一种阿普斯特固体分散体制剂及其制备方法技术领域
本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种阿普斯特固体分散体制剂及其制备方
法。
背景技术
阿普斯特（apremilast）是Celgene研发的PDE4抑制剂，目前临床开发类风湿性关
节炎、银屑病关节炎、白塞氏病、溃疡性结肠炎等多个适应症。2014年3月21日FDA批准第一
个适应症--成人活动性银屑病关节炎（psoriatic arthritis, PsA）。商品名：OTEZLA®（
FDA作为上市后要求，生产商将通过一项妊娠注册研究评估该药物对妊娠女性的暴露效
应。）三项临床试验评价了阿普斯特治疗PsA的安全性和有效性，阿普斯特组与安慰剂组的
ACR20应答率分别为32-41%、18-19%。阿普斯特是一个全新作用机制的口服抗风湿药物，与
目前临床常用的anti-TNF单抗有区别，EvaluatePharma预测2018年销售额为12.19亿美元。
阿普斯特的销售额预计最高将达到20亿美元。主要拓展适应症为类风湿关节炎和特异性皮
炎。2014年7月14日Celgene公司宣布强制性脊髓炎3期临床失败，下一步研究人员计划将治
疗周期由现在的16周延长至52周以观察药物疗效。
与同类相比阿普斯特具有以下优势：它可抑制多种促炎症介质（PDE-4、TNF-α、IL-
2、干扰素r、白三烯、NO 合成酶）的生成而发挥抗炎作用；磷酸二脂酶4（PDE4）选择性抑制
剂，除批准用于银屑病性关节炎外，2014年9月FDA批准用于光疗或全身疗法的中重度治疗
斑块状银屑病患者。是首个也是唯一获准用于治疗斑块状银屑病的PDE4抑制剂 ； 临床试
验显示，OTEZLA可减少中重度斑块状银屑病患者的红斑、增厚和脱屑 ； 临床试验证明阿普
斯特耐受性好，不良反应较小，临床试验中Otezla治疗组与安慰剂比较，患者显示PsA体征
和症状的改善，包括触痛、关节肿胀和身体功能；其他适应症正在做临床，如风湿性关节炎、
强制性脊髓炎、白塞氏病、溃疡性结肠炎等。市场潜力较大。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿普斯特固体分散体制剂及其制备方法，本发明提供
如下技术方案：
一种阿普斯特固体分散体颗粒剂，包括阿普斯特、聚维酮和润滑剂；
所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一
种或两种以上。
在本发明的一些实施方式中，所述润滑剂可进一步选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化
硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种、两种或三种；更进一步地，所述润滑剂可选
自：
十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁两种；
十二烷基硫酸钠和滑石粉两种；
二氧化硅和硬脂酸镁两种；或十二烷基硫酸钠、二氧化硅和硬脂酸镁三种。
其中，对于多种润滑剂之间的比例不做限定，但在本发明的一些实施方式中，十二
烷基硫酸钠与硬脂酸镁、二氧化硅之间的比例为1:1:4，十二烷基硫酸钠与滑石粉之间的比
例为1:2。
在本发明的一些实施方式中，以重量份计，所述所有剂型包括1-10份阿普斯特、２
0-2０0份聚维酮和2-6份润滑剂；所述重量份可以采用任何常规的重量单位以具体形式表
示，如微克、毫克、克、千克、两、斤、公斤等，例 如，所述颗粒剂以mg为重量份的具体表现形
式，包括５-20mg阿普斯特、 ２0-2０0mg聚维酮和2-6mg润滑剂。
在本发明的一些实施方式中，所述聚维酮进一步地选自聚维酮K25、聚维酮K30或
聚维酮K90。
在本发明的一些实施方式中，所述颗粒剂的组成进一步的可按照如下方式：
本发明所述颗粒剂装填胶囊壳即为胶囊制剂，因此本发明还提供了一种阿普斯特固体
分散体胶囊，包括本发明所述颗粒剂和胶囊壳。
本发明还提供了所述颗粒剂的制备方法，将阿普斯特、聚维酮和部分润滑剂混匀
通过熔体挤出法制备获得固体分散体，然后添加剩余润滑剂获得所述颗粒剂；或将阿普斯
特和聚维酮溶于有机溶剂中，通过溶剂蒸发法或喷雾干燥法制备获得固体分散体，添加润
滑剂后获得所述颗粒剂；
其中，在通过熔体挤出法制备时，所述部分润滑剂不仅指一种润滑剂的一部分，而且还
指多种润滑剂时的某一种润滑剂，优选以含二氧化硅的多种 润滑剂通过熔体挤出法制备，
以二氧化硅为所述部分润滑剂。
此外，本发明还提供一种阿普斯特固体分散体片剂，包括阿普斯特、聚维酮、润滑
剂、崩解剂和稀释剂；
所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠中的一
种或两种以上；
所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维
素中的一种或两种以上；
所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、糊精中的一种或两种以
上。
在本发明的一些实施方式中，所述聚维酮进一步地选自聚维酮K25、聚维酮K30或
聚维酮K90。
在本发明的一些实施方式中，所述片剂的组成进一步的可按照如下方式：
方式一：
组分
重量份
阿普斯特
1０
聚维酮K30
100
微晶纤维素102
50
交联羧甲基纤维素钠
20
十二烷基硫酸钠
10
二氧化硅
2
片重
192
方式二：
组分
重量份
阿普斯特
20
聚维酮K30
100
微晶纤维素102
50
交联羧甲基纤维素钠
20
十二烷基硫酸钠
10
二氧化硅
2
片重
207
方式三：
组分
重量份
阿普斯特
30
聚维酮K30
100
微晶纤维素102
50
交联羧甲基纤维素钠
20
十二烷基硫酸钠
10
二氧化硅
2
片重
212
本发明还提供了所述片剂的制备方法，将阿普斯特和聚维酮溶于有机溶剂中，并通过
溶剂蒸发法或喷雾干燥法制备获得固体分散体，然后加入润滑剂、崩解剂和稀释剂混合压
片，获得所述片剂；或将阿普斯特、聚维酮和部分润滑剂混合通过熔体挤出法制备获得固体
分散体，然后添加崩解剂、稀释剂以及剩余润滑剂混合压片，获得所述片剂；
其中，在通过熔体挤出法制备时，所述部分润滑剂不仅指一种润滑剂的一部分，而且还
指多种润滑剂时的某一种润滑剂，优选以含二氧化硅的多种润滑剂通过熔体挤出法制备，
以二氧化硅为所述部分润滑剂。
具体实施方式
本发明公开了一种阿普斯特固体分散体制剂及其制备方法，方法如下：
1、熔体挤出法
取处方量的阿普斯特与聚维酮，加入部分润滑剂，混匀，置双螺杆挤出机中挤出该混合
物，挤出过程中，对挤出筒施加真空对熔体经行脱气，穿过两个对转砑光滚筒，将该挤出物
砑光，随后对研磨前冷却，获得固体分散体。
2、喷雾干燥法
将处方量的阿普斯特、聚维酮，溶于有机溶剂中(丙酮：甲醇v/v＝1:1-2、)，喷雾干燥，
进风温度85-90℃，风量20-25kg/hr，雾化压力0.5-0.75bar，雾化气流量1.5-2.0kg/hr，供
液流4.5-5.0ml/min，得到的喷雾干燥粉末置45-60 ℃下真空干燥24小时，获得固体分散
体。
3、溶剂蒸发法
将处方量的阿普斯特、聚维酮，溶于有机溶剂中(丙酮：无水乙醇v/v＝2:1、丙酮：二氯
甲烷v/v＝3:1、甲醇：二氯甲烷v/v＝4:1或丙酮：甲醇v/v＝3:1)的溶剂中，在55-60℃下水
浴，真空度0.07-0.08MPa，减压回收有机溶剂，待呈粘稠状后，继续减压真空干燥1-3h，转入
真空干燥箱内，40-65℃干燥48h后过80目筛粉碎，获得固体分散体。
下面结合实施例，进一步阐述本发明。
实施例1：阿普斯特固体分散体片剂
处方：
组分
重量份
阿普斯特
1０
聚维酮K30
100
微晶纤维素102
50
交联羧甲基纤维素钠
20
十二烷基硫酸钠
10
二氧化硅
2
片重
192
制剂工艺：溶剂蒸发法
将取处方量的阿普斯特、聚维酮K30，溶于丙酮：甲醇(1:3)的溶剂中，在60℃下水浴中
减压挥发，真空度0.07-0.08MPa，减压回收有机溶剂，待呈粘稠状后，继续减压真空干燥1h，
转入真空干燥箱内，40℃干燥48h后过80目筛粉碎，得固体分散体。
将制得的固体分散体加入处方量的微晶纤维素pH102、交联羧甲基纤维素钠、十二
烷基硫酸钠、二氧化硅，混合，直接压片。
实施例2：阿普斯特固体分散体片剂
处方：
组分
重量份
阿普斯特
20
聚维酮K30
100
微晶纤维素102
50
交联羧甲基纤维素钠
20
十二烷基硫酸钠
10
滑石粉
2
片重
207
制剂工艺：溶剂蒸发法
取处方量的阿普斯特、聚维酮K30，溶于甲醇：二氯甲烷(4:1)的溶剂中，在60℃下水浴，
真空度0.07-0.08MPa，减压回收有机溶剂，待呈粘稠状 后，继续减压真空干燥1h，转入真空
干燥箱内，40℃干燥48h后过80目筛粉 碎，得固体分散体。
将制得的固体分散体加入处方量的微晶纤维素pH102、交联聚维酮、十二烷基硫酸
钠、滑石粉，混合，直接压片。
实施例3：阿普斯特固体分散体片剂
处方：
组分
重量份
阿普斯特
30
聚维酮K30
100
微晶纤维素102
50
交联羧甲基纤维素钠
20
十二烷基硫酸钠
10
二氧化硅
2
片重
212
制剂工艺：溶剂蒸发法
将处方量的阿普斯特、聚维酮K30，溶于丙酮：二氯甲烷(3:1)的溶剂中，在55℃下水浴，
真空度0.07-0.08MPa，减压回收有机溶剂，待呈粘稠状后，继续减压真空干燥3h，转入真空
干燥箱内，60℃干燥48h后过80目筛粉碎，得固体分散体。
将制得的固体分散体加入处方量的预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、十二烷基
硫酸钠、二氧化硅，混合，直接压片。
实施例4：阿普斯特固体分散体片剂
处方：
组分
重量份
阿普斯特
25
聚维酮K30
100
乳糖
50
羧甲基淀粉钠
20
十二烷基硫酸钠
10
二氧化硅
2
片重
212
制剂工艺：喷雾干燥法
将处方量的阿普斯特、聚维酮K30，溶于丙酮：甲醇(1:1)的溶剂中，喷雾干燥，进风温度
85℃，风量25kg/hr，雾化压力0.5bar，雾化气流量1.5kg/hr，供液流量4.5ml/min，得到的喷
雾干燥粉末置于45℃下真空干燥24小时，得固体分散体。
将得固体分散体加入处方量的乳糖、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、二氧化硅，
混合，直接压片。
实施例5：阿普斯特固体分散体颗粒剂
处方：
组分
重量份
阿普斯特
5０
聚维酮K30
100
微晶纤维素102
50
交联羧甲基纤维素钠
20
十二烷基硫酸钠
10
二氧化硅
2
片重
232
制备方法：溶剂蒸发法
将处方量的阿普斯特、聚维酮K30，溶于丙酮：无水乙醇(2:1)的溶剂中，加入微晶纤维
素102、交联羧甲基纤维素钠溶解，在60℃下水浴，真空度0.07-0.08MPa，减压回收有机溶
剂，待呈粘稠状后，继续减压真空干燥3h，转入真空干燥箱内，65℃干燥48h后过80目筛粉
碎，得固体分散体。
将制得的固体分散体加入处方量的微晶纤维素102、交联羧甲基纤维素钠、十二烷
基硫酸钠和二氧化硅，混合，分装，即得颗粒剂。
实施例6：阿普斯特固体分散体胶囊剂
处方：
组分
重量份
阿普斯特
10
聚维酮K30
100
微晶纤维素102
50
交联羧甲基纤维素钠
20
十二烷基硫酸钠
10
二氧化硅
2
片重
192
制备方法：喷雾干燥法
将处方量的阿普斯特、聚维酮K90，溶于丙酮：甲醇(1:2)的溶剂中，喷雾干燥，进风温度
90℃，风量20kg/hr，雾化压力0.75bar，雾化气流量 2.0kg/hr，供液流量5.0ml/min，得到的
喷雾干燥粉末置于60℃下真空干燥24 小时，得固体分散体。
将制得的固体分散体加入处方量的二十烷基硫酸钠、硬脂酸镁，混合，获得颗粒
剂，灌入3#胶囊即为胶囊制剂。