说明书新的八肽化合物及其治疗用途
本发明涉及新型八肽化合物。由于这些产品对生长抑素受体的某些亚型有良好的亲和性，它们特别可用于治疗涉及一种(或多种)生长抑素受体的病理状态或疾病。本发明还涉及含有所述产品的药物组合物及其用于制备药物的用途。
生长抑素(SST)是首次从下丘脑分离得到的环状十四肽，被作为抑制生长激素的物质(Brazeau P.等人,Science 1973,179,77‑79)。它还可以作为大脑中的神经递质(Reisine T.等人,Neuroscience 1995,67,777‑790;Reisine等人,Endocrinology 1995,16,427‑442)。生长抑素生物功能的异质性及其肽类似物的构效关系导致发现了5个亚型膜受体(Yamada等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A,89,251‑255,1992;Raynor,K.等人,Mol.Pharmacol.,44,385‑392,1993)。分子克隆使得有可能证明生长抑素的生物活性直接依赖于这五种亚型受体。
目前，正在积极地研究这些受体的功能角色。已将亚型2和5的优先活化与分泌这些激素的腺瘤中抑制生长激素GH(肢端肥大症)、激素TSH和催乳素相关联；但是各亚型的确切作用还有待确定。
在与生长抑素相关的病理疾病中(Moreau J.P.等人,Life Sciences 1987,40,419;Harris A.G.等人,The European Journal of Medicine,1993,2,97‑105)，可以提及的例子有：肢端肥大症，垂体腺瘤，库欣氏症，促性腺激素瘤和催乳素瘤，糖皮质激素的代谢副作用，糖尿病，糖尿病视网膜病变，糖尿病肾病，甲状腺功能亢进症，巨人症，内分泌胃肠胰内分泌肿瘤，包括类癌综合征，血管活性肠肽瘤，胰岛素瘤，胰岛细胞增生症，高胰岛素血症，胰高血糖素瘤，胃泌素瘤和卓‑艾综合征，促性腺激素释放因子瘤以及食管静脉曲张的急性出血，胃食管返流，胃十二指肠反流，胰腺炎，肠外瘘和胰瘘，以及腹泻，获得性免疫缺陷综合症的顽固性腹泻，慢性分泌性腹泻，肠易激综合征相关的腹泻，与胃泌素释放肽有关的疾病，肠移植的继发病症，门静脉高压症，以及肝硬化患者的静脉曲张性出血，胃肠道出血，胃十二指肠溃疡出血，克罗恩病，系统性硬化症，倾倒综合征，小肠综合征，低血压，硬皮病和髓样甲状腺癌，与细胞增生有关的疾病，例如癌症，更特别的是乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌以及胰腺癌和结肠直肠癌，纤维化，更特别的是肾纤维化、肝纤维化、肺纤维化、皮肤纤维化，还有中枢神经系统纤维化，以及鼻纤维化和化疗诱导的纤维化，以及其它治疗领域，例如头痛，包括与垂体肿瘤相关的头痛，疼痛，惊恐发作，化疗，伤口瘢痕形成，发育延迟导致的肾功能不全，肥胖和与肥胖有关的发育延迟，子宫发育延迟，骨骼发育不良，努南综合征，睡眠呼吸暂停综合征，格雷夫斯病，卵巢的多囊性疾病，胰腺假性囊肿和腹水，白血病，脑膜瘤，癌性恶病质，抑制幽门螺杆菌，牛皮癣，以及阿尔茨海默病。可被提及的还有骨质疏松症。
近来，对生长抑素受体具有亲和力的肽受到越来越多的关注。因此，兰瑞肽在治疗与生长激素有关的疾病进行了很多研究(Cendros JM,Peraire C,Trocóniz IF,Obach R.Pharmacokinetics and populationpharmacodynamic analysis of lanreotide Autogel.Metabolism.2005年10月,54(10),1276‑81)。
由4位修饰的兰瑞肽组成的八肽化合物已在国际专利申请PCT/FR09/001162中描述。
因此，需要寻找现有方案的替代物构成了重大挑战。本发明在此背景下产生。
因此，申请人提出了对生长抑素受体具有良好亲和力的新型八肽化合物。
因此，本发明的一个主题是具有通式(I)的八肽化合物，或该化合物的可药用盐，
R‑AA1‑环(AA2‑Tyr3‑D‑Trp4‑AA5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2 (I)
其中AA1表示根据下式的连接R基团和氨基酸AA2的氨基酸基团
其中
R1表示任选被一个或多个烷基取代的萘基；
R表示氢原子或烷基或乙酰基；
AA2表示根据下式的连接氨基酸AA1和Tyr3的氨基酸基团
其中n2表示1至2的整数；
AA5表示根据下式的连接氨基酸Trp4和Val6的氨基酸基团
其中R5和R’5独立地表示氢原子或烷基或乙酰基，且n5表示1至4的整数；
应当理解的是：
如果AA2表示半胱氨酸的氨基酸基团，那么
AA5表示赖氨酸的氨基酸基团，并且AA1不表示萘基丙氨酸的氨基酸基团；
或者AA1表示萘基丙氨酸的氨基酸基团，并且AA5不表示赖氨酸的氨基酸基团；
或者AA1不表示萘基丙氨酸的氨基酸基团，并且AA5不表示赖氨酸的氨基酸基团；
如果AA2不表示半胱氨酸的氨基酸基团，那么AA1表示萘基丙氨酸的氨基酸基团，并且AA5表示赖氨酸的氨基酸基团，
并且应被理解的是，所有的氨基酸可以是D或L构型。
根据本发明，氨基酸基团是指由通过其胺和酸功能团参与肽键的氨基酸形成的基团。因此，以X作为侧链的氨基酸基团具有式‑NH‑CH(X)‑C(O)‑的基团。
根据本发明，如果没有规定，在通式中用其三字母代码表示的氨基酸，或类似的，或者作为基团，可以是D或L构型。
此外，根据本发明和按照惯例，如果没有另外说明的话，通过其三字母代码表示的氨基酸序列示例的肽命名涉及L型氨基酸，而D氨基酸明确地用在该氨基酸的三字母代码前的字母D表示。
在本发明的含义内，除非另有规定，烷基是指包含1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基，优选地是1至4个碳原子。
根据本发明，表述“可药用盐”定义为与无机酸的加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐和硝酸盐，或与有机酸的加成盐，例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐和硬脂酸盐。对于可药用盐的其它例子，可参考“Salt selection for basic drugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201‑217。
根据本发明，氨基酸表示本领域技术人员已知的D或L构型的氨基酸，在此也根据它们通常的命名法和所述氨基酸侧链上的修饰合成类似物表示，其中：
D‑2‑Nal1、Ac‑D‑2‑Nal1、CH3‑D‑2‑Nal1表示β位被萘基取代的丙氨酸，其分别为未取代的和在其胺功能团的1位被乙酰基或甲基取代；
Hcy表示高半胱氨酸(高Cys)，即侧链延长了一个亚甲基单元的半胱氨酸；
Orn表示鸟氨酸，即侧链缩短了一个亚甲基单元的赖氨酸；
Dab表示二氨基丁酸，即侧链缩短了两个亚甲基单元的赖氨酸；
Dap表示二氨基丙酸，即侧链缩短了三个亚甲基单元的赖氨酸；
Lys(Ac)和(Me)2Lys表示侧链的胺功能团上分别被一个或多个乙酰基或甲基取代的赖氨酸。
优选地，n5表示1至4的整数，更优选的是，n5表示3至4的整数。
优选地，AA2表示半胱氨酸的氨基酸基团，即n2等于1。
优选地，AA2不表示半胱氨酸的氨基酸基团，即n2等于2。
优选地，AA1不表示萘基丙氨酸的氨基酸基团，即R表示烷基或乙酰基，并且AA5表示赖氨酸的氨基酸基团，即n5等于4并且R5和R’5表示氢原子。
优选地，AA1表示萘基丙氨酸的氨基酸基团，即R表示氢原子，且AA5不表示赖氨酸的氨基酸基团，即n5是1至3的整数或者n5等于4并且R5和R’5表示烷基或乙酰基。
优选地，AA1不表示萘基丙氨酸的氨基酸基团，即R表示烷基或乙酰基，且AA5不表示赖氨酸的氨基酸基团，即n5是1至3的整数或者n5等于4并且R5和R’5表示烷基或乙酰基。
优选地，AA1表示选自2‑Nal、Ac‑2‑Nal和CH3‑2‑Nal的氨基酸基团。优选地，AA1是D构型。
优选地，AA2表示选自Cys和Hcy的氨基酸基团。
优选地，AA5表示选自Lys、Lys(Ac)、Orn、(CH3)2Lys、Dab和Dap的氨基酸基团。
优选地，通式(I)的八肽化合物选自：
H‑D‑2‑Nal1‑环(Cys2‑Tyr3‑D‑Trp4‑Lys(Ac)5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2
Ac‑D‑2‑Nal1‑环(Cys2‑Tyr3‑D‑Trp4‑Lys(Ac)5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2
H‑D‑2‑Nal1‑环(Cys2‑Tyr3‑D‑Trp4‑Orn5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2
H‑D‑2‑Nal1‑环(Cys2‑Tyr3‑D‑Trp4‑(Me)2Lys5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2
H‑D‑2‑Nal1‑环(Hcy2‑Tyr3‑D‑Trp4‑Lys5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2
Ac‑D‑2‑Nal1‑环(Cys2‑Tyr3‑D‑Trp4‑Lys5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2
CH3‑D‑2‑Nal1‑环(Cys2‑Tyr3‑D‑Trp4‑Lys5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2
H‑D‑2‑Nal1‑环(Cys2‑Tyr3‑D‑Trp4‑Dab5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2
H‑D‑2‑Nal1‑环(Cys2‑Tyr3‑D‑Trp4‑Dap5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2
或该化合物的可药用盐。
更优选地，通式(I)的八肽化合物选自：
H‑D‑2‑Nal1‑环(Cys2‑Tyr3‑D‑Trp4‑Orn5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2;
H‑D‑2‑Nal1‑环(Cys2‑Tyr3‑D‑Trp4‑(Me)2Lys5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2;
H‑D‑2‑Nal1‑环(Hcy2‑Tyr3‑D‑Trp4‑Lys5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2;和
Ac‑D‑2‑Nal1‑环(Cys2‑Tyr3‑D‑Trp4‑Lys5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2;
或该化合物的可药用盐。
更优选地，通式(I)的八肽化合物是：H‑D‑2‑Nal1‑环(Hcy2‑Tyr3‑D‑Trp4‑Lys5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2，或该化合物的可药用盐。
本发明的主题还有包含根据本发明前面所定义的化合物的药物。
本发明的主题还有包含根据本发明前面所定义的化合物的药物组合物，更特别的是当化合物被用作活性成分时。
本发明的主题还有治疗组合物，其包含作为活性成分的前面定义的通式(I)的化合物以及至少一种可药用的赋形剂。
本发明的主题还有前面定义的通式(I)的八肽化合物用于制备药物的用途。
本发明的主题还有如上定义的用途，其中药物用于治疗选自与生长激素相关的疾病的病症。
最后，本发明涉及前面定义的化合物用于制备药物的用途；优选地，所述药物用于治疗涉及一种(或多种)生长抑素受体的病症，例如肢端肥大症，治疗神经内分泌肿瘤、糖尿病视网膜病变，治疗血管、关节和皮肤；且优选的是治疗肢端肥大症或治疗神经内分泌肿瘤。
根据本发明的治疗组合物可以是固体形式，例如粉末、颗粒、片剂、明胶胶囊、脂质体或栓剂。适宜的固体载体可以是例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和蜡。
根据本发明的治疗组合物还可以液体形式存在，例如溶液、乳剂、混悬剂或糖浆剂。适宜的液体载体可以是例如水，有机溶剂，例如甘油或二醇类，以及其以不同比例在水中的混合物。
根据本发明的组合物可通过局部、口服、胃肠外途径，通过肌内、皮下注射等进行给药。
除非另有定义，本申请中使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通专业人员通常理解的含义相同。
下面的实验部分是为了举例说明上述的方案，并且在任何情况下都不应认为是对本发明范围的限制。
实验部分
1.合成描述
HPLC‑MS:
该系统是配有在线脱气装置和自动进样系统(2767)的Waters(2525)品牌。洗脱由含0.1%甲酸的水和乙腈梯度组成。洗脱物的检测用二极管阵列(2996)、蒸发光散射检测器(ELSD)和质谱仪(见下文)进行。柱子为反相型C18‑侧链的X‑Bridge 100×4.6mm型号，粒径为3.5μm，且孔径为13.5nm。流速调整为1mL min‑1，且进样量为20μL。
质谱仪是Waters商标的Micromass ZQ。离子化通过电喷射进行，源温度为120℃，且进样锥电压为20V。将样品以0.3mL min‑1连续导入。该分析仪是四极型(ZQ2000型号)。谱图使用Mass Lynx 4.0软件记录，有机分子的范围为m/z 100‑1000，肽的范围为100‑2000。
制备HPLC：
使用两种系统来纯化肽。前面描述的系统配备有C18‑侧链的X‑Bridge150x19mm型号的反相型柱，粒径为5μm，且孔径为13.5nm。流速是17ml min‑1。第二个系统是Waters 2545，其与前一个类似，没有配备质谱仪。柱子是尺寸为21.2×250mm的反相型(C18‑侧链)Thermo Hypurity。其用含0.1%TFA的水和乙腈混合物以20mL min‑1的流速洗脱。这两种制备HPLC系统在确定最佳条件后使用等浓度模式。
NMR分析：
核磁共振分析在Bruker Advance 400Ultrashield光谱仪上进行。分析频率对于质子是400MHz，对于碳13是100MHz。谱图在环境温度下记录，化学位移用ppm表示，偶合常数用Hz表示。多重性用以下方式给出：s=单峰，bs=宽单峰，d=二重峰，bd=宽二重峰，dd=双二重峰，ddd=双重双二重峰，t＝三重峰，bt=宽三重峰，q=四重峰，dq=双四重峰，m=多重峰。
HRMS分析：
精确的质量测定用飞行时间质谱仪(来自的LCT，UK)进行，其提供有正离子模式的电喷雾源(Z‑spray)。将允许精确质量测定的外标与样品同时连续平行地导入(LocksprayTM配置)。在此使用的是亮氨酸脑啡肽，其能产生m/z=578.2591的[M+Na]+离子。该设备的分辨率为6500，并且所得结果与理论质量的偏差小于5mDa。该设备由Masslynx软件驱动。将溶解于水的样品经配有自动样品转换器(来自的Alliance 2795，UK)的HPLC以200μL min‑1的流速注入到50%水‑50%甲醇流体中。进样体积为10μL。毛细管的电压为2800V。进样锥电压为40V。源温度为120℃。去溶剂化温度为250℃。去溶剂化气体(氮气)的流速为500L h‑1。进样锥气体(氮气)的流速为20L h‑1。TDC停止：100mV
红外光谱：
肽的红外光谱通过衰减全反射和傅里叶变换记录。该设备是配备有45°N Znse ATR模块的Bruker IFS 66，连续地用氮气净化。将10μL溶液沉积在晶体上，并以4cm‑1的分辨率平均进行30次扫描。使用OPUS 4.2软件将水的信号从原始光谱中减去。
冷冻干燥机：
所用的冷冻干燥机是Christ Alpha 2‑4 LD+，其连接到叶片泵上使得有可能达到约15μbar的真空。水性样品在连接到该设备前在液氮中固化。
显微术：
在200kV运行的Phillips CM‑20型显微镜的透射电子显微术，以及Leo‑Gemini型的扫描电子显微术，场发射电子枪。
合成肽树脂由Merck Biosciences(Schwalbach，德国)的一个部门Novabiochem获得。离子交换树脂来自Bio‑Rad实验室(Hercules，美国)。
所用水为使用了来自Millipore(Billerica，美国)的Milli‑Q Plus交换系统的双去离子水。用于合成和用于纯化的溶剂购自Aldrich和VWR(WestChester，美国)，除非另有说明，它们使用时不用纯化。
氨基酸购自Bachem(Weil am Rhein，德国)、Fluka(Buchs，瑞士)、Acros Organics(Geel，比利时)和NeoMPS(Strasbourg，法国)。
市售的氨基酸前体：
氨基酸Fmoc‑Lys(Ac)‑OH、乙酰基‑β‑(2‑萘基)‑D‑丙氨酸、Fmoc‑Orn(Boc)‑OH、Fmoc‑高Cys(Trt)‑OH、Fmoc‑Dab(Boc)‑OH、Fmoc‑Dap(Boc)‑OH可商购。
氨基酸N‑甲基‑Boc‑D‑2‑Nal‑OH的合成
将溶于20mL无水THF的3.2g(10mmol)Boc‑D‑2‑Nal‑OH加入到0℃放置的溶于80mL无水THF的2.4g(60mmol)NaH(占矿物油的60%)中。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后逐滴加入10mL(160mmol)MeI。接着，使反应在0℃持续4h，再加入5mL的MeI，然后使反应混合物恢复至室温，然后留置搅拌过夜。用20mL的NH4Cl饱和溶液在0℃中和反应混合物，然后在旋转蒸发器中蒸发THF和Mel。然后，加入100mL正己烷，回收水相，用100mL正己烷洗涤两次。加入100mL乙酸乙酯，并将水相酸化(pH 2)，然后用100mL乙酸乙酯对水相萃取3次。然后，合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤后蒸发。然后，从正己烷/乙酸乙酯混合物中结晶预期的产物(1.82g，55%)。
1H‑NMR(CD3OD):δ1.22(S,6H,tBu),1.27(s,3H,tBu),2.72(s,3H,Me),3.42‑3.49(m,1H),4.78(dd,1H,J=4.1,J=11.5),4.97(dd,1H,J=4.7,J=11.5),7.37‑7.46(m,3H),7.67(s,1H),7.76‑7.82(m,3H)。
MS(ESI):m/z 330.0[M+H]+
氨基酸Fmoc Nε,ε二甲基赖氨酸的合成(根据Int.J.Peptide Res.Ther.(2006),12,187‑193)
将203mg(0.5mmol)Fmoc‑Lys‑OH盐酸盐溶于10mL乙醇，并将溶液在0℃放置。向混合物中添加86μL(1.1mmol)甲醛(37%溶液)，并在0℃保持15分钟。然后，加入95mg(1.5mmol)NaBH3CN，使反应在0℃继续15分钟，随后加入另一批86μL甲醛和95mg NaBH3CN，反应在0℃继续4小时。加入10mL的1N HCl溶液，过滤所得沉淀，然后取溶液干燥，将所得化合物用色谱法(MeOH/H2O 95/5洗脱)纯化，以制备110mg预期的化合物(含极少量三甲基化的赖氨酸)。
1H‑NMR(CD3OD):δ1.4‑1.9(m,6H);2.7(s,6H);2.91(t,J=7.7,2H);4.02(dd,J=5.3,J=7.1,1H);4.19(t,J=6.8,1H);4.22‑4.35(m,2H);7.28‑7.32(m,2H);7.38(t,J=7.2,2H);7.63‑7.72(m,2H);7.79(d,J=7.5,2H)。
MS(ESI)m/z:397.0[M+H]+
1.3.1合成肽的一般程序
该合成包含4个主要阶段，如图1所示：
图1
将树脂4‑(2',4'‑二甲氧基苯基‑芴甲氧羰基‑氨基甲基)‑苯氧基乙酰氨基‑正亮氨酰基‑(4‑甲基)‑二苯甲胺—聚苯乙烯基质—二乙烯基苯(Rink AmideMBHA)导入到烧结玻璃制成的注射器中，注射器的一端是出口，另一端是塞子。将其用NMP填充，并使混合物温和搅拌1小时。然后，过滤除去溶剂。
使用偶联反应将氨基酸以所需的顺序偶联到一起。将氨基酸(2当量)与1‑羟基苯并三唑(HOBt，2.2当量)和N,N’‑二异丙基碳二亚胺(DIC，2.2当量)引入到试管内的N‑甲基吡咯烷酮(NMP，5mL/g树脂)中，并搅拌几分钟。然后，在树脂的存在下将其放置在容器中。将反应混合物搅拌1小时30分钟，然后过滤。使用双偶联技术：当反应已进行约50%时过滤反应混合物，并重新引入新的试剂，以优化反应的速度和终产品的纯度。第二阶段包括使引入的新氨基酸脱保护，以允许新的偶联。脱保护通过用哌啶的NMP溶液(20%v/v)以5mL/g树脂处理三次进行，然后用NMP(10ml/g树脂)洗涤三次。为了监测反应，将对应第一次处理的5μL滤液，然后是下两次处理的10μL滤液，以及第一次洗涤的滤液，即4份样品引入到2mL哌啶中，随后在290nm测定紫外吸收。在每个阶段之间，将树脂用NMP(10ml/g树脂)进行洗涤三次。因此，该组装阶段包含两个反应：氨基酸的偶联反应和Fmoc基团的脱保护反应，反复进行直到完成肽序列。
一旦序列被组装，必须通过生成二硫桥来环化肽。二硫桥通过用1当量碘的NMP溶液(5mL/g树脂)分别处理2分钟、3分钟和5分钟的三次处理来生成。然后，树脂用DCM洗涤5次并用NMP洗涤5次以消除树脂内保留的过量的碘(10mL/g树脂)。
用于切割的树脂必须用NMP洗涤两次、用甲醇(MeOH)洗涤两次、用二氯甲烷(DCM)洗涤两次和用乙醚(DEE)洗涤两次(10mL/克树脂)来制备。然后，将树脂置于真空一天。切割在带磁力搅拌器的玻璃烧瓶中进行。反应混合物由三氟乙酸(TFA，10mL/g树脂)以及三异丙基硅烷(TIS)和水(3%和2%v/v)形成。该反应在室温下搅拌4小时。然后，在烧结玻璃上过滤介质，固体用TFA洗涤两次。然后，蒸发滤液得到非常粘稠的白色液体。将其溶解于1:1的水‑乙腈混合物中用以冷冻干燥。该阶段后，肽以三氟乙酸盐的形式存在。
1.3.2纯化
纯化通过制备高效液相色谱(HPLC)进行。固定相被称为“反相”，因为其侧接了C18烷基链。流动相由含0.1%TFA或1%甲酸的水和乙腈的固定混合物(等浓度)组成，TFA或甲酸用来中和可能存在于固定相上的残留的未接上的硅醇。
为进样到制备HPLC中，肽必须溶于水‑乙腈混合物中。首先用少量进行溶解度研究。它可以建立乙腈的最佳百分比和最大量的肽。理想的条件是尽可能用最小百分比的乙腈和非常高浓度的肽并得到澄清溶液。
纯化后，含纯化肽的流分合并并且真空蒸发。然后，蒸发大量溶剂而回收纯肽，随后进行冷冻干燥。肽通常是三氟乙酸盐的形式，其在理化分析前必须用乙酸盐交换。
1.3.3离子交换
交换在强阴离子交换型树脂(AG1‑X8 Biorad)上进行。首先对245mg该树脂用10mL的1.6N乙酸洗涤三次，然后用10mL的0.16M乙酸洗涤三次。然后，将20mg作为TFA盐的肽引入到4mL水中，并将容器旋转搅拌1小时。然后，过滤液体并用1mL双蒸水洗涤树脂两次。合并流分，然后冷冻干燥。
产物根据前面所述的本领域技术人员已知的标准方法来表征。
实施例1：H‑D‑2‑Nal1‑环(Cys2‑Tyr3‑D‑Trp4‑Orn5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2
开链肽根据前面描述的方法，通过连续的偶联、Fmoc(9‑芴基甲氧基羰基)基团的脱保护和下列顺序的氨基酸在固体载体上的偶联获得，顺序为：Fmoc‑L‑Thr(tBu)‑OH，然后是Fmoc‑L‑Cys(Trt)‑OH，然后是Fmoc‑L‑Val‑OH，然后是Fmoc‑L‑Orn(Boc)‑OH，然后是Fmoc‑D‑Trp‑OH，然后是Fmoc‑L‑Tyr(tBu)‑OH，然后是Fmoc‑L‑Cys(Trt)‑OH，以及最后是Boc‑β‑(2‑萘基)‑D‑Ala‑OH。
根据前面所述的方法，为了制备化合物H‑D‑2‑Nal1‑环(Cys2‑Tyr3‑D‑Trp4‑Orn5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2，化合物通过生成二硫桥被环化，然后切割树脂，纯化，最后以乙酸盐的形式获得。
HPLC:rt=8.65分钟
HRMS(H2O)m/z=1082.46102[M+H]+(计算值：1082.45866)
1H NMR(400Mhz,D2O):δ0.3‑0.44(m,1H);0.49‑0.64(m,1H);0.76(d,J=8,3H);0.78(d,J=7,3H);1‑1.12(m,1H);1.06(d,J=6.5,3H);1.45‑1.57(m,1H);1.94‑2.07(m,1H);2.31(dd,J=4,J=14.7,1H);2.36‑2.5(m,3H);2.54‑2.68(m,2H);2.77(d,J=7.5,2H);2.82‑2.95(m,2H);3.19(dd,J=9,J=13.6,1H);3.33(dd,J=6,J=13.6,1H);3.74(dd,J=4,J=10.8,1H);3.82(d,J=9.6,1H);4.04‑4.14(m,2H);4.17(d,J=3.8,1H);4.24(dd,J=6,J=8.7,1H);4.49(t,J=7.5,1H);4.61‑4.76(m,3H);6.69(d,J=8.5,2H);6.97(d,J=8.5,2H);6.97‑7.05(m,2H);7.1(bt,J=7.5,1H);7.29‑7.45(m,4H);7.65(bs,1H);7.72‑7.81(m,3H)。
实施例2：H‑D‑2‑Nal1‑环(Cys2‑Tyr3‑D‑Trp4‑Nε,ε‑二甲基‑Lys5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2(H‑D‑2‑Nal1‑环(Cys2‑Tyr3‑D‑Trp4‑(Me)2Lys5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2)
开链肽根据前面描述的方法，通过连续的偶联、Fmoc(9‑芴基甲氧基羰基)基团的脱保护和下列顺序的氨基酸在固体载体上的偶联获得，顺序为：Fmoc‑L‑Thr(tBu)‑OH，然后是Fmoc‑L‑Cys(Trt)‑OH，然后是Fmoc‑L‑Val‑OH，然后是Fmoc‑(Me)2Lys‑OH，然后是Fmoc‑D‑Trp‑OH，然后是Fmoc‑L‑Tyr(tBu)‑OH，然后是Fmoc‑L‑Cys(Trt)‑OH，以及最后是Boc‑β‑(2‑萘基)‑D‑Ala‑OH。
根据前面所述的方法，为了制备化合物H‑D‑2‑Nal1‑环(Cys2‑Tyr3‑D‑Trp4‑Nεε‑二甲基‑Lys5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2，化合物通过生成二硫桥被环化，然后切割树脂，纯化，最后以乙酸盐的形式获得。
HPLC:rt=10.48分钟
HRMS(H2O)m/z=1124.50620[M+H]+(计算值：1124.50561)
1H NMR(400Mhz,D2O):δ‑0.03‑0.1(m,1H);0.17‑0.31(m,1H);0.76(d,J=7.2,3H);0.78(d,J=7,3H);0.97‑1.18(m,3H);1.07(d,J=6.3,3H);1.38‑1.51(m,1H);1.95‑2.07(m,1H);2.25‑2.33(m,1H);2.36‑2.69(m,5H);2.63(s,6H);2.78(bd,J=7.3,2H);2.78‑2.95(m,2H);3.13(dd,J=9.5,J=12.8,1H);3.27(dd,J=5.9,J=13.3,1H);3.7(dd,J=2.1,J=9.9,1H);3.81(d,J=9.6,1H);4.05‑4.16(m,3H);4.18(d,J=3.6,1H);4.5(t,J=7.5,1H);4.64‑4.73(m,3H);6.7(d,J=8.4,2H);6.95‑7.05(m,4H);7.1(t,J=7.5,1H);7.33(t,J=8.4,2H);7.36‑7.45(m,3H);7.63(bs,1H);7.70‑7.75(m,1H);7.77(d,J=8.6,1H)。
实施例3：N‑甲基‑D‑2‑Nal1‑环(Cys2‑Tyr3‑D‑Trp4‑Lys5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2(CH3‑D‑2‑Nal1‑环(Cys2‑Tyr3‑D‑Trp4‑Lys5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2)
开链肽根据前面描述的方法，通过连续的偶联、Fmoc(9‑芴基甲氧基羰基)基团的脱保护和下列顺序的氨基酸在固体载体上的偶联获得，顺序为：Fmoc‑L‑Thr(tBu)‑OH，然后是Fmoc‑L‑Cys(Trt)‑OH，然后是Fmoc‑L‑Val‑OH，然后是Fmoc‑L‑Lys(Boc)‑OH，然后是Fmoc‑D‑Trp‑OH，然后是Fmoc‑L‑Tyr(tBu)‑OH，然后是Fmoc‑L‑Cys(Trt)‑OH，以及最后是Boc‑N‑甲基‑D‑(2‑萘基)‑Ala‑OH。
根据前面所述的方法，为了制备化合物N‑甲基‑D‑2‑Nal1‑环(Cys2‑Tyr3‑D‑Trp4‑Lys5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2，化合物通过生成二硫桥被环化，然后切割树脂，纯化，最后以乙酸盐的形式获得。
HPLC:rt=8.83分钟
HRMS(H2O)m/z=1110.48991[M+H]+(计算值：1110.48996)
1H NMR(400Mhz,D2O):δ‑0.05‑0.1(m,1H);0.2‑0.32(m,1H);0.76(d,J=6.4,3H);0.78(d,J=6.4,3H);0.94‑1.16(m,3H);1.08(d,J=6.4,3H);1.35‑1.48(m,1H);1.96‑2.09(m,1H);2.16(dd,J=3.8,J=14.8,1H);2.35(dd,J=9.3,J=14.8,1H);2.39‑2.64(m,4H);2.52(s,3H);2.69‑2.96(m,4H);3.16(dd,J=10.2,J=13.3,1H);3.38(dd,J=5,J=13.3,1H);3.65(dd,J=3.5,J=11,1H);3.78(d,J=9.8,1H);4.06‑4.19(m,3H);4.22(d,J=4,1H);4.5(t,J=7.6,1H);4.55‑4.75(m,3H);6.68(d,J=8.5,2H);6.95‑7.03(m,3H);7.09(t,J=7.2,1H);7.29(dd,J=1.3,J=8.4,1H);7.33(d,J=8.2,1H);7.37‑7.44(m,3H);7.62(bs,1H);7.68‑7.73(m,1H);7,75‑7.8(m,2H)。
实施例4:H‑D‑2‑Nal1‑环(Cys2‑Tyr3‑D‑Trp4‑Dab5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2
开链肽根据前面描述的方法，通过连续的偶联、Fmoc(9‑芴基甲氧基羰基)基团的脱保护和下列顺序的氨基酸在固体载体上的偶联获得，顺序为：Fmoc‑L‑Thr(tBu)‑OH，然后是Fmoc‑L‑Cys(Trt)‑OH，然后是Fmoc‑L‑Val‑OH，然后是Fmoc‑Dab(Boc)‑OH，然后是Fmoc‑D‑Trp‑OH，然后是Fmoc‑L‑Tyr(tBu)‑OH，然后是Fmoc‑L‑Cys(Trt)‑OH，以及最后是Boc‑β‑(2‑萘基)‑D‑Ala‑OH。
根据前面所述的方法，为了制备化合物H‑D‑2‑Nal1‑环(Cys2‑Tyr3‑D‑Trp4‑Dab5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2，化合物通过生成二硫桥被环化，然后切割树脂，纯化，最后以乙酸盐的形式获得。
HPLC:rt=8.68分钟
HRMS(H2O)m/z=1068.44355[M+H]+(计算值：1068.44301)
1H NMR(400Mhz,D2O):0.76(d,J=6.7,3H);0.77(d,J=6.7,3H);1.06(d,J=6.4,3H);1.21‑1.36(m,1H);1.37‑1.47(m,1H);1.78‑1.9(m,2H);1.96‑2.08(m,1H);2.34(dd,J=3.8,J=14.8,1H);2.46(dd,J=9.7,J=14.8,1H);2.54‑2.68(m,2H);2.78(d,J=7.4,2H);2.91(d,J=8.3,2H);3.16(dd,J=9.2,J=13.5,1H);3.29(dd,J=5.6,J=13.5,1H);3.82(d,J=9.8,1H);3.86(dd,J=3.2,J=11,1H);4.03‑4.13(m,2H);4.13‑4.21(m,2H);4.49(t,J=7.4,1H);4.63‑4.78(m,3H);6.69(d,J=8.4,2H);6.97(d,J=8.5,2H);6.99‑7.06(m,2H);7.11(t,J=7.5,1H);7.35(dd,J=1,J=8.5,1H);7.37(d,J=8.2,1H);7.38‑7.44(m,2H);7.65(bs,1H);7.70‑7.82(m,3H)。
实施例5:H‑D‑2‑Nal1‑环(Cys2‑Tyr3‑D‑Trp4‑Dap5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2
开链肽根据前面描述的方法，通过连续的偶联、Fmoc(9‑芴基甲氧基羰基)基团的脱保护和下列顺序的氨基酸在固体载体上的偶联获得，顺序为：Fmoc‑L‑Thr(tBu)‑OH，然后是Fmoc‑L‑Cys(Trt)‑OH，然后是Fmoc‑L‑Val‑OH，然后是Fmoc‑Dap(Boc)‑OH，然后是Fmoc‑D‑Trp‑OH，然后是Fmoc‑L‑Tyr(tBu)‑OH，然后是Fmoc‑L‑Cys(Trt)‑OH，以及最后是Boc‑β‑(2‑萘基)‑D‑Ala‑OH。
根据前面所述的方法，为了制备化合物H‑D‑2‑Nal1‑环(Cys2‑Tyr3‑D‑Trp4‑Dap5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2，化合物通过生成二硫桥被环化，然后切割树脂，纯化，最后以乙酸盐的形式获得。
HPLC:rt=8.65分钟
HRMS(H2O)m/z=1054.42780[M+H]+(计算值：1054.42736)
1H NMR(400Mhz,D2O):0.76(d,J=6.7,3H);0.77(d,J=6.7,3H);1.06(d,J=6.4,3H);1.21‑1.36(m,1H);1.37‑1.47(m,1H);1.78‑1.9(m,2H);1.96‑2.08(m,1H);2.34(dd,J=3.8,J=14.8,1H);2.46(dd,J=9.7,J=14.8,1H);2.54‑2.68(m,2H);2.78(d,J=7.4,2H);2.91(d,J=8.3,2H);3.16(dd,J=9.2,J=13.5,1H);3.29(dd,J=5.6,J=13.5,1H);3.82(d,J=9.8,1H);3.86(dd,J=3.2,J=11,1H);4.03‑4.13(m,2H);4.13‑4.21(m,2H);4.49(t,J=7.4,1H);4.63‑4.78(m,3H);6.69(d,J=8.4,2H);6.97(d,J=8.5,2H);6.99‑7.06(m,2H);7.11(t,J=7.5,1H);7.35(dd,J=1,J=8.5,1H);7.37(d,J=8.2,1H);7.38‑7.44(m,2H);7.65(bs,1H);7.70‑7.82(m,3H)。
实施例6：H‑D‑2‑Nal1‑环(Cys2‑Tyr3‑D‑Trp4‑N‑Ac‑Lys5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2(H‑D‑2‑Nal1‑环(Cys2‑Tyr3‑D‑Trp4‑Lys(Ac)5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2)
开链肽根据前面描述的方法，通过连续的偶联、Fmoc(9‑芴基甲氧基羰基)基团的脱保护和下列顺序的氨基酸在固体载体上的偶联获得，顺序为：Fmoc‑L‑Thr(tBu)‑OH，然后是Fmoc‑L‑Cys(Trt)‑OH，然后是Fmoc‑L‑Val‑OH，然后是Fmoc‑Lys(Ac)‑OH，然后是Fmoc‑D‑Trp‑OH，然后是Fmoc‑L‑Tyr(tBu)‑OH，然后是Fmoc‑L‑Cys(Trt)‑OH，以及最后是Boc‑β‑(2‑萘基)‑D‑Ala‑OH。
根据前面所述的方法，为了制备化合物H‑D‑2‑Nal1‑环(Cys2‑Tyr3‑D‑Trp4‑N‑Ac‑Lys5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2，化合物通过生成二硫桥被环化，然后切割树脂，纯化，最后以乙酸盐的形式获得。
HPLC:rt=10.58分钟
HRMS(H2O)m/z=1138.4886[M+H]+(计算值：1138.4854)
1H NMR(400Mhz,D2O/CD3CN):δ0.45‑0.59(m,1H);0.62‑0.73(m,1H);1.10(d,J=6.7,3H);1.13(d,J=6.7,3H);1.3‑1.45(m,3H);1.36(d,J=6.4,3H);1.7‑1.82(m,1H);2.07(s,3H);2,35‑2.45(m,1H);2.87(d,J=6.9,1H);3‑3.28(m,4H);3.54(d,J=7.1,1H);4.08(dd,J=3.1,J=10.7,1H);4.19(d,J=9.4,1H);4.37‑4.47(m,2H);4.5(d,J=3.4,1H);4.75‑4.8(m,2H);5.25‑5.29(m,2H);6.99(d,J=8.4,2H);7.26‑7.39(m,5H);7.63(d,J=8.1,1H);7.67‑7.76(m,4H);8(s,1H);8.07‑8.12(m,3H)。
实施例7：N‑Ac‑D‑2‑Nal1‑环(Cys2‑Tyr3‑D‑Trp4‑N‑Ac‑Lys5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2(Ac‑D‑2‑Nal1‑环(Cys2‑Tyr3‑D‑Trp4‑Lys(Ac)5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2)
开链肽根据前面描述的方法，通过连续的偶联、Fmoc(9‑芴基甲氧基羰基)基团的脱保护和下列顺序的氨基酸在固体载体上的偶联获得，顺序为：Fmoc‑L‑Thr(tBu)‑OH，然后是Fmoc‑L‑Cys(Trt)‑OH，然后是Fmoc‑L‑Val‑OH，然后是Fmoc‑Lys(Ac)‑OH，然后是Fmoc‑D‑Trp‑OH，然后是Fmoc‑L‑Tyr(tBu)‑OH，然后是Fmoc‑L‑Cys(Trt)‑OH，以及最后是Ac‑β‑(2‑萘基)‑D‑Ala‑OH。
根据前面所述的方法，为了制备化合物N‑Ac‑D‑2‑Nal1‑环(Cys2‑Tyr3‑D‑Trp4‑N‑Ac‑Lys5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2，化合物通过生成二硫桥被环化，然后切割树脂，纯化，最后以乙酸盐的形式获得。
HPLC:rt=12.75分钟
HRMS(H2O)m/z=1202.4800[M+Na]+(计算值：1202.4779)
1H NMR(400Mhz,D2O/CD3CN):δ0.28‑0.40(m,1H);0.41‑0.58(m,1H);0.86(d,J=6.7,3H);0.89(d,J=6.7,3H);1.13(d,J=6.4,3H);1.55‑1.65(m,1H);1.81(s,3H);1.85(s,3H);2.16‑2.22(m,1H);2.73‑2.94(m,7H);3‑3.07(m,1H);3.29(dd,J=5.7,J=13.8,1H);3.89(dd,J=3.1,J=11,1H);4(d,J=9.3,1H);4.13‑4.22(m,2H);4.24(d,J=3.8,1H);4.53(dd,J=6.9,J=8,1H);4.77(dd,J=5.7,J=8.9,1H);5.22(dd,J=4.7,J=9.6,1H);5.29(dd,J=7.3,J=7.9,1H);6.69(d,J=8.4,2H);6.99‑7.11(m,5H);7.36(d,J=8,1H);7.41‑7.49(m,4H);7.73‑7.82(m,4H),
实施例8：H‑D‑2‑Nal1‑环(高Cys2‑Tyr3‑D‑Trp4‑Lys5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2(H‑D‑2‑Nal1‑环(Hcy2‑Tyr3‑D‑Trp4‑Lys5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2)
开链肽根据前面描述的方法，通过连续的偶联、Fmoc(9‑芴基甲氧基羰基)基团的脱保护和下列顺序的氨基酸在固体载体上的偶联获得，顺序为：Fmoc‑L‑Thr(tBu)‑OH，然后是Fmoc‑L‑Cys(Trt)‑OH，然后是Fmoc‑L‑Val‑OH，然后是Fmoc‑L‑Lys(Boc)‑OH，然后是Fmoc‑D‑Trp‑OH，然后是Fmoc‑L‑Tyr(tBu)‑OH，然后是Fmoc‑L‑高Cys(Trt)‑OH，以及最后是Boc‑β‑(2‑萘基)‑D‑Ala‑OH。
根据前面所述的方法，为了制备化合物H‑D‑2‑Nal1‑环(高Cys2‑Tyr3‑D‑Trp4‑Lys5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2，化合物通过生成二硫桥被环化，然后切割树脂，纯化，最后以乙酸盐的形式获得。
HPLC:rt=10.27分钟
HRMS(H2O)m/z=1132.4719[M+Na]+(计算值：1132.4749)
1H NMR(400Mhz,D2O):δ0.29‑0.45(m,1H);0.46‑0.56(m,1H);0.79(d,J=6.7,3H);0.82(d,J=6.7,3H);1.08(d,J=6.4,3H);1.15‑1.63(m,5H);1.92‑2.06(m,1H);2.49‑2.62(m,2H);2,65‑2.91(m,5H);3.08(dd,J=11.1,J=12.8,2H);3.21(s,1H);3.37(dd,J=5.1,J=13,2H);3.74(d,J=9.3,2H);3.92(dd,J=4.1,J=9.6,2H);4.5‑4.21(m,6H);4.25(d,J=3.9,2H);4.42(dd,J=6.5,J=8.8,2H);4.56(dd,J=5.3,J=9.3,2H);6.68(d,J=8.5,2H);6.91‑7.12(m,5H);7.29‑7.44(m,5H);7.62(s,1H);7.75‑7.83(m,3H)。
实施例9：N‑Ac‑D‑2‑Nal1‑环(Cys2‑Tyr3‑D‑Trp4‑Lys5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2(Ac‑D‑2‑Nal1‑环(Cys2‑Tyr3‑D‑Trp4‑Lys5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2)
开链肽根据前面描述的方法，通过连续的偶联、Fmoc(9‑芴基甲氧基羰基)基团的脱保护和下列顺序的氨基酸在固体载体上的偶联获得，顺序为：Fmoc‑L‑Thr(tBu)‑OH，然后是Fmoc‑L‑Cys(Trt)‑OH，然后是Fmoc‑L‑Val‑OH，然后是Fmoc‑L‑Lys(Boc)‑OH，然后是Fmoc‑D‑Trp‑OH，然后是Fmoc‑L‑Tyr(tBu)‑OH，然后是Fmoc‑L‑Cys(Trt)‑OH，以及最后是Ac‑β‑(2‑萘基)‑D‑Ala‑OH。
根据前面所述的方法，为了制备化合物N‑Ac‑D‑2‑Nal1‑环(Cys2‑Tyr3‑D‑Trp4‑Lys5‑Val6‑Cys7)‑Thr8‑NH2，化合物通过生成二硫桥被环化，然后切割树脂，纯化，最后以乙酸盐的形式获得。
HPLC:rt=10.77分钟
HRMS(H2O)m/z=1138.4884[M+H]+(计算值：1138.4854)
1H NMR(400Mhz,D2O):δ0.29‑0.40(m,1H);0.42‑0.58(m,1H);0.81(t,J=6.7,6H);1.11(d,J=6.3,3H);1.1‑1.23(m,2H);1.44‑1.55(m,1H);1.9(s,3H);1.95‑2.03(m,1H);2.37‑2.45(m,2H);2.47‑2.62(m,2H);2.65‑2.78(m,3H);2.87‑2.99(m,2H);3.07‑3.2(m,2H);3.8(dd,J=3.5,J=10.5,1H);3.86(d,J=9.1,1H);4.13‑4.22(m,3H);4.47(t,J=7.4,1H);4.59‑4.78(m,2H);6.69(d,J=8.4,2H);6.94(d,J=8.4,2H);7.03‑7.16(m,3H);7.34‑7.46(m,5H);7.63(s,1H);7.75‑7.8(m,3H)。
2.本发明化合物的研究
2.1.1肽对生长抑素受体亲和力的测量方法
本发明化合物对生长抑素受体的亲和力通过测定[125I‑Tyr11]SRIF‑14与转染的CHO‑K1细胞的膜制备物的结合的抑制来确定。
用0.5mM的EDTA收集以稳定方式表达生长抑素受体的每个亚型的CHO‑K1细胞，并在4℃以500g离心5分钟。将沉淀重新悬浮在磷酸盐缓冲液(PBS)中，并在4℃以500g离心5分钟。将沉淀重新悬浮在pH 7.4的Tris 50mM缓冲液中，并在4℃以500g离心5分钟。通过超声使细胞裂解，并以39,000g离心10分钟。将沉淀重新悬浮在pH 7.4的Tris 50mM缓冲液中，取出一份试样用于分析蛋白质，其余部分以50,000g离心10分钟。将该最后的沉淀中获得的膜在‑80℃下贮存。
测定生长抑素受体每种亚型上的[125I‑Tyr11]SRIF‑14(Perkin Elmer)结合的竞争性抑制，一式两份，在96‑孔聚丙烯板中进行。将细胞膜(5至20μg蛋白/孔)与[125I‑Tyr11]SRIF‑14(0.05至0.1nM)在50mM pH 7.4的HEPES缓冲液中于37℃孵育50至90分钟(条件取决于受体的亚型)，所述缓冲液包含0.2%牛血清白蛋白(BSA)、MgCl25mM、抑肽酶200KIU/mL、杆菌肽0.02mg/mL、苯甲磺酰氟0.02mg/mL。
使用Filtermate 96(Perkin Elmer)，通过过滤用0.1%聚乙烯亚胺(P.E.I.)预浸渍的GF/C玻璃纤维板(Unifilter，Perkin Elmer)，将结合的[125I‑Tyr11]SRIF‑14从游离[125I‑Tyr11]SRIF‑14中分离。在4℃用50mMpH 7.4的Tris‑HCl缓冲液清洗滤器，并使用计数器(TopCount，PerkinElmer)测定存在的放射性。
使用XLfit 4.2(IDBS)通过计算机辅助的非线性回归分析数据。
2.1.2结果
实施例1、2、3、4、5、6、7、8和9对生长抑素受体亚型2的亲和力小于或等于5μM。
实施例1、2、3、4、6、7、8和9对生长抑素受体亚型2的亲和力小于或等于700nM。
实施例1、2、3、8和9对生长抑素受体亚型2的亲和力小于或等于6nM。
实施例1、2、3、4、5、6、8和9对生长抑素受体亚型5的亲和力小于或等于5μM。
实施例1、2、3、8和9对生长抑素受体亚型5的亲和力小于或等于500nM。
实施例3、8和9对生长抑素受体亚型5的亲和力小于或等于10nM。
实施例1、2、3、4、5、8和9对生长抑素受体亚型3的亲和力小于或等于1μM。
实施例2、3、8和9对生长抑素受体亚型3的亲和力小于或等于200nM。
实施例8和9对生长抑素受体亚型3的亲和力小于或等于100nM。