一种冰片包合物及其制备方法 【技术领域】
本发明属于中药制剂技术领域。涉及一种能够减轻冰片消化道刺激性的制剂，更具体地说是一种冰片包合物及其制备方法。该冰片包合物可用于制备注射剂、口服制剂和外用制剂。
背景技术
冰片为龙脑香科植物龙脑香Dryobalanops aromatica Gaertnf.树脂的加工品或菊科植物艾纳香Blumea balsamifera DC.叶提取的结晶，或以樟脑、松节油等为原料，经化学方法合成地精制品(Borneolum syntheticum)。冰片味辛、苦，微寒，归心、脾、肺经。《本草纲目》记载：冰片具“通诸窍、散郁火”之功。目前冰片在临床上的应用极为广泛，且多以成药为主。《本草衍义》认为冰片“独行则势弱，佐使则有功”。现代医学研究表明，冰片具有抗菌、抗炎、止痛的功效。
现代药理研究表明：冰片能够促进药物经生理性屏障而达作用部位。1990年，陈铁峰等以合成冰片5mg/kg灌胃大鼠，25min后给予川芎嗪，发现冰片可显著提高TMP的血药浓度。(冰片促四甲基吡嗪的吸收，中国药理学报，1990；11(1)：42-44)有研究将合成冰片100mg/只与川芎嗪同时灌胃给予家兔，发现冰片能在5min至4小时内提高川芎嗪的血药浓度。(冰片和川芎嗪血药浓度的Gc-Msd测定法，药学学报，1994；29(9)：697-701)还有研究表明冰片可提高药物的血药浓度，如用30mg/kg冰片与尼群地平同时灌胃与单独给予尼群地平相比，冰片可使后者家兔血药浓度峰值提高44.8％，AUC提高88.7％(冰片及薄荷醇对尼群地平在家兔体内吸收的影响，中国医院药学杂志，2001；21(5)：264-266)20mg/kg灌胃冰片，能明显提高利福平的血药浓度和药时曲线下面积；在大鼠小肠标本给予冰片30min再给予利福平，可显著增高利福平的吸收速率常数和每小时吸收速率，且随冰片悬液浓度(10、20、30mg/L)的增高而作用增强(冰片对利福平大鼠小肠的吸收动力学影响，沈阳药科大学学报，2003；20(4)：245-248)。以上研究均表明冰片具有促进胃肠道吸收的作用。目前冰片在中成药中的应用极为广泛，是复方丹参滴丸、速效救心丸、牛黄降压丸等中药制剂的重要组成之一。冰片药理实验结果也表明0.2g/kg合成冰片大鼠胃内直接注入，可降低胃粘膜PD及GMBF，随作用时间的延长，降低作用逐渐增强。而胃黏膜电位差(PD)是反映胃黏膜结构完整的一项准确而敏感的指标，其变化程度与胃黏膜损伤程度密切相关。(天然冰片、合成冰片对大鼠胃黏膜屏障影响的比较，天津中医学院学报，2005，24(3)：123-125)。
目前，冰片常配伍用于中药制剂，发挥开窍和佐使引经作用，对疗效发挥有重要作用。多数为口服或外用制剂，而冰片因其味苦辛，性微寒，当制成口服制剂时难以避免对胃肠道有刺激性，而使伴有“胃寒”症状的慢性胃炎、消化性溃疡患者难以接受。同时还有在胃肠道分解，有肝脏“首过效应”等缺点。另外由于冰片水溶性差，在水中几乎不溶，因而吸收差、生物利用度低，限制了非胃肠道给药的途径，同时也难以作成注射剂。
【发明内容】
本发明的目的是提供一种降低冰片胃肠刺激性的冰片包合物，在不改变冰片化学组成，仅利用辅料对其进行包合，提高其在水中溶解度，提高其稳定性和生物利用度。
本发明的另一个目的是提供冰片包合物的制备方法。
本发明还有一个目的是提供一种降低牛黄降压丸胃肠刺激性的制剂。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种冰片包合物，其特征在于它是由高分子聚合物纤维素醚类衍生物或肠溶型丙烯酸树脂与冰片以重量份数比为0.5～10∶1组成。
优选本发明所述的高分子聚合物纤维素醚类衍生物或肠溶型丙烯酸树脂与冰片的重量份数比为1～3∶1。
本发明所述的高分子聚合纤维素醚类衍生物选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素中的一种。
本发明进一步公开了降低冰片胃肠刺激性包合物的制备方法，包括下列步骤：
1)取高分子聚合物纤维素醚类衍生物或肠溶型丙烯酸树脂，加入到有机溶剂中制成溶解液；
2)在溶解液中加入冰片；
3)将冰片溶解液喷干，即得。其中所述的有机溶剂为乙醇水溶液、无水乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇或乙腈。优选的有机溶剂为乙醇水溶液、甲醇或丙酮。更加优选的有机溶剂为95％乙醇，使溶液浓度控制在3％～8％。优选使溶液浓度控制在5％。
本发明所述高分子聚合物纤维素醚类衍生物与冰片比例(重量比)为0.5～10∶1，优选为1～3∶1。
本发明所述肠溶型丙烯酸树脂与冰片比例(重量比)为0.5～10∶1，优选为1～3∶1。
本发明一个典型的实施例是将上述喷干所得冰片粉代替冰片，加入含有牛黄、羚羊角、珍珠、黄芪、郁金、白芍等药味中，再经适宜的加工、炮制、粉碎、混匀，制成牛黄降压丸。
本发明另一个典型的实施例是将上述喷干所得冰片粉代替冰片，加入到复方丹参滴丸中。
本发明还一个典型的实施例是将上述喷干所得冰片粉代替冰片，加入到速效救心丸中。由此可见，用本发明方法制备得到冰片包合物，工艺简单，不需特殊设备，安全，易于操作。通过该方法得到的冰片包合物能够有效减轻冰片对胃的刺激。
本发明制备的冰片包合物与现有技术相比所具有特点是：该包合方法简便、环保、工艺过程简单，不需特殊设备、安全、易于操作和进行质量控制，成本低廉。
【具体实施方式】
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，并非对本发明的限制。
实施例1
取聚丙烯酸树脂(EUDRAGIT)S10030g，加水300ml，加入1g NaOH，搅拌溶解均匀。取冰片30g，研细，用适量吐温80润湿，加入上述溶液，充分搅拌。然后在快速搅拌下缓缓滴加盐酸(10ml浓盐酸稀释至100ml)，至pH小于4。抽滤，滤出物用水洗涤，干燥。干燥后用适量正己烷洗涤干燥即得冰片包合物，气相色谱法测定，包合率为-冰片含量14.7％-20.8％，平均18％。
实施例2
取聚丙烯酸树脂(EUDRAGIT)S10020g，加95％乙醇适量溶解，使得溶液浓度为8％，然后加入冰片20g溶解，雾化喷入1000ml水中，抽滤，滤出物干燥后用适量正己烷洗涤干燥即得冰片包合物，气相色谱法测定，冰片含量16.6％。
实施例3
取乙基纤维素30g，加95％乙醇适量溶解，使得溶液浓度为5％，然后加入冰片30g，喷雾干燥，即得冰片包合物，气相色谱法测定，冰片含量14.9％。
实施例4
取甲基纤维素30g，加95％乙醇适量溶解，使得溶液浓度为5％，然后加入冰片30g，喷雾干燥即得冰片包合物。气相色谱法测定，冰片含量36％。
实施例5
取聚丙烯酸树脂(EUDRAGIT)S10020g，加甲醇适量，使得溶液浓度为5％，然后加入冰片20g，喷雾干燥即得冰片包合物。气相色谱法测定，冰片含量15.6％。
实施例6
取羟丙甲纤维素30g，加无水乙醇适量，使得溶液浓度为5％，然后加入冰片40g，喷雾干燥即得冰片包合物。气相色谱法测定，冰片含量15.9％。
实施例7
取甲基纤维素75g，加无水甲醇500ml，然后加入冰片45g，喷雾干燥即得冰片包合物。气相色谱法测定，冰片含量36％。
实施例8
冰片包合物及其应用的药效学实验：
(1)药物及试剂：
实施例1所得冰片包合物1
实施例2所得冰片包合物2
实施例3所得冰片包合物3
实施例4所得冰片包合物4
冰片：由天津中新药业研究中心制剂室提供
牛黄降压胶囊药粉纯度：5％
牛黄降压+包合物3纯度：5％
牛黄降压+包合物4纯度：5％
以上样品均由天津中新药业研究中心制剂室提供，冰片包合物简称包合物1、2、3、4，牛黄降压胶囊由天津中新药业达仁堂制药厂提供。
羧甲基纤维素钠，批号：2004005，上海天莲精细化工有限公司
甲醛溶液(HCHO含量37.0-40.0％)批号：07-10-16日天津市北方天医化学试剂厂
生理盐水，批号：5L70C，中国大冢制药有限公司
阿司匹林，批号：0708044，阿斯利康制药有限公司
Wistar大鼠，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供
合格证号：SCXK(京)2007-0001
体视显微镜，型号：XTL-330E上海PXS生产
(2)对正常大鼠胃粘膜损伤情况的影响：
取健康无伤雄性Wistar大鼠，按体重随机分10组，即：空白组，冰片组，阿司匹林组、牛黄降压组，牛黄降压+包合物3、牛黄降压+包合物4、冰片包合物1、2、3、4组。分为灌胃给予等体积0.5％CMC-Na混悬液，80mg/kg冰片，80mg/kg阿司匹林，牛黄降压(按冰片80mg/kg折算以下均同理)，牛黄降压+包合物3药液、牛黄降压+包合物4药液、冰片包合物1、2、3、4药液，连续给药7天，给药体积均为20ml/kg。末次给药前禁食24h，给药1h后，脱颈椎处死大鼠，开腹，结扎幽门及贲门后取胃，由腺胃部注入10ml的10％甲醛溶液，并将其放入10％甲醛溶液中固定15min，将胃取出后沿胃大弯剪开，用生理盐水冲洗干净，在解剖显微镜下观察腺胃部粘膜的损伤情况，按Guth标准评估，胃粘膜损伤并累计积分(斑点糜烂：1分，糜烂长度＜1mm：2分，1～2mm：3分，2～3mm：4分，＞3mm：5分)，总计后为溃疡指数，数据结果用spss11.5软件统计。结果见表1。
表1.冰片给药7天对雄性大鼠胃粘膜的影响
组别 动物数 剂量(mg/kg) 溃疡指数 空白 10 -- 2.80±0.79 冰片 10 80 15.00±3.30** 阿司匹林 10 80 10.10±5.09* 牛黄降压 10 80 6.30±3.06## 牛黄降压+包合物3 10 80 6.70±3.68## 牛黄降压+包合物4 10 80 5.20±2.20## 包合物1 10 80 8.10±5.61 包合物2 10 80 6.00±3.80## 包合物3 10 80 3.90±1.97## 包合物4 10 80 4.30±3.20##
VS空白*P＜0.05**P＜0.01
VS冰片##P＜0.01
(3)结论：在80mg/kg剂量下，包合物1、2对正常雄性wistar大鼠胃粘膜损伤较重(vs空白P＜0.01)，与冰片组比较无显著性差异，对雌性wistar大鼠胃粘膜无明显损伤(vs空白P＞0.05)，与冰片组比较无显著性差异；包合物3、4对正常雄性wistar大鼠胃粘膜均无明显损伤(vs空白P＞0.05)与冰片组比较有显著性差异，对正常雌性wistar大鼠胃粘膜均无明显损伤(vs空白P＞0.05)与冰片组比较无显著性差异。包合物2增加正常大鼠胃粘膜中PGE2含量(vs空白P＜0.05)，包合物4降低正常大鼠胃粘膜中PGE2含量(vs空白P＜0.01)，包合物1、3对正常大鼠胃粘膜中PGE2含量无明显影响(P＞0.05)，与冰片比较包合物1、2、4均有显著性差异。
以上尽管本发明结合它的专门的实施例已做了详细的描述，但是很明显对本技术领域的熟练人来说仍能做出各种各样的变化和改进，这些都不会偏离本发明权利要求的精神实质和保护范围。