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1、(10)申请公布号 CN 102958893 A (43)申请公布日 2013.03.06 CN 102958893 A *CN102958893A* (21)申请号 201180029694.6 (22)申请日 2011.05.31 102010025167.4 2010.06.25 DE C07C 51/42(2006.01) C07C 51/43(2006.01) C07C 51/47(2006.01) C07C 55/02(2006.01) C07C 55/10(2006.01) C07C 55/14(2006.01) C07C 57/145(2006.01) C07C 57/15(2。
2、006.01) C07C 57/13(2006.01) C07C 63/06(2006.01) C12P 7/46(2006.01) (71)申请人 蒂森克虏伯伍德公司 地址 德国多特蒙德 (72)发明人 沃尔夫冈蒂策 约阿希姆舒尔策 (74)专利代理机构 北京安信方达知识产权代理 有限公司 11262 代理人 武晶晶 杨淑媛 (54) 发明名称 二羧酸的分离、 回收及纯化方法 (57) 摘要 一种从发酵液中分离、 回收及纯化二羧酸的 方法， 所述方法包含下述步骤， f） 以两个连续阶段 从该发酵液中分离存在的生物质及任何固体， g） 通过模拟移动床色谱 （SMB） ， 从该不含生物质的 发酵。
3、液中分离二羧酸溶液， h） 精制该二羧酸溶液， i) 多级蒸发及结晶， j) 分离及干燥晶体。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2012.12.17 (86)PCT申请的申请数据 PCT/EP2011/002686 2011.05.31 (87)PCT申请的公布数据 WO2011/160760 DE 2011.12.29 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 3 页 按照条约第 19 条修改的权利要求书 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 3 页 按照条约第19条修改的权利要求书 2 页 1/2 页。
4、 2 1. 一种从发酵液中分离、 回收及纯化二羧酸的方法， 所述方法包含下述步骤 ： a) 以两个连续阶段从该发酵液中分离存在的生物质及任何固体 b) 通过模拟移动床色谱 （SMB） ， 从该不含生物质的发酵液中分离二羧酸溶液 c) 精制该二羧酸溶液 d) 多级蒸发及结晶 e) 分离及干燥晶体。 2.如权利要求1所述的方法， 其特征在于， 在方法步骤a)的第一阶段中， 从该发酵液中 分离出该生物质， 无需通过添加酸来降低pH值并且无需通过预涂层和/或微滤单元来热失 活， 从发酵罐中移出与过滤之间的时间不超过 2h 且优选小于 1h-2h， 并且该滤液中的生物 质浓度不超过 1g/l。 3.如权。
5、利要求1或2任一所述的方法， 其特征在于， 在方法步骤a)中， 通过单或双级超 滤单元采用具有小于等于 10kDa 截留的隔膜， 执行分离生物质及固体的第二阶段， 所产生 的盐溶液被循环至方法步骤 a) 的第一阶段的预涂层或微滤单元， 并且将所产生的渗透液 进行进一步处理。 4.如权利要求1至3中任一项所述的方法， 其特征在于， 利用浓硫酸， 将方法步骤a)的 第二阶段中的超滤渗透液酸化至 pH 值 2.2 至 2.4， 从而将该纯化的发酵液内所含的二羧酸 盐转化为二羧酸并按化学计量比产生盐， 该酸化的超滤渗透液的温度保持在 30至 60 的范围内， 且优选在 30至 40的范围内。 5.如权。
6、利要求1至4中任一项所述的方法， 其特征在于， 在方法步骤b)中， 在模拟移动 床色谱 （SMB） 单元中， 将该超滤渗透液分离为含有大量二羧酸的提取液和含有大量硫酸铵 以及少量伴盐如磷酸盐、 硝酸盐及氯化物的提余液， 以 1:1.5 至 1:2.5 的渗透液 ： 洗脱液比率， 连续添加该超滤渗透液及洗脱液， 该二羧酸结合至该 SMB 的固定相， 其中该固定相包含阳离子交换剂和 / 或阴离子交换 剂， 彼此分离地收集具有小于等于 1g/l 二羧酸含量的含二羧酸的提取液以及提余液， 从该超滤渗透液中回收二羧酸， 具有大于等于 95% 的效率。 6.如权利要求5所述的方法， 其特征在于， 在步骤c。
7、)中， 对来自SMB色谱单元的提取液 进行纳滤， 所述隔膜具有 100Da 至 400Da 且优选 200Da 的截留。 7. 如权利要求 1 至 6 中任一项所述的方法， 其特征在于， 步骤 c) 提出通过活性炭过滤 和 / 或阳离子交换剂和 / 或阴离子交换剂精制， 产生纯化的二羧酸。 8.如权利要求1至7中任一项所述的方法， 其特征在于， 在步骤d)中， 在经由结晶以晶 体形式回收之前， 该二羧酸经由所纯化的二羧酸溶液的多级蒸发而被浓缩， 其中 单次通过多级蒸发及结晶， 并且在结晶器中以 3 /min-8 /min 且优选 3 / min-5/min的步进冷却该浓缩的二羧酸， 从而得到具。
8、有大于等于97wt.%二羧酸含量的工 业级二羧酸 将该溶液调至温度7080及浓度50wt.%5wt.%， 随后经由以1/h-5/h的步 进冷却该浓缩液而结晶， 并且如果需要， 在晶体分离及溶于去矿质水和 / 或蒸汽冷凝液之 后重复该步骤， 从而得到具有小于等于 99.5wt.% 含量的聚合物级二羧酸。 9.如权利要求1至8中任一项所述的方法， 其特征在于， 在方法步骤e)中， 结晶之后通 权 利 要 求 书 CN 102958893 A 2 2/2 页 3 过分离移出所述二羧酸晶体， 将所积累的母液循环至方法步骤 d) 中的蒸发的上游， 并且随 后干燥这些晶体。 10.如权利要求1至9中任一项。
9、所述的方法， 其特征在于， 结合方法步骤a)的第二阶段 中的超滤盐溶液及方法步骤 c) 中的纳滤盐溶液并将其用作工业级二羧酸产品的原料液， 继续进行这些处理阶段。 11. 如权利要求 1 至 10 中任一项所述的方法， 其特征在于， 该方法用于二羧酸的纯化， 其中所述二羧酸选自富马酸、 马来酸、 己二酸、 衣康酸、 苯甲酸及其它的组， 尤其为琥珀酸。 权 利 要 求 书 CN 102958893 A 3 1/3 页 4 二羧酸的分离、 回收及纯化方法 0001 琥珀酸及其化合物广泛用于食品工业、 药物、 化妆品及纺织工业中的各种应用。 琥 珀酸还被逐渐用作生产聚合物的原料。 0002 利用不同。
10、微生物通过使含碳水化合物的基质发酵而生产的琥珀酸在工业使用中 重要的事情是 ： 从这些稀发酵液中分离并纯化琥珀酸的经济可行性及效率， 其中所述稀发 酵液不仅包含琥珀酸或琥珀酸盐， 还包含其它有机酸、 发酵的附加副产物、 微生物及其组 份， 还有基质残余物。 0003 所生产的琥珀酸的品质可分为具有至少 97wt.% 琥珀酸含量的工业级品质以及具 有至少 99.5wt.% 含量的聚合级琥珀酸。 0004 大量专利描述了从发酵液中回收琥珀酸， 包括 利用提取剂如三丁胺、 三烷基胺、 烯烃、 各种醇及芳香烃的提取法， 利用氢氧化钙和硫酸的方法， 其中硫酸钙作为副产物累积， 利用电渗析的方法， 热处理。
11、法， 如分馏或热级色谱法， 利用 CO2的高压萃取， 隔膜法， 如反渗透及其它过滤法， 这些方法及补充的组合也通过其他的对应于现有技术的步骤进行了讨论。尤其在专 利说明书 DE 69821951T2、 DE 69015233T2、 DE 69015019T2、 DE 69006555T2、 DE 69015019、 DE19939630C2、 DE 60028958T2 和 DE 102004026152A1 中描述了这些方法。 0005 多数方法的缺点为更多的工艺流体的添加， 这些流体无法再在最终产物中获得或 者其在最终产物中的痕量存在可能导致限制了产物的品质和可用性。 所述方法的实际实施 。
12、有时还是技术及能量高度密集的。 0006 本发明的目的在于提供一种从发酵液中分离、 回收及纯化二羧酸如琥珀酸的方 法， 该方法确保高产品纯度并避免了其它方法的常见缺陷。 0007 根据本发明， 该目的藉由利用一种从发酵液中分离、 回收及纯化二羧酸的方法通 过多个处理阶段的应用来实现， 所述方法包含下述步骤， a) 以两个连续阶段从该发酵液中分离存在的生物质及任何固体， b) 通过模拟移动床色谱 （SMB） ， 从该不含生物质的发酵液中分离二羧酸溶液， c) 精制该二羧酸溶液， d) 多级蒸发及结晶， e) 分离及干燥晶体。 0008 该发酵液包含琥珀酸铵形式的二羧酸 （如果所述二羧酸为琥珀酸）。
13、 、 生物质及基质 的组分， 将该发酵液连续供给至一个预涂层过滤单元或一个微滤单元。这样做， 温度和 pH 值对应发酵值， 尽管已知通过提高温度使生物质失活并通过添加酸以便降低 pH 值加速该 生物质的自溶并且使更多的溶解产物释放至该发酵液中。而且， 完成发酵与分离生物质之 间的时间须保持尽可能短且不大于2h， 优选小于1h-2h。 滤液中生物质浓度应不超过1g/l。 这些工艺参数对终产物的质量有积极影响。 说 明 书 CN 102958893 A 4 2/3 页 5 0009 在第二步骤中， 将来自预涂层或微滤单元的滤液加至一个单或双级超滤单元， 在 其中生物质残基、 不溶固体及高分子化合物。
14、被分离出来。确定了具有小于等于 10kDa 截留 的隔膜用以实现产物质量与膜通量率之间的最佳效果。由于琥珀酸铵在水中的溶解系数， 所述液体流体的温度应大于等于 30。将该盐溶液再循环至该预涂层或微滤单元， 或者替 代性地收集并将其用作工业级二羧酸产品的原料， 接着将渗透液进行进一步处理。 0010 在该超滤渗透液中， 二羧酸以其盐的形式存在， 在琥珀酸的情况下以琥珀酸铵形 式存在。为了将其转化为二羧酸， 添加并混合浓硫酸， 从而将该溶液的 pH 值降至值 2.2 至 2.4之间， 并按化学计量比产生硫酸铵。 为了避免不需要的沉淀， 在30至60之间的温度 下且优选保持在 30至 40的范围内进。
15、行该工艺步骤。该预纯化液可用于二羧酸的分离 及纯化。 0011 在模拟移动床色谱单元内进行该酸性超滤渗透液的分离。 这代表一种高效液相色 谱的特别有效的变体， 其中经由多个阀以封闭循环连接的多个分离柱系列形成大量理论塔 板， 从而大大提高了色谱的分离效率。阳离子交换剂和阴离子交换剂用作固定相。在注入 溶液之后， 该二羧酸结合至固定相， 并且当溶液的非期望组分已被反复冲洗出该体系时， 将 其洗脱并作为提取液单独排出。去矿质水和 / 或蒸汽冷凝液用作洗脱液。已证实利用以封 闭循环连接的八个阴离子交换柱， 超滤渗透液内含有的大于 95% 的二羧酸可被回收于该提 取液中， 超滤渗透液与洗脱液之间的比率。
16、在 1:1 至 1:2.5 之间变化。提取液仅包含少量硫 酸铵， 乙酸及来自发酵液的染料。被洗出的提余液包含最大 1g/l 的二羧酸以及硫酸铵及来 自发酵的伴盐， 如磷酸盐、 硝酸盐及氯化盐。 0012 对于聚合物级二羧酸的生产， 利用具有 100Da 至 400Da 截留的膜可选地进行来自 模拟移动床色谱单元的提取液的精制。已证实具有近似 200Da 截留的纳滤产生优良质量结 果。以确保纳米过滤盐溶液占据不超过总生产量的 10% 的方式实施该方法。除了二羧酸之 外， 该盐溶液还包含乙酸及染料， 并且该盐溶液可添加至工业级二羧酸产品的原料中。 该渗 透液用于聚合物级二羧酸的下游加工。 0013。
17、 根据用于发酵的原料品质及发酵工艺参数， 由于染料及伴残基仍然存在， 可进行 来自上游纳米过滤的渗透液或来自 SMB 色谱的提取液的额外精制。在这种情况下， 下游设 置通过活性炭过滤和 / 或离子交换剂的精制。根据污染物的化学分析， 阳离子和 / 或阴离 子交换剂可用作离子交换树脂。 0014 藉由蒸发该二羧酸溶液并接着结晶， 制备了工业级和聚合物级的二羧酸产物两 者。在这种情况下， 已证实所述工艺参数对产品质量有主要影响。 0015 为了得到具有大于等于 97wt.% 二羧酸含量的工业级质量， 即便单次通过这些多 级处理步骤进行蒸发及结晶也是足够的。蒸发该溶液至浓度 30wt.% 至 50w。
18、t.%。在结晶期 间， 发现用以冷却溶液的温度梯度为影响产品质量的关键参数。 因此， 应以3/min8/ min的步进且优选以3/min5/min的步进进行冷却。 然后， 通过分离从母液中移出所 产生的晶体并用 40的温水冲洗， 将该母液循环至蒸发的上游。分离后干燥这些晶体。 0016 为了得到具有大于等于 99.5wt.% 含量的聚合物级二羧酸， 发现温度应在 70至 80的范围内， 并且溶液应调节至 50wt.%5wt.% 的浓度。在溶液冷却期间， 发现温度梯度 为影响晶体质量的关键。因此， 以 1至 5 /h 的步进进行冷却。通过分离移出所述晶体 并干燥这些晶体， 该步骤产生聚合物级晶体。
19、。该母液可被循环使用。如果需要， 在分离之后 说 明 书 CN 102958893 A 5 3/3 页 6 可将晶体溶于去矿质水和 / 或蒸发冷凝液中， 重复结晶及分离的步骤。 0017 在结晶之后， 通过分离优选移出所述二羧酸晶体， 该积累的母液被循环至蒸发的 上游， 然后干燥晶体。 0018 可选地结合该超滤及纳米过滤的盐溶液并将其用作工业级二羧酸产物的原料液。 干燥的晶体用于进一步使用。 0019 使用依据本发明的方法用于二羧酸的纯化是有优势的， 其中所述二羧酸选自富马 酸、 马来酸、 己二酸、 衣康酸、 苯甲酸及其它的组， 特别是琥珀酸。 0020 实例 1 通过依据说明书的过滤来预纯。
20、化含有琥珀酸铵的发酵液。 在将铵盐转化为琥珀酸的酸 形式之后， 在模拟移动床色谱单元中， 该溶液被分离出 5.7l 的提取液以及 6.6l 的提余液， 其中该模拟移动床色谱单元具有总共八个分离柱且每个分离柱具有封闭循环的强酸性阳 离子交换剂。利用 2.4 的渗透 / 洗脱比， 该琥珀酸回收率为 99.9%。提取液中硫酸盐浓度为 238mg/l， 并且提余液中硫酸盐浓度为 35,709mg/l， 从而实现 99.4% 的硫酸盐去除率。 0021 实例 2 通过依据说明书的过滤来预纯化含有琥珀酸铵的发酵液。 在将铵盐转化为琥珀酸的酸 形式之后， 在模拟移动床色谱单元中， 该溶液被分离出 5.3l 。
21、的提取液以及 6.1l 的提余液， 其中该模拟移动床色谱单元具有总共八个分离柱且每个分离柱具有封闭循环中的强酸性 阳离子交换剂。利用 2.2 的渗透 / 洗脱比， 该琥珀酸回收率为 99.8%。实现 97.9% 的硫酸盐 去除率。 0022 实例 3 通过具有 200Da 截留的纳米过滤， 对模拟移动床色谱单元中的含琥珀酸的提取液进行 精制。在该提取液中分析得到 44.8g/l 琥珀酸以及 698mg/l 硫酸盐。使该过滤的提取液结 晶并分析。晶体具有 1.031g/l 的琥珀酸含量， 21.9mg/l 残余硫酸盐含量以及 13.8mg/l 的 氯化物含量。晶体颜色为 “白色” 。 0023 。
22、实例 4 通过具有 200Da 截留的纳米过滤及随后的活性炭过滤， 对模拟移动床色谱单元中的含 琥珀酸的提取液进行精制， 其中该提取液含有 44.77g/l 琥珀酸及 669mg/l 硫酸盐。精制后 得到的晶体含有 1,065g/l 的琥珀酸和 35.3mg/l 的残余硫酸盐以及 9.5mg/l 的氯化物。晶 体颜色为 “纯白色” 。 0024 实例 5 通过离子交换， 对模拟移动床色谱单元中的含琥珀酸的提取液进行精制。该提取液含 有 44.8g/l 的琥珀酸， 699mg/l 硫酸盐以及 1.88mg/l 的氯化物。从精制液生产的晶体含有 967g/l 的琥珀酸， 37.6mg/l 硫酸盐以。
23、及 0.92mg/l 的氯化物。晶体颜色为 “白色” 。 说 明 书 CN 102958893 A 6 1/2 页 7 1. 一种从发酵液中分离、 回收及纯化二羧酸的方法， 所述方法包含下述步骤 ： a) 以两个连续阶段从该发酵液中分离存在的生物质及任何固体 b) 通过模拟移动床色谱 （SMB） ， 从该不含生物质的发酵液中分离二羧酸溶液 c) 精制该二羧酸溶液 d) 多级蒸发及结晶 e) 分离及干燥晶体。 2.如权利要求1所述的方法， 其特征在于， 在方法步骤a)的第一阶段中， 从该发酵液中 分离出该生物质， 无需通过添加酸来降低pH值并且无需通过预涂层和/或微滤单元来热失 活， 从发酵罐中。
24、移出与过滤之间的时间不超过 2h 且优选小于 1h-2h， 并且该滤液中的生物 质浓度不超过 1g/l。 3.如权利要求1或2之一所述的方法， 其特征在于， 在方法步骤a)中， 通过单或双级超 滤单元采用具有小于等于 10kDa 截留的隔膜， 执行分离生物质及固体的第二阶段， 所产生 的盐溶液被循环至方法步骤 a) 的第一阶段的预涂层或微滤单元， 并且将所产生的渗透液 进行进一步处理。 4.如权利要求1至3中任一项所述的方法， 其特征在于， 利用浓硫酸， 将方法步骤a)的 第二阶段中的超滤渗透液酸化至 pH 值 2.2 至 2.4， 从而将该纯化的发酵液内所含的二羧酸 盐转化为二羧酸并按化学计。
25、量比产生盐， 该酸化的超滤渗透液的温度保持在 30至 60 的范围内， 且优选在 30至 40的范围内。 5.如权利要求1至4中任一项所述的方法， 其特征在于， 在方法步骤b)中， 在模拟移动 床色谱 （SMB） 单元中， 将该超滤渗透液分离为含有大量二羧酸的提取液和含有大量硫酸铵 以及少量伴盐如磷酸盐、 硝酸盐及氯化物的提余液， 以 1:1.5 至 1:2.5 的渗透液 ： 洗脱液比率， 连续添加该超滤渗透液及洗脱液， 该二羧酸结合至该 SMB 的固定相， 其中该固定相包含阳离子交换剂和 / 或阴离子交换 剂， 彼此分离地收集具有小于等于 1g/l 二羧酸含量的含二羧酸的提取液以及提余液， 。
26、从该超滤渗透液中回收二羧酸， 具有大于等于 95% 的效率。 6.如权利要求5所述的方法， 其特征在于， 在步骤c)中， 对来自SMB色谱单元的提取液 进行纳滤， 所述隔膜具有 100Da 至 400Da 且优选 200Da 的截留。 7. 如权利要求 1 至 6 中任一项所述的方法， 其特征在于， 步骤 c) 提出通过活性炭过滤 和 / 或阳离子交换剂和 / 或阴离子交换剂精制， 产生纯化的二羧酸。 8.如权利要求1至7中任一项所述的方法， 其特征在于， 在步骤d)中， 在经由结晶以晶 体形式回收之前， 该二羧酸经由所纯化的二羧酸溶液的多级蒸发而被浓缩， 其中 单次通过多级蒸发及结晶， 并且。
27、在结晶器中以 3 /min-8 /min 且优选 3 / min-5/min的步进冷却该浓缩的二羧酸， 从而得到具有大于等于97wt.%二羧酸含量的工 业级二羧酸， 并且 将该溶液调至温度7080及浓度50wt.%5wt.%， 随后经由以1/h-5/h的步 进冷却该浓缩液而结晶， 并且如果需要， 在晶体分离及溶于去矿质水和 / 或蒸汽冷凝液之 后重复该步骤， 从而得到具有小于等于 99.5wt.% 含量的聚合物级二羧酸。 9.如权利要求1至8中任一项所述的方法， 其特征在于， 在方法步骤e)中， 结晶之后通 按照条约第19条修改的权利要求书 CN 102958893 A 7 2/2 页 8 过分离移出所述二羧酸晶体， 将所积累的母液循环至方法步骤 d) 中的蒸发的上游， 并且随 后干燥这些晶体。 10.如权利要求1至9中任一项所述的方法， 其特征在于， 结合方法步骤a)的第二阶段 中的超滤盐溶液及方法步骤 c) 中的纳滤盐溶液并将其用作工业级二羧酸产品的原料液， 继续进行这些处理阶段。 11. 如权利要求 1 至 10 中任一项所述的方法， 其特征在于， 该方法用于二羧酸的纯化， 其中所述二羧酸选自富马酸、 马来酸、 己二酸、 衣康酸及其它的组， 尤其为琥珀酸。 按照条约第19条修改的权利要求书 CN 102958893 A 8 。