氨基二苯乙烯衍生物的制备方法 【技术领域】
本发明涉及作为抗癌剂的有效成分或其制备中间体重要的氨基二苯乙烯衍生物的新型制备方法，提供一种有效且在工业上简便地制备所需氨基二苯乙烯衍生物的方法。
背景技术
以顺式二苯乙烯为基本骨架的コンブレタスタチン类具有很强的有丝分裂抑制活性和细胞毒性，目前正在研究开发使用其衍生物作为有效成分的抗癌剂。其中，下述通式(3)和(4)表示的化合物由于毒性低，且治疗效果好(参照特开平7-228558号和特开平8-301831号公报)，因而正期待着开发为抗癌剂。
上述式(3)和(4)中，R1、R2和R3分别独立，表示碳原子数1～3的烷基，X表示氢原子或氰基，Y表示碳原子数1～3的烷氧基、碳原子数1～6的烷基或卤素原子，且Z表示氨基酸酰基。
这些通式(3)或(4)所示化合物的特征在于苯基的苯环上具有氨基或取代氨基，作为其制备方法，提出了将硝基还原转变成氨基的方法，例如报道了利用锌-醋酸的还原法(参照特开平7-228558号公报)、利用连二亚硫酸钠的还原法(参照Bioorganic and MedicinalChemistry，第8卷，2000年，2417页)等。但是，采用锌-醋酸法，相对于作为反应基质的硝基化合物必须有非常大量过剩的锌，结果大量锌成为废弃物，而且其具有放热分解性等，在工业化过程中在环境方面、安全方面存在诸多问题。另外，采用连二亚硫酸钠法，也要使用大量过剩的连二亚硫酸钠，且收率也不充分。
为了构建废弃物少的制备过程，希望是化学当量反应，更优选催化反应。但是，特别是在催化还原反应条件下，容易使碳-碳双键还原成单键，或者发生碳-碳双键的顺-反异构化，不影响双键仅选择性地还原硝基并不容易。亦即，作为由硝基二苯乙烯衍生物通过催化反应得到氨基二苯乙烯衍生物的实例，大多没有关于双键的立体化学的记载，但报道了使用氧化铂催化剂的加氢法(参照J.Am.Chem.Soc.，1940年，62卷，1211页)、使用铂-碳的加氢法(参照特开平6-172295号公报)等。对于这些方法，本发明人考察了其对本发明中用作原料物质地化合物的适用性，结果确认仅产生痕迹量的目的化合物，主要是双键的异构化和还原反应优先进行，这些方法在工业上并不是有效的(参照后述比较例)。
在这种情况下，需要一种仅选择性地将上述硝基二苯乙烯衍生物的硝基有效氨基化的方法。
发明所要解决的课题
本发明的课题在于开发一种在将硝基二苯乙烯衍生物还原转变成氨基二苯乙烯衍生物的工序中，废弃物少，且选择性高的硝基的选择性还原法，结果提供一种工业上有利地制备作为抗癌剂的有效成分或其制备中间体重要的氨基二苯乙烯衍生物的方法。
发明公开
本发明人等为了解决上述课题，研究了大量取代锌-醋酸法的硝基还原法，特别是催化还原法，结果发现使用贵金属催化剂，以甲酸或甲酸盐作为供氢体的还原反应能够赋予高选择性，基于这些发现完成了本发明。
亦即，本发明涉及一种下述通式(2)表示的氨基二苯乙烯衍生物的制备方法，其特征在于，包括在贵金属催化剂存在的条件下，使下述通式(1)表示的硝基二苯乙烯衍生物与甲酸和/或甲酸盐反应的步骤。
另外，氨基二苯乙烯衍生物也可以是盐的形态。
上述式(1)和(2)中，R1、R2、R3和R4分别独立，表示碳原子数1～3的烷基，OR4、NO2和NH2在苯环上的结合位置表示任意。
适于使用上述式中优选R1、R2、R3和R4中至少一个表示甲基，更优选R1、R2、R3和R4均表示甲基的衍生物。
OR4、NO2和NH2在苯环上的结合位置表示任意，但是由于上述式(1)表示的衍生物的硝基通过该反应还原成氨基，因此上述式(2)表示的衍生物中苯环上氨基的位置对应于上述式(1)表示的衍生物中苯环上硝基的位置。同样，关于OR4在苯环上的位置，由于反应前后其位置没有发生变化，因此反应前式(1)与反应后式(2)的衍生物中在苯环上结合在相对于取代乙烯基的结合位置相同的位置。
在苯环上，相对于取代乙烯基的结合位置，OR4结合在4位，且NO2结合在3位的衍生物优选适用上述本发明。这时，可以制备上述式(2)中在苯环上，相对于取代乙烯基的结合位置，OR4结合在4位，且NH2结合在3位的衍生物。
作为贵金属催化剂，优选铂催化剂(例如铂-碳等)或钯催化剂(例如钯-碳等)。
在还原反应中，采用甲酸或甲酸盐作为供氢体，更优选甲酸铵等甲酸盐。
在该反应中以游离体的形态制备氨基二苯乙烯衍生物，可以将其作为目的物质分离，也可以根据需要使游离体进一步进行成盐步骤，制备氨基二苯乙烯衍生物的盐，将该盐作为目的物质获取。因此，即使进行这种成盐步骤或脱盐步骤，进一步进行分离步骤或精制步骤，或者这些多个步骤，附加上工业获得必需产品的方法，只要包括上述本发明的特征部分，即还原反应步骤，并且只要不阻碍本发明的目的和效果，可以与上述附加步骤一起包括在本发明中。
在本发明中，作为特殊的代表性反应方式，可以例举下述方法。
i、在铂催化剂的存在下，使(Z)-3，4，4’，5-四甲氧基-3’-硝基二苯乙烯与甲酸盐反应后，制备(Z)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺或其盐的方法。
ii、在钯催化剂的存在下，使(Z)-3，4，4’，5-四甲氧基-3’-硝基二苯乙烯与甲酸盐反应后，制备(Z)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺或其盐的方法。
制备游离体或盐时，可以利用常规的脱盐步骤或成盐步骤。
发明的实施方式
以下说明本发明的实施方式。
在本发明中，作为硝基的还原反应中使用的原料物质，可以使用上述通式(1)表示的特定的硝基二苯乙烯衍生物。
上述通式(1)表示的硝基二苯乙烯衍生物的制备并非特别困难，可以利用现有技术(例如参照特开平7-228558号公报)容易地制备其衍生物。作为其制备方法，例如可以例举下述步骤。
在上述式(1)和(2)中，以及上述式中，R1、R2、R3和R4分别独立，表示碳原子数1～3的烷基，作为这些取代基，优选尽可能选择甲基，特别优选R1～R4均为甲基的衍生物。
优选使用在苯环上相对于取代乙烯基的结合位置，OR4结合在4位，NO2结合在3位的衍生物作为原料物质。这时，本发明的还原反应后制备的物质是上述通式(2)中，在苯环上相对于取代乙烯基的结合位置，OR4结合在4位，NH2结合在3位的衍生物。
本发明中使用的贵金属催化剂没有特别的限定。可以采用作为还原性催化剂已知的含有贵金属的催化剂，或者今后开发的还原性贵金属催化剂。例如，铂催化剂、钯催化剂、钌催化剂、铑催化剂等。更详细地说，铂催化剂中可以例举铂-碳(Pt-C)、铂-氧化铝、氧化铂、铂黑等，钯催化剂中可以例举钯-碳(Pd-C)、钯-氧化铝、钯-碳酸钙、钯-硫酸钡、氢氧化钯-碳、钯黑等，钌催化剂中可以例举钌-碳(Ru-C)、钌-氧化铝等，铑催化剂中可以例举铑-碳、铑-氧化铝等。
在贵金属催化剂中，优选铂催化剂和钯催化剂，在铂催化剂中优选铂-碳，另外，在钯催化剂中优选钯-碳。
关于贵金属催化剂的用量，相对于原料物质硝基二苯乙烯衍生物，使用的贵金属催化剂优选为约0.1～10摩尔％，更优选为约0.2～5摩尔％，进一步优选为约0.3～3摩尔％的范围。在原料物质中混入了具有硝基的杂质，例如上述原料物质的异构体时，由于杂质的硝基也还原，因此希望也考虑该杂质的还原反应确定其用量。例如相对于除上述原料物质外含有硝基的衍生物总量，可以使用上述数值范围的催化剂。
在本发明中，作为还原反应的供氢体，可以使用甲酸和/或甲酸盐。作为甲酸盐，优选例如甲酸铵、甲酸钠等，也可以使用甲酸和碱成分，使之在反应体系中生成甲酸盐，或者也可以使用甲酸和甲酸盐的混合物。而且，关于甲酸盐，不仅单独使用一种盐，也能够以多种盐混合的形态使用。
关于用作供氢体的甲酸和/或其盐的用量，相对于作为原料物质的上述硝基二苯乙烯衍生物，优选以约200～700摩尔％，更优选以约220～500摩尔％，进一步优选约250～400摩尔％的范围使用甲酸和/或其盐，但是为了抑制硝基体的残留和副反应，优选使用300摩尔％左右(250～350摩尔％)。
如上所述，在上述原料物质中混入含有硝基的杂质时，优选考虑这些杂质的量确定上述甲酸盐等的用量。
在本发明中，还原反应在溶剂中进行，作为使用的溶剂，可以例举甲醇、乙醇等醇类，乙酸乙酯、乙酸异丙酯等乙酸酯类或其它酯类，四氢呋喃等醚类，乙腈等腈类，以及水。另外，也可以使用上述多种溶剂的混合溶剂。关于还原反应所采用的温度的范围，可以在约0℃至反应混合物的沸腾温度之间进行，优选10～50℃，更优选20～45℃的范围。
在本发明中，为了更有效地进行还原反应，或者为了抑制副反应，可以使用添加剂，但并非是必须的。作为添加剂，可以例举胺、氨、无机碱等各种碱类。
通过还原反应得到的氨基二苯乙烯衍生物可以在分离催化剂后，采用萃取、晶析、色谱法等常规的方法进行精制、采集。另外，也可以作为与酸形成的盐的形态获得。或者，在使用氨基二苯乙烯衍生物作为中间体继续进行反应时，也可以不将其分离，直接或者部分精制后用于以后的步骤。在本发明中，由于在上述硝基的选择性还原反应方面具有特征，因此只要是经由该反应得到的，包含上述式(2)表示的目的物质或其盐的物质，无论是溶液、混合物、精制物等任何一种形态，均属于本发明生产或制备的物质。
以盐的形态进行精制时，可以利用常规的成盐步骤制备所需的盐，并将其分离。另外，以盐的形态进行制备后，也可以进一步利用常规的脱盐步骤，以游离体的形态获得目的物质，这些方法也与上述还原反应一起包括在本发明中。
优选的实施方式
以下结合实施例和比较例详细说明本发明，但是本发明并不限于这些实施例。
(实施例1)
(Z)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺的合成
将下述式(5)表示的(Z)-3，4，4’，5-四甲氧基-3’-硝基二苯乙烯(也称为“原料5”)(8.63g，25.0mmol)溶解于乙腈(100mL)中，加入甲酸铵(5.21g，82.6mmol，相对于上述硝基二苯乙烯衍生物(原料5)为330摩尔％)和5％铂-碳(含水60.91％，4.99g，作为铂为0.50mmol)，在氩气环境中，在30℃下反应20.5小时。反应结束后，过滤除去催化剂和不溶物，然后对于得到的滤液用高效液相色谱法(HPLC)进行定量分析。
确认生成了目的物(Z)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺(下述式(6)表示，也称为“目的物6”)(6.49g，20.6mmol，82％)、副产物(E)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺(下述式(7)表示，也称为“副产物7”)(0.39g，1.24mmol，5.0％)以及副产物2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基〕苯胺(下述式(8)表示，也称为“副产物8”)(0.34g，1.07mmol，4.3％)。确认没有生成副产物2-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烷(下述式(9)表示，也称为“副产物9”)。
(实施例2)
(Z)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺的合成
按照与实施例1相同的方法，但是将甲酸铵的量变更成相对于原料物质硝基二苯乙烯衍生物(5)(原料5)为300摩尔％，反应19.5小时。反应结束后，过滤除去催化剂和不溶物，对得到的滤液用HPLC进行定量分析，结果残留有10％的原料5，关于产物的收率，目的物6(上述式(6)表示的氨基二苯乙烯衍生物)为82％，副产物7、副产物8和副产物9分别为1.2％、1.5％和1.8％。
(实施例3)
(Z)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺的合成
将上述式(5)表示的(Z)-3，4，4’，5-四甲氧基-3’-硝基二苯乙烯(原料5)(其中，含有反式异构体14％，共计5.0g，14.5mmol)溶解于乙腈(58mL)中，加入甲酸铵(95％，2.88g，43.4mmol，相对于上述硝基二苯乙烯衍生物(原料5)及其反式异构体的总量为300摩尔％)和10％钯-碳(含水51.3％，637mg，作为钯为0.29mmol)，在30℃下反应24小时。反应结束后，用高效液相色谱法(HPLC)分析反应液，目的物(Z)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺(目的物6，上述式(6)表示)、副产物(E)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺(副产物7，上述式(7)表示)、2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基〕苯胺(副产物8，上述式(8)表示)、2-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烷(副产物9，上述式(9)表示)、原料物质硝基二苯乙烯衍生物(原料5，上述式(5)表示)以及原料5的反式异构体在检测波长242nm处的峰面积分别为69％、14％、1.4％、0.6％、12％和1.9％。考虑到使用的原料物质中含有14％的反式异构体，可以得知由反应中生成的顺式体异构成反式体的比例非常小。
(实施例4)
(Z)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺的合成
将上述式(5)表示的(Z)-3，4，4’，5-四甲氧基-3’-硝基二苯乙烯(原料5)(其中，含有反式异构体14％，共计5.0g，14.5mmol)溶解于乙腈(58mL)中，加入10％钯-碳(含水51.3％，633mg，作为钯为0.29mmol)、氨水(29％，0.85g，14.5mmol)和甲酸铵(95％，2.88g，43.4mmol，相对于上述硝基二苯乙烯衍生物(原料5)及其反式异构体的总量为300摩尔％)，在30℃下反应28小时。反应结束后，过滤除去催化剂和不溶物，然后用高效液相色谱法(HPLC)分析滤液，目的物(Z)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺(目的物6，上述式(6)表示)、副产物(E)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺(副产物7，上述式(7)表示)、2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基〕苯胺(副产物8，上述式(8)表示)、2-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烷(副产物9，上述式(9)表示)、原料物质硝基二苯乙烯衍生物(原料5)以及原料5的反式异构体在检测波长242nm处的峰面积分别为72％、13％、1.3％、0.6％、11％和1.6％。考虑到使用的原料物质中含有14％的反式异构体，可以得知由反应中生成的顺式体异构成反式体的比例非常小。
(实施例5)
(Z)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺的合成
向上述式(5)表示的(Z)-3，4，4’，5-四甲氧基-3’-硝基二苯乙烯(原料5)(173mg，0.50mmol)中加入10％钯-碳(含水52.4％，25.8mg，作为钯为0.01mmol)、甲酸铵(95％，232mg，3.5mmol，相对于上述原料物质硝基二苯乙烯衍生物(原料5)为700摩尔％)、乙酸乙酯(7.5mL)和吡啶(0.79mg，0.01mmol)，在43℃下反应5小时。反应结束后，用高效液相色谱法(HPLC)分析反应液，目的物(Z)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺(目的物6，上述式(6)表示)、副产物(E)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺(副产物7，上述式(7)表示)、2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基〕苯胺(副产物8，上述式(8)表示)、2-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烷(副产物9，上述式(9)表示)、上述原料物质硝基二苯乙烯衍生物(原料5)以及原料5的反式异构体在检测波长242nm处的峰面积分别为74％、7.7％、7.1％、6.4％、3.6％和0.1％。
(实施例6)
(Z)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺的合成
将上述式(5)表示的(Z)-3，4，4’，5-四甲氧基-3’-硝基二苯乙烯(原料5)(8.63g，25.0mmol)溶解于乙腈(100mL)中，加入甲酸铵(5.21g，82.6mmol，相对于上述硝基二苯乙烯衍生物(原料5)为330摩尔％)、5％铂-碳(含水60.91％，4.99g，作为铂为0.50mmol)和氨水(28％，1.69mL，25mmol)，在氩气环境中，在30℃下反应23小时。反应结束后，过滤除去催化剂和不溶物，然后对于得到的滤液用高效液相色谱法(HPLC)进行定量分析。确认生成了目的物(Z)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺(目的物6，上述式(6)表示)(6.52g，20.7mmol，83％)、副产物(E)-2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基〕苯胺(副产物7，上述式(7)表示)(0.55g，1.73mmol，6.9％)以及副产物2-甲氧基-5-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基〕苯胺(副产物8，上述式(8)表示)(0.52g，1.63mmol，6.5％)。确认没有生成副产物2-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烷(副产物9，上述式(9)表示)。
(比较例1～4)
为了与本发明进行比较，作为现有方法采用在先文献记载的催化剂体系和还原条件以及一般的催化还原条件，同样进行试验，得到比较例1～4。
上述实施例和比较例得到的结果如下述表1所示。由该表1的结果可以得知，采用本发明的方法，还原反应有效进行，能够以良好的收率生成所需的衍生物。与此相对，采用现有方法得到的结果是，还原反应没有怎么进行(参照比较例4)，或者生成大量副产物(比较例1～3) 。
另外，关于表1的记载，详细内容如下所述。
·原料5：上述式(5)表示的硝基二苯乙烯衍生物；
·摩尔％值以原料(原料物质的总量，包括上述式(5)表示的硝基二苯乙烯衍生物及其反式异构体的总量，因此在不含有该反式异构体的场合，为上述式(5)表示的硝基二苯乙烯衍生物的量)作为基准；
·原料的异构体：是原料5的反式异构体，上述式5表示的硝基二苯乙烯衍生物的异构体；
·MeCN：乙腈；MeOH：甲醇；AcOEt：乙酸乙酯；
·*1：检测波长为242nm；括号内的数值表示相对于上述原料的收率(％)
·*2：生成记载以外的副产物(21面积％)；
·*3：采用与特开平6-172295号公报类似的条件；
·*4：采用与J.Am.Chem.Soc.，1940年，62卷，1211页类似的条件；
·*5：使用含有14％反式异构体的原料；
·*6：使用含有20％反式异构体的原料。
表1 实施例和比较例 例 反应条件 反应液中的组成 催化剂 供氢体 添加物 原料 量 mmol 溶剂 反应 目的物 6 副产物 原料 5原料的异构体 种类 量摩尔％种类 量摩尔％种类 量摩尔％ 种类 量 L/mol 温度 ℃ 时间 h 7 8 9 HPLC面积％*1 实施例1 5％Pt-C 2甲酸铵330无 -25 MeCN 4 30 20.5 95 (82) 3.8 (5.0) 1.3 (4.3) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 实施例2 5％Pt-C 2甲酸铵300无 -1.3 MeCN 4 30 19.5 86 (82) 0.9 (1.2) 0.4 (1.5) 0.5 (1.8) 12 (10) 0 (0) 实施例3 (*5) 10％Pd-C 2甲酸铵300无 -14.5 MeCN 4 30 24 69 14 1.4 0.6 12 1.9 实施例4 (*5) 10％Pd-C 2甲酸铵300氨水 10014.5 MeCN 4 30 28 72 13 1.3 0.6 11 1.6 实施例5 10％Pd-C 2甲酸铵700吡啶 20.5 AcOEt 15 43 5 74 7.7 7.1 6.4 3.6 0.1 实施例6 5％Pt-C 2甲酸铵330氨水 10025 MeCN 4 30 23 93 (83) 5.2 (6.9) 1.8 (6.5) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 比较例1 (*2*3) 5％Pt-C 2氢过量无 -1.3 MeCN 4 30 3 0 0 79 0 0 0 比较例2 (*4*6) 氧化铂 5氢过量无 -2.9 MeCN 3.5 室温 →55 27 4.9 (2.1) 69 (42) 25 (36) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 比较例3 5％Pd-C 1氢过量无 -1 MeOH 10 室温 16 3.6 0 92 0 0 0 比较例4 5％Ru-C 2氢过量无 -1.3 MeCN 4 30 20 0 0 0 0 100 0
发明效果
按照本发明，在工业生产上能够采用环境方面和安全方面有利的方法，有效地制备上述作为抗癌剂的有效成分或其制备中间体重要的特定氨基二苯乙烯衍生物，因此在医药品领域等，本发明在产业上非常有用。