心血安口服液及其制备工艺 本发明申请涉及一种中药口服制剂及其加工工艺，特别是涉及一种以纯天然卫矛全草为单味中药的处方及加工工艺。
目前，在国内外心血管病的发病率及死亡率均居首位，成为主要杀手，但国内外的一些抗心血管病的药物多数副作用大，在各方面满足不了需要。如冠心病的长期治疗、抗心绞痛等鲁南欣康，抗心率失常药莫雷西嗪片等均有不良反应，如眩晕、头痛、血压降低或口干、胃肠不适等副作用，使患者无法服用。卫矛是卫矛科落叶灌木，广泛分布于我国北部、中部、华东等十几个省市达120个品种之多，尤以黑龙江省帽尔山一带资源更为丰富，其味苦寒、微涩，中医用做破血、通经、活血化瘀、止痛等。哈医大药理教研室曾报道卫矛0.5g生药/kg剂量，可使冠脉流量平均增加54.3％，并减少冠脉阻力，证明其可使心肌供氧量增加；药理实验表明卫矛抗心绞痛、抗心率失常；哈医大一院临床实验结果其片剂对心绞痛、肺心病有效，40％的患者心电图有明显的改善。哈医大化学教研室等单位对卫矛进行了植化分析研究，并首次从卫矛中分离出六种结晶成分并确定了它们的化学结构。进而，初步确定了主要有效成分：黄酮醇类、槲皮素——3一半乳糖一木糖苷，为进一步科学利用卫矛提供了科学依据。目前，国内广泛利用丹参制剂治疗心血管病，经药理实验表明卫矛比丹参的生理活性强得多。
本发明的目的在于提供一种以资源丰富的纯天然植物卫矛为单味中药，利用其具有明显的增加心肌供血、减少冠脉阻力、抗心绞痛、抗心率失常亦治疗肺心病等功效，且无毒副作用，通过研究卫矛寻找对心血管方面的活性成分，进而创造安全可靠的心血管良药的加工工艺，让国人用上自己的新药，创造出可观的社会效益、经济效益。
本发明以如下技术方案实现；按1000g卫矛生药粗粉制成1000ml心血安口服液制备处方。
心血安口服液的制备工艺：按上述处方其制备工艺包括如下次序的工艺步骤：(1)将含茎、叶、果的卫矛生药粗粉装入渗漉缸内，压紧，加入70％乙醇湿润，密闭静止30min-1hr；(2)第一次加入5-10倍生药量(W/W)的75％乙醇至高出药面15cm以上，浸渍3-5天，收集滤液；(3)药渣第二次加入4倍量(W/W)的70％乙醇，浸渍2-3天，收集滤液；(4)合并两次滤液，减压回收乙醇至总生药量的1/5体积，放冷，加入95％乙醇至达80％乙醇浓度，充分搅匀，放置12hr以上，过滤；(5)合并滤液回收乙醇，直至总生药量的1/5体积，浓缩液过滤除尽杂质；(6)除尽杂质的药液中分别加入苯甲酸钠0.2％，吐温-80-0.125％，甘油5％(W/V)，充分搅匀，调至体积的全量；(7)反复过滤至得到澄明液体；(8)制成成药。
本发明所具有的有益效果：卫矛是卫矛科落叶灌木，广泛分布于我国北部、中部、华东等十几个省市达120个品种，尤以黑龙江省帽尔山一带资源更为丰富，卫矛不仅药效明显，且无任何副作用，从卫矛中提取有效成分经科学方法精制而成的心血安口服液经下列各项实验具有如下性能：1、稳定性实验：经长时间地检测其稳定性表明它的理化常数指标几乎不变，具体数值由附表1给出。2、药理实验，药效实验—动物模型，成药心血安口服液(1g生药/ml)，每10g体重小白鼠(18-22g)给药0.1ml，腹腔注射，待吸收30min后，置于有5g碱石灰的250ml广口瓶中，加盖密闭，倒扣于水中封闭，做到绝对密闭条件，计录小白鼠存活时间。对照组每10g体重小白鼠给0.1ml生理盐水(腹腔注射)，两组分别取10只小白鼠，比较存活时间长短。重复多次药效实验结果表明给药组即口服液组的平均存活时间77-82分钟，而对照组43-51分钟。其药效实验数据附表2给出。药理实验数据附表3给出了卫矛对氯化钾(25mg/kg)所致心电变化的影响；附表4给出了卫矛对垂体后叶素所致大鼠心电图变化的影响；附表5给出了卫矛对大鼠急性心肌缺血的影响，上述数据表明该药除对小白鼠抗缺氧延长生存时间外还有对心肌、脑组织增加营养性血流量，增加冠脉流量，扩张末梢血管，并减少末稍血管阻力。还能降低心肌耗氧量，减轻心率失常及T波改变，还有较好的镇静作用。3、毒性实验：①、小白鼠半数致死量：小白鼠(18-24g)，按序贯法测定卫矛叶水提酒沉剂1V6.8g/kg、卫矛叶水提酒沉剂1P15.8±1.3g/kg、卫矛茎、翅水提酒沉剂1V12.97g/kg、卫矛果水提酒沉剂1V6.4g/kg。②、豚鼠致死量：雌雄豚鼠9只(321-475g)，以乌拉坦，腹腔注射麻碎后，以1ml/min速度静脉滴注卫矛水提酒沉剂，观察至心跳停止过程中II导联心电图变化。平均在剂量2.7g/kg时出现心率减慢，5.07g/kg时出现心率失常(传导阻端、室性期前收缩、心室自博性心率)，当剂量11.1±2.0g/kg时心跳停止。③、以《心血安口服液》为样品测定LD50-数据见附表4。利用序贯法，以心血安口服液为样品，按照上述文献数据设计药物剂量，分别取2、5、10、20倍量口服液，分别以灌胃法腹腔注射给小白鼠(18-22g体重)，测定最大剂量(Dm)，结果直至剂量达30倍时也未见死亡。故未能测出Dm，由此得出，在本实验条件下，LD50＞280g/kg，故可认为口服液实际为无毒性，安全可靠。结果由附表6给出。心血安口服液在建立制备工艺流程及质量控制指标的基础上经药效学、毒理学等研究，申报临床实验，获科研准字号(96)06～007号，进行中试规模生产，分别在哈尔滨医科大学临床第一医院心血管内科、哈医大第二临床医院、哈医大心血管研究中心、佳木斯人民医院等单位进行临床实验，治疗心绞痛、冠心病、肺心病、心肌炎等，患者用药后，大部分患者自觉症状明显减轻，减少发作次数及疼痛程度，有些病例心电图改善，深受患者的欢迎，患者反映，该口服液像西药药效来得快、明显又无其它副作用。目前已进入临床二期实验阶段，在此基础上进一步观察疗效，主治范围和不良反应等进行三期临床试验。
下面结合最佳实施例详细说明本发明。
处方：茎、叶为主的卫矛全草5000g生药制成5000ml心血安口服液。
心血安口服液制备工艺：包括以下次序的工艺步骤；将处理净的卫矛生药粗粉5000g装入渗漉缸中，以70％乙醇湿润，压紧，密闭静置30min，然后加入70％乙醇至高出药面15cm以上，即加5倍于生药重量的70％乙醇-24000ml，浸渍5天，用5层沙布进行过滤，取其滤液备用；将滤渣中第2次加入70％乙醇20000ml，浸渍3天，同上收集滤液备用；将两次所得滤液合并到蒸馏釜中，在减压条件下回收乙醇至1000ml，放冷，过滤；滤液中加入95％乙醇，使乙醇含量达到80％，放置过夜即12小时以上，放置过液后通过2层滤纸进行减压过滤；将所得滤液在减压条件下回收乙醇得到2000ml提取液，在减压条件下反复过滤除尽叶绿素等杂质；除尽杂质的药液中，加入10g苯甲酸钠，吐温-80-6.3g，甘油250g，同时加入蒸馏水，调至总体积为5000ml，成为每毫升1g生药，最后重复过滤，直至得到澄明的液体，经灌装成10ml安瓶，在100℃的条件下灭菌30min，包装。该口服液为棕黄色澄明液，味甘微苦，口服液相对密度1.030-1.034。在本工艺中，冷浸两次，可以在70～80℃条件下热浸回流两次，每次2-3hrs，同样得到满意的结果，根据具体条件采用合适的方法。
适应症：心血安口服液能增加心肌、脑组织营养性血流量、冠脉流量，并保护心肌缺血，主治冠心病、肺心病、心绞痛、胸闷、心率失常等症。
用法用量：口服，一日3次，每次1-2只或遵医嘱。一般20-30天为一个疗程。
心血安口服液的质量控制标准。1、鉴别：1-A法：取1ml样品(口服液)，加入1-2滴浓HCl，再加少许镁粉，出现紫红色反应。1-B法：取1ml样品(口服液)，加入少许70％乙醇，再加入少许FeCl3乙醇液(2％乙醇液)出现黑绿色反应。2、定量测定有效成分的含量。2-A法；TLC或HPTLC定量检查。吸附剂；硅胶G展开剂：二氯甲烷∶无水乙醇∶冰醋酸∶水(V/V)(17∶7∶1∶1)。显色剂：FeCl3 2％乙醇液。2-B法：UV-751型分光光度计测定有效成分总黄酮含量。标准品：芦丁。所测得的总黄酮的含量与口服液的效价(以动物模型白鼠的存活时间)成立线性关系，故总黄酮的含量作为口服液质量检测指标。
表1 心血安口服液稳定性测量批 号 时间(月) PH值 相对密度 状 态与FeCl反应 960828 96.9.6(0) 96.10.6(1) 96.11.6(2) 96.12.6(3) 97.3.6(6) 97.9.6(12) 97.11.25(14) 4.78 4.8 4.8 4.8 4.8 4.8 4.8 1.033 1.033 1.033 1.034 1.035 1.035 1.031 澄 明 澄 明 澄 明 澄 明 澄 明 澄 明瓶壁析附物 黑绿色 黑绿色 黑绿色 黑绿色 黑绿色 黑绿色 黑绿色 960906 96.9.8(0) 96.10.8(1) 96.11.8(2) 96.12.8(3) 97.3.8(6) 97.9.8(12) 97.11.25(15) 4.8 4.8 4.8 4.8 4.8 4.8 4.8 1.033 1.033 1.032 1.033 1.035 1.030 1.030 澄 明 澄 明 澄 明 澄 明 澄 明 澄 明瓶壁析附物 黑绿色 黑绿色 黑绿色 黑绿色 黑绿色 黑绿色 黑绿色 960911 96.9.16(0) 96.10.16(1) 96.11.16(2) 96.12.16(3) 97.3.16(6) 97.9.16(12) 97.11.26(15) 98.3.16(18) 4.8 4.8 4.8 4.8 4.8 4.8 4.8 4.8 1.031 1.032 1.032 1.033 1.033 1.033 1.035 1.029 澄 明 澄 明 澄 明 澄 明 澄 明 澄 明 澄 明 澄 明 黑绿色 黑绿色 黑绿色 黑绿色 黑绿色 黑绿色 黑绿色 黑绿色
表2 心血安口服液对小白鼠抗乏氧能力的影响组 别编号 体 重 (g) 给药量 (ml)存活时间 (分) 平均值 给 药 组 960319 口服液 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 21.0 19.0 20.0 21.0 23.0 18.0 18.5 22.0 18.5 18.5 0.21 0.19 0.20 0.21 0.23 0.18 0.19 0.22 0.19 0.19 85 84 84 84 81 80 81 78 107 60 82.4分 对 照 组注 射生 理盐 水 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 22.5 20.5 25.0 18.5 21.5 20.5 22.0 24.0 19.8 20.0 0.23 0.21 0.25 0.19 0.22 0.21 0.22 0.24 0.20 0.20 33 49 51 62 44 32 34 43 62 57 46.7分
表3 卫矛对氯化钾(25mg/kg)所致心电变化影响 心电变化例数/实验例数 10秒 20秒 30秒 1分 2分 3分对照组给药组 9/10 1/10 9/10 1/10 9/10 0/10 8/10 0/10 8/10 0/10 8/11 0/10
表4 卫矛对垂体后叶素所致大鼠心电图变化的影响 项目 组别 心率失常例数 / 实验例数 S-T段上升例数 / 实验例数T波改变例数 / 实验例数 给药组 对照组 P值 1/10 6/10 ＜0.05 3/10 9/10 ＜0.01 0/10 4/10 ＜0.05
表5 卫矛对大鼠急性心肌缺血的影响样品名 给 药 方 法 剂 量 (g/kg)心肌缺血阴性率 P值对 照给 药卫矛制剂腹腔注射 1.0 1/107/10 ＜0.01
表6 急性毒性实验记录组 别剂 量编号 体重 (g)给药量给 药时 间 观 察 结 果文献LD50的2倍量组 15g/kg 1 2 3 19 18 20.5 0.133 0.126 0.14 10.10 10.51 10.53 不 死 不 死 不 死文献LD50的5倍量组 70g/kg 4 5 6 19 19.5 19.5 0.133 0.34 0.34 10.55 10.57 10.58 不 死 不 死 不 死文献LD50的10倍量组 140g/kg 7 8 9 18.5 19 18.5 0.65 0.67 0.65 11.00 11.04 11.06 不 死 不 死 不 死文献LD50的20倍量组 280g/kg 10 11 12 20.5 18 20 1.43 1.26 1.44 11.53 11.56 11.58 不 死 不 死死亡(第二天)文献LD50的30倍量组 420g/kg 13 14 15 22.5 20 22 2.36 2.10 2.31 12.00 12.02 12.04 不 死死亡(第二天) 不 死
注：15只小白鼠中12、14号第二天死亡。
利用腹腔注射法同上选择11只小白鼠进行予备试验，其结果，20倍量剂量组中39分钟死亡一只，其余不死。