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1、(10)申请公布号 CN 102898317 A (43)申请公布日 2013.01.30 CN 102898317 A *CN102898317A* (21)申请号 201210388154.3 (22)申请日 2012.10.12 C07C 215/08(2006.01) C07C 211/08(2006.01) C07C 215/50(2006.01) A61K 31/133(2006.01) A61K 31/131(2006.01) A61K 31/137(2006.01) A61P 37/04(2006.01) A61P 31/12(2006.01) A61P 3/00(2006.0。
2、1) A61P 3/06(2006.01) A61P 3/04(2006.01) A23L 1/30(2006.01) A23K 1/16(2006.01) (71)申请人 四川农业大学 地址 611130 四川省成都市温江区公平镇东 北路 550 号 (72)发明人 崔恒敏 叶平 李英伦 邹平 (74)专利代理机构 北京众合诚成知识产权代理 有限公司 11246 代理人 龚燮英 (54) 发明名称 用作免疫增强剂、 代谢促进剂、 强壮剂的有机 胺类化合物及其制备方法和应用 (57) 摘要 本发明公开了一种用作免疫增强剂、 代谢促 进剂、 强壮剂的有机胺类化合物， 其结构式如下 ： ；（1） 。
3、R1为2-羟基丙基 ； R2为乙基 ； R3为乙基 ；（2） R 1为 2- 羟基丙基 ； R2为氢 ； R3为 异丙基 ；（3） R1为正丁基 ； R2为甲基或者乙基 ； R3 为甲基或者乙基 ；（4） R1为正丁基 ； R2为氢 ； R3为 异丙基 ；（5） R1为对羟基苯乙基 ； R2为甲基或者乙 基 ； R3为甲基或者乙基 ；（6） R1为对羟基苯乙基 ； R2为氢 ； R3为异丙基。具有机体免疫增强作用 ； 机体免疫增强后帮助机体抗病毒、 寄生虫、 细菌感 染， 慢性消耗性疾病辅助治疗 ； 机体体能补充及 耐力增强作用 ； 抗各种应激反应 ； 机体代谢促进 剂， 强壮剂 ； 脂肪代谢。
4、促进剂， 可用于降血脂、 减 肥。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 2 页 1/1 页 2 1. 一种用作免疫增强剂、 代谢促进剂、 强壮剂的有机胺类化合物， 其特征在于， 其结构 式如下 ： ； 常温下为液体， 可和酸成盐， 成盐后为固态晶体 ； （1） R1为 2- 羟基丙基 ； R2为乙基 ； R3为乙基 ； （2） R1为 2- 羟基丙基 ； R2为氢 ； R3为异丙基 ； （3） R1为正丁基 ； R2为甲基或者乙基 ； R3为甲基或者乙基 。
5、； （4） R1为正丁基 ； R2为氢 ； R3为异丙基 ； （5） R1为对羟基苯乙基 ； R2为甲基或者乙基 ； R3为甲基或者乙基 ； （6） R1为对羟基苯乙基 ； R2为氢 ； R3为异丙基。 2. 如权利要求 1 所述的有机胺类化合物， 其特征在于， 所述的有机胺类化合物， 所述 用于成盐所用的酸包括盐酸、 硫酸、 醋酸、 柠檬酸、 琥珀酸、 丁二酸、 水杨酸、 对乙酰氨基苯甲 酸。 3. 如权利要求 1 或 2 所述的有机胺类化合物的应用， 其特征在于， 制备免疫增强、 抗病 毒、 代谢促进剂、 强壮剂、 降血脂、 减肥功能的人用药品及保健品中的应用。 4. 如权利要求 1 或 。
6、2 所述的有机胺类化合物的应用， 其特征在于， 制备免疫增强、 抗病 毒、 代谢促进剂、 强壮剂功能的兽用药品及保健品中的应用。 5. 如权利要求 1 或 2 所述的有机胺类化合物的应用， 其特征在于， 制备免疫增强、 抗病 毒、 代谢促进剂、 强壮剂功能的渔用药品及保健品中的应用。 6. 如权利要求 1 或 2 所述的结构分子， 其特征在于， 所述用于成盐所用的酸包括盐酸、 硫酸、 醋酸、 柠檬酸、 琥珀酸、 丁二酸、 水杨酸、 对乙酰氨基苯甲酸。 权 利 要 求 书 CN 102898317 A 2 1/5 页 3 用作免疫增强剂、 代谢促进剂、 强壮剂的有机胺类化合物及 其制备方法和应用。
7、 技术领域 0001 本发明涉及化合物应用技术领域， 尤其涉及的是一种用作免疫增强剂、 代谢促进 剂、 强壮剂的有机胺类化合物及其制备方法和应用。 背景技术 0002 病毒作为一种致病微生物， 可以导致人及各种家畜家禽的多种传染病、 流行病 的发生， 而且其引起的疾病远较其它微生物为多。对人类而言， 常见的急性呼吸道感染 90%-95% 是由病毒引起的。据有关资料显示， 病毒致病约占人类传染病的 70%-80%。如常见 的流行性感冒、 流行性腮腺炎、 传染性肝炎、 病毒性肠炎、 病毒性心肌炎、 流行性乙型脑炎、 流行性出血热、 带状疱疹、 麻疹、 以及爱滋病等， 都是病毒所致。 病毒还能将自身。
8、基因组整合 进入宿主细胞， 是某些肿瘤的病因。 新的病毒还在不断地产生和出现， 原来的病毒又易于发 生变异， 随着自身的变异， 又可引起新的不同疾病。现在病毒引起的疾病， 大多具有传染性 强、 流行广范、 病死率高等特点。如近几年来暴发的 “冠状病毒非典型肺炎” 、 高致病性 H5N1 禽流感、 变异猪流感病毒， 手足口病、“蜱咬病” 等， 造成了人类的恐慌。 0003 病毒对机体危害极大， 病毒引起的疾病常常是难以驾驭， 甚至是致命的。 病毒侵入 机体后， 先在入侵部位的易感细胞中迅速增殖， 并向临近细胞和组织中扩散， 引起局部感染 病灶。 一旦病毒未被抑制， 病毒即通过血液进入淋巴细胞和吞。
9、噬细胞系统中增殖， 破坏免疫 系统降低免疫力， 并再次通过血液侵入全身各器官组织， 引起各种病变， 从而出现各种临床 症状。病毒对免疫系统的干扰和破坏， 易造成各种类型的多病原混合感染， 比较典型的如 ： 人类爱滋病 ； 猪的繁殖及呼吸道综合征 （蓝耳病） 、 型圆环病毒、 温和性猪瘟， 它们在淋巴 系统中滋生， 严重损坏机体免疫力 ； 家禽的传染性法氏囊病、 马立克氏病、 禽白血病、 禽网状 内皮增生病、 鸡传染性贫血病等， 同样是损坏机体免疫力， 造成严重生产损失。 0004 抗菌素研究的发展使很多细菌性疾病易于控制， 病毒才成为空前突出的病原。在 过去的一个世纪， 从两条途径同病毒感染作。
10、斗争。 一是发展疫苗， 包括灭活苗、 弱毒苗、 亚单 位苗等， 使机体提前产生抗体， 预防病毒入侵， 但一些病毒在做了疫苗的情况下任然能侵入 机体 ； 二是发展特异性抗病毒药物， 这一方面进展一直很缓慢。过去 30 年对哺乳动物病毒 的研究说明， 病毒严格寄生于细胞内， 依靠宿主细胞酶系统进行繁殖， 药物一方面难以进入 细胞， 另一方面在影响病毒代谢过程同时， 可能也干扰了正常细胞代谢过程， 药物很难达到 高效特异性又副作用小。 病毒还可能将基因整合进入宿主细胞， 长期潜伏下来， 在某种条件 下重新激活， 另外病毒的变异性也高于细菌， 这些都加大了抗病毒药研究的难度。 0005 不管怎样， 现。
11、在医学临床可供选择的抗病毒药非常少， 药效也不是很确定， 现有的 抗病毒药物如金钢烷胺、 碘苷、 病毒唑、 阿昔洛韦、 硫酸化多糖等， 基本上不能够解决当前猪 群普遍存在的蓝耳病病毒、 圆环病毒、 以及猪瘟病毒的感染。 上述病毒造成猪群的亚健康状 况， 引起多种类型的细菌性继发感染， 造成大量直接经济损失， 如母猪流产、 小猪死亡率高、 猪只生产性能下降、 猪群应激反应高等。 说 明 书 CN 102898317 A 3 2/5 页 4 0006 在高效广谱抗病毒药没有发明之前， 我们通过增强机体抗病能力， 提高机体体能 及免疫力， 是另外一种较好解决病毒感染问题的策略。 但就目前而言， 能有。
12、效提升机体免疫 力的药品很少， 西药只有几种， 大多数是中药， 但中药一般需要长期用药才有效果， 所以研 究新一代广谱高效低毒免疫增强药物迫在眉睫。 发明内容 0007 本发明用化学合成的方法获得一类新的有机胺类化合物， 实验证明本类化合物具 有如下药理作用及应用 ：（1） 机体免疫增强作用 ；（2） 机体免疫增强后帮助机体抗病毒、 寄 生虫、 细菌感染， 慢性消耗性疾病辅助治疗 ；（3） 机体体能补充及耐力增强作用 ；（4） 抗各种 应激反应 ；（5） 机体代谢促进剂， 强壮剂 ；（6） 脂肪代谢促进剂， 可用于降血脂、 减肥。 0008 一种用作免疫增强剂、 代谢促进剂、 强壮剂的有机胺类。
13、化合物， 其结构式如下 ： 0009 ； 常温下为液体， 可和酸成盐， 成盐后为固态晶体 ； 0010 （1） R1为 2- 羟基丙基 ； R2为乙基 ； R3为乙基 ； 0011 （2） R1为 2- 羟基丙基 ； R2为氢 ； R3为异丙基 ； 0012 （3） R1为正丁基 ； R2为甲基或者乙基 ； R3为甲基或者乙基 ； 0013 （4） R1为正丁基 ； R2为氢 ； R3为异丙基 ； 0014 （5） R1为对羟基苯乙基 ； R2为甲基或者乙基 ； R3为甲基或者乙基 ； 0015 （6） R1为对羟基苯乙基 ； R2为氢 ； R3为异丙基。 0016 所述的有机胺类化合物， 所。
14、述用于成盐所用的酸包括盐酸、 硫酸、 醋酸、 柠檬酸、 琥 珀酸、 丁二酸、 水杨酸、 对乙酰氨基苯甲酸。 0017 所述的有机胺类化合物的应用， 制备免疫增强、 抗病毒、 代谢促进剂、 强壮剂、 降血 脂、 减肥功能的人用药品及保健品中的应用。 0018 所述的有机胺类化合物的应用， 制备免疫增强、 抗病毒、 代谢促进剂、 强壮剂功能 的兽用药品及保健品中的应用。 0019 所述的有机胺类化合物的应用， 制备免疫增强、 抗病毒、 代谢促进剂、 强壮剂功能 的渔用药品及保健品中的应用。 0020 本类化合物可开发成应用于人类、 哺乳动物、 水生动物等的相关药理作用的药品， 保健品。 0021 。
15、药理学实验证明 ： 本品可同时提高机体特异性和非特异性免疫能力 ； 促进机体能 量代谢及流动， 促进肌糖元分解利用， 有利于 ATP 的合成及贮存 ； 能够增加机体的体能负 荷， 抗各种环境不利条件下的应激反应 ； 本品的抗病毒作用不是直接抑制病毒增殖， 而是通 过增强机体特异性和非特异性免疫力而实现抵抗病毒入侵及及繁殖。 0022 本发明还有一个目的， 是提供该有机胺类化合物在人药及人用保健品中的应用。 0023 本发明还有一个目的， 是提供该有机胺类化合物在兽药及兽用保健品中的应用。 0024 本发明还有一个目的， 是提供该有机胺类化合物在渔药中的应用。 0025 与现有技术相比， 本发明。
16、具有下述优点 ： 说 明 书 CN 102898317 A 4 3/5 页 5 0026 （1） 本有机胺类化合物的羧酸盐， 可添加在养殖动物 （猪、 兔、 牛羊、 家禽、 鱼虾等） 饲料中， 能增强养殖动物的免疫能力， 提高抗病能力， 使养殖动物少生病少用药， 代替部分 抗生素的添加使用， 提高动物产品品质， 减少产品中抗生素残留。 0027 （2） 本有机胺类化合物的羧酸盐， 可添加在养殖动物 （猪、 兔、 牛羊、 家禽、 鱼虾等） 饲料中， 促进养殖动物生长， 提高饲料转化率， 提高了动物生产性能， 降低了生产成本， 提高 养殖经济效益。 0028 （3） 本有机胺类化合物具有一定的减肥。
17、作用， 降低血中胆固醇及血脂作用， 促进体 脂分解， 开发人用降血脂、 减肥相关药品及保健品极具潜力。 附图说明 0029 图 1 为 1- 二乙胺基 -2- 丙醇 1H-NMR 谱 ； 0030 图 2 为 1- 二乙胺基 -2- 丙醇 13C-NMR 谱 ； 0031 图 3 为异丙基正丁基胺 1H-NMR 谱 ； 0032 图 4 为异丙基正丁基胺 13C-NMR 谱 ； 0033 图 5 为 4-（2- 异丙基氨基） 乙基苯酚 1H-NMR 谱 ； 0034 图 6 为 4-（2- 异丙基氨基） 乙基苯酚 13C-NMR 谱 ； 具体实施方式 0035 以下结合发明人给出的具体实施例来。
18、进一步说明本发明有机胺类化合物的有益 作用及应用。 0036 实施例 1 0037 供试药品异丙基正丁基胺的结构如下 ： 0038 0039 蛙心及鼠心的离体灌流实验 0040 供试药品 ： 异丙基正丁基胺与对乙酰氨基苯甲酸 1 ： 1（摩尔比， 下同） 成盐的有机 胺盐。 0041 蛙心及小鼠心作离体心室灌流， 用多道生理记录仪记录心室肌的博动， 0.05% 有机 盐溶液具有强心作用， 随供试溶液浓度增大强心作用越明显， 并且高浓度下 （5%） 对心脏也 是安全的， 并不抑制心脏的博动。 0042 兔离体肠管运动的实验 0043 供试药品 ： 异丙基正丁基胺与对乙酰氨基苯甲酸 1 ： 1 成。
19、盐的有机胺盐。 0044 兔离体肠管制备， 置于麦氏浴杯中， 用多道生理记录仪记录肠肌的蠕动， 含 0.05% 有机胺盐的台氏溶液， 具有增强平滑肌蠕动的作用， 肠肌蠕动力量及幅度增加， 蠕动时间明 显延长， 但蠕动频率并不显著增加。 0045 小白鼠饥饿忍耐力实验 0046 供试药品 ： 异丙基正丁基胺与对乙酰氨基苯甲酸 1 ： 1 成盐的有机胺盐。 0047 小白鼠停止投放食物， 自由饮用 0.1% 有机胺盐水溶液， 能够增强小白鼠耐饥饿的 说 明 书 CN 102898317 A 5 4/5 页 6 能力， 增加存活时间， 这种作用是通过加速体内脂肪分解供能实现的。 0048 肥胖大鼠模。
20、型建立及减肥实验 0049 供试药品 ： 异丙基正丁基胺与对乙酰氨基苯甲酸 1 ： 1 成盐的有机胺盐。 0050 通过给予大鼠高脂高热量的营养不平衡饮食， 建立肥胖模型， 肥胖大鼠自由饮用 0.1% 有机胺盐水溶液， 证明具有明显减肥作用。 0051 小白鼠体能增强实验 0052 供试药品 ： 异丙基正丁基胺与对乙酰氨基苯甲酸 1 ： 1 成盐的有机胺盐。 0053 小白鼠自由饮用 0.1% 有机胺盐水溶液， 饮用时间为一周， 能够延长小白鼠冰水游 泳时间。 0054 小白鼠耐冷热应激实验 0055 供试药品 ： 异丙基正丁基胺与对乙酰氨基苯甲酸 1 ： 1 成盐的有机胺盐。 0056 小白。
21、鼠自由饮用 0.1% 有机胺盐水溶液， 饮用时间为一周。将小白鼠分别置于 42， 5环境， 具有提高小鼠抵抗冷应激， 热应激作用， 延长小鼠在极端环境下的生存时 间。 0057 肉用仔鸡饲养实验 0058 供试药品 ： 异丙基正丁基胺与对乙酰氨基苯甲酸 1 ： 1 成盐的有机胺盐。 0059 一月龄肉鸡， 分为空白对照组和实验组。 实验组用供试药品拌料， 实验组饲料中含 供试药品 0.1%， 饲料其它配方成分一致。饲养时间为一个月， 二月龄肉鸡称重， 计算实验期 间肉鸡增重及饲料利用率。实验证明供试药品可提高肉鸡增重率 11.3%， 提高饲料利用率 9.4%。 0060 仔猪免疫力测定实验 0。
22、061 供试药品 ： 异丙基正丁基胺与对乙酰氨基苯甲酸 1 ： 1 成盐的有机胺盐。 0062 60 日龄仔猪， 用供试药品拌料， 饲料中含供试药品 0.1%， 饲养时间为一个月， 90 日 龄时测定猪的体液及细胞免疫力。实验证明供试药品可提高机体抗体产生能力 （提高血液 中相关抗体分子数量， 抗体应答水平提高） ， 同时可提高机体巨噬细胞吞噬能力 （碳粒廓清 实验） 。 0063 实施例 2 0064 1- 二乙胺基 -2- 丙醇的合成 ： 0065 0066 合成方法 ： 在装有搅拌器、 回流冷凝管和两个滴液漏斗的 250mL 四口烧瓶中加入 0.2mol的二乙胺， 在水浴加热下缓慢滴加0。
23、.1mol的1-氯-2-丙醇， 再滴加40%的氢氧化钠 水溶液 20ml， 控制总滴加时间 2h， 然后沸腾回流 1h， 冷却得粗产品。滤除氯化钠， 滤液静置 分层， 分离水相和有机相， 水相用乙醚萃取 3 次， 萃取液与有机相合并， 干燥过夜。滤除干燥 剂蒸馏得到产品。 0067 参考图1和图2， 结构数据 ： 1H-NMR(400MHz,CDCl 3) 1.0 （m， 9H） 2.4 （t， 4H） 2.6 （d， 1H） 3.4（m， 1H） 4.8（s， 1H） ； 13C-NMR(400MHz,CDCl 3) 13.3（2C） 21.7（1C） 47.7 说 明 书 CN 10289。
24、8317 A 6 5/5 页 7 （2C） 61.5（1C） 66.5（1C） 。 0068 实施例 3 0069 异丙基正丁基胺的合成 ： 0070 0071 合成方法 ： 在装有搅拌器、 回流冷凝管和滴液漏斗的 250mL 四口烧瓶中加入 0.2mol的异丙基胺， 在水浴加热下缓慢滴加0.1mol的1-溴丁烷， 再滴加40%的氢氧化钠水 溶液 20ml， 控制总滴加时间 2h， 然后沸腾回流 1h， 冷却得粗产品。滤除氯化钠， 滤液静置分 层， 分离水相和有机相， 水相用乙醚萃取 3 次， 萃取液与有机相合并， 干燥过夜。滤除干燥剂 蒸馏得到产品。 0072 参考图 3 和图 4， 结构数。
25、据 ： 1H-NMR(400MHz,CDCl 3) 0.9（t， 3H） 1.1（d， 6H） 1.3（m， 4H） 2.0（s， 1H） 2.5（t， 2H） 3.0（m， 1H） ； 13C-NMR(400MHz,CDCl 3) 13.8（1C） 20.1（1C） 23.7（2C） 61.5（1C） 33.0（1C） 46.8（1C） 48.7（1C） 。 0073 实施例 4 0074 4-（2- 异丙基氨基） 乙基苯酚的合成 0075 0076 合成方法 ： 在装有搅拌器、 回流冷凝管和滴液漏斗的 250mL 四口烧瓶中加入 0.2mol 的异丙基胺， 在水浴加热下缓慢加入 0.1mo。
26、l 的 4-（2 - 氯） 乙基苯酚， 再滴加 40% 的氢氧化钠水溶液 20ml， 控制总滴加时间 2h， 然后沸腾回流 1h， 冷却后析出固体， 抽滤得粗 产品。用适当溶剂重结晶得到产品。 0077 参考图 5 和图 6， 结构数据 ： 1H-NMR ： （400MHz， CDCl3） ， 1.1（d， 6H） 2.0（s， 1H） 2.7（t， 2H） 2.8（t， 2H） 3.0（m， 1H） 6.9（q， 4H） 9.4（s， 1H） 0078 13C-NMR ： （400MHz， CDCl3） ， 23.7（2C） 35.9（1C） 48.7（2C） 115.8（2C） 128.1（1C） 130.2（2C） 155.7（1C） 0079 应当理解的是， 对本领域普通技术人员来说， 可以根据上述说明加以改进或变换， 而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。 说 明 书 CN 102898317 A 7 1/2 页 8 图 1 图 2 图 3 说 明 书 附 图 CN 102898317 A 8 2/2 页 9 图 4 图 5 图 6 说 明 书 附 图 CN 102898317 A 9 。