一种稳定的依维莫司片剂.pdf

本发明提供了一种稳定的依维莫司片剂，其含有依维莫司、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚，和填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或几种，其中依维莫司在压片前经过微粉化处理，微粉化后的中值粒径D50值不超过100μm。本发明制备的依维莫司片剂，具有较快的溶出速率，稳定性良好，生产成本低，工艺参数稳定可控等优点。

权利要求书
1.  一种依维莫司片剂，其含有依维莫司、以重量计为依维莫司重量2%-4%的2,6-二叔丁基 -4-甲基苯酚，和填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或几种，其特征在于依维莫司在 压片前经过微粉化处理，微粉化后的中值粒径D50值不超过100μm。

2.  权利要求1所述的依维莫司片剂，其中依维莫司微粉化后的中值粒径D50优选不超过80 μm；更优选中值粒径D50不超过50μm；以重量计，依维莫司的用量为片剂的1%-3%，优 选1.5%-2.5%，最优选2%。

3.  权利要求1或2所述的依维莫司片剂，其中BHT的量优选为依维莫司重量的2.5-3.5%， 最优选为3%。

4.  权利要求1-3任一项所述的依维莫司片剂，其中所述填充剂选自乳糖、蔗糖、甘露醇、 微晶纤维素、糊精、淀粉；优选乳糖；以重量计，填充剂的用量为5～99%；优选20～90%， 进一步优选为50～80%。

5.  权利要求1-4任一项所述的依维莫司片剂，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维 素；优选羟丙甲基纤维素；以重量计，粘合剂的用量为0～30%；优选5～25%，进一步优选为 10～20%。

6.  权利要求1-5任一项所述的依维莫司片剂，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙 基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠；优选交联聚维酮；以重量计，崩解剂的用量 为0～30%；优选5～25%，进一步优选为10～20%。

7.  权利要求1-6任一项所述的依维莫司片剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅 胶；优选硬脂酸镁；以重量计，润滑剂的用量范围为0～3%；优选0.01～2%，进一步优选为 0.1～1%。

8.  权利要求1-7任一项所述的依维莫司片剂，通过下列方法制备：
（1）取依维莫司进行微粉化处理，微粉化后的中值粒径D50值不超过100μm；
（2）将上述经微粉化处理的依维莫司与BHT和其他辅料混合均匀；
（3）将上述混合物进行干法压片，即得。

9.  一种依维莫司片剂，含有依维莫司、BHT、乳糖、羟丙甲基纤维素、交联聚维酮和硬脂酸 镁，所述片剂通过下列方法制备：
（1）取依维莫司进行微粉化处理，使其中心粒径D50不超过50μm；
（2）将上述经微粉化处理的依维莫司与BHT和其他辅料混合均匀；
（3）将上述混合物进行压片，即得；
其中，以重量计，依维莫司为2%，BHT为0.06%，乳糖为67.44%，羟丙甲基纤维素为15%， 交联聚维酮为15%，硬脂酸镁为0.5%。

说明书一种稳定的依维莫司片剂
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地涉及一种稳定的依维莫司片剂。
背景技术
雷帕霉素是由吸水链霉菌产生的免疫抑制内酰胺大环内脂，是一种极其强效的免疫抑制 剂且显示具有抗肿瘤和抗真菌活性。依维莫司是雷帕霉素的衍生物,结构如下所示，又名 40-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素，英文名everolimus，为mTOR抑制剂。mTOR是哺乳动物PI3k /Akt通路的下游效应物,是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,它通过调节其他激酶, 如40S核糖体6激酶(S6K)、细胞周期依赖蛋白激酶(CDKP)以及真核细胞翻译起始因子(4EB) 的磷酸化,在蛋白翻译过程中起重要的调节作用。
依维莫司
依维莫司(everolimus)由瑞士诺华公司研发，于2010年由FDA批准上市,用于成年人 肾脏和心脏手术后的排异反应。在此之前的2009年8月6日欧洲委员会批准了该药在欧洲上 市,用于治疗无效的晚期肾癌患者。
雷帕霉素及其衍生物在水中溶解性极低，属于强疏水性化合物，如依维莫司在25℃时水 中溶解度小于0.0l％(g/ml)。极低的溶解性导致雷帕霉素类衍生物经口服后在血液中不能吸 收至明显的数量，用常规药物赋形剂制成的简单雷帕霉素混合物有不可预知的溶解速率，无 规律的生物利用率。
为了克服药物的溶解性问题，专利ZL96196788.9采用了先将药物制备成固体分散体，再 进行压片的工艺步骤。然而该方法在制备固体分散体步骤时，必然涉及到大量有机溶剂的使 用。比如乙醇、丙酮、二氯甲烷等。众所周知，乙醇在相对封闭的制剂生产车间中具有易燃 易爆的危险。丙酮也是一种易燃易爆的化学试剂，一般不适宜用作固体制剂的生产。并且乙 醇、丙酮、二氯甲烷都具有极高的挥发性，丙酮、二氯甲烷均是高毒性试剂，对生产工人的 身体具有极高的危害。因此，采用先将药物制备成固体分散体的生产工艺，在工业化大生产 中需要消耗较高的环境控制成本，并且具有很高的安全风险。
专利申请201110356001.6采用将依维莫司溶于有机溶剂后，喷到交联聚维酮上，再与辅 料混合压片的方法克服依维莫司溶解度低的问题，该方法依然在制备工艺中需要使用大量的 有机溶剂来溶解依维莫司，如乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲醇、无水乙醇等。在工业化大生产 中，该工艺同样需要消耗较高的环境控制成本，同样具有较高的安全风险。
专利ZL201110065075.4通过主药和赋形剂的酸碱度调节和合理的处方配比，获得一种克 服了溶解性和稳定性缺陷的生物利用度高、非微粒化的制剂。然而，从依维莫司结构看，其 属于大环内酯类药物，易水解，酸碱条件下稳定性差，而该专利实施例用水制粒，不可避免 的影响了药物的稳定性，从实施例效果来看，尽管溶出度较好，但有关物质较多。
发明内容
本发明提供一种依维莫司片剂，其含有依维莫司、以重量计为依维莫司重量2%-4%的2,6- 二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT），和填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或几种，其中， 依维莫司在压片前经过微粉化处理，微粉化后的中值粒径D50值不超过100μm。
其中，依维莫司微粉化后的中值粒径D50优选不超过80μm；更优选中值粒径D50不超 过50μm；以重量计，依维莫司的用量为片剂的1%-3%，优选1.5%-2.5%，最优选2%。
其中，BHT的量优选为依维莫司重量的2.5-3.5%，最优选为3%；
其中，所述填充剂选自乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、糊精、淀粉；优选乳糖；以 重量计，填充剂的用量为片剂的5～99%；优选20～90%，进一步优选为50～80%。
所述粘合剂选自羟丙甲纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）；优选羟丙甲基纤维素； 以重量计，粘合剂的用量为片剂的0～30%；优选5～25%，进一步优选为10～20%。
所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮（PVPP）、交联羧甲 基纤维素钠；优选交联聚维酮；以重量计，崩解剂的用量为片剂的0～30%；优选5～25%，进 一步优选为10～20%。
所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶；优选硬脂酸镁；以重量计，润滑剂的用 量为片剂的0～3%；优选0.01～2%，进一步优选为0.1～1%。
所述的依维莫司片剂优选通过下列方法制备：
（1）取依维莫司进行微粉化处理，微粉化后的中值粒径D50值不超过100μm；
（2）将上述经微粉化处理的依维莫司与BHT和其他辅料混合均匀；
（3）将上述混合物进行干法压片，即得；
在本发明的一个具体实施方式中，提供一种依维莫司片剂，含有依维莫司、BHT、乳糖、 羟丙甲基纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁，所述方法包括如下步骤：
（1）取依维莫司进行微粉化处理，使其中值粒径D50不超过50μm；
（2）将上述经微粉化处理的依维莫司与BHT和其他辅料混合均匀；
（3）将上述混合物进行压片，即得；
其中，以重量计，依维莫司为2%，BHT为0.06%，乳糖为67.44%，羟丙甲基纤维素为 15%，交联聚维酮为15%，硬脂酸镁为0.5%。
本发明通过将依维莫司原料进行微粉化处理，控制其粒径，并使用BHT，即可以达到使 药物有效溶出的目的，本发明可采用干法压片，在整个制剂的制备过程中依维莫司不与溶剂 接触，从而保证了在制剂制备和储存中稳定性好有关物质含量不增加。此外，本发明片剂的 制备工艺流程简单，对环境几乎无任何危害，生产操作远比使用有毒有机溶剂安全。具有步 骤简单、车间安全控制简单可行、生产综合成本低、适合工业化放大、对操作人员身体无危 害等优点。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述，但本发明并不局限于下述实施例。本发明中使 用的缩写字母具有本领域的常规含义，例如：
BHT：2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚
HPMC：羟丙甲纤维素
HPC：羟丙基纤维素
PVPP：交联聚维酮
实施例1：
成分 含量（g）1000片 百分比 依维莫司 10 2% BHT 0.3 0.06% 乳糖 337.2 67.44% HPMC 75 15% PVPP 75 15% 硬脂酸镁 2.5 0.5%
制备工艺：
取处方量依维莫司，经气流粉碎处理，使中值粒径D50不超过100μm，将依维莫司和 BHT、乳糖、HPMC、PVPP、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。
实施例2：
成分 含量（g）1000片 百分比 依维莫司 10 2% BHT 0.3 0.06% 乳糖 412.2 82.44% PVPP 75 15% 硬脂酸镁 2.5 0.5%
制备工艺：
取处方量依维莫司，经气流粉碎处理，使中值粒径D50不超过80μm，将依维莫司和 BHT、乳糖、PVPP、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。
实施例3：
成分 含量（g）1000片 百分比 依维莫司 10 2% BHT 0.3 0.06% 乳糖 487.2 97.44%
硬脂酸镁 2.5 0.5%
制备工艺：
取处方量依维莫司，经气流粉碎处理，使中值粒径D50不超过50μm，将依维莫司和 BHT、乳糖、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。
对比实施例1（不含BHT）
成分 含量（g）1000片 百分比 依维莫司 10 2% 乳糖 337.5 67.5% HPMC 75 15% PVPP 75 15% 硬脂酸镁 2.5 0.5%
制备工艺：
取处方量依维莫司，经气流粉碎处理，使中值粒径D50不超过100μm，将依维莫司和 乳糖、HPMC、PVPP、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。
对比实施例2（依维莫司原料不进行处理和粒度控制）
成分 含量（g）1000片 百分比 依维莫司 10 2% BHT 0.3 0.06% 乳糖 337.2 67.44% HPMC 75 15% PVPP 75 15% 硬脂酸镁 2.5 0.5%
制备工艺：
取处方量依维莫司，但不经气流粉碎处理，仅用过筛法过80目筛，测定中值粒径D50 为192μm，将依维莫司和BHT、乳糖、HPMC、PVPP、硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。
溶出度试验方法
取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第三法)，以0.4％十二烷基 硫酸钠水溶液500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适 量，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取依维莫司对照品适量，加0.4%十二烷基硫 酸钠溶液溶解并稀释制成每1ml中含依维莫司20μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取对 照品溶液和供试品溶液各100μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，计算每片的溶出量。限度 为标示量的85%，应符合规定。
有关物质检测方法
按照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶柱(250mm×4.6mm，5μm)；流动相A 为0.002mol/L磷酸二氢钾溶液，流动相B为乙腈；流速为每分钟1.0ml，线性梯度洗脱；柱 温55℃。检测波长为275nm。依维莫司峰与异构体峰(相对保留时间约为1.05)的分离度应符 合规定，理论塔板数按依维莫司峰计算不低于5000。
测定法 临用新配，避光操作。取本品细粉适量(约相当于依维莫司2.5mg)，精密称定，置10ml 量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液过滤，取续滤液作为供试品溶液； 精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加乙腈稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精 密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量 程的20％～25％；再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录 色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，扣除溶剂峰和异构体峰之外，其他单个杂质峰面 积不得大于对照溶液主峰面积的1/2(0.5％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的 2倍(2.0％)。(供试品溶液中任何小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰可忽略不计)。
溶出度试验
取实施例1、2、3和对比实施例1、2下的样品，按溶出度试验方法和有关物质检测方法 进行试验，测定溶出量和有关物质。测定结果见表1。
表1各实施例和对比实施例所得样品的溶出度和有关物质检测结果
  溶出度% 有关物质% 实施例1 99.6% 单个杂质0.16%，总杂质0.29% 实施例2 99.1% 单个杂质0.13%，总杂质0.25% 实施例3 100.5% 单个杂质0.11%，总杂质0.27% 对比实施例1 95.8% 单个杂质0.21%，总杂质0.33% 对比实施例2 73.5% 单个杂质0.13%，总杂质0.29%
稳定性试验（包括有关物质含量）
取实施例1、2、3和对比实施例1、2下的样品，至于40℃RH75%条件下进行加速试验， 加速时间为6个月，评估几个处方的稳定性。结果见表2。
表2各实施例和对比实施例所得样品的加速试验结果
  溶出度% 有关物质% 实施例1 98.6% 单个杂质0.46%，总杂质0.79% 实施例2 99.3% 单个杂质0.47%，总杂质0.75% 实施例3 99.5% 单个杂质0.41%，总杂质0.71% 对比实施例1 91.1% 单个杂质0.92%，总杂质2.89% 对比实施例2 68.8% 单个杂质0.43%，总杂质0.75%
本发明中粒径测量的方法为：
试验仪器：激光衍射粒度测定仪，型号：HELOS-OASIS，厂家：Sympatec GmbH。检测 方法：干法测量，采用RODOS分散系统。检测镜头：R2。取适量依维莫司原料药进行测量， 使光学浓度约为10%，进行测量。