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1、10申请公布号CN104105683A43申请公布日20141015CN104105683A21申请号201380008681X22申请日2013012412154700420120209EPC07C47/225200601C07C47/11200601C07C47/115200601C11B9/00200601A61K8/33200601A61Q13/0020060171申请人弗门尼舍有限公司地址瑞士日内瓦72发明人R莫雷蒂74专利代理机构北京三幸商标专利事务所普通合伙11216代理人刘激扬54发明名称作为加香成分的醛57摘要本发明涉及式I的醛及其作为加香成分的用途，例如以赋予醛、铃兰型的气。
2、味香调，该醛为任一其立体异构体或立体异构体的混合物的形式，其中每条虚线彼此独立地表示单键或双键；N为0或1；R1表示氢原子或甲基；R2表示氢原子、甲基或乙基；且R3为环状部分的26位任一位置上的取代基，表示氢原子或甲基或乙基、或桥接3位与6位的CH2基团。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014080886PCT国际申请的申请数据PCT/EP2013/0512742013012487PCT国际申请的公布数据WO2013/117433EN2013081551INTCL权利要求书2页说明书21页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书21页10申请公布号C。
3、N104105683ACN104105683A1/2页21式I的化合物，该化合物为任一其立体异构体或所述立体异构体的混合物的形式，其中每条虚线彼此独立地表示单键或双键；N为0或1；R1表示氢原子或甲基；R2表示氢原子、甲基或乙基；且R3为环部分的26位中任一位置的取代基且表示氢原子或甲基或乙基、或桥接3位和6位的CH2基团。2根据权利要求1所述的化合物，特征在于所述化合物是式II的化合物，其中R1表示氢原子或甲基；R2表示氢原子、甲基或乙基；且R3表示氢原子或甲基或者桥接环部分的3位和6位的CH2基团；但是R2和R3中的至少一个为氢原子。3根据权利要求1或2所述的化合物，特征在于其为具有至少8。
4、0/20的E/Z比的异构体的混合物形式。4根据权利要求13任一项所述的化合物，特征在于其选自于E5环己基2,4二甲基戊4烯醛、E5环己基4甲基戊4烯醛、51RS,2RS,4SR二环221庚2基4甲基戊醛、51RS,4SR二环221庚2基2,4二甲基戊4烯醛或5环己基2,4二甲基戊醛。5权利要求14任一项中所定义的式I的化合物作为加香成分的用途。6一种加香组合物，其包含I至少一种权利要求14任一项中定义的式I的化合物；II从由香料载体和香料基料构成的组中选择的至少一种成分；和III任选的至少一种香料佐剂。7一种加香消费品，其包含I至少一种权利要求14任一项中定义的式I的化合物；和II香料消费基料。
5、。8根据权利要求7所述的加香消费品，特征在于所述香料消费基料是香水、织物护理产品、身体护理产品、空气护理产品或家庭护理产品。9根据权利要求7所述的加香消费品，特征在于所述香料消费基料是精细香水、古龙权利要求书CN104105683A2/2页3水、须后水、液体或固体洗涤剂、织物柔软剂、织物清新剂、熨烫水、纸张、漂白剂、香波、着色剂、发胶、雪花膏、除臭剂或止汗剂、香皂、浴液、浴油或沐浴露、卫生产品、空气清新剂、“即用型”粉末空气清新剂、擦拭物、洗碗剂或硬表面洗涤剂。权利要求书CN104105683A1/21页4作为加香成分的醛技术领域0001本发明涉及香料领域。更具体地，本发明涉及下文进一步定义的。
6、式I的醛以及其在香料中作为加香成分的用途。因此，遵循本文中所提及的，本发明包含本发明的化合物作为加香组合物或者加香消费品的一部分。背景技术0002据我们所知，本发明的化合物均是未公知的。0003EP1067118和US6172016中报道了已知作为加香成分的结构最接近的类似物。但是，该现有技术文献未报道或暗示式I化合物的任何感官特性或所述化合物在香料领域中的任何用途。再者，所述现有技术文献报道的化合物具有显著不同的感官特性。发明内容0004现在我们惊奇地发现式I的化合物可以用作加香成分，例如以赋予醛、铃兰型的气味香调，该化合物为任一其立体异构体或立体异构体的混合物的形式，00050006其中每。
7、条虚线彼此独立地表示单键或双键；0007N为0或1；0008R1表示氢原子或甲基；0009R2表示氢原子、甲基或乙基；且0010R3为环状部分的26位任一位置上的取代基，表示氢原子或甲基或乙基、或桥接3位与6位的CH2基团。0011为了清楚起见，表述“任一其立体异构体”或类似是指本领域技术人员所理解的正常含义，即本发明的化合物可以是纯对映体如具有手性或非对映体如双键为构型E或Z。0012为了清楚起见，表述“其中一条虚线表示碳碳单键且其它表示碳碳单键或双键”或类似是指本领域技术人员所理解的正常含义，即由所述虚线连接的碳原子之间的整个键实线和虚线为碳碳单键或双键。0013根据本发明的特定实施方式，。
8、N是1。0014根据本发明的任一上述实施方式，R3表示氢原子或甲基、或者桥接环部分的3位和6位的CH2基团。0015根据本发明的特定实施方式，化合物I为式II的化合物，0016说明书CN104105683A2/21页50017其中R1表示氢原子或甲基；0018R2表示氢原子、甲基或乙基；和0019R3表示氢原子或甲基、或桥接环部分的3位和6位的CH2基团；0020但是R2和R3中的至少一个为氢原子。0021根据本发明的任一上述实施方式，所述化合物I是C12C13化合物。0022如上所述，本发明的化合物可以是构型E或Z的异构体的混合物的形式特别是涉及无环部分中的碳碳双键。根据本发明的任一上述实施。
9、方式，所述化合物I当在无环部分中具有双键时或II为具有至少60/40或甚至至少80/20的E/Z比的异构体的混合物形式。0023作为本发明的化合物的具体例子，可以列举作为非限制性例子的E5环己基2,4二甲基戊4烯醛，其具有令人想起34叔丁基1环己烯1基丙醛参见EP1054053的气味的强烈的醛香、花香、铃兰气味，具有酚的尾香。0024作为其它例子，可以列举E5环己基4甲基戊4烯醛，其具有纯净的醛香、青香、铃兰气味，具有脂肪内涵。0025作为本发明的其它具体但非限制性的例子，可以列举以下表1中的那些0026表1本发明的化合物及它们的气味特性0027说明书CN104105683A3/21页6002。
10、80029根据本发明的特定实施方式，式I的化合物是E5环己基2,4二甲基戊4烯醛、E5环己基4甲基戊4烯醛、51RS,2RS,4SR二环221庚2基4甲基戊醛、51RS,4SR二环221庚2基2,4二甲基戊4烯醛或5环己基2,4二甲基戊醛。0030当将本发明的化合物的气味与现有技术结构类似物的气味进行比较时，本发明的化合物因缺乏或不具有现有技术化合物的特征性的显著依兰、木香和/或玫瑰香调而脱颖而出。所述差异使得本发明的化合物以及现有技术化合物各自适合于不同的用途，即用于赋予不同的感官印象。0031本发明的化合物还是新的，并由此是本发明的目的。0032如上所述，本发明涉及式I的化合物作为加香成分。
11、的用途。换句话说，本发明涉及一种赋予、增强、改善或改变加香组合物或已加香制品的气味特性的方法，此方法包含将有效量的至少一种式I的化合物添加至所述组合物或制品中。“通式I的化合物的用途”在此也可理解为任何含有化合物I并能有利地被应用于香料工业中的组合物的用途。说明书CN104105683A4/21页70033实际上能有利地被用作加香成分的所述组合物也是本发明的一个目的。0034因此，本发明的另一个目的是一种加香组合物，包含0035I作为加香成分的至少一种如上定义的本发明的化合物；0036II至少一种选自于香料载体和香料基料的成分；和0037III任选的至少一种香料佐剂。0038“香料载体”在此我。
12、们是指从香料业的角度实际上是中性的材料，即不显著改变加香成分的感官特性的材料。所述载体可以是液体或固体。0039作为液体载体，可以引用作为非限制性例子的乳化体系，即溶剂和表面活性剂体系，或通常用于香料的溶剂。通常用于香料的溶剂的特性和类型的详细描述不能穷尽。然而，能列举作为非限制性例子的溶剂如最常用的一缩二丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、苯甲酸苄酯、22乙氧基乙氧基1乙醇或柠檬酸乙酯。对于包含香料载体和香料基料的组合物，除了前述列举的香料载体外，其它适合的香料载体也可以是乙醇、水/乙醇混合物、柠檬烯或其它萜烯、异链烷烃如以商标公知的那些来源EXXONCHEMICAL或乙二醇醚和乙二醇。
13、醚酯如以商标公知的那些来源DOWCHEMICALCOMPANY。0040作为固体载体，可以列举作为非限制性例子的吸收胶或聚合物、或包封材料。此类材料的例子可包含成壁和增塑材料，如单糖、二糖或三糖、天然或改性淀粉、水解胶体、纤维素衍生物、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、蛋白质或果胶、或参考文献例如HSCHERZ,HYDROKOLLOIDSSTABILISATOREN,DICKUNGSUNDGELIERMITTELINLEBENSMITTELN,BAND2DERSCHRIFTENREIHELEBENSMITTELCHEMIE,BEHRSVERLAGGMBHCO,HAMBURG,1996中列举的材料。包封是。
14、本领域技术人员公知的方法，例如，可以用如喷雾干燥、凝聚或挤出的技术实施；或由包括凝聚和复合凝聚技术的涂层包封组成。0041“香料基料”在此我们指的是一种组合物，其包含至少一种加香助成分。0042所述加香助成分不是式I的化合物。另外，“加香助成分”在此是指一种化合物，其被用于加香制剂或组合物中以给予快感。换句话说，被认为是加香成分的此助成分必须被本领域技术人员公认为能够以积极的或令人愉快的方式赋予或改变组合物的气味，而不仅仅是具有气味。0043存在于基料中的加香助成分的特性和类型在此不保证更详细的描述，其在任何情况下不能穷尽，技术人员基于其常识和根据预期的用途或应用以及所需的感官效果能够对其进行。
15、选择。概括来说，这些加香助成分属于不同的化学分类，如醇类、内酯类、醛类、酮类、酯类、醚类、醋酸酯类、腈类、萜类、含氮或含硫杂环化合物和精油，并且所述加香助成分可以是天然的或人工合成的。总之，许多这些助成分都列于参考文献如SARCTANDER,PERFUMEANDFLAVORCHEMICALS,1969,MONTCLAIR,NEWJERSEY,USA，或其更新的版本或类似性质的其他著作中，以及香料业领域内大量的专利文献中。也可理解为所述助成分还可以是已知的以受控的方式释放各种类型的加香化合物的化合物。0044“香料佐剂”在此我们指的是一种成分，其能赋予附加的益处如颜色、特定的抗光性、化学稳定性等。
16、。通常用于加香基料中的佐剂的特性和类型的详细描述不能穷尽，但必须说明书CN104105683A5/21页8提及的是所述成分为本领域的技术人员所公知。0045除了包含至少一种式I的化合物、至少一种香料载体、至少一种香料基料和任选地至少一种香料佐剂的加香组合物之外，由至少一种式I的化合物和至少一种香料载体组成的本发明组合物，也代表了本发明的一个特定的实施方式。0046在此提及下列情况是有用的，即，在上述提及的组合物中包含多于一种式I的化合物的可能性是重要的，因其能够使调香师制备具有多种本发明的化合物的气味调性的调和物及香料，从而为他的工作创造新的工具。0047为清楚起见，还需要理解的是任何直接由化。
17、学合成其中本发明化合物可能涉及作为起始原料、中间体或终产物得到的混合物，例如未经充分纯化的反应介质，只要所述混合物不为香料业提供适合形式的本发明的化合物，其就不能被认为是本发明的加香组合物。0048此外，本发明的化合物也能够有利地用于现代香料业的所有领域即，精细香料或功能香料以积极的赋予或改变添加有所述化合物I的消费品的气味。从而，包含下述成分的加香消费品也是本发明的一个目的0049I作为加香成分的至少一种如上定义的式I的化合物；和0050II香料消费基料。0051本发明的化合物可以原样加入或者作为本发明的加香组合物的一部分而加入。0052为了清楚起见，必须提及的是“加香消费品”是指预期传递至。
18、少一种加香效果的消费品，换句话说，其是已加香的消费品。为清楚起见，必须提及的是“香料消费基料”在此我们是指对应于消费品的功能配方以及任选的附加益处剂，它们可与加香成分相容并且预期向施覆它的表面例如，皮肤、毛发、织物、或家庭表面递送令人愉快的气味。换句话说，本发明所述的加香消费品包含对应于期望的消费品例如洗涤剂或空气清新剂的功能配方以及任选的附加益处剂、和嗅觉有效量的至少一种本发明的化合物。0053香料消费基料的组分的特性和类型在此不保证更详细的描述，其在任何情况下不能穷尽，技术人员能基于其常识并根据所述产品的特性及期望的效果对其进行选择。0054适合的香料消费基料的非限制性例子可以是香水，例如。
19、精细香水、古龙水或须后水；织物护理产品，例如液体或固体洗涤剂、织物柔软剂、织物清新剂、熨烫水、纸张、或漂白剂；身体护理产品，例如头发护理产品如香波、着色剂或发胶、化妆品制剂如雪花膏或除臭剂或止汗剂、或护肤品如香皂、浴液、浴油或沐浴露、或卫生产品；空气护理产品，例如空气清新剂或“即用型”粉状空气清新剂；或家庭护理产品，例如擦拭物、洗碗剂或硬表面洗涤剂。0055有些上述消费品基料对本发明的化合物来说可能是侵蚀性介质，所以可能需要对后者进行保护以防止其过早分解，例如通过封装加以保护或通过化学方法将其与另一种化学物质相结合加以保护，该保护方法在适当的外在刺激如酶、光照、加热或PH的变化下适于释放本发明。
20、的成分。0056能够将本发明的化合物掺入至各种上述制品或组合物的比例在一个宽的数值范围内变化。这些数值取决于待加香的制品的特性和期望的感官效果、以及当本发明的化合物与通常用于本领域的加香助成分、溶剂或添加剂混合时，还依赖于给定基料中助成分的特性。说明书CN104105683A6/21页90057例如，对于加香组合物而言，本发明的化合物的典型浓度基于其掺入的组合物的重量，按重量计约为0130或更高。当将这些化合物掺入到已加香制品中时，其浓度可以比上述数值更低，例如相对于制品重量的百分比，按重量计约为00515。0058本发明的化合物可以根据具体实施方式中所描述的方法来制备。具体实施方式0059实。
21、施例0060现在将通过下述实施例的方式进一步详细说明本发明，其中的缩写具有本领域内的通常含义，温度单位为摄氏度；NMR波谱数据是在CDCL3中如无其它规定用360或400MHZ仪器对1H和13C进行记录的，化学位移以TMS为基准，单位为PPM，耦合常数J单位为HZ。0061实施例10062式I的化合物的合成00631E4甲基54甲基环己基戊4烯醛0064A在78在氮气下，历经1小时，将4甲基环己烷甲醛18G,111MMOL逐滴加入到05MOL异丙烯基溴化镁在THF中的溶液334ML；167MMOL中。然后将反应物慢慢地温热至室温。冷却至冰水浴后，加入饱和氯化铵水溶液400ML慢慢地，直到放热反。
22、应平息。升温至室温后，分离各相。用乙醚500ML萃取水相。用盐水300ML洗涤各有机相。用无水硫酸钠干燥合并的萃取液。通过柱色谱法在硅胶上纯化粗产物洗脱剂正庚烷/乙酸乙酯51得到1566G产物，为非对映异构体的23混合物91MMOL；82。通过球对球蒸馏进一步纯化80/1MBAR。00651HNMR490482M,2H；395宽D,J7HZ,06H；371宽D,J7HZ,04H；200120M,10H；172S,3H；108090M,1H；093D,J7HZ,18H；087D,J7HZ,12H0066B在油浴中于140，将在A部中获得的醇1418G；84MMOL、3,6,9,12四氧杂十四碳1。
23、,13二烯198G；96MMOL、乙酸汞12G,38MMOL和BHT50MG一起加热过夜。冷却至室温后，通过柱色谱法在硅胶上纯化产物洗脱剂正庚烷/乙酸乙酯251，随后通过球对球蒸馏纯化81/0001MBAR。0067获得61G所需的醛95纯；30MMOL；36。为四种异构体的混合物。00681HNMR979972M,1H；532495M,1H；253225M,4H；210120M,9H；162S,3H；108092M,1H；090085M,3H00692E5环己基4甲基戊4烯醛0070A将环己烷甲醛75G；649MMOL整体地加入到05MOL异丙烯基溴化镁在THF中的溶液1200ML；600M。
24、MOL中，同时在冰浴中冷却以保持温度低于10。移去冷却浴并且在1小时之后，将反应物加热至45或30分钟。然后在冰水浴中冷却反应物。加入饱和氯化铵水溶液1升。将反应物温热至室温并且剧烈振摇混合物。分离各相。用更多的氯化铵溶液500ML和盐水500ML洗涤有机相。用乙醚500ML再萃取各水相。用硫酸钠干燥所合并的萃取液。通过柱色谱法在硅胶上纯化产物洗脱剂正庚烷/乙酸乙酯51。获得了95化学纯度的产物。通过真空分馏进一步纯化，提供中间体烯丙基醇，77产率。说明书CN104105683A7/21页10BP37/0008MBAR。007113CNMR14652S；11228T；8097D；4052D；2。
25、966T；2847T；2650T；2626T；2605T；1740Q00721HNMR485M,2H；372M,1H；194M,1H；180160M,3H；175宽S,1H；170S,3H；152138M,2H；129107M,3H；101090M,2H0073B在油浴中于140，将在1部中获得的醇25G；162MMOL、3,6,9,12四氧杂十四碳1,13二烯2007G；97MMOL、乙酸汞16G,49MMOL和BHT100MG一起加热过夜。冷却至室温后，通过柱色谱法在硅胶上纯化产物洗脱剂正庚烷/乙酸乙酯221，随后使用球对球蒸馏纯化60/0001MBAR。0074获得无色液体状的所需醛10。
26、0纯；12G；666MMOL；41，为41E/Z混合物。007513CNMRE异构体20265D；13208D；13105S；4240T；3694D；3324T；3188T；2611T；2604T；1618Q00761HNMR978M,02H；975M,08H；503498M,1H；250M,2H；238226M,2H；220210M,1H；172152M,5H；163S,3H；132095M,5H00773E5环己基2,4二甲基戊4烯醛0078在置于油浴中的高压釜用氮气吹扫中，将2A部中获得的醇1；3884G；224MMOL；原丙酸三乙酯102G；560MMOL、2乙基己酸097G；67MM。
27、OL和BHT200MG在甲苯65ML中于200加热24小时。在冷却至室温后，用THF300ML稀释反应物并且倒入到对甲苯磺酸一水合物的水溶液中9G在500ML中。搅拌5分钟后，分批次小心地加入固体碳酸氢钠6G。分离各相。饱和碳酸氢钠水溶液300ML、水1升和盐水300ML洗涤有机相。使用乙醚300ML再萃取各水相。用固体无水硫酸钠干燥所合并的萃取液。在旋转蒸发仪上浓缩产物。将产物溶解于干燥THF200ML中并且在冰水冷却的条件下，历经2小时加入到氢化铝锂95,127G；318MMOL在干燥THF800ML的浆料中。0079移去冷却浴并且将反应物搅拌过夜。在冰水浴中冷却后，使用水13ML、5氢氧。
28、化钠水溶液39ML和水13ML连接地处理反应物。升温至室温后，搅拌反应物直至获得浆料15分钟。向反应物中加入固体无水硫酸钠50G，将其再搅拌15分钟。然后将固体滤出，用二乙醚充分洗涤。在旋转蒸发仪上浓缩滤出液。通过球对球蒸馏纯化产物100120/0006MBAR。0080获得了无色液体状的对应于所需醛的醇，整体产率为79。0081在氮气下将未经进一步纯化的这种醇87MMOL、无水乙酸钠25G和BHT200MG在干燥二氯甲烷400ML中浆化。在冰水浴中冷却并且一次性加入PCC287G；130MMOL。搅拌过夜并保持烧瓶在浴中且允许冰融化，使反应物升温至室温。加入乙醚1升。搅拌10分钟后，使反应物。
29、通过硅胶的短垫用乙醚冲洗。通过柱色谱法在硅胶上纯化产物洗脱剂正庚烷/乙酸乙酯251，随后通过球对球蒸馏纯化61/0009MBAR。0082获得无色油状的所需醛，产率为39。008313CNMR20523D；13423D；12935S；4437D；4088T；3707D；3327T；3318T；2611T；2603T；2601T；1597Q；1302Q00841HNMR960D,J2HZ,1H；502M,1H；254243M,1H；239M,1H；221209M,1H；195M,1H；172153M,5H；161S,3H；132110M,3H；说明书CN104105683A108/21页1110。
30、7097M,2H；102D,J7HZ,3H008542,4二甲基54甲基环己基戊醛0086E2,4二甲基54甲基环己基戊4烯酸乙酯0087在置于油浴中的高压釜用氮气吹扫中，将第1A部分中获得的醇32G,190MMOL、原丙酸三乙酯767G,426MMOL、2乙基己酸073G,51MMOL和BHT200MG在甲苯50ML中于200加热24小时。冷却至室温后，用THF300ML稀释反应物并且倒入到对甲苯磺酸一水合物的水溶液9G在500ML中中。搅拌5分钟后，分批并小心地加入固体碳酸氢钠6G。分离各相。使用饱和碳酸氢钠水溶液300ML、水1升和盐水300ML洗涤有机相。用乙醚300ML再萃取各水相。。
31、用固体无水硫酸钠干燥合并的萃取物。0088通过球对球蒸馏纯化产物107/01MBAR，得到无色液状的产物，为非对映异构体的5644混合物429G,产率93。00891HNMR527M,05H；495M,05H；410M,2H；258M,1H；240230M,15H；210196M,15H；170137M,5H；161S,3H；125M,5H；112085M,8H0090E2,4二甲基54甲基环己基戊4烯1醇0091将先前步骤中获得的酯434G,96纯,165MMOL溶解于干燥THF50ML中并且在冰水冷却下历经1小时加入到氢化铝锂66G,165MMOL在干燥THF950ML的资料中。移去冷却浴。
32、，再将反应物搅拌5小时，然后再在冰水浴中冷却。顺次地向反应物中滴加水11ML、5氢氧化钠水溶液33ML和再次的水11ML。移去冷却浴并且搅拌反应混合物直至获得浆料15分钟。加入固体无水硫酸钠100G。在搅拌15分钟后，滤去固体，用乙醚充分洗涤。在旋转蒸发仪上浓缩滤出液并且通过球对球蒸馏100/0057MBAR纯化产物。以94的产率获得产物，为11非对映异构体E异构体的混合物。00921HNMR528M,05H；497M,05H；352337M,2H；240M,05H；210200M,15H；190140M,8H；161S,3H；132120M,2H；110082M,8H0093E2,4二甲基5。
33、4甲基环己基戊4烯醛0094将2部中获得的醇3329G,158MMOL和无水乙酸钠45G在干燥的二氯甲烷450ML中浆化，并且将反应物在冰水浴中冷却。向反应物中分批加入PCC50G,227MMOL，搅拌过夜并缓慢地升温至室温。向反应物中加入乙醚1升。30分钟后，通过硅胶过滤反应物，用乙醚洗涤。在旋转蒸发仪上浓缩滤出液。通过柱色谱在硅胶上纯化产物洗脱剂正庚烷/乙酸乙酯221，随后通过球对于蒸馏纯化70/009MBAR。以52的产率得产物，为11非对映异构体E异构体的混合物。00951HNMR962M,1H；530M,05H；498M,05H；252190M,4H；170120M,7H；161S,。
34、3H；110085M,8H00962,4二甲基54甲基环己基戊醛0097在室温下在20BARH2下，在环己烷30ML中在5钯炭015G的存在下氢化第3部分中获得的醛734G,35MMOL，直至没有看到更多的吸收。通过球对球蒸馏纯化产物61/0074MBAR。以93的产率获得产物，且为四种非对映异构体的混合物。说明书CN104105683A119/21页1200981HNMR961M,1H；245M,1H；172140M,7H；133120M,4H；118094M,5H；094078M,8H009955二环221庚2基4甲基戊4烯醛01001二环221庚2基2甲基丙2烯1醇0101在78在该温度。
35、下为浆料在氮气下历经2小时，将处于THF25ML中的二环221庚烷2甲醛47G,378MMOL逐滴加入到异丙烯基溴化镁05MOL在THF中,860ML,430MMOL。将反应物缓慢地升温至室温并且搅拌过周末。在冰水浴中冷却后，向反应中加入早期较慢饱和氯化铵水溶液500ML。剧烈搅拌并分离各相。用更多的氯化铵溶液300ML和盐水300ML洗涤有机相。用乙醚300ML再萃取各水相。用硫酸钠干燥合并的萃取液。通过20CMWIDMER柱分馏纯化产物。0102以91的产率获得了产物，为无色液体，为6832非对映异构体的混合物。BP59/0007MBAR01031HNMR485M,2H；372357M,1。
36、H；240190M,2H；172095M,13H01045二环221庚2基4甲基戊4烯醛0105在油浴中在100105下将第1部分中获得的醇25G,143MMOL、3,6,9,12四氧杂十四碳1,13二烯354G,171MMOL、乙酸汞276G,86MMOL和BHT014G一起加热过夜。将由6364乙酸、1818水和1818乙酸钠构成的40ML混合物在氮气下在油浴中于115120加热2小时。冷却至室温后，将反应物倒入到水500ML中并且用乙醚2X300ML萃取。用水两次、饱和碳酸氢钠水溶液两次、水和盐水各500ML依次洗涤各有机相。用硫酸钠干燥所合并的萃取液。通过柱色谱法在硅胶上纯化产物洗脱剂。
37、庚烷/乙酸乙酯251151，随后通过球对球蒸馏70/0002MBAR纯化。以65的产率获得产物且为比率为8614E/Z混合物。010613CNMRE异构体20262D；13297D；13073S；4307D；4222T；4050D；3950T；3646D；3595T；3183T；2973T；2894T；1644Q01071HNMR972M,1H；505M,1H；250M,2H；238216M,4H；192M,1H；161S,3H；158108M,8H010865环己基2,4二甲基戊醛0109在20BAR和室温下，在环己烷20ML中在5W/W钯炭018G的存在下氢化E5环己基2,4二甲基戊4烯醛。
38、218G；11MMOL。将由此获得的粗产物溶解于干燥二氯甲烷20ML中并且在0在氮气下逐滴加入到无水乙酸钠5G和磨细的吡啶氯铬酸盐PCC；484G；22MMOL于干燥的二氯甲烷50ML的混合物中。然后在室温下将反应物搅拌2小时。向反应物中加入乙醚400ML。搅拌30分钟后，通过硅胶短垫过滤反应物，用乙醚洗涤。通过柱色谱在硅胶上纯化产物洗脱剂庚烷/乙酸乙酯201，随后通过球对球蒸馏纯化60/01MBAR。0110以51的产率获得产物，为非对映异构体的混合物。01111HNMR960M,1H；250238M,1H；173155M,6H；140100M,11H；100075M,5H011274甲基5。
39、4甲基环己基戊醛0113在环己烷20ML中在20BAR和室温下在5W/W钯炭015G的存在下氢化说明书CN104105683A1210/21页13E4甲基54甲基环己基戊4烯醛294G；1513MMOL。通过柱色谱在硅胶上纯化产物洗脱剂庚烷/乙酸乙酯151，随后通过球对球蒸馏纯化60/001MBAR。0114获得无色液体状产物，为23非对映异构体的混合物175G；88MMOL,58。01151HNMR976M,1H；250235M,2H；270260M,3H；160135M,6H；132120M,4H；115100M,2H；092080M,6H0116851RS,4SR二环221庚2基2,4二。
40、甲基戊4烯醛0117在置于油浴中的高压釜用氮气吹扫中在120125将1二环221庚2基2甲基丙2烯1醇1451G；83MMOL；1乙氧在丙1烯E/Z混合物；1841G；207MMOL和85磷酸90MG,078MMOL一起加热6小时磁力搅拌。冷却至室温后，加入三乙胺1ML，并且直接通过柱色谱法在硅胶上纯化混合物洗脱剂庚烷/乙酸乙酯251，随后通过球对球蒸馏纯化70/0001MBAR。0118获得无色液体状产物，为8812E和Z异构体的混合物53G；26MMOL；31。01191HNMR960M,1H；510M,1H；250M,1H；238M,1H；220M,2H；200190M,2H；162S,。
41、3H；160110M,8H；105M,3H012094环己基亚甲基2甲基己醛0121A1环己基2亚甲基丁1醇0122在0在氮气下，将2乙基丙烯醛25G,267MMOL逐滴加入到2MOL环己基氯化镁在乙醚167ML,334MMOL中的溶液中。然后过夜将反应混合物慢慢温热至室温。冷却至0后，缓慢地加入饱和NH4CL水溶液500ML。将反应物温热至室温，并分离各相。再次用二乙醚萃取水相。用盐水洗涤各有机相。用硫酸钠干燥合并的萃取液。通过柱色谱法在硅胶上纯化产物洗脱剂庚烷/乙酸乙酯51，随后通过球对球蒸馏纯化90100/1MBAR。获得无色液体状产物产率60。012313CNMR15239S；1096。
42、1T；8085D；4099D；2988T；2834T；2652T；2631T；2610T；2364T；1210Q01241HNMR505M,1H；496M,1H；378D,J7HZ,1H；218207M,1H；202188M,2H；180162M,4H；152140M,2H；128110M,3H；107T,J7HZ,3H；102092M,2H0125BE4环己基亚甲基2甲基己酸乙酯0126混合下列试剂并转移到不锈钢高压釜中以上获得的醇1596G；94MMOL；原丙酸三乙酯422G；235MMOL；2乙基己酸068G；47MMOL和甲苯50ML。用氮气吹扫高压釜并且在油浴中在195200下加热过。
43、夜。冷却至室温后，用乙醚200ML稀释产物。将溶液倒入到水300ML中。加入5HCL水溶液5ML并且将混合物搅拌10分钟。分离各相。用乙醚萃取水相。用饱和NAHCO3水溶液和盐水洗涤各有机相。用硫酸钠干燥所合并的萃取液。将产物通过球对球蒸馏进行纯化90100/0004MBAR。以92的产率获得产物964比率的E和Z异构体。012713CNMR1767S；13607S；1332D；6004T；4040T；3829D；3678D；3372T；3365T；2612T；2607T；2295T；1682Q；1429Q；1366Q01281HNMR495M,1H；410M,2H；257M,1H；235M,。
44、1H；220210M,1H；说明书CN104105683A1311/21页14208192M,3H；172152M,5H；130095M,5H；122T,J7HZ,3H；110D,J7HZ,3H；096T,J7HZ,3H0129CE4环己基亚甲基2甲基己1醇0130将先前获得的酯2215G；86MMOL溶解于无水THF100ML中并且在0在氮气下将由此获得的溶液逐滴加入到氢化铝锂52G；130MMOL在干燥THF200ML的浆料中。然后将反应物升温至室温并且搅拌1小时。冷却回0后，依次小心地加入水5ML、5NAOH水溶液15ML和水5ML。将混合物升温至RT并且搅拌10分钟。加入硫酸钠60G并。
45、将混合物搅拌10分钟。滤出固体并用乙醚充分清洗。将滤液真空浓缩。将产物通过球对球蒸馏进行纯化90/0004MBAR。获得973比率的E和Z异构体。以93的产率获得产物。013113CNMR13758S；13280D；6862T；4102T；3677D；3382D；3377T；3374T；2613T；2609T；2300T；1682Q；1371Q01321HNMR495D,J9HZ,1H；344M,2H；222210M,1H；210197M,3H；185175M,3H；170154M,5H；132100M,5H；097T,J7HZ,3H；087D,J7HZ,3H0133D4环己基亚甲基2甲基己醛。
46、0134在氮气氛、冰水冷却和机械搅拌下，以小批次地将磨细的PCC213G；97MMOL加入到上述得到的醇163G；77MMOL和硅藻土20G在干燥的二氯甲烷200ML的混合物中。过夜将反应物慢慢地温热至室温。然后，加入乙醚750ML并且将混合物搅拌30分钟，然后通过硅胶进行过滤用乙醚清洗。将产物通过柱色谱法在硅胶上进行纯化洗脱剂庚烷/乙酸乙酯251，随后通过球对球蒸馏纯化80/0005MBAR，得到964比率的E和Z异构体。获得的产物为无色液体产率43。013513CNMR20529D；13526S；13387D；4451D；3754T；3685D；3368T；3362T；2608T；2604。
47、T；2603T；2303T；1361Q；1327Q01361HNMR960M,1H；497D,J9HZ,1H；252240M,2H；222212M,1H；210190M,3H；172153M,5H；132095M,5H；104D,J7HZ,3H；100T,J7HZ,3H0137105环戊基2,4二甲戊4烯醛0138A1环戊基2甲基丙2烯1醇0139在氮气氛和冰水冷却下，将纯的环戊基甲醛501G；05MOL逐滴加入到异丙烯基溴化镁05M在THF800ML；04MOL的市售溶液中。在加入过程中3小时，内部温度从未超过8。然后将反应物升温至室温并且搅拌1小时，然后再在冰水浴中冷却。加入饱和NH4CL。
48、水溶液500ML。将反应物温热至室温，并转移到分液漏斗中。剧烈摇晃后，分离各相。用饱和NAHCO3水溶液500ML和盐水500ML洗涤有机相。再用乙醚300ML萃取各水相。用硫酸钠干燥所合并的萃取液。通过柱色谱法在硅胶上纯化产物洗脱剂庚烷/乙酸乙酯51，通过20CMWIDMER柱的高真空蒸馏纯化33/0005MBAR。以71的产率获得产物。014013CNMR14734S；11201T；8089D；4324D；2923T；2919T；2572T；2562T；1721Q说明书CN104105683A1412/21页1501411HNMR490宽S,1H；482宽S,1H；378D,J9,1H；2。
49、03M,1H；176185M,2H；172S,3H；168148M,5H；145136M,1H；122111M,1H0142BE5环戊基2,4二甲基戊4烯酸乙酯0143在置于油浴中的不锈钢高压釜用氮气吹扫；磁力搅拌在195200下，将下列试剂原丙酸三乙酯82G；458MMOL；以上得到的醇27G；193MMOL和2乙基己酸103G；71MMOL50MGBHT在甲苯30G中搅拌24小时。冷却至室温后，将反应物倒入到添加有5HCL水溶液5ML的水300ML中。搅拌30分钟后，用乙醚萃取混合物2X300ML。用饱和NAHCO3水溶液、水和盐水各500ML洗涤各有机相。用硫酸钠干燥所合并的萃取液。将产物通过球对球蒸馏进行纯化8090/0001MBAR。产物为99的产率。014413CNMR17665S；13297D；13070S；6006T；4410T；3893D；3809D；3365T；3358T；2532T；1663Q；1594Q；1430Q01451HNMR509M,1H；410Q,J7HZ；2H；263252M,2H。