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1、(10)申请公布号 CN 104017041 A (43)申请公布日 2014.09.03 CN 104017041 A (21)申请号 201410267519.6 (22)申请日 2014.06.16 C07J 7/00(2006.01) C07J 1/00(2006.01) (71)申请人 江苏远大信谊药业有限公司 地址 224555 江苏省盐城市滨海县滨淮镇头 罾村 （盐城市沿海化工园区） (72)发明人 孔磊 (74)专利代理机构 北京商专永信知识产权代理 事务所 ( 普通合伙 ) 11400 代理人 高之波 邢若兰 (54) 发明名称 己酸孕酮的合成方法 (57) 摘要 本发明公开。
2、了一种己酸孕酮的合成方法 , 该方法包括下述步骤 ： 步骤一、 以 17- 羟基黄 体酮为原料， 与正己酸在吡啶和对甲苯磺酸的催 化作用下经酯化反应得到酯化物的混合物 ； 步 骤二以步骤一中所述的酯化物的混合物， 在酸的 催化作用下醇解得到己酸孕酮粗品。本方法使 用的甲苯， 乙醇等溶剂都比较容易回收再利用， 减少了化学污染物的处理成本， 反应过程中避免 了价格高昂的正己酸酐的使用， 辅料成本和回收 成本大大减少。合成路线中， 己酸孕酮粗品的收 率 115-120， 精制的收率为 80， 总收率达到 95， 虽然相比传统工艺收率没有提高， 但是减少 了贵重辅料的应用， 显著提高了经济效益。 (5。
3、1)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 (10)申请公布号 CN 104017041 A CN 104017041 A 1/1 页 2 1. 己酸孕酮的合成方法 , 其特征在于， 包括下述步骤 步骤一、 以 17- 羟基黄体酮为原料， 与正己酸在吡啶和对甲苯磺酸的催化作用下经 酯化反应得到酯化物的混合物 ： 步骤二、 以步骤一中所得的酯化物的混合物， 在酸的催化作用下醇解得到己酸孕酮粗 品 : 2. 根据权利要求书 1 所述的己酸孕酮的合成方法， 其特征在于， 步骤一中所述的酯化 反应采用的。
4、溶剂为苯或者其他芳香烃溶剂， 步骤二中所述醇解反应使用甲醇或者乙醇， 步 骤二中所述的催化剂为浓盐酸或者浓硫酸。 3. 根据权利要求书 1 所述的己酸孕酮的合成方法， 其特征在于， 步骤一中所述酯化反 应过程中 17- 羟基黄体酮与正己酸质量体积比为 1 ： 2 3 ； 步骤一中酯化反应过程中 17-羟基黄体酮与吡啶质量体积比为1 ： 0.81.5 ； 步骤一中酯化反应过程中17-羟基 黄体酮与对甲苯磺酸质量比为 1:0.08 0.2。 权 利 要 求 书 CN 104017041 A 2 1/4 页 3 己酸孕酮的合成方法 技术领域 0001 本发明属于化学合成领域， 特别涉及一种己酸孕酮的。
5、合成方法。 背景技术 0002 己酸孕酮 , 又名长效黄体酮、 己酸羟孕酮、 羟孕酮己酸酯等。是一种重要的激素类 药物， 主要用于防治流产、 月经不调、 功能性子宫出血、 子宫内膜异位症、 子宫内膜癌、 乳腺 癌、 慢性前列腺肥大症等。 现阶段国内外公司都是采用经典的合成路线 ： 以17-羟基黄体 酮和己酸酐反应， 经过酯化得到双酯化物， 再经过醇解反应得到己酸孕酮粗品， 将得到的粗 品再用乙醇精制得到己酸孕酮精品。其合成路线为 ： 第一步采用 17- 羟基黄体酮与正己 酸酐反应， 在对甲苯磺酸的催化作用下得到双酯化物 ； 第二步采用乙醇作溶剂， 在盐酸的催 化作用下将双酯化物醇解得到己酸孕酮。
6、粗品 ； 第三步将己酸孕酮粗品在乙醇溶液中用活性 炭脱色得到己酸孕酮精品。 0003 所述生产工艺中的粗品的收率为 120， 精制收率为 80， 总收率为 96， 但是在 生产粗品的过程中使用了价格较高的己酸酐， 使得生产成本较高。 发明内容 0004 为了解决上述问题， 本发明提供了一种己酸孕酮的合成方法。 该方法使用的甲苯， 乙醇等溶剂都比较容易回收再利用， 减少了化学污染物的处理成本， 反应过程中避免了价 格高昂的正己酸酐的使用， 辅料成本和回收成本大大减少。 合成路线中， 己酸孕酮粗品的收 率 115-120， 精制的收率为 80， 总收率达到 95， 虽然相比传统工艺收率没有提高， 。
7、但 是减少了贵重辅料的应用， 显著提高了经济效益。 0005 根据本发明的一个方面， 提供一种己酸孕酮的合成方法 , 包括下述步骤 ： 0006 步骤一、 以 17- 羟基黄体酮为原料， 与正己酸在吡啶和对甲苯磺酸的催化作用 下经酯化反应得到酯化物的混合物， 反应式如下 0007 0008 步骤二、 以步骤一中所述的酯化物的混合物， 在酸的催化作用下醇解得到己酸孕 酮粗品， 反应式如下 : 0009 说 明 书 CN 104017041 A 3 2/4 页 4 0010 步骤一得到含己酸孕酮的酯化物的混合物， 步骤二使酯化物的混合物， 在酸的催 化作用下醇解得到己酸孕酮粗品。 本发明的反应过程。
8、中避免了价格昂贵的酯化剂正己酸酐 的使用， 辅料成本和回收成本大大减少。 0011 在一些实施方式中， 己酸孕酮的合成方法， 其特征在于， 步骤一中的酯化反应采用 的溶剂为甲苯或者芳香烃溶剂， 步骤二中醇解反应使用甲醇或者乙醇， 步骤二中的催化剂 为盐酸或者硫酸。 本发明合成方法中使用的甲苯、 乙醇等溶剂都比较容易再利用， 减少了化 学污染物的处理成本。 0012 在一些实施方式中， 步骤一中酯化反应过程中 17- 羟基黄体酮与正己酸质量 体积比为 1 ： 2 3 ； 步骤一中酯化反应过程中 17- 羟基黄体酮与吡啶质量体积比为 1 ： 0.8 1.5 ； 步骤一中酯化反应过程中 17- 羟基。
9、黄体酮与对甲苯磺酸质量比为 1:0.08 0.2。 具体实施方式 0013 实施例 1 0014 17- 羟基黄体酮 20g， 正己酸 40ml， 吡啶 16ml， 对甲苯磺酸 1.6g, 甲苯 300ml， 投 入 500ml 三口烧瓶中， 升温至 110 120之间反应 3 小时， 取样 TLC 监控反应。该反应如 下 ： 0015 0016 17- 羟基黄体酮反应完全后作浓缩处理， 作浓缩处理方法为减压浓缩出甲苯、 吡 啶和未反应完的正己酸。 0017 浓缩结束后在三口烧瓶中加入 100ml 乙醇， 3ml 浓盐酸， 升温回流， 醇解 2 小时， 取 样 TLC 监控反应， 双酯完全水解。
10、变成己酸孕酮后停止反应。该反应如下 ： 0018 说 明 书 CN 104017041 A 4 3/4 页 5 0019 冷却至 5以下， 过滤， 烘干得己酸孕酮粗品 24g， 粗品收率为 120。己酸孕酮 粗品用乙醇精制后得到己酸孕酮精品 19.8g， 己酸孕酮精品相对于己酸孕酮粗品的收率为 82.5， 总收率为 99.0。 0020 实施例 2 0021 17- 羟基黄体酮 20g， 正己酸 50ml， 吡啶 30ml， 对甲苯磺酸 3g, 甲苯 300ml， 投入 500ml 三口烧瓶中， 升温至 110 120之间反应 3 小时， 取样 TLC 监控反应。17- 羟基黄 体酮反应完全后。
11、作浓缩处理， 作浓缩处理方法为减压浓缩出甲苯、 吡啶和未反应完的正己 酸。 0022 浓缩结束后在三口烧瓶中加入 100ml 乙醇， 5ml 浓盐酸， 升温回流， 醇解 1 小时， 取 样 TLC 监控反应， 双酯完全水解变成己酸孕酮后停止反应。冷却至 5以下， 过滤， 烘干得 己酸孕酮粗品 23.5g， 粗品收率为 117.5。己酸孕酮粗品用乙醇精制后得到己酸孕酮精品 19.2g， 己酸孕酮精品相对于己酸孕酮粗品的收率为 81.7， 总收率为 96.0。 0023 实施例 3 0024 17- 羟基黄体酮 20g， 正己酸 60ml， 吡啶 40ml， 对甲苯磺酸 4g, 甲苯 300ml，。
12、 投入 500ml 三口烧瓶中， 升温至 110 120之间反应 2.5 小时， 取样 TLC 监控反应。17- 羟基 黄体酮反应完全后作浓缩处理， 作浓缩处理方法为减压浓缩出甲苯、 吡啶和未反应完的正 己酸。 0025 浓缩结束后在三口烧瓶中加入100ml乙醇， 8ml浓盐酸， 升温回流， 醇解40分钟， 取 样TLC监控反应， 双酯完全水解变成己酸孕酮后停止反应。 冷却至5以下， 过滤， 烘干得己 酸孕酮粗品23g， 粗品收率为115。 己酸孕酮粗品用乙醇精制后得到己酸孕酮精品19g， 己 酸孕酮精品相对于己酸孕酮粗品的收率为 82.6， 总收率为 95.0。 0026 实施例 4 002。
13、7 17- 羟基黄体酮 20g， 正己酸 60ml， 吡啶 40ml， 对甲苯磺酸 4g, 苯 300ml， 投入 500ml 三口烧瓶中， 升温至 110 120之间反应 2.5 小时， 取样 TLC 监控反应。17- 羟基 黄体酮反应完全后作浓缩处理， 作浓缩处理方法为减压浓缩出苯、 吡啶和未反应完的正己 酸。 0028 浓缩结束后在三口烧瓶中加入100ml甲醇， 8ml浓硫酸， 升温回流， 醇解40分钟， 取 样TLC监控反应， 双酯完全水解变成己酸孕酮后停止反应。 冷却至5以下， 过滤， 烘干得己 酸孕酮粗品23g， 粗品收率为115。 己酸孕酮粗品用乙醇精制后得到己酸孕酮精品19g， 己 酸孕酮精品相对于己酸孕酮粗品的收率为 82.6， 总收率为 95.0。 0029 以上所述的仅是本发明的一些实施方式， 应当指出， 对于本领域的普通技术人员 来说， 在不脱离本发明的创造构思的前提下， 还可以做出其它变形和改进， 这些都属于本发 说 明 书 CN 104017041 A 5 4/4 页 6 明的保护范围。 说 明 书 CN 104017041 A 6 。