合到本文中。
【发明领域】
本发明涉及茚满酮衍生物组合物、茚满酮衍生物的合成和茚满酮衍生物的使用方法。本发明更尤其涉及使用茚满酮基化合物的合成、组合物和方法，此类化合物可用于治疗和/或预防需要胆碱酯酶抑制剂的医学病症。
【发明背景】
维持人神经系统的正常机能需要胆碱酯酶。如果胆碱酯酶的量降至临界水平以下，则传至肌肉的神经冲动可能不再受控，导致严重后果，甚至死亡。术语胆碱酯酶通常是指以下两种酶中的一种：乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BChE或BuChE)。乙酰胆碱酯酶(AChE)又称为RBC胆碱酯酶、红细胞胆碱酯酶或(最正式)乙酰胆碱乙酰水解酶，主要存在于血液和神经突触。丁酰胆碱酯酶(BuChE)又称为拟胆碱酯酶、血浆胆碱酯酶或(最正式)酰基胆碱酰基水解酶，主要存在于肝脏。这些酶均催化使神经递质乙酰胆碱水解为胆碱和乙酸的反应，激活后的胆碱能神经元恢复至其静止状态必须经过该反应。
乙酰胆碱酯酶(AChE)是四聚体蛋白，该蛋白催化神经递质乙酰胆碱(由神经释放的激活肌肉收缩的化学物质)水解反应，并帮助维持神经细胞之间和神经细胞与肌肉之间的冲动正常传导。许多神经和神经肌肉障碍或疾病与胆碱能活性减少有关。对此类障碍或疾病的最有效的治疗方法通常涉及使用抑制乙酰胆碱分解的胆碱酯酶抑制剂。胆碱酯酶抑制剂或抗胆碱酯酶是抑制胆碱酯酶分解成乙酰胆碱的化学物质或配体，因此增加神经递质乙酰胆碱水平和作用持续时间。乙酰胆碱酯酶抑制剂已在临床上用于治疗早老性痴呆或阿尔茨海默型痴呆、亨廷顿舞蹈病、皮克病、运动失调、重症肌无力(退行性神经肌肉障碍)和青光眼。
早老性痴呆或阿尔茨海默型痴呆(又称为阿尔茨海默型老年痴呆)是杀灭脑神经细胞和破坏脑神经连接的进行性疾病。该疾病的特征是由脑组织损伤导致的智力改变。因为直到尸检时才能看到这些改变，所以对该疾病的诊断以患者的症状为依据。症状包括意识、记忆和判断的逐渐丧失以及情绪和行为障碍。虽然该疾病的确切原因尚不得而知，但研究人员发现可能导致该疾病发展的几个因素，包括炎性反应、遗传因素和环境影响。
早老性痴呆在全球的流行程度尚不得而知。但是，根据最新报道，约450万美国人患早老性痴呆。估计，到2050年该数目将超过1300万，因为到那时，在生育高峰期出生的人的年龄将超过65岁。早老性痴呆是痴呆的主要原因(健康智力功能丧失)，在美国为死亡的第8大原因。早老性痴呆患者的寿命通常缩短，尽管确诊后患者可在任何地方生活3-20年。
早老性痴呆不可反转，目前没有治愈该疾病的方法。现有的药物治疗主要针对缓解或改善该疾病的症状。通常采用的处方为胆碱酯酶抑制剂，胆碱酯酶抑制剂也是FDA批准的用于治疗的唯一药物，因为它们显示使早老性痴呆的症状减至最轻和稳定。FDA批准的胆碱酯酶抑制剂是多萘哌齐他克林利凡斯的明和加兰他敏临床试验表明这些药物可稳定或改善早老性痴呆患者的认知、综合评价得分、情绪和行为。近年来，多萘哌齐(Sugimoto等美国专利4895841和5100901；Pathi等WO2007077443；Parthasaradhi等WO 2005003092；Dubey等WO2005076749；Gutman等WO 200009483；Sugimoto等J Med Chem 1995，38，481)已作为一线治疗药物用于早老性痴呆治疗。
但是，目前用于临床的包括多萘哌齐在内的所有AChE抑制剂具有明显的局限性。它们表现出明显的患者间药代动力学差异，并与其它药物发生显著相互作用。患者间药代动力学差异和与其它药物的相互作用(药物-药物相互作用)的重要原因与遗传决定的这些药物的代谢差异有关。除利凡斯的明外，目前用于临床的所有AChE抑制剂均经历通过包括2D6和1A2同工酶在内的细胞色素P450同工酶3A4的重要的肝脏代谢。肝脏代谢还是给定药物涉及显著临床药代动力学药物相互作用的潜力的关键决定因素(Buffum et al.GeriatricNursing 2005，26，74-78)。不同患者中存在CYP同工酶CYP2D6和CYP1 A2的显著多态性(Shah，R.R.Phil.Trans.R.Soc.B.2005，360，1617-1638)，该多态性显示这些AChE抑制剂的血浆水平显著升高。因此，缺乏CYP2D6和CYP1A2的代谢差的人可尤其容易发生有害药物相互作用。另外，还已知作为细胞色素P450酶系统的替代物的包括安定、华法林和苯妥英在内地多种药物与这些AChE抑制剂相互作用。在使用这些AChE抑制剂的患者中，报道的最常见的副作用包括恶心、呕吐、腹泻和肌肉痉挛。报道的其它副作用是肝病、心律失常、心血管病、心动过速、头晕、异常步态、攻击行为、焦虑、厌食、谵妄、混淆、睡眠障碍、咳嗽和呼吸困难(Iimura et al.WO 2007052541)。
多数早老性痴呆患者为老年人，他们的年龄介于55-85岁。观察到这些患者患有一种或多种非早老性痴呆的健康障碍，它们很可能是糖尿病、心血管问题(例如动脉粥样硬化、高血压)、慢性疼痛、哮喘以及肝脏和肾脏功能不良。这些AChE抑制剂的最关注的副作用是药物-药物相互作用和心脏负担。与这些药物有关的CYP介导的代谢途径是这些副作用的主要原因。目前用于治疗糖尿病、心血管、哮喘和慢性疼痛适应症的多数药物通过CYP酶代谢。因此，正在用AChE抑制剂治疗的早老性痴呆患者具有由药物-药物相互作用衍生的副作用导致的风险更大。在某些情况下，这些副作用可成为终身威胁。总而言之，这些临床局限性表明需要开发治疗早老性痴呆的更安全的治疗药物。
因此，新AChE抑制剂的开发将提供治疗早老性痴呆的有效和更安全的药物，该新AChE抑制剂优选在身体中经历非CYP介导的代谢，但显示与目前使用的疗法相同或提高的治疗靶活性。
发明概述
本发明涉及新的茚满酮衍生物、这些衍生物的合成、茚满酮衍生物组合物和使用方法，它们可用于治疗和/或预防需要乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂的医学病症。本发明提供合成此类茚满酮基乙酰胆碱酯酶抑制剂的方法。本发明还提供使用茚满酮基乙酰胆碱酯酶抑制剂的方法，和治疗早老性痴呆和其它神经变性疾病的茚满酮基乙酰胆碱酯酶抑制剂组合物，其它神经变性疾病包括亨廷顿舞蹈病、皮克病、运动失调、重症肌无力和青光眼。
本发明化合物提供下一代新乙酰胆碱酯酶抑制剂，此类抑制剂对早老性痴呆治疗尤其有效和更安全。它们很有利，因为它们具有非常理想的代谢、药代动力学和药理学特性。本发明化合物设计为：
1)显示乙酰胆碱酯酶抑制活性；
2)在人体中主要经过非氧化性或非CYP酶介导的代谢；
3)在人体中主要通过水解酶例如酯酶和/或肽酶代谢；
4)形成半衰期短的无治疗活性或最小活性代谢物。
因此，本发明化合物显示具有良好乙酰胆碱酯酶抑制活性的特性，主要经过非细胞色素P450酶介导的或非氧化代谢，形成无治疗活性或最小活性代谢物。本发明化合物的特征如非细胞色素P450酶介导的代谢和无治疗活性或最小活性代谢物可减轻源自药物-药物相互作用的副作用。因此，因为具有这些特征，本发明化合物可在人中更有效和更安全的治疗早老性痴呆，包括使用多种药物治疗慢性疾病例如：慢性疼痛、糖尿病、心血管疾病和哮喘及肝肾功能差的患者。
在一个方面，本发明提供茚满酮衍生物，该衍生物包括结构式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
式I
条件是本发明化合物含软(soft)部分，该软部分直接或通过间隔基轭合至R1、R2、R3、R4、R5和R6取代基中之一上或插入其中；其中
′A′和′D′独立选择为CH或N；
′B′选择为-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)-、-(CH2)nC(O)O-、-(CH2)nOC(O)-、-(CH2)nS(O)(O)-、-(CH2)nNHC(O)-、O、S、-C(O)、-C(O)O或-S(O)(O)，其中n＝1-5；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选择为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基；优选酰基烷氧基羰基、酰氧基烷氧基羰基、酰基烷氧基羰基氨基、酰氧基烷氧基羰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基、氨基、烷基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷基氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、氰基、卤素、杂芳氧基羰基、羟基、磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基和磺酰胺基；任选R1和R2或R2和R3一起形成5元或6元环，该环可含一个或多个选自O、N或S的杂原子，该环可任选被取代基取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、卤素、羟基和羰基；任选R4和R5一起形成5元或6元环，该环可含一个或多个选自O、N或S的杂原子，且该环可任选被取代基取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、卤素、羟基和羰基。
发明详述
本发明涉及茚满酮衍生物的合成、组合物和使用方法，此类衍生物可用于治疗和/或预防需要抑制胆碱酯酶的医学病症。本发明提供药物治疗早老性痴呆和其它神经变性疾病的化合物、组合物和方法，其它神经变性疾病包括亨廷顿舞蹈病、皮克病、运动失调、重症肌无力和青光眼。
定义
除另有说明外，用于包括说明书和权利要求书在内的本申请的以下术语具有以下给出的定义。必须指出，除非上下文中另外明确指出，本说明书和权利要求书中使用的单数形式“一”和“该”包括复数指示物。标准化学术语的定义可在包括Carey and Sundberg(1992)″Advanced Organic Chemistry 3rd Ed.″Vol.A和B，Plenum Press，NewYork在内的参考文献中找到。除另有说明外，本发明的实施将使用本领域技能范围内的质谱、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。可用可在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版(Easton，Pennsylvania：Mack Publishing Company，1990)中得到的药学上可接受的赋形剂和盐，制备本文中所述组合物和制剂。
“本发明化合物”是指本文中公开的结构式(I)-(V)包括的化合物。可通过其化学结构和/或化学名鉴别本发明化合物。当化学结构和化学名冲突时，化学结构决定化合物特性。本发明化合物可含一个或多个手性中心和/或双键，因此可存在立体异构体，例如双键异构体(即几何异构体)、对映体或非对映体。因此，本文中描绘的化学结构包括所述化合物的所有可能的对映体和立体异构体，包括立体异构体纯形式(例如几何纯、对映异构体纯或非对映异构体纯)以及对映体和立体异构体混合物。可用技术人员熟知的分离技术或手性合成技术将对映体和立体异构体混合物拆分为其组分对映体或立体异构体。本发明化合物也可存在一些互变异构形式，包括烯醇式、酮式及其混合物。因此，本文中描绘的化学结构包括所述化合物的所有可能的互变异构形式。本发明化合物还包括同位素标记化合物，其中一个或多个原子具有不同于通常在自然界发现的原子质量的原子质量。可掺入本发明化合物的同位素的实例包括但不限于2H、3H、13C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。另外，应理解，当阐述本发明化合物的部分结构时，破折号的括号表示该部分结构与分子其余部分的连接点。
“本发明组合物”是指至少一种本发明化合物和药学上可接受的载体，所述化合物与载体一起给予患者。当给予患者时，本发明化合物以分离形式给予，该分离形式表示与合成有机反应混合物相分离。
“烷基”是指通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的饱和或不饱和支链、直链或环状单价烃基。典型的烷基包括但不限于甲基；乙基类例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基类例如丙-1-基、丙-2-基、环丙-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、环丙-1-烯-1-基、环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基类例如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、环丁-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等。
术语“烷基”尤其是将包括具有任何饱和度或水平的基团，即仅具有碳-碳单键的基团；具有一个或多个碳-碳双键的基团；具有一个或多个碳-碳三键的基团和具有碳-碳单键、双键和三键混合物的基团。当表示具体的饱和水平时，使用“饱和烷基”、“烯基”和“炔基”表达形式。优选，含1-20个碳原子的烷基，更优选，1-10个碳原子。
“饱和烷基(alkanyl)”是指通过从母体烷烃的单个碳原子除去一个氢原子得到的饱和支链、直链或环状烷基。典型的饱和烷基包括但不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基类例如丙-1-基、丙-2-基(异丙基)、环丙-1-基等；丁烷基例如丁-1-基、丁-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙-1-基(异丁基)、2-甲基-丙-2-基(叔丁基)、环丁-1-基等；等。
“烯基”是指通过从母体烯烃的单个碳原子除去一个氢原子得到的不饱和支链、直链或环状烷基，其具有至少一个碳-碳双键。该基团关于双键可为顺式或反式构象。典型的烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基类例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基、环丙-2-烯-1-基；丁烯基类例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基(methy)-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基等；等。
“炔基”是指通过从母体炔烃的单个碳原子除去一个氢原子得到的不饱和支链、直链或环状烷基，其具有至少一个碳-碳三键。典型的炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基类例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基类例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等。
“酰基”是指-C(O)R基团，其中R为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，这些基团定义同本文，可任选被一个或多个本文中定义的取代基取代。代表性实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。
“酰氧基烷氧基羰基”是指-C(O)OCR′R″OC(O)R″′基团，其中R′、R″和R″′各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，这些基团定义本文，可任选被一个或多个本文中定义的取代基取代。代表性实例包括但不限于-C(O)OCH2OC(O)CH3、-C(O)OCH2OC(O)CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)OC(O)CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)OC(O)C6H5等。
“酰基烷氧基羰基”是指-C(O)OCR′R″C(O)R″′基团，其中R′、R″和R″′各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，这些基团定义同本文，可任选被一个或多个本文中定义的取代基取代。代表性实例包括但不限于-C(O)OCH2C(O)CH3、-C(O)OCH2C(O)CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)C(O)CH2CH3、-C(O)OCH(CH3)C(O)C6H5等。
“酰氧基烷氧基羰基氨基”是指-NRC(O)OCR′R″OC(O)R″′基团，其中R、R′、R″和R″′各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，这些基团定义同本文，可任选被一个或多个本文中定义的取代基取代。代表性实例包括但不限于-NHC(O)OCH2OC(O)CH3、-NHC(O)OCH2OC(O)CH2CH3、-NHC(O)OCH(CH3)OC(O)CH2CH3、-NHC(O)OCH(CH3)OC(O)C6H5等。
“酰基烷氧基羰基氨基”是指-NRC(O)OCR′R″C(O)R″′基团，其中R、R′、R″和R″′各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，这些基团定义同本文，可任选被一个或多个本文中定义的取代基取代。代表性实例包括但不限于-NHC(O)OCH2C(O)CH3、-NHC(O)OCH2C(O)CH2CH3、-NHC(O)OCH(CH3)C(O)CH2CH3、-NHC(O)OCH(CH3)C(O)C6H5等。
“酰基氨基”是指本文中定义的“酰胺基”。
“烷基氨基”表示-NHR基团，其中R代表可任选被一个或多个本文中定义的取代基取代的本文中定义的烷基或环烷基。代表性实例包括但不限于甲氨基、乙氨基、1-甲基乙基氨基、环己基氨基等。
“烷氧基”是指-OR基团，其中R代表可任选被一个或多个本文中定义的取代基取代的本文中定义的烷基或环烷基。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己基氧基等。
“烷氧基羰基”是指基团-C(O)-烷氧基，其中烷氧基定义同本文。
“烷氧基羰基烷氧基”是指-OCR′R″C(O)-烷氧基基团，其中烷氧基定义同本文。类似的，当R′和R″各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基时，这些基团定义同本文，可任选被一个或多个本文中定义的取代基取代。代表性实例包括但不限于-OCH2C(O)OCH3、-OCH2C(O)OCH2CH3、-OCH(CH3)C(O)OCH2CH3、-OCH(C6H5)C(O)OCH2CH3、-OCH(CH2C6H5)C(O)OCH2CH3、-OC(CH3)(CH3)C(O)OCH2CH3等。
“烷氧基羰基烷基氨基”是指-NRCR′R″C(O)-烷氧基基团，其中烷氧基定义同本文。类似的，当R、R′、R′和R″各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基时，这些基团定义同本文，可任选被一个或多个本文中定义的取代基取代。代表性实例包括但不限于-NHCH2C(O)OCH3、-N(CH3)CH2C(O)OCH2CH3、-NHCH(CH3)C(O)OCH2CH3、-NHCH(C6H5)C(O)OCH2CH3、-NHCH(CH2C6H5)C(O)OCH2CH3、-NHC(CH3)(CH3)C(O)OCH2CH3等。
“烷基磺酰基”是指-S(O)2R基团，其中R为可任选被一个或多个本文中定义的取代基取代的本文中定义的烷基或环烷基。代表性实例包括但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基等。
“烷基亚磺酰基”是指-S(O)R基团，其中R为可任选被一个或多个本文中定义的取代基取代的本文中定义的烷基或环烷基。代表性实例包括但不限于甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基等。
“烷硫基”是指-SR基团，其中R为可任选被一个或多个本文中定义的取代基取代的本文中定义的烷基或环烷基。代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。
“酰胺基或酰基氨基”是指-NR′C(O)R″基团，其中R′和R″各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，这些基团定义同本文，可任选被一个或多个本文中定义的取代基取代。代表性实例包括但不限于甲酰基氨基、乙酰基氨基、环己基羰基氨基、环己基甲基羰基-氨基、苯甲酰基氨基、苄基羰基氨基等。
“氨基”是指-NH2基团。
“芳基”是指通过从母体芳环系统的单个碳原子除去一个氢原子得到的单价芳烃基因。典型的芳基包括但不限于由以下物质衍生的基团：醋蒽烯、苊、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、甘菊环烃、苯、1，2-苯并菲、六苯并苯、荧蒽、氟、并六苯、己芬、己烯(hexalene)、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、辛烯(octacene)、八苯(octaphene)、艾氏剂(octalene)、间二蒽嵌四并苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、二萘嵌苯、非那烯(phenalene)、菲、二萘品并苯、pleidene、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲、联三萘等。优选，所述芳基含6-20个碳原子，更优选，6-12个碳原子。
“芳基烷基”是指无环(acyclic)烷基，其中与碳原子通常为末端或sp3碳原子连接的氢原子之一被芳基取代。典型的芳基烷基包括但不限于苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯乙-1-基等。当表示具体烷基部分时，使用术语芳基饱和烷基、芳基烯基和/或芳基炔基。优选，芳基烷基为(C6-C30)芳基烷基，例如芳基烷基的饱和烷基、烯基或炔基部分为(C1-C10)，芳基部分为(C6-C20)，更优选，芳基烷基为(C6-C20)芳基烷基，例如芳基烷基的饱和烷基、烯基或炔基部分为(C1-C8)，芳基部分为(C6-C12)。
“芳基烷氧基”是指-O-芳基烷基，其中芳基烷基定义同本文，可任选被一个或多个本文中定义的取代基取代。
“芳基烷氧基羰基烷氧基”是指-OCR′R″C(O)-芳基烷氧基基团，其中芳基烷氧基定义同本文。类似的，其中R′和R″各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基时，这些基团定义同本文，可任选被一个或多个本文中定义的取代基取代。代表性实例包括但不限于-OCH2C(O)OCH2C6H5、-OCH(CH3)C(O)OCH2C6H5、-OCH(C6H5)C(O)OCH2C6H5、-OCH(CH2C6H5)C(O)OCH2C6H5、-OC(CH3)(CH3)C(O)OCH2C6H5等。
“芳基烷氧基羰基烷基氨基”是指-NRCR′R″C(O)-芳基烷氧基基团，其中芳基烷氧基定义同本文。类似的，其中R、R′、R′和R″各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，这些基团定义同本文，可任选被一个或多个本文中定义的取代基取代。代表性实例包括但不限于-NHCH2C(O)OCH2C6H5、-N(CH3)CH2C(O)OCH2C6H5、-NHCH(CH3)C(O)OCH2C6H5、-NHCH(C6H5)C(O)OCH2C6H5、-NHCH(CH2C6H5)C(O)OCH2C6H5、-NHC(CH3)(CH3)C(O)OCH2C6H5等。
“芳氧基羰基”是指基团-C(O)-O-芳基，其中芳基定义同本文，可任选被一个或多个本文中定义的取代基取代。
“芳氧基羰基烷氧基”是指-OCR′R″C(O)-芳氧基基团，其中芳氧基定义同本文。类似的，其中R′和R″各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，这些基团定义同本文，可任选被一个或多个本文中定义的取代基取代。代表性实例包括但不限于-OCH2C(O)OC6H5、-OCH(CH3)C(O)OC6H5、-OCH(C6H5)C(O)OC6H5、-OCH(CH2C6H5)C(O)OC6H5、-OC(CH3)(CH3)C(O)OC6H5等。
“芳氧基羰基烷基氨基”是指基团-NRCR′R″C(O)-芳氧基，其中芳氧基定义同本文。类似的，其中R、R′、R′和R″各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，这些基团定义同本文，可任选被一个或多个本文中定义的取代基取代。代表性实例包括但不限于-NHCH2C(O)OC6H5、-N(CH3)CH2C(O)OC6H5、-NHCH(CH3)C(O)OC6H5、-NHCH(C6H5)C(O)OC6H5、-NHCH(CH2C6H5)C(O)OC6H5、-NHC(CH3)(CH3)C(O)OC6H5等。
“氨基甲酰基”是指基团-C(O)NRR，其中各R基团独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，这些基团定义同本文，可任选被一个或多个本文中定义的取代基取代。
“氨基甲酸酯基”是指-NR′C(O)OR″基团，其中R′和R″各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，这些基团定义同本文，可任选被一个或多个本文中定义的取代基取代。代表性实例包括但不限于氨基甲酸甲酯基(-NHC(O)OCH3)、氨基甲酸乙酯基(-NHC(O)OCH2CH3)、氨基甲酸苄酯基(-NHC(O)OCH2C6H5)等。
“碳酸酯基”是指基团-OC(O)OR，其中R为烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，这些基团定义同本文，可任选被一个或多个本文中定义的取代基取代。代表性实例包括但不限于碳酸甲酯基(-C(O)OCH3)、碳酸环己基酯基(-C(O)OC6H11)、碳酸苯酯基(-C(O)OC6H5)、碳酸苄酯基(-C(O)OCH2C6H5)等。
“羧基”表示-C(O)OH基团。
“氰基”表示-CN基团。
“环烷基”是指取代的或未被取代的环状烷基基团。当表示具体的饱和水平时，使用术语“饱和环烷基”或“环烯基”。典型的环烷基包括但不限于由环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等衍生的基团。在优选的实施方案中，环烷基为(C3-C10)环烷基，更优选(C3-C7)环烷基。
“环杂烷基”是指饱和或不饱和环烷基，其中一个或多个碳原子(和任何连接的氢原子)独立被相同或不同的杂原子置换。置换碳原子的典型杂原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。当表示具体的饱和水平时，使用术语“饱和环杂烷基”或“环杂烯基”。典型的环杂烷基包括但不限于由环氧化物、咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环等衍生的基团。
“环杂烷氧基羰基”是指-C(O)-OR基团，其中R为本文中定义的环杂烷基，可任选被本文中定义的一个或多个取代基取代。
“二烷基氨基”表示-NRR′基团，其中R和R′独立代表本文中定义的烷基或环烷基，可任选被本文中定义的一个或多个取代基取代。代表性实例包括但不限于二甲基氨基、甲基乙基氨基、二-(1-甲基乙基)氨基、(环己基)(甲基)氨基、(环己基)(乙基)氨基、(环己基)(丙基)氨基等。
“药物衍生的”是指与这种药物结构相关的片段。除与杂原子(N或O)连接的氢原子被与另一个基团(通常为引入基团(promoiety))连接的共价键取代外，该片段的结构与该药物相同。注意当药物为羧酸、膦酸或磷酸的盐形式时，由这种药物衍生的相应的结构片段视为由质子化酸形式衍生而来。
“药物”是指当给予患者或哺乳动物有效量时，显示治疗和/或预防和/或诊断实用性的化合物。
“酯基”是指-C(O)OR基团，其中R为烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基，这些基团定义同本文，可任选被一个或多个本文中定义的取代基取代。代表性实例包括但不限于甲酯基(-C(O)OCH3)、环己基酯基(-C(O)OC6H11)、苯酯基(-C(O)OC6H5)、苄酯基(-C(O)OCH2C6H5)等。
“醚”是指-OR基团，其中R为烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，这些基团定义同本文，可任选被一个或多个本文中定义的取代基取代。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
“杂烷氧基”表示-O-杂烷基，其中杂烷基定义同本文，可任选被一个或多个本文中定义的取代基取代。
“杂烷基、饱和杂烷基、杂烯基、杂炔基”分别指烷基、饱和烷基、烯基和炔基，其中一个或多个碳原子(和任何连接的氢原子)各自独立被相同或不同的杂原子基团置换。典型的杂原子基团包括但不限于-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-OS-、-NR′-、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR′-、-PH-、-P(O)2-、-O-P(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-SnH2-等，其中R′为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基或取代的芳基，这些基团可任选被一个或多个本文中定义的取代基取代。
“杂芳基”是指通过从母体杂芳环系统的单个原子除去一个氢原子得到的单价杂芳族基团。典型的杂芳基包括但不限于由以下化合物衍生的基团：吖啶、砷杂茚、咔唑、咔啉、苯并二氢吡喃、苯并吡喃、肉啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃、异苯并吡喃、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、1，5-二氮杂萘、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、2，3-二氛杂萘、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、夹氧杂蒽等。优选，杂芳基为5元-20元杂芳基，尤其优选5元-10元杂芳基。优选的杂芳基是由以下化合物衍生的那些基团：噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪。
“杂芳氧基羰基”是指-C(O)-OR基团，其中R为本文所定义的杂芳基，可任选被一个或多个本文中定义的取代基取代。
“杂芳基烷基”是指无环烷基，其中与碳原子通常为末端或sp3碳原子连接的氢原子中之一被杂芳基取代。当表示具体烷基部分时，使用术语杂芳基饱和烷基、杂芳基烯基和/或杂芳基炔基。优选，杂芳基烷基为6元-30元碳杂芳基烷基，例如杂芳基烷基的饱和烷基、烯基或炔基部分为1元-10元，杂芳基部分为5元-20元杂芳基，更优选，6元-20元杂芳基烷基，例如杂芳基烷基的饱和烷基、烯基或炔基部分为1元-8元，杂芳基部分为5元-12元杂芳基。
“羟基”表示-OH基团。
“氧代基”表示＝O二价基团。
本文中使用的术语“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人、非人类灵长类动物例如黑猩猩，其它猿类和猴种；农场动物例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜例如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿类动物例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟、鱼等。该术语不表示具体年龄或性别。
“药学上可接受的”表示联邦或州政府主管部门批准或可批准的，或列于美国药典或其它普遍公认的药典中用于动物，更尤其是人。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，该盐为药学上可接受并具有需要的母体化合物的药理活性。此类盐包括：(1)由以下酸形成的酸加成盐：无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2，2，2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当存在于母体化合物的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子置换时；或与有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位形成的盐。
“药学上可接受的载体”是指稀释剂、助剂、赋形剂或与本发明化合物一起给予的载体。
“磷酸酯基”是指-OP(O)(OR′)(OR″)基团，其中R′和R″各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，这些基团定义同本文，可任选被一个或多个本文中定义的取代基取代。
“膦酸酯基”是指-P(O)(OR′)(OR″)基团，其中R′和R″各自独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，这些基团定义同本文，可任选被一个或多个本文中定义的取代基取代。
“预防”是指减少患疾病或病症的风险(即在可能暴露于或易感染(preposed)该疾病但尚未经历或出现该疾病症状的患者中，导致疾病临床症状中的至少一种不发展)。
“前药”是指需要在体内转化释放活性药物的药物分子的衍生物。前药通常(尽管并非必需的)在转化为母体药物前无药理活性。
“引入基团”是指保护基团形式，当将药物转化为前药时其用于屏蔽药物分子中的官能团。通常，引入基团通过键与药物连接，该键在体内通过酶或非酶途径断裂。
“保护基团”是指当与分子中的活性基团连接时掩盖、减少或阻止该反应性的原子团。保护基团的实例可在Green et al.，″Protective Groups in Organic Chemistry″，(Wiley，第二版1991)和Harrison et al.，″Compendium of Synthetic Organic Methods″，第1-8卷(John Wiley and Sons，1971-1996)中找到。代表性氨基保护基包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(″CBZ″)、叔丁氧基羰基(″Boc″)、三甲基甲硅烷基(″TMS″)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(″SES″)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴甲氧基羰基(″FMOC″)、硝基藜芦基氧基羰基(″NVOC″)等。代表性的羟基保护基包括但不限于其中羟基被酰化或烷基化的那些基团，例如苄基、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
“外消旋体”是指手性分子的对映体的等摩尔混合物。
“软部分”是指可加入本发明化合物的含可水解键的部分，包括但不限于酰胺基(-NHC(O)-)、酯基(-C(O)O-)、碳酸酯基(-OC(O)O-)、磷酸酯基(-OP(O)O-)、硫酸酯基(-OS(O)(O)O-)、氨酯基(-NHC(O)O-)、苷或可通过水解酶断裂的其它键。由糖基通过其异头碳通过氧(作为O-苷键)或硫(作为S-苷键)与另一个基团轭合形成苷部分。
“间隔基”是指烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基和杂芳基，其任选被以下基团取代：酰基烷氧基羰基、酰氧基烷氧基羰基、酰基烷氧基羰基氨基、酰氧基烷氧基羰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基、氨基、烷基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷基氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、氰基、卤素、杂芳氧基羰基、羟基、磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基、磺酰胺基，和/或在烷基的情况，任选被O、S和N(R51)中一个或多个插入。R51可为H、低级烷基和取代的低级烷基。
“取代的”是指其中一个或多个氢原子各自独立被相同或不同的取代基取代的基团。典型的取代基包括但不限于-X、-R54、-O-、＝O、-OR54、-SR54、-S、＝S、-NR54R55、＝NR54、-CX3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2OR54、-OS(O)2O31、-OS(O)2R54、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR14)(O31)、-OP(O)(OR54)(OR55)、-C(O)R54、-C(S)R54、-C(O)OR54、-C(O)NR54R55、-C(O)O-、-C(S)OR54、-NR56C(O)NR54R55、-NR56C(S)NR54R55、-NR57C(NR56)NR54R55和-C(NR56)NR54R55，其中各X独立为卤素；各R54、R55、R56和R57独立为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、-NR58R59、-C(O)R58或-S(O)2R58，或任选R58和R59与它们二者连接的原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环；R58和R59独立为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基。
“硫酸酯基”是指-OS(O)(O)OR基团，其中R为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，这些基团定义同本文，可任选被一个或多个本文中定义的取代基取代。
“磺酰胺基”是指-S(O)(O)NR′R″基团，其中R′和R″独立为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，这些基团定义同本文，可任选被一个或多个本文中定义的取代基取代，或任选R′和R″与它们二者连接的原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环。代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、4-(NR″′)-哌嗪基或咪唑基，其中所述基团可任选被一个或多个本文中定义的取代基取代。R″′为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，这些基团定义同本文，可任选被一个或多个本文中定义的取代基取代。
“磺酸酯基”是指-S(O)(O)OR基团，其中R为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，这些基团定义同本文，可任选被一个或多个本文中定义的取代基取代。
“巯基(thio)”表示-SH基团。
“硫醚”是指-SR基团，其中R为烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，这些基团定义同本文，可任选被一个或多个本文中定义的取代基取代。
在一个实施方案中，任何疾病或病症的“治疗”是指缓解疾病或病症(即抑制或减少疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指缓解不能被患者辩别的至少一种物理参数。在再另一个实施方案中，“治疗”是指抑制身体(例如稳定可辩别症状)、生理(例如稳定物理参数)或二者的疾病或病症。在再另一个实施方案中，“治疗”是指延缓疾病或病症的发作。
“治疗有效量”表示当给予患者用于治疗疾病时足以完成该疾病的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、所治疗患者的疾病、严重程度和年龄、体重等而变化，并可通过本领域技术人员无需过度实验确定。
现在，详细参考本发明的优选的实施方案。虽然本发明将结合优选的实施方案进行描述，但应理解，无意将本发明限于那些优选的实施方案。相反，将包括替代、修改和等同物，可如在权利要求限定的那样，包括在本发明的宗旨和范围内。
本发明化合物
本发明提供茚满酮基乙酰胆碱酯酶抑制剂，该抑制剂包括结构式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
式I
条件是本发明化合物含软部分，该软部分直接或通过间隔基轭合至R1、R2、R3、R4、R5或R6取代基中之一上或插入其中；其中
′A′和′D′独立选择为CH或N；
′B′选择为-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)-、-(CH2)nC(O)O-、-(CH2)nOC(O)-、-(CH2)nS(O)(O)-、-(CH2)nNHC(O)-、O、S、-C(O)、-C(O)O或-S(O)(O)，其中n＝1-5；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选择为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基；优选酰基烷氧基羰基、酰氧基烷氧基羰基、酰基烷氧基羰基氨基、酰氧基烷氧基羰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基、氨基、烷基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷基氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、氰基、卤素、杂芳氧基羰基、羟基、磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基、磺酰胺基；任选R1和R2或R2和R3一起形成5元或6元环，该环可含一个或多个选自O、N或S的杂原子，且该环可任选被取代基取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、卤素、羟基和羰基；任选R4和R5一起形成5元或6元环，该环可含一个或多个选自O、N或S的杂原子，且该环可任选被取代基取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、卤素、羟基和羰基。
在本发明的一个方面，描述结构式(II)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物；
式II
其中X可为O、S、NH或NR8；
SP为间隔基；
′A′和′D′独立选择为CH或N；
′B′选择为-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)-、-(CH2)nC(O)O-、-(CH2)nOC(O)-、-(CH2)nS(O)(O)-、-(CH2)nNHC(O)-、O、S、-C(O)、-C(O)O或-S(O)(O)，其中n为1-5之间的整数；
R1、R2、R3、R4和R5独立选择为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、酰基烷氧基羰基、酰氧基烷氧基羰基、酰基烷氧基羰基氨基、酰氧基烷氧基羰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基、氨基、烷基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷基氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、氰基、卤素、杂芳氧基羰基、羟基、磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基或磺酰胺基；
任选R1和R2或R2和R3一起形成5元或6元环，该环可含一个或多个选自O、N或S的杂原子，且该环可任选被取代基取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、卤素、羟基和羰基；
任选R4和R5一起形成5元或6元环，该环可含一个或多个选自O、N或S的杂原子，且该环可任选被取代基取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、卤素、羟基或羰基；
R7选择为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基；R7和R8一起形成5元或6元环，该环可任选含一个或多个选自O、N或S的杂原子，且该环可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自烷基、卤素、羟基、羰基；或与R8一起形成5元或6元内酯和内酰胺，该内酯和内酰胺可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自烷基、卤素、羟基或羰基；
R8选择为烷基、取代的烷基，或R7和R8一起形成5元或6元环，该环可任选含一个或多个选自O、N或S的杂原子，且该环可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自烷基、卤素、羟基、羰基；或与R7一起形成5元或6元内酯和内酰胺，该内酯和内酰胺可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自烷基、卤素、羟基和羰基。
在本发明的另一个方面，含结构式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物；
式III
其中X可为O、S、NH或NR8；
SP可为间隔基；
′A′和′D′独立选择为CH或N；
′B′选择为-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)-、-(CH2)nC(O)O-、-(CH2)nOC(O)-、-(CH2)nS(O)(O)-、-(CH2)nNHC(O)-、O、S、-C(O)、-C(O)O或-S(O)(O)，其中n＝1-5；
R2、R3、R4、R5和R6独立选择为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、酰基烷氧基羰基、酰氧基烷氧基羰基、酰基烷氧基羰基氨基、酰氧基烷氧基羰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基、氨基、烷基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷基氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、氰基、卤素、杂芳氧基羰基、羟基、磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基、磺酰胺基；任选R2和R3一起形成5元或6元环，该环可含一个或多个选自O、N或S的杂原子，且该环可任选被取代基取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、卤素、羟基、羰基；任选R4和R5一起形成5元或6元环，该环可含一个或多个选自O、N或S的杂原子，且该环可任选被取代基取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、卤素、羟基或羰基；
R7选择为烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基；R7和R8一起形成5元或6元环，该环可任选含一个或多个选自O、N或S的杂原子，且该环可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自烷基、卤素、羟基、羰基；或与R8一起形成5元或6元内酯和内酰胺，该内酯和内酰胺可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自烷基、卤素、羟基或羰基；
R8选择为烷基、取代的烷基，或R7和R8一起形成5元或6元环，该环可任选含一个或多个选自O、N或S的杂原子，且该环可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自烷基、卤素、羟基、羰基；或与R7一起形成5元或6元内酯和内酰胺，该内酯和内酰胺可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自烷基、卤素、羟基和羰基。
在本发明的另一个方面，含结构式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物；
式IV
其中X可为O、S、NH或NR8；
SP可为间隔基；
′A′和′D′独立选择为CH或N；
′B′选择为-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)-、-(CH2)nC(O)O-、-(CH2)nOC(O)-、-(CH2)nS(O)(O)-、-(CH2)nNHC(O)-、O、S、-C(O)、-C(O)O或-S(O)(O)，其中n为1-5之间的整数；
R1、R2、R3、R4和R5独立选择为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基，优选酰基烷氧基羰基、酰氧基烷氧基羰基、酰基烷氧基羰基氨基、酰氧基烷氧基羰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基、氨基、烷基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷基氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、氰基、卤素、杂芳氧基羰基、羟基、磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基、磺酰胺基；任选R1和R2或R2和R3一起形成5元或6元环，该环可含一个或多个选自O、N或S的杂原子，且该环可任选被取代基取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、卤素、羟基、羰基；任选R4和R5一起形成5元或6元环，该环可含一个或多个选自O、N或S的杂原子，且该环可任选被取代基取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、卤素、羟基和羰基。
在本发明的再一个方面，含结构式(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物；
式V
其中X可为O、S、NH或NR8；
SP可为间隔基；
′A′和′D′独立选择为CH或N；
′B′选择为-(CH2)n-、-(CH2)nC(O)-、-(CH2)nC(O)O-、-(CH2)nOC(O)-、-(CH2)nS(O)(O)-、-(CH2)nNHC(O)-、O、S、-C(O)、-C(O)O或-S(O)(O)，其中n＝1-5；
R2、R3、R4、R5和R5独立选择为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基；优选酰基烷氧基羰基、酰氧基烷氧基羰基、酰基烷氧基羰基氨基、酰氧基烷氧基羰基氨基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基、氨基、烷基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷氧基、芳基烷氧基羰基烷基氨基、芳氧基羰基、芳氧基羰基烷氧基、芳氧基羰基烷基氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、氰基、卤素、杂芳氧基羰基、羟基、磷酸酯基、膦酸酯基、硫酸酯基、磺酸酯基、磺酰胺基；任选R2和R3一起形成5元或6元环，该环可含一个或多个选自O、N或S的杂原子，且该环可任选被取代基取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、卤素、羟基、羰基；任选R4和R5一起形成5元或6元环，该环可含一个或多个选自O、N或S的杂原子，且该环可任选被取代基取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、卤素、羟基和羰基。
本文中所述本发明化合物可具有一种或多种以下特性或性质：
(a)本发明化合物可具有胆碱酯酶抑制活性；
(b)本发明化合物可具有乙酰胆碱酯酶抑制活性
(c)本发明化合物可具有丁酰胆碱酯酶抑制活性；
(d)本发明化合物可含有至少一个可水解键，该键可被水解酶通过非氧化方式断开；
(e)化合物的主要代谢物由非氧化代谢途径产生；
(f)无论母体药物的电生理性质如何，在母体药物在血浆中的正常治疗浓度下，主要代谢物在IKr(HERG)通道中具有或可具有可忽略的抑制活性(例如在观察到在IKr通道中的活性之前，代谢物的浓度必须比母体化合物的正常治疗浓度高至少5倍)；
(g)当与其它药物一起给予时，本发明化合物及其代谢物不引起代谢药物-药物相互作用(DDI)，或可具有减少的代谢药物-药物相互作用(DDI)发生率；
(h)当单独给予时，本发明化合物及其代谢物基本上不升高肝功试验(LFT)值；
(i)所述化合物的口服生物利用度可与使用标准药理学口服制剂的经口给药相一致；但是，所述化合物及其组合物也可用任何递药系统给予，所述递药系统随时间产生恒定和控制的血液水平。
在一个方面，本发明提供具有上述任何两种或多种特性或性质的化合物。在另一方面，本发明提供具有上述至少任何三种或多种特性或性质的化合物。在再一方面，化合物及其组合物具有上述4-7种特性或性质的任何组合。优选，本发明化合物具有所有9种特性或性质。
优选，无论母体药物的电生理性质如何，在药物在血浆中的正常治疗浓度下，本发明化合物的主要代谢物在IKr(HERG)通道中具有或有可忽略的抑制活性。换言之，在观察到在IKr通道中的活性之前，代谢物的浓度可比母体化合物的正常治疗浓度高至少5倍。优选，在观察到在IKr通道中的活性之前，代谢物的浓度可比母体化合物的正常治疗浓度高至少10倍。
本发明化合物可主要由内源性水解酶通过设计在它们的结构中的可水解键代谢。由该代谢途径产生的主要代谢物为水溶性的，且当与其它药剂(药物)一起给予时，没有或显示减少的DDI发生率。可加入本发明化合物的可水解键的非限制性实例包括酰胺、酯、碳酸酯、磷酸酯、硫酸酯、脲、氨酯、苷或可被水解酶裂解的其它键。
本领域技术人员可容易地对本文中公开的化合物进行其他的修饰。因此，举例说明的化合物的类似物和盐在本发明范围内。通过本发明化合物信息，技术人员可用已知方法由现有底物合成这些化合物。在本申请中使用的术语“类似物”是指基本上与另一种化合物相同，但可通过例如加入另外的侧基修饰的化合物。在本申请中使用的术语“类似物”也可指基本上与另一种化合物相同，但在该化合物的某些位置具有原子或分子取代的化合物。
本发明还涉及对映异构体分离的化合物和含此类化合物的组合物。分离的本发明化合物的对映体基本上彼此分离(即对映体过量)。换言之，″R″形式的化合物基本上不含″S″形式的化合物，因此，为″S″形式对映体过量。相反，″S″形式的化合物基本上不含″R″形式的化合物，因此，为″R″形式对映体过量。在本发明的一个实施方案中，分离的对映异构体化合物为至少约80％对映体过量。因此，例如，化合物为至少约90％对映体过量，优选至少约95％对映体过量，更优选至少约97％对映体过量，或甚至更优选，至少99％或大于99％对映体过量。
本发明化合物合成
可通过流程1-12中所述合成方法得到本发明化合物。本领域技术人员会认识到，优选的本发明化合物的合成路线将由将软部分与式(I)-(V)茚满酮衍生物连接或加入其中组成。在本领域中，已描述了茚满酮类似物合成的许多方法(参见例如Fillion，E.et al.，J.Org.Chem.2005，70，1316-1327；Sugimoto，H.et al.，J.Med.Chem.1995，38，4821-4829)。在本领域中，已知合成茚满酮的其它方法，技术人员可容易的理解这些方法。与其间隔基连接的软部分有市售，或可通过公认方法制备(参见例如Green et al.，″Protective Groups in OrganicChemistry，″(Wiley，4rd ed.，2006)；Harrison et al″Compendium ofSynthetic Organic Methods，″vols.1-8(John Wiley and Sons，1971-1996)；″Beilstein Handbook of Organic Chemistry，Frankfurt，Germany；Feiser et al，″Reagents for Organic Synthesis，″第1-45卷，Karger，1991；3月，Advanced Organic Chemistry，″Wiley Interscience，4thed.，1991；Larock″Comprehensive Organic Transformations，″Wiley-VCH Publishers，2nd ed.，1999；Paquette，″Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis，″John Wiley and Sons，1st ed.，1995)。
因此，可用于制备本发明化合物的原料及其中间体有市售，或可通过熟知的合成方法制备。本文中所述茚满酮的其它合成方法在本领域中有描述，或考虑到以上提供的参考文献对技术人员来讲将是显而易见的，并可用于合成本发明化合物。因此，本文流程中提供的方法为示例性的，而非全面的。
流程1描述的是合成式(I)-(V)化合物的一种通用方法。用合适的茚满酮(1)作为起始构建单元。可从熟知的供应商如Sigma-Aldrich，Acros，Alfa-Aesar购买包括官能化茚满酮在内的许多取代的结构单元。也可用文献方法(Premsagar et al.J.Org.Chem.1981，46，2974-2976；Eaton et al.J.Org.Chem.1973，38，4071-4073)制备含通用结构(1)的许多茚满酮。可由合适的茚满酮(1)制备含结构(5)的目标茚满酮衍生物。近年来，开发出用(1)型茚满酮合成(5)型茚满酮衍生物的许多方法(Sugimoto et al.J.Med.Chem.1992，35，4542-4548；Sugimotoet al.，美国专利4895841和5100901；Pathi et al.WO 2007077443；Parthasaradhi et al.WO 2005003092；Dubey et al.WO 2005076749；Gutman et al.WO 200009483；Radhakrishnan et al.美国专利20040158070；Reddy et al.美国专利20040143121；Iimura et al.美国专利6252081；Lensky，美国专利5606064)。在典型反应中，在强碱如二异丙基氨基化锂(LDA)、叔丁醇钾或氢氧化钾的存在下，使合适的茚满酮(1)与合适的4-甲酰基哌啶(2)缩合，得到茚满酮(3)，用标准氢化条件还原后，得到目标茚满酮衍生物(5)。在氧化铂、钯-碳、阮内镍或氧化钌催化剂的存在下，可用标准氢化条件如氢气将(3)转化为(5)。可按报道方法制备甲酰基哌啶构建单元(2)(Abe et al.Tetrahedron2001，57，2701-2710；Miwa et al.Synlett 1994，2，109；Chen et al.EP441517)。也可在强碱如二异丙基氨基化锂的存在下，通过使茚满酮(1)与合适的哌啶(4)反应合成目标茚满酮(5)。可用本领域中熟知标准方法(Abe et al.Tetrahedron 2001，57，2701-2710)，由六氢异烟酸酯(isonipecotate)制备哌啶构建单元(4)。
流程1
L＝离去基团如Cl、Br、I、O-甲苯磺酰基、O-甲磺酰基
合成式(II)化合物的另一种通用方法按流程2中所述，以合适的茚满酮(5)为原料分步进行。可在本领域熟知的标准烷基化条件下，将茚满酮(5)用适当的具有软部分(8)的间隔基衍生化，得到相应的茚满酮衍生物(7)。可按流程1中所述合成化合物(7)的方法，由化合物(1)分步制备具有合适保护基例如苄基的茚满酮衍生物(5)。可用本领域熟知的标准方法制备构建单元(8)。在典型的反应中，在标准氢化条件下，用钯-碳作催化剂使化合物(5)的N-苄基脱保护，得到相应脱苄基的茚满酮(6)，在弱碱如二异丙基乙胺的存在下，在极性非质子溶剂如乙腈、DCM或DMF中，使其与具有软部分的卤代烷基或苄基衍生物反应后，得到含通用结构的目标化合物(7)。
流程2
流程3
流程3描述的是合成式(III)化合物的另一种通用方法。可在本领域熟知的标准烷基化条件下，使具有游离酚羟基的茚满酮(5)与具有软部分(8)的适当间隔基反应，得到相应的茚满酮衍生物(10)。具有游离酚羟基的茚满酮衍生物(5)可按流程1中所述，由相应的酚羟基保护的茚满酮(5)以分步方式制备，该酚羟基保护的茚满酮(5)具有合适的保护基如MOM、TBS、BOC、PMB。在典型的反应中，在酸性条件下，用三氟乙酸(TFA)或氯化氢(HCl)在溶剂如二氯甲烷(DCM)中，处理具有MOM保护基的茚满酮(5)，得到相应的茚满酮(9)，在弱碱如碳酸钾或碳酸铯的存在下，在丙酮或DMF中，使茚满酮(9)与具有软部分的卤代烷基或苄基衍生物反应后，得到含通用结构的目标化合物(10)。
流程4
在另一种通用方法中，在本领域熟知的标准条件下，由含通式(II)和(III)的化合物，通过将末端酯基水解，合成式(IV)和(V)化合物。
在一种方法中，按流程4中所述制备选择的含式(II)的茚满酮衍生物。用流程1中所述报道方法，制备N-苄基保护的茚满酮衍生物(11)原料。通过在回流温度下，在甲醇中用钯-碳和甲酸铵将化合物(11)处理2小时，以接近定量收率脱去苄基保护。在室温-70℃下，在弱碱DIEA的存在下，使脱苄基的茚满酮(indinone)12与合适的具有软部分的苄基氯(13)反应3-5小时，得到目标茚满酮衍生物(14)，收率好。按流程7-10中所述制备构建单元苄基氯(13)。
流程5
在另一种方法中，按流程5中所述制备选择的含式(III)的茚满酮衍生物。在约70℃下，将茚满酮(11)用乙硫醇钠的DMF溶液处理，得到相应的茚满酮(15)，收率大于90％(Eur.J.Org.Chem.2003，9，1681-1686)。在使用碳酸钾/丙酮的标准条件下，用合适的具有末端酯基的烷基卤化物(17)将茚满酮(15)烷基化，收率好。
流程6
在另一种方法中，按流程6中所述，制备选择的含式(III)的茚满酮衍生物。按流程11中所述，分4步，由香草醛(33a)制备6-羟基-5-甲氧基茚满酮原料(18a)。按流程5中所述合成茚满酮(16)的方法，在标准烷基化条件下，使茚满酮(18a)与4-溴丁酸乙酯(19)反应，得到相应的茚满酮衍生物(20)。在-78℃下，在强碱二异丙基氨基化锂(LDA)的存在下，在无水THF中，将茚满酮(20)用氯甲基哌啶(21)处理，得到目标茚满酮(16b)。
按流程7中所述合成具有软部分的构建单元(13a-d)。在催化量的浓硫酸的存在下，在回流温度下，将氯甲基取代的苯甲酸(23)和(24)与乙醇一起加热5-8小时，分别得到相应的酯(13a)和(13c)。类似的，在相同的反应条件下，用异丙醇制备氯甲基取代的苯甲酸酯(13b)和(13d)，接近定量收率。
流程7
按流程8中所述制备构建单元(13e)、(13f)和(13g)。用标准肽偶合条件，使氯甲基取代的苯甲酸(23)与4-氨基丁酸乙酯(26)偶合，形成酯(13e)。在相同反应条件下，也可分别用3-氨基丙酸乙酯(25)和氨基酸酯(26)制备4-氯甲基取代的苯甲酸衍生物(13f)和(13g)，收率好。
按流程9中所述制备酯构建单元(13h和i)。通过在弱碱碳酸钾的存在下，在丙酮中加热，将酚(27)用合适的溴烷基羧酸酯(28)烷基化，得到相应的酯(29)，收率好。在标准反应条件下，将酯(29)用亚硫酰氯处理，得到目标酯构建单元(13h和13i)，收率好。
流程8
流程9
按流程10中所述，分3步制备酯构建单元(13j)。在弱碱三乙胺(TEA)的存在下，在DCM中，通过使β-丙氨酸乙酯(25)与氯代乙酰氯(30)反应，制备中间体(31)，收率好。在标准反应条件下，在回流温度下，用弱碱碳酸钾在丙酮中，使氯烷基酯(31)与酚(27)偶合，得到化合物32，将得到的化合物用亚硫酰氯处理后，得到目标酯构建单元(13j)，总收率好。
流程10
按流程11中所述制备茚满酮构建单元(18)。在回流温度下，使市售香草醛(33a)与维悌希试剂(34)的甲苯溶液反应，得到相应的不饱和酯(35a)，为顺式和反式的混合物。在甲醇中，将酯(35a)用钯-碳催化剂氢化处理，得到饱和酯(36a)。将酯(36a)用氢氧化钾的THF/水溶液水解，得到羧酸，将该羧酸在浓硫酸的存在下环合后，得到目标6-羟基茚满-1-酮(18a)，总收率好。类似的，由市售构建单元原料异香草醛(33b)制备5-羟基茚满-1-酮(18b)，总收率好。
流程11
按流程12中所述制备N-苄基取代的哌啶衍生物(21)。用弱碱DIEA的乙腈溶液，将市售4-羟基甲基哌啶(38)用苄基溴(39)苄基化，得到相应的苄基化衍生物(40))。将N-苄基哌啶(40)用亚硫酰氯处理，得到目标N-苄基4-氯甲基哌啶(21)，总收率好。
流程12
结构式化合物的治疗用途
本发明提供治疗早老性痴呆的方法。本发明还提供治疗和预防疾病的方法，这些疾病例如是亨廷顿舞蹈病、皮克病、运动失调、重症肌无力和青光眼。
按照本发明，可给予患者，优选患早老性痴呆的人结构式(I)-(V)化合物和/或含结构式(I)-(V)化合物的组合物。另外，在某些实施方案中，可给予患者，优选人本发明化合物和/或组合物，作为对亨廷顿舞蹈病、皮克病、运动失调、重症肌无力和青光眼的治疗或预防措施。
因此，本领域技术人员可容易的分析和使用含结构式(I)-(V)的化合物和/或含结构式(I)-(V)化合物的组合物，治疗需要抑制胆碱酯酶的医学病症。
治疗性/预防性给药
最好，含结构式(I)-(V)的化合物和/或含结构式(I)-(V)化合物的组合物可用于人药。如以上详述，结构式(I)-(V)的化合物和含结构式(I)-(V)化合物的组合物可用于治疗早老性痴呆、亨廷顿舞蹈病、皮克病、运动失调、重症肌无力和青光眼。
当用于治疗或预防以上疾病或病症时，本发明化合物和/或组合物可单独给予或施用，或与其它药物联合给予或施用。本发明化合物和/或组合物也可单独给予或施用，或与其它药物活性剂包括其它本发明化合物和/或组合物联合给予或施用。
本发明提供通过给予患者治疗有效量的本发明组合物和/或化合物治疗和/或预防的方法。患者可以为动物，更优选哺乳动物，最优选人。
本发明化合物和/或含一种或多种本发明化合物和/或成分的本发明组合物优选经口给予。也可通过任何其它便利途径例如输注或一次性大剂量注射；通过表皮或粘膜皮肤衬层(例如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收给予本发明化合物和/或组合物。给药可以为全身或局部。已知各种递药系统(例如包封在脂质体中、微粒、微囊、胶囊等)，可用它们给予本发明化合物和/或组合物。给药方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、颅内、硬膜外、口服、舌下、鼻内、脑内、阴道内(intravabinal)、透皮、直肠、通过吸入或局部，尤其对于耳、鼻、眼或皮肤。
在尤其优选的实施方案中，可通过缓释系统，优选口服缓释系统递送本发明化合物和/或组合物。在一个实施方案中，可使用泵(参见Langer，同上；Sefton，1987，CRC Crit.Ref Biomed.Eng.14：201；Saudek et al.，1989，N.Engl.J.Med.321：574)。
在另一个实施方案中，可使用聚合物材料(参见″MedicalApplications of Controlled Release，″Langer and Wise(eds.)，Wiley，NewYork(1984)；Ranger and Peppas，1983，J.Macromol.Sci.Rev.MacromolChem.23：61；另参见Levy et al.，1985，Science 228：190；During et al.，1989，Ann.Neurol.25：351；Howard et al，1989，J.Neurosurg.71：105)。在优选的实施方案中，聚合物材料用于口服缓释系统。优选的聚合物包括羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素(最优选羟丙基甲基纤维素)。本领域中还有其它优选的纤维素醚的论述(Bamba et al.，Int.J.Pharm.，1979，2，307)。
在另一个实施方案中，肠溶包衣制剂可用于口服缓释给药。优选的包衣材料包括pH依赖性溶解度(即pH-控释)的聚合物；具有缓慢或pH依赖性速度的膨胀、溶解或侵蚀(即时间控制释放)的聚合物；通过酶降解(即酶控释)的聚合物和形成坚固层的聚合物，该坚固层通过压力增加破坏(即压力控释)。
在又另一个实施方案中，渗透递药系统用于口服缓释给药(Verma et al.，Drug Dev.Ind.Pharm.，2000，26：695-708)。在优选的实施方案中，由Alza Corporation of Mountain View，California销售的渗透递药系统用于口服缓释递药装置(参见例如Theeuwes etal.，美国专利号3,845,770；和Theeuwes et al，美国专利号3,916,899)。
在再另一个实施方案中，可将控释系统置于本发明化合物和/或组合物的靶的附近，因此仅需要一部分全身剂量(参见例如Goodson在″Medical Applications of Controlled Release(控释的医疗应用)″中所述，同上，第2卷，第115-138页(1984))。也可使用Langer，1990在Science 249：1527-1533中论述的其它控释系统。
可通过化学和/或酶将含本发明结构式(I)-(V)化合物的化合物和/或组合物分解。存在于哺乳动物胃、肠腔、肠组织、血液、肝脏、脑或任何其它合适的组织中的一种或多种酶可将本发明化合物和/或组合物酶分解。
本发明组合物
本发明组合物含治疗有效量的一种或多种本发明化合物，优选纯化形式的本发明化合物和合适量的药学上可接受的载体，载体便于提供适合给予患者的形式。当给予患者时，本发明化合物和药学上可接受的载体优选无菌。当静脉内给予本发明化合物时，水是优选的载体。盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液也可用作液体载体，尤其适用于注射液。合适的药物载体还包括赋形剂例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石粉、氯化钠、奶粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇等。本发明药物或pH缓冲剂。另外，也可使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。
可通过常规混合、溶解、制粒、制备糖衣丸水磨和乳化、包封、捕获或冻干方法制备含本发明化合物的药用组合物。可按常规方法，用一种或多种生理上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂配制药用组合物，此类载体帮助本发明化合物加工成为可药用的制剂。合适的制剂取决于所选择的给药途径。
本发明组合物可采取溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、小丸剂和胶囊剂、含液体的胶囊剂、散剂、缓释制剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、混悬剂形式或适合使用的任何其它形式。在一个实施方案中，药学上可接受的载体为胶囊(参见例如Grosswald et al.，美国专利号5,698,155)。在本领域中有合适的药物载体的其它实例的论述(参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Philadelphia College ofPharmacy and Science，第17版，1985)。将优选的本发明组合物配制为用于口服递药，尤其口服缓释给药的制剂。
经口递药组合物可以为例如片剂、锭剂、水或油混悬剂、颗粒剂、散剂、乳剂、胶囊剂、糖浆或酏剂的形式。经口给予的组合物可含一种或多种任选的试剂，例如甜味剂例如果糖、阿司帕坦或糖精；矫味剂例如薄荷油、冬青油或樱桃着色剂和防腐剂，得到药剂上爽口的制剂。另外，在片剂或丸剂形式中，也可将组合物包衣，延迟在肠胃道的崩解和吸收，从而提供长时间的缓释作用。围绕渗透活性驱动的化合物的选择性渗透膜也适用于经口给予本发明化合物。在这些后者平台上，围绕胶囊的环境中的流体被驱动的化合物吸收，其膨胀，通过孔置换药物或药物组合物。与即释制剂的增量特性相反，这些递药平台可提供基本上零级释放曲线。也可使用延时材料例如甘油单硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯。口服组合物可包含标准载体例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。此类载体优选为药用级。
对于口服液体制剂例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体、赋形剂或稀释剂包括水、盐水、烷二醇(例如丙二醇)、聚烷二醇(例如聚乙二醇)、油、醇、pH 4-pH 6的弱酸性缓冲剂(例如约mM-约50mM的乙酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐)等。另外，还可加入矫味剂、防腐剂、着色剂、胆汁酸盐、酰基肉碱(acylcamitines)等。
也可考虑通过其它途径给予的组合物。对于含服给药，组合物可采取按常规方法配制的片剂、锭剂等形式。适用于喷雾器和液体喷雾装置及EHD气雾剂装置的液体药物制剂通常含本发明化合物和药学上可接受的载体。优选，药学上可接受的载体为液体例如醇、水、聚乙二醇或全氟化碳。可任选加入其它材料以改变本发明化合物溶液或混悬液的气雾剂性质。优选，该材料为液体例如醇、甘油、聚二醇或脂肪酸。本领域技术人员已知配制适用于气雾剂装置的液体药物溶液或混悬液的其它方法(参见例如Biesalski，美国专利号5,112,598；Biesalski，美国专利号5,556,611)。也可将本发明化合物配制成直肠或阴道用组合物，例如含常用栓剂基质例如可可豆脂、黄油或其它甘油酯的栓剂或滞留型灌肠剂。除前述制剂外，也可将本发明化合物配制成储库制剂。可通过植入(例如皮下或肌内)或肌内注射给予此类长效制剂。因此，可用合适的聚合物或疏水性材料(例如可接受的油乳液)或离子交换树脂配制本发明化合物，或将本发明化合物配制成微溶衍生物，例如微溶盐。
当本发明化合物为酸性时，其可以游离酸、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的形式包括在上述任何制剂中。可通过与碱反应制备药学上可接受的盐，得到的盐基本上保留游离酸的活性，它在水溶液和其它质子溶剂中比相应的游离酸形式更易溶。
用法和剂量
通常以有效达到预定目的的量，使用本发明化合物或其组合物。用于治疗早老性痴呆、亨廷顿舞蹈病、皮克病、运动失调、重症肌无力和青光眼。按治疗有效量给予或施用式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物和含式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物的组合物。
在治疗本文中公开的具体疾病或病症中有效的本发明化合物的量，将取决于疾病或病症的性质，并可通过前述本领域中已知的标准临床技术确定。另外，也可任选用体外或体内测定帮助确定最佳剂量范围。其中，本发明化合物的给药量自然取决于所治疗的患者、患者的体重、痛苦的严重程度、给药方式和主治医师的判断。例如，可通过单次给药、多次施用或控释，用药用组合物递送剂量。在优选的实施方案中，通过口服缓释给药递送本发明化合物。优选，在该实施方案中，每日给予本发明化合物两次(更优选，每日一次)。可间歇重复给药，可单独提供或与其它药物联合提供，并可连续给药，只要有效治疗疾病状态或病症需要。
用于药物治疗早老性痴呆、亨廷顿舞蹈病、皮克病、运动失调、重症肌无力和青光眼的结构式(I)-(V)化合物和/或含结构式(I)-(V)化合物的组合物每日给予的范围可为0.1mg-500mg，优选1mg-100mg，以一个或多个剂量给予，更优选每日5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、35mg或50mg，最优选25mg。
优选在用于人患者前，在体外和体内测定需要的本发明化合物的治疗或预防活性。也可用动物模型系统证明本发明化合物安全有效。
优选，本文中所述本发明化合物的治疗有效量将提供治疗益处但不产生显著毒性。可用标准药学方法测定本发明化合物的毒性，技术人员可容易确定该毒性。毒性和疗效的剂量比为治疗指数。本发明化合物在治疗疾病和病症时优选显示特别高的治疗指数。本文中所述本发明化合物的剂量优选在循环浓度范围内，该浓度范围包括毒性很小或无毒性的有效剂量。
联合疗法
在本发明的某些实施方案中，本发明化合物可与至少一种其它治疗药物一起用于联合疗法。本发明化合物和该治疗药物可起加和作用，或更优选，起协同作用。在优选的实施方案中，将含本发明化合物的组合物与另一种治疗药物同时给予，另一种治疗药物可以是同一组合物的一部分。在另一个实施方案中，在给予另一种治疗药物之前或之后，给予含本发明化合物的组合物。
实施例
通过参考以下实施例，进一步限定本发明，这些实施例详细描述了本发明化合物和组合物的制备，以及使用本发明化合物和组合物的测定方法。对本领域技术人员来讲，可对材料和方法进行许多修改，而不背离本发明的范围是显而易见的。
在以下实施例中，下列缩写具有以下含义。如果出现未定义的缩写，该缩写具有其通常公认的含义。
AcOH＝ 乙酸
Atm＝ 气氛
Cbz＝ 苄氧羰基
DCM＝ 二氯甲烷
DMAP＝ 4-N，N-二甲基氨基吡啶
DMF＝ N，N-二甲基甲酰胺
DMSO＝ 二甲亚砜
g＝ 克
h＝ 小时
L＝ 升
LC/MS＝ 液相色谱/质谱
M＝ 摩尔浓度
mL＝ 毫升
mmol＝ 毫摩尔
nM＝ 纳摩尔浓度
μM＝ 微摩尔浓度
TBS＝ 叔丁基二甲基甲硅烷基
TEA＝ 三乙胺
THF＝ 四氢呋喃
TFA＝ 三氟乙酸
实施例1
5，6-二甲氧基-2-(哌啶4-基甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮12的合成
(流程4)
在室温下，在氮气氛下，搅拌下，向10％(重量)钯/活性碳(4g)的甲醇(25ml)悬浮液中依次加入茚满酮11(0.01mol，4.1g)的甲醇(25ml)溶液、甲酸铵(0.07mol，4.40g)。将得到的混合物回流3小时。由TLC监测反应进程。将反应混合物冷却至室温，通过垫过滤。将滤液在旋转蒸发仪上浓缩，将残渣用DCM(150ml)稀释。将DCM溶液用水洗涤，经无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，将溶剂蒸发。将残渣用己烷研磨，得到目标茚满酮12，为白色固体，收率97％(2.80g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.16-0.92(3H，m)；1.58-1.40(3H，m)；1.70-1.64(1H，m)；2.51-2.39(4H，m)；2.77(1H，宽s)；2.92-2.87(2H，m)；3.05-2.09(1H，m)；3.67(3H，s)；3.74(3H，s)；6.66(1H，s)；6.92(1H，s).MS(ESI)：m/z＝290.20(M+H+).
实施例2
3-((4-((5，6-二甲氧基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸乙酯14a(流程4)
在室温下，搅拌下，向茚满酮12(0.001mol)和DIEA(0.002mol)的无水乙腈(10ml)溶液中加入卤化物13a(0.0012mol)的无水乙腈(2ml)溶液。将得到的混合物在55-60℃下加热12小时。由TLC监测反应进程。将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩，将残渣用乙酸乙酯(50ml)稀释。将得到的乙酸乙酯溶液用水洗涤，经无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，将溶剂蒸发。残渣经硅胶柱层析纯化，用0-100％梯度乙酸乙酯和己烷洗脱，得到标题茚满酮14a，收率74％(0.33g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.33-1.28(3H，m)；1.37(3H，t，J＝7.2Hz)；1.51-1.42(1H，m)；1.73-1.62(2H，m)；1.99-1.85(3H，m)；2.69-2.65(2H，m)；2.88-2.83(2H，宽t)；3.24-3.17(1H，m)；3.52(2H，s)；3.88(3H，s)；3.93(3H，s)；4.35(2H，q，J＝7.2Hz)；6.83(1H，s)；7.14(1H，s)；7.36(1H，td，J＝7.6，2.4Hz)；7.52(1H，宽d)；7.91(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)；7.94(1H，m).MS(ESI)：m/z＝452.30(M+H+).
实施例3
按实施例2中所述14a方法(流程4)，通过使化合物12与13b反应，合成3-((4-((5，6-二甲氧基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸异丙酯14b。分离出茚满酮14b，为无色稠状液体，收率81％(0.37g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.33-1.28(3H，m)；1.35(6H，d，J＝6.4Hz)；1.51-1.40(1H，m)；1.72-1.62(2H，m)；2.00-1.85(3H，m)；2.68-2.65(2H，m)；2.88-2.83(2H，宽t)；3.23-3.17(1H，m)；3.51(2H，s)；3.87(3H，s)；3.93(3H，s)；5.22(1H，五重峰，J＝6.0Hz)；6.83(1H，s)；7.14(1H，s)；7.35(1H，td，J＝7.6，2.4Hz)；7.51(1H，宽d)；7.89(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)；7.92(1H，宽s).MS(ESI)：m/z＝466.30(M+H+).
实施例4
按实施例2中所述14a方法(流程4)，通过使化合物12与13c反应，合成4-((4-((5，6-二甲氧基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸乙酯14c。分离出茚满酮14c，为无色稠状液体，收率95％(0.42g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.35-1.27(3H，m)；1.38(3H，t，J＝7.2Hz)；1.54-1.42(1H，m)；1.74-1.64(2H，m)；2.01-1.87(3H，m)；2.72-2.66(2H，m)；2.88-2.83(2H，宽t)；3.26-3.19(1H，m)；3.53(2H，s)；3.89(3H，s)；3.95(3H，s)；4.36(2H，q，J＝7.2Hz)；6.84(1H，s)；7.16(1H，s)；7.38(2H，d，J＝8.4Hz)；7.98(2H，d，J＝8.4Hz).MS(ESI)：m/z＝452.30(M+H+).MS(ESI)：m/z＝452.20(M+H+).
实施例5
按实施例2中所述14a方法(流程4)，通过使化合物12与13d反应，合成4-((4-((5，6-二甲氧基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸异丙酯14d。将茚满酮14d分离，为无色稠状液体，收率73％(0.34g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.33-1.26(3H，m)；1.35(6H，d，J＝6.4Hz)；1.55-1.42(1H，m)；1.74-1.64(2H，m)；2.00-1.87(3H，m)；2.72-2.66(2H，m)；2.88-2.83(2H，宽t)；3.25-3.19(1H，m)；3.53(2H，s)；3.89(3H，s)；3.95(3H，s)；5.24(1H，五重峰，J＝6.4Hz)；6.84(1H，s)；7.16(1H，s)；7.38(2H，d，J＝8.0Hz)；7.97(2H，d，J＝8.0Hz).MS(ESI)：m/z＝466.30(M+H+).MS(ESI)：m/z＝466.30(M+H+).
实施例6
按实施例2中所述14a方法(流程4)，通过使化合物12与13e反应，合成4-(3-((4-((5，6-二甲氧基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰氨基)丁酸乙酯14e。分离出茚满酮14e，为无色稠状液体，收率80％(0.43g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.23(3H，t，J＝7.2Hz)；1.36-1.26(3H，m)；1.55-1.42(1H，m)；1.74-1.63(2H，m)；1.98-1.86(5H，m)；2.43(2H，t，J＝6.8Hz)；2.71-2.65(2H，m)；2.87-2.83(2H，宽t)；3.25-3.19(1H，m)；3.51-3.47(2H，m)；3.52(2H，s)；3.89(3H，s)；3.94(3H，s)；4.11(2H，q，J＝7.2Hz)；6.56(1H，宽三重峰)，6.84(1H，s)；7.15(1H，s)；7.37(2H，d，J＝8.4Hz)；7.72(2H，d，J＝8.4Hz).MS(ESI)：m/z＝537.40(M+H+).
实施例7
按实施例2中所述14a方法(流程4)，通过使化合物12与13f反应，合成3-(4-((4-((5，6-二甲氧基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯14f。将茚满酮14f分离，为无色稠状液体，收率82％(0.42g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.27(3H，t，J＝7.2Hz)；1.40-1.31(3H，m)；1.55-1.42(1H，m)；1.74-1.63(2H，m)；2.00-1.87(3H，m)；2.71-2.63(4H，m)；2.89-2.84(2H，宽t)；3.26-3.19(1H，m)；3.52(2H，s)；3.89(3H，s)；3.95(3H，s)；4.17(2H，q，J＝7.2Hz)；6.84(1H，s)；7.15(1H，s)；7.36(2H，t，J＝7.6Hz)；7.46(1H，d，J＝7.6Hz)；7.63(1H，d，J＝7.6Hz)；7.70(1H，宽s).MS(ESI)：m/z＝523.40(M+H+).
实施例8
按实施例2中所述14a方法(流程4)，通过使化合物12与13g反应，合成4-(4-((4-((5，6-二甲氧基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰氨基)丁酸乙酯14g。将茚满酮14g分离，为无色稠状液体，收率65％(0.34g)。
1H1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.23(3H，t，J＝7.2Hz)；1.40-1.27(3H，m)；1.55-1.42(1H，m)；1.74-1.64(2H，m)；1.92-1.83(3H，m)；1.96(2H，t，J＝6.8Hz)，2.43(2H，t，J＝7.2Hz)；2.71-2.67(2H，m)；2.89-2.84(2H，宽t)；3.26-3.19(1H，m)；3.51(2H，q，J＝6.8Hz)；3.53(2H，s)；3.90(3H，s)；3.95(3H，s)；4.12(2H，q，J＝6.8Hz)；6.53(1H，宽s)；6.85(1H，s)；7.16(1H，s)；7.38(2H，d，J＝8.4Hz)；7.72(2H，d，J＝8.4Hz).MS(ESI)：m/z＝537.40(M+H+).
实施例9
按实施例2中所述14a方法(流程4)，通过使化合物12与13h反应，合成2-(3-((4-((5，6-二甲氧基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙酸乙酯14h。分离出茚满酮14h，为无色稠状液体，收率71％(0.34g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.21(3H，t，J＝7.2Hz)；1.40-1.25(4H，m)；1.66-1.55(2H，m)；1.90-1.79(3H，m)；2.63-2.59(2H，m)；2.86-2.77(2H，m)；3.19-3.14(1H，m)；3.38(2H，s)；3.81(3H，s)；3.87(3H，s)；4.18(2H，q，J＝7.2Hz)；4.53(2H，s)；6.71-6.68(1H，m)；6.78(s，1H)；6.86-6.83(2H，m)；7.07(1H，s)7.13(1H，t，J＝8.4Hz).MS(ESI)：m/z＝482.30(M+H+).
实施例10
按实施例2中所述14a方法(流程4)，通过使化合物12与13i反应，合成4-(4-((4-((5，6-二甲氧基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)丁酸乙酯14i。分离出茚满酮14i，为无色稠状液体，收率32％(0.16g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.25(3H，t，J＝7.2Hz)；1.38-1.27(3H，m)；1.55-1.40(1H，m)；1.73-1.63(2H，m)；1.95-1.86(3H，m)；2.09(2H，五重峰，J＝7.6Hz)；2.50(2H，t，J＝7.6Hz)；2.71-2.65(2H，m)；2.89-2.85(2H，m)；3.25-3.18(1H，m)；3.42(2H，s)；3.89(3H，s)；3.95(3H，s)；3.98(2H，t，J＝6.0Hz)；4.13(2H，q，J＝7.2Hz)；6.82(2H，d，J＝8.4Hz)；6.84(1H，s)；7.15(1H，s)；7.20(2H，d，J＝8.4Hz).MS(ESI)：m/z＝510.30(M+H+).
实施例11
按实施例2中所述14a方法(流程4)，通过使化合物12与13j反应，合成3-(2-(3-((4-((5，6-二甲氧基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙酰氨基)丙酸乙酯14j。分离茚满酮14j，为无色稠状液体，收率40％(0.22g)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.23(3H，t，J＝7.2Hz)；1.36-1.26(3H，m)；1.55-1.42(1H，m)；1.74-1.63(2H，m)；1.98-1.86(3H，m)；2.43(2H，t，J＝6.8Hz)；2.71-2.65(2H，m)；2.87-2.83(2H，宽t)；3.25-3.19(1H，m)；3.51-3.47(2H，m)；3.51(2H，q，J＝6.8Hz)；3.89(3H，s)；3.94(3H，s)；4.11(2H，q，J＝7.2Hz)；4.43(2H，s)；6.71-6.68(1H，m)；6.78(1H，s)；6.86-6.83(2H，m)；7.07(1H，s)7.13(1H，t，J＝8.4Hz).MS(ESI)：m/z＝553.40(M+H+).
实施例12
2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-6-羟基-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮15(流程5)
将茚满酮11(0.005mol，1.90g)和乙硫醇钠(0.025mol，2.10g)的无水DMF(20ml)溶液在60℃下加热5小时。由TLC监测反应进程。将反应混合物冷却至室温，倾入冰冷水(100ml)中。将得到的混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取，将水层用0.5N HCl中和(最高达pH＝约7)。然后将沉淀过滤，用水(15ml×3)洗涤，真空干燥，得到标题茚满酮15，为白色固体，收率43％(0.80g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.40-1.31(3H，m)；1.55-1.42(1H，m)；1.74-1.63(2H，m)；2.00-1.86(3H，m)；2.70-2.63(2H，m)；2.92-2.87(2H，m)；3.22-3.16(1H，m)；3.50(2H，s)；3.91(3H，s)；4.80(1H，宽s)；6.90(1H，s)；7.17(1H，s)；7.25(1H，m)；7.31-7.30(4H，m).MS(ESI)：m/z＝366.20(M+H+).
实施例13
2-(2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-6-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙酸叔丁酯16a(流程5)。
搅拌下，向茚满酮15(0.001mol)的丙酮(20ml)溶液中依次加入无水碳酸钾(0.002mol，0.27g)、溴代乙酸叔丁酯17a(0.0015mol，0.29g)。将得到的混合物回流5-8小时。由TLC监测反应进程。将反应混合物冷却至室温，过滤。将沉淀用丙酮(15ml×2)洗涤，将合并的滤液在旋转转发仪上浓缩。将残渣用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水(25ml×2)洗涤，经无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，将溶剂蒸发。粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-100％梯度乙酸乙酯和己烷洗脱，得到纯目标茚满酮16a，为无色稠状液体，收率81％(0.38g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.37-1.19(3H，m)；1.45(9H，s)；1.70-1.60(2H，m)；1.95-1.84(3H，m)；2.67-2.59(3H，m)；2.87-2.84(2H，m)；3.17-3.07(1H，m)；3.46(2H，s)；3.86(3H，s)；4.62(2H，s)；6.68(1H，m)；7.15-7.14(1H，m)；7.24-7.19(1H，m)；7.28-7.24(4H，m).MS(ESI)：m/z＝480.30(M+H+).MS(ESI)：m/z＝480.30(M+H+).
实施例14
按实施例13中所述16a方法(流程5)，通过使化合物15和4-溴丁酸乙酯17b反应，合成4-(2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-6-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)丁酸乙酯16b。分离出茚满酮16b，为白色固体，收率95％(0.44g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.25(3H，t，J＝7.2Hz)；1.37-1.28(3H，m)；1.55-1.42(1H，m)；1.80-1.60(2H，m)；1.96-1.92(3H，m)；2.19(2H，五重峰，J＝6.8Hz)；2.54(2H，t，J＝7.2Hz)；2.67-2.64(2H，m)；2.91-2.86(2H，m)；3.23-3.17(1H，m)；3.49(2H，s)；3.87(3H，s)；4.17-4.11(4H，m)；6.84(1H，s)；7.15(1H，s)；7.25-7.20(1H，m)；7.31-7.30(4H，m).MS(ESI)：m/z＝480.30(M+H+).MS(ESI)：m/z＝480.30(M+H+).
也可通过用N-苄基取代的哌啶氯化物21，用LDA将茚满酮衍生物20烷基化，制备茚满酮16b(流程6)。在-78℃下，搅拌下，在氮气氛下，向LDA(0.005mol)的无水THF(20ml)溶液中滴加卤化物21(0.005mol，1.10g)的THF(5ml)溶液。将得到的混合物在-78℃下搅拌2h，然后使反应混合物缓慢升温至0℃。将反应物用饱和氯化铵溶液(50ml)猝灭。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，经硫酸钠干燥，将溶剂蒸发。残渣经硅胶柱层析纯化，用0-100％梯度乙酸乙酯和己烷洗脱，得到纯茚满酮16b，收率21％。通过该方法(流程6)合成的茚满酮16b的1H NMR和质谱数据与用流程5中所述方法制备的茚满酮16b相同。
实施例15
按实施例13中所述16a方法(流程5)，通过使化合物15和4-溴丁酸乙酯31反应，合成3-(2-(2-((1-苄基哌啶-4-基)甲基)-6-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙酰氨基)丙酸乙酯16c。分离出茚满酮16c，为无色稠状液体，收率65％(0.33g)。MS(ESI)：m/z＝523.30(M+H+).
实施例16
4-(6-甲氧基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基氧基)丁酸乙酯20(流程6)。
搅拌下，向6-羟基-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮18a(0.01mol，1.78g)的丙酮(50ml)溶液中加入碳酸钾(0.02mol，2.80g)。将得到的混合物回流2小时。冷却至室温后，加入4-溴丁酸乙酯。将反应混合物在60℃下搅拌12h。由TLC监测反应进程。将反应混合物过滤。将沉淀用丙酮(15ml×2)洗涤，将合并的滤液在旋转转发仪上浓缩。将残渣用乙酸乙酯稀释，将乙酸乙酯溶液依次用水、饱和碳酸氢钠(Na2HCO3)、水洗涤，经硫酸镁(Mg2SO4)干燥。将溶剂蒸发后，粗产物通过硅胶短柱纯化，用0-50％梯度乙酸乙酯和己烷洗脱，得到纯茚满酮20，为无色稠状液体，收率30％(0.87g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.21(3H，宽t)；2.16(2H，m)；2.44(2H，m)；2.59(2H，m)；2.96(2H，m)；3.93(3H，s)；4.04(2H，宽t)；4.10(2H，宽q)；6.84(1H，m)；7.43(1H，s)；7.12(1H，s).MS(ESI)：m/z＝293.20(M+H+).
实施例17
3-(氯甲基)苯甲酸乙酯13a(流程7)。
搅拌下，向3-(氯甲基)苯甲酸23(0.01mol，1.70g)的无水乙醇(20ml)溶液中加入几滴(约0.2ml)浓硫酸，将得到的混合物回流12小时。将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩，将残渣用乙酸乙酯(50ml)稀释。将乙酸乙酯溶液依次用水、饱和碳酸氢钠(NaHCO3)、水洗涤，经无水硫酸镁(Mg2SO4)干燥。将溶剂蒸发，得到目标酯13a，为无色油状物，收率90％(1.78g)。将酯13a带入下一步，无需任何进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.30(3H，t，J＝7.2Hz)；4.29(2H，t，J＝7.2Hz)；4.83(2H，s)；7.53(1H，m)；7.69(1H，宽d)；7.90(1H，宽d)；8.01(1H，s).
实施例18
按实施例17中所述化合物13a方法(流程7)，通过使3-(氯甲基)苯甲酸23与异丙醇反应，制备3-(氯甲基)苯甲酸异丙酯13b。分离出苯甲酸酯13b，为无色油状物，收率87％(1.85g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.37(6H，m)；4.62(2H，s)；5.27(2H，m)；7.43(1H，m)；7.57(1H，宽d)；7.98(1H，宽d)；8.04(1H，s).
实施例19
按实施例17中所述化合物13a方法(流程7)，通过使4-(氯甲基)苯甲酸24与乙醇反应，制备4-(氯甲基)苯甲酸乙酯13c。将苯甲酸酯13bc分离，为无色油状物，收率91％(1.80g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.37(3H，t，J＝7.2Hz)；4.46(2H，t，J＝7.2Hz)；4.58(2H，s)；7.42(1H，m)；7.44(1H，宽d)；8.00(1H，宽d)；8.02(1H，s).
实施例20
按实施例16中所述化合物13a方法(流程7)，通过使4-(氯甲基)苯甲酸24与异丙醇反应，制备4-(氯甲基)苯甲酸异丙酯13d。分离出苯甲酸酯13d，为无色油状物，收率89％(1.90g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.35(6H，m)；4.59(2H，s)；5.25(2H，m)；7.42(1H，m)；7.44(1H，宽s)；8.00(1H，宽s)；8.02(1H，s).
实施例21
4-(3-(氯甲基)苯甲酰氨基)丁酸乙酯13e(流程8)
在室温下，搅拌下，向3-(氯甲基)苯甲酸24(0.01mol)和N-羟基琥珀酰亚胺(0.012mol)的乙腈(25ml)溶液中加入N，N-二环己基碳二亚胺(0.012mol)。将得到的混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物过滤，将沉淀用乙腈(15ml×2)洗涤。在室温下，向合并的滤液中依次加入4-氨基丁酸乙酯盐酸盐26(0.01mol)、碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液(15ml)。将得到的混合物搅拌12小时。将反应混合物在旋转转发仪上浓缩，将残渣用乙酸乙酯(50ml)稀释。将混合物用水(25ml×2)洗涤，经硫酸钠(Na2SO4)干燥，将溶剂蒸发。残渣通过硅胶短柱纯化，用0-50％乙酸乙酯和己烷作为洗脱液，得到目标化合物13e，为无色油状物，收率79％(2.24g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.24(3H，宽t)；1.96(2H，m)；2.44(2H，m)；3.51(2H，m)；4.13(2H，宽q)；4.60(2H，s)；6.65(1H，宽s)；7.45(2H，m)；7.77(2H，m)；MS(ESI)：m/z＝284.0(M+H+).
实施例22
按实施例21中所述化合物13e方法(流程8)，通过使4-(氯甲基)苯甲酸24与3-氨基丙酸乙酯25偶合，制备3-(4-(氯甲基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯13f。分离出化合物13f，为无色油状物，收率84％(2.26g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.26(3H，t，J＝7.2Hz)；2.64(2H，m)；3.72(2H，m)；4.14(2H，q，J＝7.2Hz)；4.61(2H，s)；6.89(1H，宽s)；7.53(1H，s)；7.67(1H，s)；7.70(1H，s).7.80(1H s).MS(ESI)：m/z＝270.00(M+H+).
实施例23
按实施例21中所述化合物13e方法(流程8)，通过使4-(氯甲基)苯甲酸24与4-氨基丁酸乙酯26偶合，制备4-(4-(氯甲基)苯甲酰氨基)丁酸乙酯13g。分离出化合物13g，为无色油状物，收率89％(2.52g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.24(3H，t，J＝6.8Hz)；1.96(2H，五重峰，J＝7.2Hz)；2.44(2H，t，J＝7.2Hz)；3.52(2H，t，J＝7.2Hz)；4.10(2H，q，J＝6.8Hz)；4.60(2H，s)；6.62(1H，宽s)；7.44(1H，s)；7.46(1H，s)；7.76(1H，s)；7.78(1H，s).MS(ESI)：m/z＝284.00(M+H+).
实施例24
2-(3-(羟基甲基)苯氧基)乙酸乙酯29a(流程9)
搅拌下，向碳酸钾(0.02mol)的丙酮(25ml)悬浮液中加入3-(羟甲基)苯酚27a(0.01mol)和溴代乙酸乙酯28a(0.012)，将得到的混合物回流12小时。将反应混合物冷却至室温，过滤。将滤液在旋转蒸发仪上浓缩，将残渣用乙酸乙酯(50ml)稀释。将乙酸乙酯溶液依次用水、饱和碳酸氢钠(NaHCO3)、水洗涤，然后经无水硫酸钠(Na2SO4)干燥。将溶剂蒸发后，粗产物通过硅胶短柱纯化，用0-50％乙酸乙酯和己烷作为洗脱液，得到纯酯29a，为无色油状物，收率97％(2.03g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.23(3H，t，J＝6.8Hz)；3.36(1H，宽s)；4.19(2H，q，J＝6.8Hz)；4.44(2H，s)；6.74(1H，宽d)；6.87(1H，m)；7.18(1H，t，J＝8Hz).MS(ESI)：m/z＝233.00(M+Na+).
实施例25
按实施例24中所述化合物29a方案(流程9)，通过使4-(羟甲基)苯酚27b与4-溴丁酸乙酯28b反应，制备4-(4-(羟甲基)苯氧基)丁酸乙酯29b。分离出酯29b，为无色油状物，收率96％(2.26g)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.24(3H，t，J＝7.2Hz)；2.07(2H，m)；2.15(2H，t，J＝7.2Hz))；3.97(2H，t，J＝6.4Hz)；4.10(2H，q，J＝7.2Hz)；4.59(2H，s)；6.88(1H，s)；6.87(1H，s)；7.24-7.27(2H，m).
实施例26
2-(3-(氯甲基)苯氧基)乙酸乙酯13h(流程9)
将亚硫酰氯(0.01mol)加入冰冷酯29a(0.005mol)，将得到的混合物在室温下搅拌5小时。由TLC监测反应进程。将反应混合物倾入冰冷水(50ml)中。将混合物用乙酸乙酯(25ml×2)萃取，用水(25ml)洗涤，经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，将溶剂蒸发。残渣通过硅胶短柱纯化，用0-50％乙酸乙酯和己烷作为洗脱液，得到纯氯化物13h，为无色油状物，收率86％(0.98g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.26(3H，t，J＝6.8Hz)；4.27(2H，q，J＝6.8Hz)；4.28(2H，s)；6.85(1H，宽d)；6.99(1H，m)；7.26(1H，m)..MS(ESI)：m/z＝253.10(M+H+).
实施例27
按实施例26中所述化合物13h方案(流程9)，由29b制备4-(4-(氯甲基)苯氧基)丁酸乙酯13i。分离出标题氯化物13i，为无色油状物，收率96％(1.25g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.24(3H，t，J＝7.2Hz)；2.06(2H，m)；2.18(2H，t，J＝7.2Hz))；4.00(2H，t，J＝6.4Hz)；4.14(2H，q，J＝7.2Hz)；4.54(2H，s)；6.83(1H，s)；6.86(1H，s)；7.27(1H，m)；7.29(1H，s).MS(ESI)：m/z＝258.10(M+H+).
实施例28
3-(2-氯乙酰氨基)丙酸乙酯31(流程10)。
在冰浴温度下，搅拌下，向3-氨基丙酸乙酯盐酸盐25(0.01mol)和三乙胺(0.02mol)的DCM(25ml)溶液中滴加氯代乙酰氯30(0.01mol)的DCM(5ml)溶液。将得到的混合物在冰浴温度下搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。将反应混合物倾入冰冷水(50ml)中。将混合物用DCM(25ml×2)萃取，用水(25ml)洗涤，经硫酸钠(Na2SO4)干燥，将溶剂蒸发。使残渣通过硅胶短柱过滤，用0-50％乙酸乙酯和己烷作为洗脱液，得到纯氯代酰胺31，为浅黄色油状物，收率99％(1.91g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.16(3H，t，J＝6.4Hz)；2.45(2H，t，J＝6.8Hz)；3.30(2H，q，J＝6.8Hz)；4.01(2H，s)；4.05(2H，q，J＝6.4Hz)；8.27(1H宽s).
实施例29
3-(2-(3-(羟甲基)苯氧基)乙酰氨基)丙酸乙酯32(流程10)。
搅拌下，向碳酸钾(0.02mol)的丙酮(25ml)悬浮液中加入3-(羟甲基)苯酚27a(0.01mol)和氯代酰胺31(0.012)，将得到的混合物回流12小时。将反应混合物冷却至室温。过滤。将滤液在旋转蒸发仪上浓缩，将残渣用乙酸乙酯(50ml)稀释。将乙酸乙酯溶液依次用水、饱和碳酸氢钠(NaHCO3)、水洗涤，然后经无水硫酸钠(Na2SO4)干燥。将溶剂蒸发后，使粗产物通过硅胶短柱，用0-100％乙酸乙酯和己烷作为洗脱液，得到纯酯32，为无色油状物，收率95％(2.67g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.22(3H，m)；2.52(2H，宽t)；3.53(2H，宽t)；3.95(2H，宽s)；4.08(2H，m)；4.52(2H，s)；6.67-6.92(2H m)；6.86(1H，s)；7.10(1H，m)；7.28(1H，宽s).MS(ESI)：m/z＝304.10(M+Na+).
实施例30
3-(2-(3-(氯甲基)苯氧基)乙酰氨基)丙酸乙酯13j(流程10)
将亚硫酰氯(0.01mol)加入冰冷酯32(0.005mol)，将得到的混合物在室温下搅拌5小时。由TLC监测反应进程。将反应混合物倾入冰冷水(50ml)中。将混合物用乙酸乙酯(25ml×2)萃取，用水(25ml)洗涤，经无水硫酸镁(MgSO4)干燥，将溶剂蒸发。使残渣通过硅胶短柱，用0-100％乙酸乙酯和己烷作为洗脱液，得到纯氯化物13j，为无色油状物，收率47％(0.70g)。
1H1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.25(3H，t，J＝6.8Hz)；2.56(2H，t，J＝6Hz)；3.57(2H，m)；4.05(2H，s)；4.16(2H，q，J＝6.8Hz)；4.51(2H，s)；6.79-6.82(2H，m)；6.89(1H，s)；7.18(1H，m)；MS(ESI)：MS(ESI)：m/z＝300.00(M+H+).
实施例31
3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯35a(流程11)
将香草醛(0.05mol，7.60g)和市售维悌希叶立德(三苯基次膦烷基(phosphoranylidine))-乙酸乙酯(0.06mol，20.90g)的甲苯(75ml)溶液回流2小时。由TLC监测反应进程。将反应混合物在真空中浓缩，将残渣溶于乙酸乙酯(100ml)。将乙酸乙酯溶液用水(50ml×2)洗涤，经硫酸镁(MgSO4)干燥，将溶剂蒸发。残渣经硅胶层析纯化，用0-50％梯度的乙酸乙酯和己烷作为洗脱液，得到标题化合物35a，为浅黄色稠状液体，收率80％(8.90g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.33(3H，t，J＝9Hz)；3.90(3H，s)；4.25(2H，q，J＝9Hz)；6.30(1H，d，J＝24Hz)；7.01(3H，m)；7.60(1H，d，J＝24Hz).13C NMR(75hz，CDCl3)：δ13.59；55.13；59.67；108.64；114.07；114.71；122.26；126.18；144.06；146.11；147.27；166.70
实施例32
按实施例31中所述化合物35a的制备方法(流程11)，由异香草醛制备3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯35b。分离后，为浅黄色液体，收率75％(8.25g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.30(3H，宽t)；3.85(3H，s)；4.20(2H，宽q)；6.28(1H，d，J＝24Hz)；6.99(1H，m)；7.13(1H，m)；7.19(1H，s)；7.58(1H，d，J＝24Hz).13C NMR(75hz，CDCl3)：δ14.01；55.59；60.15；110.42；112.97；116.31；121.50；127.20；144.38；147.51；148.59；167.22.
实施例33
6-羟基-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮18a(流程11)。
搅拌下，向2.00g 10％(重量)钯/活性碳的甲醇(30ml)悬浮液加入化合物35a(0.03mol，6.66g)，然后在帕尔混合器中，在60psi下氢化15小时。将反应混合物通过垫过滤，将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物，收率90％(6.00g)。在室温下，将粗酯用1N氢氧化钾的THF溶液皂化，得到相应羧酸，接近定量收率。在90℃下，将该羧酸在浓硫酸中加热4h，得到标题化合物，为浅棕色固体，总收率70％(3.50g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.67(2H，m)；3.08(2H，m)；3.98(3H，s)；6.89(1H，s)；7.15(1H，s)；7.32(1H，s).13C NMR(75Hz，CDCl3)：δ24.59；35.62；55.04；106.57；106.86；128.76；145.58；149.32；153.85；206.74.
实施例34
按实施例33中所述化合物18a的制备方法(流程11)，由35b制备5-羟基-6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮18b。分离后，为浅棕色粉末，总收率67％(3.55g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.69(2H，m)；3.03(2H，m)；3.92(3H，s)；4.28(1H，宽s)；6.92(1H，s)；7.17(1H，s).13C NMR(75Hz，CDCl3)：δ24.65；35.86；55.05；103.68；111.00；127.98；147.67；151.32；153.72；206.88.
实施例35
(1-苄基哌啶-4-基)甲醇40(流程12)。
在室温下，搅拌下，向4-(羟基甲基)哌啶38(0.01mol)和DIEA(0.02mol)的无水乙腈(20ml)溶液中加入苄基溴39(0.012mol)的无水乙腈(5ml)溶液。将得到的混合物在55-60℃下加热12小时。由TLC监测反应进程。将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩，将残渣用乙酸乙酯(50ml)稀释。将得到的乙酸乙酯溶液用水洗涤，经无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，将溶剂蒸发。残渣经硅胶柱层析纯化，用0-100％梯度的乙酸乙酯和己烷洗脱，得到标题哌啶40，收率98％(2.00g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.26-1.33(2H，m)；1.43-1.52(1H，m)；1.70(2H，宽d)；1.96(2H，宽t)；2.90(2H，宽d)；3.48(2H，s)；3.49(2H，s)；7.30(5H，m).MS(ESI)：m/z＝206.20(M+H+).
实施例36
1-苄基-4-(氯甲基)哌啶21(流程12)
将亚硫酰氯(0.01mol)加入冰冷酯40(0.005mol)，将得到的混合物在室温下搅拌5小时。由TLC监测反应进程。将反应混合物倾入冰冷水(50ml)中。将混合物用乙酸乙酯(25ml×2)萃取，用水(25ml)洗涤，经无水硫酸镁(Na2SO4)干燥，将溶剂蒸发。使残渣通过硅胶短柱，用0-100％乙酸乙酯和己烷作为洗脱液，得到纯氯化物21，为无色油状物，收率66％(0.74g)。
1H 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.24-1.33(2H，m)；1.43-1.60(1H，m)；1.77(2H，宽d)；1.93(2H，宽t)；2.92(2H，宽d)；3.34(2H，s)；3.50(2H，s)；7.29(5H，m).MS(ESI)：m/z＝224.74(M+H+).
虽然，参考优选的实施方案和各种备选实施方案，具体显示和描述了本发明，但相关领域技术人员可理解，其中可进行各种形式和细节的改变，而不背离本发明的宗旨和范围。本申请中引用的所有印刷的专利和出版物均通过引用整体结合到本文中。