本发明涉及降脂药物制剂Lifibrol（INN）（利弗布罗），4-（4′-叔·丁基苯基）-1-（4′-羧基苯氧基）-2-丁醇的改良Ⅱ型。Lifibrol是一种新的胆甾醇合成抑制剂，它能有效地降低胆甾醇和LDL-胆甾醇。 描述于EP-0133935中的Lifibrol是无臭但具有不好的味道。最初，获得的Lifibrol是改良Ⅰ型，其活性物质是由丙酮、氯仿、四氯化碳或二甲苯中结晶的。改良Ⅰ型也可以通过由碱性溶液用酸沉淀或用可混的不溶介质如石油醚而由苯的溶液中沉淀而形成。
Lifibrol的生产方法也易于按工业规模实施。为此，产品必须以能无困难地过滤和轻度干燥的形式存在。由于改良Ⅰ型的高度粘着性，使潮湿的晶体过滤特别困难。一次过滤操作需持续数日，这样，要合理地合成Lifibrol将是困难的。
根据药物制剂的生产，对于包衣片的加工有着特殊的要求。对Lifibrol在最高达800mg剂量-测定范围内理应进行临床效能一次剂量实验。上述极限值是由预临床研究中得来的。800mg的Lifibrol剂量应由一个单包衣片实施。关于这一点，在其它物品中通过市场上已有的每片降脂药物活性物质的含量可以取向，这些可由表1得出。
表1
在所择的降脂成品药物制剂中的活性物质含量
INN 剂量(mg) 药品重量 活性物质含量(%)
祛脂乙酯 500 743 67.3
Benzafibrat 200 310 64.5
Simvastatin 10 100 10.0
羟乙基茶碱祛脂乙酯 500 653 76.6
二甲苯氧庚酸 450 740 60.8
祛脂羟乙烟酯 300 872 34.4
Lovastatin 20 200 10.0
Pravastatin-Na 10 200 5.0
改良I型制剂 200 700 28.6
(Lifibrol)
改良II型制剂 200 280 71.4
(Lifibrol)
改良I型相应制剂 300 1050 28.6
(Lifibrol)
改良II型相应制剂 800 1120 71.4
(Lifibrol)
下面附图用以说明本发明：
图1：由改良Ⅰ型包衣片中Lifibrol地体外释放
图2：Lifibrol改良Ⅰ型和改良Ⅱ型的熔化图
图3：Lifibrol改良Ⅰ型和改良Ⅱ型的红外光谱图
图4：Lifibrol改良Ⅰ型和Ⅱ型的X-射线衍射图
图5：Lifibrol边际成本计划（无活性物质成本）
图6：在给予400mg剂量改良Ⅰ型或改良Ⅱ型Lifibrol后的18名先证者血浆中Lifibrol平均浓度的对比
图7：硬度-合模压力图
由于改良Ⅰ型的高度粘着性，所以需要相当大量的辅料（70%）。即使用这样大量的辅料，要获得具有足够抗压强度的片心而能为以后薄膜包衣也是特别困难的。尤其是在高速、高容量的压片机上生产更是困难，因为从片心抗压强度来看，与偏心压片机相比加压时间缩短。姑且不提这些与结晶过滤和难压缩性有关的技术难题，这样生产的包衣片剂呈现稳定性不足的特性，这是因为，例如在30℃/70%相对湿度（环境湿度）的储存条件下，在主要包装材料AluPVC/PVDC中，Lifibrol的释放速度明显低于初始值。认为其原因是结晶习性的变化，因为包衣片剂的崩解的特征值在储存期是没有变化的。
除了这些技术问题，仅以可接受的大小（例如20.0×9.2mm椭圆形片剂）的包衣片制剂为目的也无论如何不能实施的。这是重要的，在临床研究中，800mg剂量可由两片各含300mg Lifibrol的包衣片和一片含200mg Lifibrol的包衣片的剂量来完成。但是，对后者高达800mg剂量的这种分割剂量，按病人的依从性是不允许的。
本发明的主题是使用一种方法以可接受的方式工业生产Lifibrol活性物质，并配制成可接受大小（最大20.0×9.2mm）的包衣片，它具有高含量活性物质（最低70%）并且即使在加压条件下储存也有可靠的稳定性。此外，基于以前所获的临床试验结果，不同晶体结构和制剂的Lifibrol包衣片，就其含量彼此应该是生物等当量的。
令人惊奇的是，能制取高含量活性物质包衣片制剂的Lifibrol晶体，例如，可通过搅拌（电磁搅拌，室温）悬浮于水或水-乙醇或水-乙醇-混合物中的改良Ⅰ型Lifibrol或从甲醇、乙醇或乙酸乙酯中结晶或从醇的水溶液中沉淀而制备。显微镜下，人们可识别在偏振光下能显示弱干扰色的菱面晶核（大小接近10～25μm）。当在125℃或更高温度的热显微镜中加热时，人们可在光学的偏振光暗视场内鉴别出引起变换的颜色变化，更确切地说，颜色减弱。在135℃和139℃～141℃时非均质地进行熔融。最后的区域相应于改良Ⅰ型的熔点。对此，可参照图2。
当使用红外（IR）光谱时，改良Ⅰ型明显地不同于本发明的Lifibrol改良型，本发明的Lifibrol改良型在下面以改良Ⅱ型表示。改良Ⅱ型的主峰首先出现在3，300cm-1，羧基峰出现在1，700cm-1，而羟基谱带与Ⅰ型比较清楚地位移在1250cm-1。另外的差别位于1，060、960、630和540cm-1。对此，可参见图3的IR光谱。
当使用X-射线衍射测定的方法时，改良Ⅱ型有最尖锐的反射谱带，而经鉴定改良Ⅰ型尖锐谱带少，由此可推导出衍射序数的松散程度。为便于对比将特征性晶面间距和相对强度列于下面表2中，而特征性X-射线衍射图由图4得出。
表2
Lifibrol特征性X-射线干涉的晶面间距d（A）和相对强度（Ⅰ）
改良I型 改良II型
d I(%) d I(%)
34.79 100.00 34.80 100.00
17.39 2.6 16.56 35.3
15.36 4.6 8.48 6.6
11.60 3.0 8.25 12.6
9.60 1.9 6.47 6.5
8.54 1.8 5.96 7.5
7.75 1.9 5.67 8.4
6.43 1.7 5.49 10.3
6.07 2.6 5.04 15.3
5.39 9.8 4.91 24.4
4.94 5.1 4.80 12.2
4.74 4.7 4.75 12.1
4.64 4.8 4.53 39.3
4.39 7.8 4.27 17.6
4.29 5.6 4.12 32.5
3.93 3.0 3.84 8.5
3.56 4.2 3.58 23.0
3.42 3.4 3.31 6.9
3.04 9.2
为了便于比较，两种改良型的另外特性值如真密度列于下面表3中。
表3
Lifibrol改良Ⅰ型和Ⅱ型的特性值
改良型 I II
熔点(TM)(℃) 142 135
稳定性RT I<II II>I
结晶习性 小片 菱面体
熔化热(KJ/mol)±95%置信度 38.11±0.16 49.11(计算值)
转变成改良I型的热量±95%
置信度(KJ/mol) +11.00±0.21
(℃) 123～130
转变点(TM)(℃) 70～85
密度(g/cm3) 1.178±0.003 1.209±0.004
IR光谱中第一峰波数(cm-13.470 3.300
根据文献（Thermomicroscopy of Organic Compounds，Kuhnert-Brandsttter，Elsevier，P.422 ff）所述原理，按该原理比较两种改良型，其中一种是较稳定的、具有较高密度的、且在IR光谱较低频度处（低波数）有主峰，明确是改良Ⅱ型，从表3中也可推测出来。
Lifibrol的改良Ⅰ型和改良Ⅱ型的差别在于其pH溶解度曲线。它清楚地显示于下面表4中。
表4
于37℃下不同Lifibrol改良型在所择弱缓冲溶液体系中3小时后的pH-溶解度曲线
pH1.2 pH6.8 pH7.5
改良I型 0.72mg/1000ml 229mg/1000ml 750mg/1000ml
改良II型 0.48mg/1000ml 129mg/1000ml 627mg/1000ml
基于上述特征性的粘着倾向，按制剂实例A的包衣片生产的总制剂所需辅料份数比按制剂实例B改良Ⅱ型的包衣片生产所需辅料的份数高得多。后者对包衣片的生产（这里，基于具有200mg Lifibrol的剂量的包衣片）很明显具有影响。对Lifibrol不同改良型的相应压力参数参阅表5。下面尺寸是基于不同改良型的包衣片：改良Ⅰ型-23×9.5×6.5mm或17mm圆拱形，片重1.430mg;改良Ⅱ型-17×8×5.5mm或12mm圆拱形，片重580mg。
由图7推论，在按制剂实例B生产片心的情况下硬度-合模压力曲线比按制剂实例A生产片心有更加良好的趋势。
下面表5表明按制剂实例B生产片心的压力参数比按制剂例A生产片心的压力参数更为有利，这一点根据片心在大型装置中无疑难地包衣观点来看显然是重要的。
表5
根据制剂实例A和B的Lifibrol改良型的压力参数
制剂 按制剂实例A 按制剂实例B
顶柱塞合模压力(KN) 8.7 9.2
传动力 0.5 0.75
残余力(N) 1250 425
压出力(N) 950 488
片心抗压强度与合模压力关系曲线列于图7。
Lifibrol的体外释放
在下列表6和7中，列出Lifibrol的改良Ⅰ型或改良Ⅱ型在不同的pH值（ph7.5和6.8）时的体外释放。
表6
在pH7.5（0.05M KH2PO4）时Lifibrol的体外释放
1个片剂在1000ml缓冲溶液中-浆叶-100rpm-37℃条件下
改良I型片剂100mg 改良II型片剂100mg
粗品:d′=6.5μm 粗品:d′=21μm
所需重量:350mg 所需重量:350mg
批号:06901206 批号:06901209
取样前分钟 mg/1000ml溶解的 mg/1000ml溶解的
1 2 3
5 X=96.2 X=93.0
SD=3.96 SD=1.45
SDR=4.1% SDR=1.5%
10 X=100.7 X=100.6
SD=1.06 SD=3.76
SDR=1.0% SDR=3.7%
20 X=102.7 X=102.6
SD=1.68 SD=0.5
SDR=1.6% SDR=0.4%
表6(续)
1 2 3
30 X=101.9 X=103.0
SD=0.85 SD=0.4
SDR=0.8% SDR=0.3%
40 X=103.5 X=103.7
SD=1.4 SD=1.04
SDR=1.3% SDR=1.0%
50 X=103.0 X=103.0
SD=1.51 SD=0.61
SDR=1.4% SDR=0.5%
60 X=102.7 X=102.7
SD=1.08 SD=0.75
SDR=1.0% SDR=0.7%
120 X=102.6 X=103.2
SD=1.4 SD=1.56
SDR=1.3% SDR=1.5%
表6(续)
1 2 3
180 X=102.6 X=103.1
SD=0.1 SD=0.58
SDR=0.0% SDR=0.5%
240 X=103.8 X=102.6
SD=1.1 SD=1.43
SDR=1.0% SDR=1.4%
X＝平均值，N＝3。
通过上述值的对比，Lifibrol的改良Ⅰ型和Ⅱ型的体外释放呈现等当量。
表7
Lifibrol在pH6.8（0.05M KH2PO4）时的体外释放
1个片剂在1000ml缓冲溶液中-浆叶-100rpm-37℃条件下
改良I型片剂100mg 改良II型片剂100mg
粗品:d′=6.5μm 粗品:d′=21μm
所需重量:350mg 所需重量:350mg
批号:06901206 批号:06901209
取样前分钟 mg/1000ml溶解的 mg/1000ml溶解的
1 2 3
5 X=63.8 X=58.4
SD=2.12 SD=1.59
SDR=3.3% SDR=2.7%
10 X=78.0 X=74.5
SD=1.53 SD=2.99
SDR=1.9% SDR=4.0%
20 X=86.9 X=84.0
SD=0.52 SD=3.35
SDR=0.6% SDR=3.9%
表7(续)
1 2 3
30 X=91.7 X=88.2
SD=1.06 SD=3.53
SDR=1.1% SDR=4.0%
40 X=94.1 X=89.7
SD=0.92 SD=3.04
SDR=0.9% SDR=3.3%
50 X=95.7 X=91.3
SD=0.32 SD=3.2
SDR=0.3% SDR=3.5%
60 X=96.2 X=91.3
SD=1.31 SD=4.07
SDR=1.3% SDR=4.4%
120 X=99.2 X=95.2
SD=0.86 SD=4.65
SDR=0.8% SDR=4.8%
表7(续)
1 2 3
180 X=99.6 X=95.8
SD=0.4 SD=4.2
SDR=0.4% SDR=4.3%
240 X=100.7 X=97.3
SD=2.6 SD=2.03
SDR=2.5% SDR=2.0%
X＝平均值，N＝3。
根据上述的pH值，可观察到两种Lifibrol的改良型的体外释放速度的当量。
生物-利用率的对比
在生物利用率对比中给予18名先证者2片包衣片，包衣片各按模式制剂实施例A或B中的一种。
在Lifibrol-血浆平均值的对比中，就Lifibrol的含量而言可以认为两种改良型之间无差异，这些示于图6中。
很明显，本发明药品生产所必需的辅料不限于列举于制剂实例中的填充材料。
由酯母体4-[4-（4′-叔·丁基苯基）-2-羟基丁氧基]-甲基苯甲酸酯生产Lifibrol改良Ⅱ型。
实施例1
使35份4-[4-（4′-叔·丁基苯基）-2-羟基丁氧基]-甲基苯甲酸酯（按EP 0133935生产）与7份氢氧化钠在120～130份甲醇溶液中回流加热数小时。该溶液用约22份浓HCl酸化。冷却至室温后，分离4-（4′-叔·丁基苯基）-1-（4′-羧基苯氧基）-2-丁醇-（粗品）。将23份4-（4′-叔·丁基苯基）-1-（4′-羧基苯氧基）-2-丁醇-（粗品）在回流温度下溶解于90份甲醇和10份水中。在冷却至室温后改良Ⅱ型结晶。沉淀物经真空过滤后用9份甲醇和1份水混合物洗涤，并真空干燥。
获得熔点为135℃的无色晶体。产量总计20.3g（59.4%）。
分析值：
C21H26O4（342.4）
分子量342（用电子冲击离子化（70 ev）方法的质谱法测定）
IR光谱（KBr）V（OH）3，300cm-1
V（C＝0）1，690cm-1
1H-NMR谱（CDCl3）：
1.30 S（9） （CH3）3C
1.73-2.17 m（2） ArCH2CH2
2.63-3.03 m（2） ArCH2CH2
3.80-4.27 m（3） CHCH2O
6.67-8.20 m（10）芳族的
OH
COOH
经Lifibrol改良Ⅰ型的转化生产Lifibrol改良Ⅱ型。
实施例2
使15份Lifibrol改良Ⅰ型悬浮于30份的甲醇中，在室温下搅拌60小时。随后，过滤沉淀，并于40℃下真空干燥后，获得11.8份熔点为135℃的无色晶体Lifibrol改良Ⅱ型。
IR光谱（KBr） V（OH） 3300cm-1，V（C＝0） 1690cm-1。
实施例3
将5份Lifibrol改良Ⅰ型悬浮于30份甲醇中并室温下搅拌16小时。随后过滤出沉淀，在40℃下真空干燥后，获得1.9份熔点为135℃的无色晶体Lifibrol改良Ⅱ型。
IR光谱（KBr） V（OH） 3300cm-1，V（C＝0）1690cm-1。
实施例4
使5份Lifibrol改良Ⅰ型溶解于15份沸腾的甲醇中并在冷却至室温后，在0℃下16小时内进行结晶。过滤沉淀，并于40℃下真空干燥，获得4.3份熔点为135℃的无色晶体的Lifibrol改良Ⅱ型。
IR光谱（KBr） V（OH） 3300cm-1，V（C＝0）1690cm-1。
实施例5
使26份Lifibrol改良Ⅰ型在回流温度下加热溶解于117份甲醇和13份水中。冷却至室温后结晶。离心Lifibrol改良Ⅱ型并用9份甲醇和1份水的混合物洗涤。真空干燥后，获得熔点为135℃的21份Lifibrol改良Ⅱ型。
IR光谱（KBr） V（OH）3300cm-1，V（C＝0）1690cm-1。
实施例6
使5份Lifibrol改良Ⅰ型悬浮于20份乙醇中并于25℃下搅拌16小时。随后过滤沉淀，并在40℃下真空干燥，获得3.4份熔点为135℃的无色晶体的Lifibrol改良Ⅱ型。
IR光谱（KBr） V（OH）3300cm-1，V（C＝0）1690cm-1。
实施例7
使5份Lifibrol改良Ⅰ型悬浮于10份乙醇中并在室温下搅拌24小时。过滤沉淀并在40℃下真空干燥，获得4.3份熔点为135℃的无色晶体的Lifibrol改良Ⅱ型。
IR光谱（KBr） V（OH）3300cm-1，V（C＝0）1690cm-1。
实施例8
使5份Lifibrol改良Ⅰ型在回流温度下溶解于15份乙醇中。冷却至室温后，在0℃下36小时内产生结晶。过滤出沉淀并在40℃下真空干燥，获得2.8份熔点为135℃的无色晶体Lifibrol改良Ⅱ型。
IR光谱（KBr） V（OH）3300cm-1，V（C＝0）1690cm-1。
实施例9
使10份Lifibrol改良Ⅰ型悬浮于10份由3.33份乙醇和6.66份水组成的混合物中。将该粘性悬浮液于室温下搅拌20～30小时。过滤沉淀。于40℃下真空干燥后，获得熔点为135℃的无色晶体Lifibrol改良Ⅱ型。
IR光谱（KBr） V（OH）3300cm-1，V（C＝0）1690cm-1。
实施例10
使6份Lifibrol改良Ⅰ型在回流温度下溶解于15.6份乙醇和10.4份水的混合物中。通过冷却至室温产生结晶。过滤出沉淀后用10份由6份乙醇和4份水组成的混合物洗涤。于40℃下真空干燥后，获得5.6份熔点为135℃的无色晶体Lifibrol改良Ⅱ型。
IR光谱（KBr） V（OH）3300cm-1，V（C＝0）1690cm-1。
实施例11
使6份Lifibrol改良Ⅰ型溶解于18.2份乙醇中并于约70℃下加入7.8份水。冷却至室温后过滤沉淀并用10份由7份乙醇和3份水组成的混合物洗涤。40℃下真空干燥后，获得5.2份熔点为135℃的无色晶体Lifibrol改良Ⅱ型。
IR光谱（KBr） V（OH）3300cm-1，V（C＝0）1690cm-1。
实施例12
使6份Lifibrol改良Ⅰ型溶解于23.4份乙醇中并在约70℃下与2.6份的水混合。冷却至室温后，过滤出沉淀并用10份由9份乙醇和1份水组成的混合物洗涤。40℃下真空干燥后，获得4.3份熔点为135℃的无色晶体Lifibrol改良Ⅱ型。
IR光谱（KBr） V（OH）3300cm-1，V（C＝0）1690cm-1。
实施例13
使0.5份Lifibrol改良Ⅰ型悬浮于500份水中。该悬浮液在室温下强烈搅拌20～30小时，随后过滤沉淀。40℃下真空干燥后，获得0.3份熔点为135℃的无色晶体Lifibrol改良Ⅱ型。
IR光谱（KBr） V（OH）3300cm-1，V（C＝0）1690cm-1。
实施例14
使10份Lifibrol改良Ⅰ型悬浮于100份的水中。该悬浮液在室温下强烈混合22～30小时，随后过滤沉淀。40℃下真空干燥后，获得9.8份熔点为135℃的无色晶体Lifibrol改良Ⅱ型。
IR光谱（KBr） V（OH）3300cm-1，V（C＝0）1690cm-1。
实施例15
使5份Lifibrol改良Ⅰ型溶解于20份沸腾的乙酸乙酯中。冷至室温后，于室温下36小时内产生结晶。过滤沉淀，在40℃下真空干燥后，获得3.8份熔点为135℃的无色晶体Lifibrol改良Ⅱ型。
IR光谱（KBr） V（OH）3300cm-1，V（C＝0）1690cm-1。
实施例16
使10份Lifibrol改良Ⅰ型悬浮于40份正-丙醇中并在室温下搅拌16小时。随后，过滤出沉淀，再于40℃下真空干燥，获得6.8份熔点为135℃的无色晶体Lifibrol改良Ⅱ型。
IR光谱（KBr） V（OH）3300cm-1，V（C＝0）1690cm-1。
实施例17
使5份Lifibrol改良Ⅰ型悬浮于40份异-丙醇中并于室温下搅拌16小时。随后，过滤出沉淀，再于40℃下真空干燥，获得3.2份熔点为135℃的无色晶体Lifibrol改良Ⅱ型。
IR光谱（KBr） V（OH）3300cm-1，V（C＝0）1690cm-1。
实施例18
使5份Lifibrol改良Ⅰ型悬浮于50份的甲苯中并于室温下搅拌16小时。随后，过滤出沉淀，再于40℃下真空干燥，获得4.2份熔点为135℃的无色晶体Lifibrol改良Ⅱ型。
IR光谱（KBr）V（OH）3300cm-1，V（C＝0）1690cm-1。
改良Ⅰ型Lifibrol包衣片的生产
制剂实例A
Ⅰ.片心 mg/包衣片
1、Lifibrol（改良Ⅰ型） 200.00
2、乳糖·H2O 339.00
3、玉米淀粉 35.00
4、聚（1-乙烯基-2-吡咯烷酮） 10.50
5、纤维素粉 70.00
6、玉米淀粉 35.00
7、硬脂酸镁 3.50
8、高分散性二氧化硅 7.00
Ⅱ.片衣
9、甲基羟基丙基纤维素 16.90
10、滑石 2.10
11、聚乙二醇6000 2.10
12、二氧化钛（Ⅳ）E171 8.90
包膜片重 730.00
对于Ⅰ（片心）：
将Lifibrol改良Ⅰ型、乳糖和玉米淀粉混合后用聚（1-乙烯基-2-吡咯烷酮）的纯化水溶液成粒。然后，使该混合物干燥和过筛，再与纤维素粉、玉米淀粉、硬脂酸镁和二氧化硅（相对于成分5～8）充分混匀，使用旋转式制丸机将压模材料压制成片剂。
对于Ⅱ（膜衣）：
将甲基羟丙基纤维素、滑石、聚乙二醇6000和二氧化钛（Ⅳ）悬浮或溶解于纯化水中。然后将包衣悬浮液使用合适的包衣机喷涂在片心上。
制剂实例B
改良Ⅱ型Lifibrol包衣片的生产
制剂
Ⅰ.片心 mg/包衣片
1、Lifibrol（改良Ⅰ型） 200.00
2、乳糖·H2O 53.40
3、玉米淀粉 14.00
4、聚（1-乙烯基-2-吡咯烷酮） 8.40
5、硬脂酸镁 1.40
6、高分散性二氧化硅 2.80
Ⅱ.片衣
7、甲基羟基丙基纤维素 8.45
8、滑石 1.05
9、聚乙二醇6000 1.05
10、二氧化钛（Ⅳ）E171 4.45
包膜片重 295.00
对于Ⅰ（片心）：
将Lifibrol改良Ⅱ型、乳糖和玉米淀粉混合并用聚（1-乙烯基-2-吡咯烷酮）的纯化水溶液成粒。然后，使该混合物干燥和过筛，并与硬脂酸镁和二氧化硅充分混匀，用旋转式制丸机将压模材料压制成片剂。
对于Ⅱ（膜衣）：
使甲基羟丙基纤维素、滑石、聚乙二醇6000和二氧化钛（Ⅳ）悬浮或溶解于纯化水中。使用合适的包衣将包衣悬浮液喷涂在片心上。