用作肿瘤坏死因子－Α抑制剂的稠合三环化合物.pdf

本文公开了式(1)的化合物，其中V是CH2；W是S(O)m；m是0、1或2的整数；U是O、C(O)、CR13R14或NR15；其中R13是H、烷基；R14是H、OH、OR13或OCOR13；R15是H、烷基、环烷基、烯基、C(O)R13、C(O)OR13或烷基氨基羰基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如本文定义。这些化合物是肿瘤坏死因子－α(TNF－α)的抑制剂并且用作治疗和预防TNF－α活性增强引起的病症，尤其是炎症的药物。

权利要求书
1.  处于所有的立体异构和互变异构形式的通式(1a)的化合物和其以所有比例的混合物，和其药物可接受的盐、药物可接受的溶剂化物、药物可接受的多晶型物和前药：

其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8各自独立地选自：氢、卤素、羟基、烷基、烯基、环烷基、烷氧基、氰基、硝基、三氟甲基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、-S(O)2-NH-杂环基、-S(O)2-NH-杂芳基、磺酰胺、-S(O)2-NH-烷基、-S(O)2-NH-环烷基、-S(O)2-NH-芳基、-NH-S(O)2-烷基、-NH-S(O)2-环烷基、-NH-S(O)2-芳基、-NH-S(O)2-杂环基、-NH-S(O)2-杂芳基、-(CH2)nC(O)R9、NR11R12、肼和N＝R’；
R7是烷基、-(CH2)nC(O)R9或-C(O)NR11R12；
R9是氢、卤素、烷基、环烷基、三氟甲基、OR10、芳基或杂环基；
R10是氢、烷基、环烷基、三氟甲基、芳基或杂环基；
R11和R12各自独立地选自：氢、烷基、环烷基、烷基氨基、芳基、杂芳基、杂环基、-(CH2)nC(O)R9、和环烷基氨基烷基羰基；或R11和R12同与它们相连的N原子一起形成5元、6元、7元或8元杂环，任选地具有一个或多个另外的选自O、N和S的杂原子；
R’是杂环基或环烷基；
n是0、1或2；
其中烷基或环烷基是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、羟基、烷基羧基、氨基、环烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧羰基、芳基烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基烷基氨基、杂芳基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、芳基、氨基芳基、杂芳基和杂环基；
杂环基是未取代的或被被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、羟基、烷氧基、氧代、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳烷基、烷基杂芳基、环烷基杂芳基、甲酰基、烷基羰基、烷氧羰基、芳基烷氧基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、-SH、-S-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、烷基杂芳基、环烷基杂芳基、烷基氨基和烷基杂芳基氨基；
芳基是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、硝基、烷基、三氟甲基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、杂芳基烷基和芳烷基；
杂芳基是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、烷基、环烷基、硝基和氨基；
W是S(O)m；以及
m是0、1或2。

2.  权利要求1的化合物，其中
R1是氢、C1-C4烷基或卤素；
R2是氢、卤素、氨基、硝基、氰基、杂环基、杂环基C1-C4烷基杂环基、氨基C1-C4烷基杂环基、芳基C1-C4烷基杂环基、杂芳基苄基C1-C4烷基杂环基、杂芳基C1-C4烷基杂环基、二(C1-C4烷基)苄基杂环基、C3-C6环烷基杂环基、C3-C6环烷基杂芳基、杂芳基羰基杂环基、杂环基磺酰基、-S(O)2-NH-杂环基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基C1-C4烷基、-NR11R12、NHR16或N＝杂环基；
R3是氢、NR11R12或NHR16；
R4和R5各自独立地选自：氢、卤素、C1-C4烷基、硝基、氨基、卤素C1-C4烷基氨基和杂环基C1-C4烷基氨基；
R6和R8各自独立地选自：氢、C1-C4烷基和卤素；
R7是羟基C1-C4烷基、氯C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基、甲酰基、-(CH2)nC(O)OR10或CONHR16；
R10是氢、C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、杂环基C1-C4烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
R11和R12各自独立地选自：氢、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、卤素C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、芳基C1-C4烷基、C3-C6环烷基C1-C4烷基、C6-C10芳基、杂环基或杂芳基；或R11和R12同与它们相连的N原子一起形成6元或7元杂环，任选地具有一个或多个另外的N或O杂原子；
R16是甲酰基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、杂环基C1-C4烷基、杂芳基C1-C4烷基、杂芳基氨基C1-C4烷基、二(C1-C4)烷基氨基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、杂环基C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、卤素C1-C4烷基、二(C1-C4)烷基氨基C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、羧基(C1-C4)烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、三氟甲基羰基、二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基羰基、C3-C6环烷基氨基C1-C4烷基羰基、卤素C1-C4烷基羰基、羟基C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基氨基C1-C4烷基羰基、C6-C10芳基羰基、苄氧羰基、卤素羰基C1-C4烷基羰基、氨基羰基C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧羰基C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰氧基C1-C4烷基羰基或杂环基C1-C4烷基羰基；
n是0、1或2；
其中杂环基是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C4烷基、C6-C10芳基、羟基C1-C4烷基、氨基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、杂环基C1-C4烷基、杂芳基C1-C4烷基、C6-C10芳基C1-C4烷基、C1-C4烷基杂芳基、C3-C10环烷基杂芳基、甲酰基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C6-C10芳基C1-C4烷氧基羰基、C6-C10芳基羰基、C3-C10环烷基羰基、杂芳基羰基、-SH、-S-C1-C4烷基、-S(O)2-C1-C4烷基、-S(O)2-C6-C10芳基、C1-C4烷基杂芳基、C3-C10环烷基杂芳基、C1-C4烷基氨基和C1-C4烷基杂芳基氨基；
芳基是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、硝基、C1-C4烷基、三氟甲基、C1-C4烷氧基、氨基、单-或二-C1-C4烷基氨基、杂芳基C1-C4烷基和C6-C10芳基C1-C4烷基；和
杂芳基是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、硝基和氨基。

3.  权利要求1或2的化合物，其中
R2是氢、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、吗啉基、[1，4]二氮杂环庚烷基、4-环丙基-2-氧代-哌嗪基、哌嗪基、N-甲酰基哌嗪基、C1-C4烷基羰基哌嗪基、C1-C4烷基哌嗪基、羟基C1-C4烷基哌嗪基、C1-C4烷基磺酰基哌嗪基、C3-C6环烷基哌嗪基、苄基哌嗪基、C1-C4烷氧羰基哌嗪基、C6-C10芳基C1-C4烷氧羰基哌嗪基、C6-C10芳基羰基哌嗪基、氨基C1-C4烷基哌嗪基、取代的苯基C1-C4烷基哌嗪基、咪唑基苄基C1-C4烷基哌嗪基、C3-C6环烷基噻二唑基哌嗪基、吡咯基羰基哌嗪基、呋喃基C1-C4烷基哌嗪基、二甲基氨基苄基哌嗪基、噻吩基C1-C4烷基哌嗪基、吗啉基C1-C4烷基哌嗪基、C1-C4烷基磺酰基、哌嗪基磺酰基、异唑基氨基磺酰基、甲酰基氨基、C1-C4烷基氨基、二甲基氨基、C1-C4烷基羰基氨基、二甲氨基C1-C4烷基羰基氨基、C3-C6环烷基氨基C1-C4烷基羰基氨基、羟基C1-C4烷基羰基氨基、C1-C4烷基羰氧基C1-C4烷基羰基氨基、氯C1-C4烷基羰基氨基、吗啉基C1-C4烷基羰基氨基、三氟甲基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、哌嗪基C1-C4烷基氨基、吗啉基C1-C4烷基氨基、苯基烷基氨基、咪唑基氨基C1-C4烷基氨基、咪唑基C1-C4烷基氨基、二甲基氨基C1-C4烷基氨基、异丁基氨基、氨基C1-C4烷基氨基、吗啉基C1-C4烷基氨基C1-C4烷基氨基、吗啉基C1-C4烷基氨基、C3-C6环烷基C1-C4烷基氨基、氯C1-C4烷基氨基、二甲基氨基C1-C4烷基氨基C1-C4烷基氨基、羧基C1-C4烷基氨基、羟基C1-C4烷基氨基、二(羟基C1-C4烷基)氨基、氯C1-C4烷基氨基、二(氯C1-C4烷基)氨基、苄氧基羰基C1-C4烷基氨基、NR11R12或吡咯烷-2亚基；
R11和R12各自独立地选自：氢、C1-C4烷基、吗啉基C1-C4烷基、C6-C10芳基C1-C4烷基、C3-C6环烷基C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、氯C1-C4烷基、C6-C10芳基、杂环基和杂芳基；其中
杂环基被C1-C4烷基取代；和
芳基被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和单取代的或二取代的氨基；
R3是氢、氨基、C1-C4烷基氨基、氨基C1-C4烷基氨基、未取代的哌嗪基或被C1-C4烷基取代的哌嗪基；
R4是氢或卤素；R5是氢或C1-C4烷基；和
R7是C(O)OC1-C4烷基、C(O)OH、CH2C(O)O C1-C4烷基、CH2C(O)OH、甲酰基、羟基C1-C4烷基、氯C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基或-C(O)NH C3-C6环烷基。

4.  前述权利要求1到3的任一项的化合物，其中
R2是氨基、甲酰基氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基羰基氨基、氯C1-C4烷基羰基氨基、羟基C1-C4烷基羰基氨基、C1-C4烷基羰氧基C1-C4烷基羰基氨基、羧基C1-C4烷基氨基、二(氯C1-C4烷基)氨基、二(羟基C1-C4烷基)氨基、乙酰胺、丙酰胺、吗啉基、[1，4]二氮杂环庚烷基、未取代的哌嗪基或被至少一个选自以下的基团取代的哌嗪基：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、甲酰基、C1-C4烷基羰基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基、苄基、氧代、C1-C4烷氧基羰基、苄氧羰基、未取代的C6-C10芳基羰基或被至少一个选自以下的基团取代的C6-C10芳基羰基：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素和三氟甲基；
R3是氢；
R4是卤素；R5是C1-C4烷基；和
R7是C(O)O C1-C4烷基、C(O)OH、CH2C(O)OC1-C4烷基或CH2C(O)OH。

5.  前述权利要求1到3任一项的化合物，其中
R1和R2是氢；
R3是氨基、氨基C1-C4烷基氨基、未取代的哌嗪基或被C1-C4烷基取代的哌嗪基；
R4是氯、溴或氟；
R5是甲基或乙基；
R6和R8是氢；和
R7是C(O)OC1-C4烷基、C(O)OH。

6.  前述权利要求1到4任一项的化合物，其中
R1是氢；
R2是未取代的哌嗪基或被下述基团取代的哌嗪基：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、甲酰基、C1-C4烷基羰基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基、苄基、氧代、C1-C4烷氧基羰基、苄氧羰基、未取代的C6-C10芳基羰基或被C1-C4烷基取代的C6-C10芳基羰基；
R3是氢；
R4是氯、溴或氟；
R5是甲基或乙基；和
R6和R8是氢。

7.  前述权利要求1到6任一项的化合物，其中W是SO2。

8.  前述权利要求1到7任一项的化合物，其选自：
2-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯；
2-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸；
2-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸钠盐；
4-氯-2-(2-氯-乙酰氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯；
4-氯-2-(2-羟基-乙酰氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯；
2-(2-乙酰氧基-乙酰氨基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯；
4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-丙酰氨基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯；
4-氯-2-甲酰氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸；
4-氯-2-甲酰氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸钠盐；
4-氯-2-甲酰氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯；
4-氯-2-甲酰氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸乙酯；
4-氯-2-甲酰氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸异丙酯；
2-[双-(2-氯-乙基)氨基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]-环庚烯-8-羧酸甲酯；
2-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯；
4-氯-6-甲基-2-哌嗪-1-基-11 H-5-氧杂-10-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯盐酸盐；
4-氯-6-甲基-10-氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*4*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯盐酸盐；
4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]-环庚烯-8-羧酸甲酯盐酸盐；
4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯甲磺酸盐；
4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸；
4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲磺酸盐；
4-氯-2-(4-甲酰基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯；
2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯；
4-氯-2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯；
2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯；
4-氯-6-甲基-2-[4-(2-甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯；
4-氯-2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯；
4-(4-氯-8-甲氧羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-哌嗪-1-羧酸苄酯；
4-氯-2-(4-环丙基-2-氧代-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯盐酸盐；
4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸异丙酯；
4-氯-2-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯盐酸盐；
4-氯-6-甲基-2-吗啉-4-基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯；
3-(2-氨基-乙基氨基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯盐酸盐；
4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-3-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯盐酸盐；
(4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-基)-乙酸甲酯盐酸盐；
4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-甲醛；
[4-氯-2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-基]-甲醇；
4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸环丙酰胺盐酸盐；

9.  处于所有的立体异构和互变异构形式的通式(1a’)的化合物和其以所有比例的混合物，和其药物可接受的盐、药物可接受的溶剂化物、药物可接受的多晶型物和前药：

其中
R2是氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、氰基、硝基、三氟甲基、芳基、杂环基、杂芳基、-(CH2)nC(O)R9或NR11R12；
R4和R5各自独立地选自：氢、卤素、羟基、三氟甲基、烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基、杂芳基和杂环基；
R7是-(CH2)nC(O)R9；
R9是氢、卤素、烷基、环烷基、三氟甲基、OR10、芳基或杂环基；
R10是氢、烷基、环烷基、三氟甲基、芳基或杂环基；
R11和R12各自独立地选自：氢、烷基、环烷基、烷基氨基、芳基、杂芳基、杂环基、-(CH2)nC(O)R9和环烷基氨基烷基羰基；或R11和R12同与它们相连的N原子一起形成5元、6元、7元或8元杂环，任选地具有一个或多个另外的选自O、N和S的杂原子；
U是C(O)、CR13R14或NR15；
R13是H、烷基、环烷基或烯基；
R14是H、OH、OR13或OCOR13；
R15是H或烷基；和
n是0、1或2；
其中烷基或环烷基是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、羟基、烷基羧基、氨基、环烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基烷基氨基、杂芳基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、芳基、氨基芳基、杂芳基和杂环基；
杂环基是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、羟基、烷氧基、氧代、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、羟基烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳烷基、烷基杂芳基、环烷基杂芳基、甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、-SH、-S-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、烷基杂芳基、环烷基杂芳基、烷基氨基和烷基杂芳基氨基；
芳基是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、硝基、烷基、三氟甲基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、杂芳基烷基和芳烷基；
杂芳基是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、烷基、环烷基、硝基和氨基。

10.  权利要求9的化合物，其中R9是氢、卤素、烷基、环烷基、三氟甲基或OR10，其中R10是氢、烷基、环烷基或三氟甲基；并且在每种情况下烷基和环烷基是未取代的。

11.  权利要求9或10的化合物，其中U是NH、CO、CHOH或CH2。

12.  权利要求9到11任一项的化合物，其中R2是氢、硝基、氨基、C1-C4烷基氨基或甲酰基氨基，R4是氢或氯，R5是氢或甲基，并且R7是C(O)OC1-C4烷基或C(O)OH。

13.  权利要求9到12任一项的化合物，选自：
2-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a，d]-环庚烯-8-羧酸甲酯；
4-氯-2-甲酰基氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a，d]-环庚烯-8-羧酸甲酯；

5，  10，10-三氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯；
5-羟基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯；和

10，  10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯；

14.  一种制备通式(1a)或(1a’)的化合物的方法：

其中
U是O并且W是SO2、SO或S(式(1a))，U是NH以及W是SO2(式(1a’))，并且R2、R3、R4、R5和R7如前述权利要求1到13任一项中定义的，其包括
a)硝化通式E的化合物：

其中U是O并且W是SO2、SO或S(式(1a))，U是NH以及W是SO2(式(1a’))，并且R4、R5和R7如上定义，以得到通式E1或E1’的硝基化合物：

其中U是O或NH，并且W、R4、R5和R7如上定义；
b)还原上述通式E1或E1’的硝基化合物，以分别得到相应的通式E2或E2’的氨基化合物：

其中U是O或NH，并且W、R4、R5和R7如上定义；
c)对上述通式E2或E2’的氨基化合物进行一个或多个另外的本领域公知反应，以将式E2化合物中的伯氨基转化成如前述权利要求任一项定义的R2基团，或将式E2’化合物中的伯氨基转化成如前述权利要求任一项定义的R3基团，并且，任选地，将所得的化合物转化成药物可接受的盐或前药。

15.  一种制备通式(1a)或(1a’)的化合物的方法：

其中
U是O并且W是SO2、SO或S(式(1a))，U是NH以及W是SO2(式(1a’))；并且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如前述权利要求1到13任一项中定义的，其包括
水解其中R7是烷基羧酸酯的式(1a)或(1a’)的化合物，以使羧酸酯基团R7转化成酸基团(-亚烷基COOH或-COOH)，以及，或者将所得的化合物与胺反应以将酸基团R7转化成取代的或未取代的酰胺，或对所得的化合物进行标准还原以将酸基团R7转化成-亚烷基OH基团，以及或
(i)氧化所得的化合物以将-亚烷基OH基团转化成-亚烷基CHO或甲酰基；或
(ii)使所得的其中R7是-亚烷基OH的化合物与氯化物反应，以形成其中R7是-亚烷基Cl的式(1a)或(1a’)的化合物；使其中R7是-亚烷基Cl的化合物与氰化物反应以形成其中R7是-亚烷基CN的式(1a)或(1a’)的化合物；对其中R7是-亚烷基CN的化合物进行水解以形成其中R7是-亚烷基COOH的式(1a)或(1a’)的化合物；和任选地，对其中R7是-亚烷基COOH的化合物进行酯化以形成其中R7是-亚烷基COOC1-C4烷基的式(1a)或(1a’)的化合物；并且任选地，将步骤(i)和(ii)中得到的任何一种所得化合物转化成药物可接受的盐或前药。

16.  权利要求14的方法，其中通过以下制备通式E的化合物，或者
a)环化式D的化合物，

其中W是SO2、SO或S，并且R4、R5和R7如上定义，L是NH2，并且X是卤素，以得到通式E的环状化合物(其中R4、R5和R7如上定义，并且U是NH)，或
b)对通式D的化合物(其中R4、R5和R7如上定义，L是保护的羟基，并且X是卤素)进行脱保护，以得到相应的羟基化合物，环化所述羟基化合物以得到通式E的化合物(其中R4、R5和R7如上定义，并且U是O)。

17.  一种制备通式E2的化合物的方法：

其中R4、R5和R7如前述权利要求1到13任一项中定义的，其包括氧化通式Q2的化合物

其中R4、R5和R7如上定义，
并且，任选地，将所得的式E2的化合物转化成药物可接受的盐或前药。

18.  一种制备通式(1a)的化合物的方法：

其中W是S；R2、R4、R5和R7如前述权利要求1到13任一项中定义的，其包括还原上述通式(1a)的化合物，其中W是SO。

19.  一种制备通式(1a’)的化合物的方法：

其中U是CHOH或CH2，并且R2、R4、R5和R7如前述权利要求9到13任一项中定义的，其包括
a)还原通式M的化合物：

其中R2、R4、R5和R7如上定义，以得到式(1a’)的化合物，其中U是CHOH，并且R2、R4、R5和R7如上定义；并且，任选地，将所得的化合物转化成药物可接受的盐或前药；或
b)还原其中U是CHOH，并且R2、R4、R5和R7如上定义的通式(1a’)的化合物，以得到式(1a’)的化合物，其中U是CH2并且R2、R4、R5和R7如上定义；并且，任选地，将所得的化合物转化成药物可接受的盐或前药。

20.  一种药物组合物，其包含治疗有效量的前述权利要求1到13任一项的通式(1a)或(1a’)的化合物，或其互变异构体、立体异构体、药物可接受的盐、药物可接受的溶剂化物、药物可接受的多晶型物或前药，以及药物可接受的载体或稀释剂。

21.  一种药物组合物，其包含治疗有效量的前述权利要求1到13任一项的通式(1a)或(1a’)的化合物，或其互变异构体、立体异构体、药物可接受的盐、药物可接受的溶剂化物、药物可接受的多晶型物或前药，以及至少一种另外的药物活性化合物，以及药物可接受的载体或稀释剂。

22.  一种生产药物组合物的方法，其包括使得前述权利要求1到13任一项的至少一种式(1a)或(1a’)的化合物和/或其互变异构体、立体异构体、药物可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或前药，与药物上适当并生理可耐受的赋形剂，以及如果适当，另外的适当的活性化合物、添加剂或辅剂成为适当的施用形式。

23.  前述权利要求1到13任一项的式(1a)或(1a’)的化合物，或其互变异构体、立体异构体、药物可接受的盐、药物可接受的溶剂化物、药物可接受的多晶型物或前药在制备用于抑制TNF-α活性的药物中的用途。

24.  前述权利要求1到13任一项的式(1a)或(1a’)的化合物，或其互变异构体、立体异构体、药物可接受的盐、药物可接受的溶剂化物、药物可接受的多晶型物或前药在制备用于治疗或预防哺乳动物中与不正常TNF-α活性相关病症的药物中的用途。

25.  权利要求24的用途，其中所述与不正常TNF-α活性相关的病症包括：炎症性肠疾病、炎症、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、顽固性类风湿性关节炎、慢性非类风湿性关节炎、骨质疏松症/骨重吸收、Crohn′s病、感染性休克、内毒素休克、动脉粥样硬化、缺血-再灌注损伤、冠心病、血管炎、淀粉样变、多发性硬化、败血症、慢性再发性葡萄膜炎、丙型肝炎病毒感染、疟疾、溃疡性结肠炎、恶病质、银屑病、浆细胞瘤、子宫内膜异位、Behcet′s病、Wegenrer′s肉芽肿病、脑膜炎、AIDS、HIV感染、自身免疫性疾病、免疫缺陷、普通易变免疫缺陷病(CVID)、慢性移植物抗宿主病、外伤和移植排斥反应、成人呼吸窘迫综合症、肺纤维化、再发性卵巢癌、淋巴增生性疾病、顽固性多发性骨髓瘤、骨髓增殖性疾病、糖尿病、幼年型糖尿病、强直性脊柱炎、皮肤延迟型过敏病、阿尔茨海默病、系统性红斑狼疮、变应性哮喘。

26.  前述权利要求1到13任一项的式(1a)或(1a’)的化合物，或其互变异构体、立体异构体、药物可接受的盐、药物可接受的溶剂化物、药物可接受的多晶型物或前药在制备用于治疗和预防哺乳动物中与不正常TNF-α活性相关炎性病症的药物中的用途。

27.  权利要求26的用途，其中所述炎性病症包括炎症性肠疾病、炎症、类风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、顽固性类风湿性关节炎、慢性非类风湿性关节炎、Crohn′s病、骨质疏松症/骨重吸收或变应性哮喘。

28.  前述权利要求1到13任一项的式(1a)或(1a’)的化合物，或其互变异构体、立体异构体、药物可接受的盐、药物可接受的溶剂化物、药物可接受的多晶型物或前药在制备用于治疗或预防哺乳动物中与不正常TNF-α活性相关病症的药物中的用途，其中所述药物和至少一种其它药物活性化合物或依次施用或同时施用。

说明书用作肿瘤坏死因子-α抑制剂的稠合三环化合物
相关申请的交叉引用
本申请涉及与本申请同日提交的名称为“作为钠-质子交换抑制剂的三环胍衍生物”的我们的共同未决PCT申请。
技术领域
本发明涉及为肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制剂的新型稠合三环化合物，并涉及其制备方法、包含其的药物组合物及其在治疗和预防由TNF-α活性增强引起的病症例如炎症的药物中的用途。
背景技术
肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是多效性细胞因子，其主要由巨噬细胞产生，但是其也由其它类型的细胞产生。TNF-α表现出有益性和病理活性。除了自我调节以外，它同时具有生长刺激作用和生长抑制性能。TNF-α的有益功能包括通过调节身体的昼夜节律维持体内平衡，启动对细菌、病毒、真菌和寄生虫感染的免疫反应，通过刺激成纤维细胞生长置换或重建损伤的组织以及，如名称所表明的，杀死某些肿瘤。
TNF-α被表明为炎症性肠疾病、炎症、类风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、顽固性类风湿性关节炎、慢性非类风湿性关节炎、骨质疏松症/骨重吸收、Crohn′s病、感染性休克、内毒素休克、动脉粥样硬化、缺血-再灌注损伤、冠心病、血管炎、淀粉样变、多发性硬化、败血症、慢性再发性葡萄膜炎、丙型肝炎病毒感染、疟疾、溃疡性结肠炎、恶病质、银屑病、浆细胞瘤、子宫内膜异位、Behcet′s病、Wegenrer′s肉芽肿病、AIDS、HIV感染、自身免疫性疾病、免疫缺陷、普通易变免疫缺陷病(CVID)、慢性移植物抗宿主病、外伤和移植排斥反应、成人呼吸窘迫综合症、肺纤维化、再发性卵巢癌、淋巴增生性疾病、顽固性多发性骨髓瘤、骨髓增殖性疾病、糖尿病、幼年型糖尿病、脑膜炎、强直性脊柱炎、皮肤延迟型过敏病、阿尔茨海默(Alzheimer’s)病、系统性红斑狼疮和过敏性哮喘中的介质。已经进行许多研究以研究TNF-α和抗-TNF-α疗法的效果。在癌症领域的研究已经表明使用TNF-α疗法时，平衡潜在候选药物的细胞毒性和全身毒性是重要的。
炎症是组织对可由寄生虫入侵、缺血、抗原-抗体反应引起的损伤或其它形式的物理或化学损伤的反应。其特征在于增加组织的血流，引起发热、发红、肿胀、和疼痛。每种刺激引发常见主题的特征反应。炎症发生在3个不同的阶段：
1.急性短暂阶段，其特征在于局部血管扩张和毛细血管透过性增加；
2.亚急性阶段，其特征在于白细胞和吞噬细胞浸润；和
3.慢性增生阶段，其特征在于组织变性和纤维化。炎性细胞向损伤部位的募集包括几种类型介质的协同相互作用。
几种细胞因子，尤其是IL-1(白细胞介素-1)和TNF-α(肿瘤坏死因子-α)在炎症过程中起到重要的作用。IL-1和TNF-α都来源于单核细胞和巨噬细胞并且反过来引起多种有助于炎症过程的基因表达。TNF-α合成/释放的增加是炎症过程中的普遍现象。炎症是多种疾病状态例如类风湿性关节炎、Crohn′s病、感染性休克综合症、动脉粥样硬化、以及其它临床病症的固有部分。
类风湿性关节炎(RA)-自身免疫性疾病，是未知病因学的慢性、全身性、关节炎症疾病。在RA中，关节的薄滑膜衬被炎性的、高度血管化的、侵入性纤维胶原酶组织(血管翳)，其对软骨和骨都是破坏性的。可被感染的区域包括手、手腕、颈、颌、肘、足和踝的关节。RA中的软骨破坏与被感染关节中异常的细胞因子和生长因子的表达有关。
最常见的类风湿性关节炎疗法包括使用非甾体类抗炎药(NSAIDs)减轻症状。然而，尽管广泛使用NSAIDs，但是许多个体不能耐受治疗病症所需的长期的剂量。此外，NSAIDs仅仅治疗病症的症状而不是病因。
当患者响应NSAIDs失败，可使用其它药物例如甲氨喋呤(methotrexate)、金盐、D-青霉胺和泼尼松。这些药物也具有显著的毒性并且其作用机制仍是未知的。
TNF-α被认为是促炎细胞因子级联的顶点。通过抗-TNF-α处理降低升高的循环TNF-α水平和其它促炎性介质的表达，表明该处理可提供可能的有益作用。可在合成、释放和受体水平干扰TNF-α活性。抗-TNF-α单克隆抗体、可溶性受体或受体融合蛋白将靶向TNF-α受体/结合。TNF-α的合成还可被药物/药剂例如环孢霉素A、糖皮质激素或白细胞介素-10所抑制。
几种小分子能抑制炎性细胞因子的产生，并且已证实在类风湿性关节炎动物模型中具有活性。小分子的潜在优点是它们能方便用于慢性问题、能便于组织渗透、能与其它抗炎治疗联合使用。这样的分子处于临床前的和临床开发的各种阶段(Nature Reviews，2003，2，736-746)。
US 2003/0171585记载了用作抗炎剂的三环化合物(三苯基丙酰胺)。
JP 08-119920记载了用作甾体5α-还原酶抑制剂的三环化合物(N-酰苯胺衍生物)，用于治疗前列腺癌、脱发和梅毒。
JP 11-130772记载了用作白细胞活化抑制剂的含氮三环化合物，用于治疗炎性疾病和变态反应病。
JP 90-40662记载了为P物质和缓激肽拮抗剂的三环化合物，并且用于治疗许多疾病包括炎症。
J.Med.Chem.，1970，Vol 3，no.4，713-722记载了5，11-二氢二苯并[b，e][1，4]氧氮杂(oxazepine)衍生物，其显示抗焦虑和CNS抑制活性。
单克隆抗体药物例如英夫单抗、依那西普(Etanercept)和阿达木单抗(Adalimumab)用作抗炎剂，但是具有例如施用途径(仅仅胃肠外)、高成本、诱导变态反应、激活潜伏性结核病、增加癌症风险和充血性心脏病的缺点。
需要改进的和替代的药物来预防和治疗TNF-α活性增高引起的炎性疾病。
发明内容
本发明涉及通式1或1’(如下提供的)的新型稠合三环化合物，及其前药、互变异构形式、立体异构体、药物可接受的盐或溶剂化物或多晶型物，其抑制TNF-α活性。通式1或1’的化合物用于治疗和预防由TNF-α活性增高引起的疾病，例如类风湿性关节炎、Crohn′s病、感染性休克综合症和动脉粥样硬化。
本发明还涉及目标稠合三环化合物，其抑制白细胞介素(IL-1、IL-6、IL-8)的活性。所述化合物用于治疗和预防白细胞介素(IL-1、IL-6、IL-8)活性增高引起的疾病例如类风湿性关节炎、骨关节炎和其它自身免疫性病症。
本发明进一步涉及药物组合物，其包含目标稠合三环化合物，其作为本文所述的TNF-α活性增高引起的医学病症、尤其是炎性疾病的活性成分。
本发明还进一步涉及生产通式1或1’的目标稠合三环化合物的方法。
本发明的详细说明
本发明提供处于所有立体异构和互变异构形式的下述通式1代表的新型三环化合物及其所有比例的混合物，和其药物可接受的盐、药物可接受的溶剂化物、药物可接受的多晶型物和前药：

其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自：氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、烯基、烷氧基、氰基、硝基、三氟甲基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、磺酰胺、-S(O)2-NH-烷基、-S(O)2-NH-环烷基、-S(O)2-NH-杂环基、-S(O)2-NH-杂芳基、-S(O)2-NH-芳基、-NH-S(O)2-烷基、-NH-S(O)2-环烷基、-NH-S(O)2-芳基、-NH-S(O)2-杂环基、-NH-S(O)2-杂芳基、-(CH2)nC(O)R9、-C(O)NR11R12、-NR11R12、肼和N＝R’；
n是0、1或2的整数；
R9是氢、卤素、烷基、环烷基、芳烷基、三氟甲基、OR10、芳基或杂环基；
R10是氢、烷基、环烷基、三氟甲基、芳基或杂环基；
R11和R12各自独立地选自：氢、烷基、环烷基、烷氧基、芳基、杂环基、杂芳基、-(CH2)nC(O)R9、烷基氨基和环烷基氨基羰基；或R11和R12同与它们相连的N原子一起形成5元、6元、7元或8元杂环，任选地具有一个或多个另外的选自O、N和S的杂原子；
R’是杂环基或环烷基；
其中烷基或环烷基是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、羟基、羧基、乙酰氧基、氨基、环烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、氨基芳基、芳基、杂芳基和杂环基；
杂环基是未取代的或被被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、羟基、烷氧基、氧代、烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、氨基烷基、羟烷基、杂环烷基、杂芳基烷基、芳烷基、烷基氨基烷基、甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、-SH、-S-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、芳基、烷基杂芳基、环烷基杂芳基、烷基氨基和烷基杂芳基氨基；
芳基是未取代的或被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、硝基、烷基、三氟甲基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、杂芳基烷基和芳烷基；
杂芳基是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、烷基、环烷基、硝基和氨基；
U是O；
V是CH2、CHCH3或C(CH3)2或NH；
W是S(O)m；以及
m是0、1或2的整数。
本发明提供处于所有立体异构和互变异构形式的下述通式1’代表的新型三环化合物及其所有比例的混合物，和其药物可接受的盐、药物可接受的溶剂化物、药物可接受的多晶型物和前药：

其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自：氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、烯基、烷氧基、氰基、硝基、三氟甲基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、磺酰胺、-S(O)2-NH-烷基、-S(O)2-NH-环烷基、-S(O)2-NH-杂环基、-S(O)2-NH-杂芳基、-S(O)2-NH-芳基、-NH-S(O)2-烷基、-NH-S(O)2-环烷基、-NH-S(O)2-芳基、-NH-S(O)2-杂环基、-NH-S(O)2-杂芳基、-(CH2)HC(O)R9、-C(O)NR11R12、-NR11R12、肼和N＝R’；
n是0、1或2的整数；
R9是氢、卤素、烷基、环烷基、芳烷基、三氟甲基、芳烷基、OR10、芳基或杂环基；
R10是氢、烷基、环烷基、三氟甲基、芳烷基、芳基或杂环基；
R11和R12各自独立地选自：氢、烷基、环烷基、烷氧基、芳基、杂环基、杂芳基、-(CH2)nC(O)R9、烷基氨基和环烷基氨基羰基；或R11和R12同与它们相连的N原子一起形成5元、6元、7元或8元杂环，任选地具有一个或多个另外的选自O、N和S的杂原子；
R’选自杂环基或环烷基；
U是C(O)、CR13R14或NR15；
R13是H、烷基、环烷基或烯基；
R14是H、OH、OR13或OCOR13；
R15是H、烷基、环烷基、烯基、C(O)R13、C(O)OR13或烷氨基羰基；
其中烷基或环烷基是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、羟基、羧基、乙酰氧基、氨基、环烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、氨基芳基、芳基、杂芳基和杂环基；
杂环基是未取代的或被被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、羟基、烷氧基、氧代、烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、氨基烷基、羟烷基、杂环烷基、杂芳基烷基、芳烷基、烷基氨基烷基、甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、-SH、-S-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、芳基、烷基杂芳基、环烷基杂芳基、烷基氨基和烷基杂芳基氨基；
芳基是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、硝基、烷基、三氟甲基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、杂芳基烷基和芳烷基；
杂芳基是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、烷基、环烷基、硝基和氨基；
V是CH2、CHCH3或C(CH3)2或NH；
W是S(O)m；以及
m是0、1或2的整数；
条件是：
(i)当R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8是C(O)NR11R12时，那么R11或R12是除了被杂芳基取代的烷基以外的基团；和
(ii)当R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8是C(O)NR11R12，其中R11或R12中的一个是H或烷基并且另一个是取代的芳基，那么W是S(O)m，其中m是1或2的整数；和
(iii)当U是NR15，其中R15是H或取代的烷基时，那么至少一个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8是C(O)R9或C(O)NR11R12，和
(iv)当U是CR13R14，其中R13是被-NH-烷芳基或羟基取代的烷基或是烯基以及R14是氢或烷氧基时，那么W是S(O)m，其中m是1或2的整数；
(v)当U是C(O)时，那么W是S(O)m，其中m是1或2的整数。
下面列举的是适用于整个说明书和所附权利要求中所用术语的定义(除非另外在特殊情况下限定)，或单独地或作为较大基团的一部分。
这些广义或优选的定义既适用于式(1)或(1’)(上述)和式(1a)或(1a’)(如下提供)的最终产品，并且相应地，适用于制备中每种情况所需的原材料和中间体。这些定义不应当被解释为字面意思，这是由于它们不是一般性定义并且仅仅涉及本申请。
本文所用的术语“烷基”无论单独使用或作为取代基的一部分使用时，指饱和脂肪族基团，包括直链或支链烷基。而且，除非另外指出，术语“烷基”包括未取代的烷基以及被一个或多个不同的取代基取代的烷基。在优选实施方案中，直链或支链烷基的骨架中具有20个或更少的碳原子(例如，对于直链为C1-C20，对于支链为C3-C20)，并且更优选15个或更少的碳原子。含有1到20个碳原子的烷基残基的实例是：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基和二十烷基、所有这些残基的正异构体、异丙基、异丁基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、2，3，4-三甲基己基、异癸基、仲丁基、或叔丁基。优选的烷基残基实例含有1到6个碳原子，更优选1到4个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基和异丁基。
术语“环烷基”指含有特定数碳原子的饱和的单环、双环或多环体系。优选的环烷基在它们的环结构中具有3到10个碳原子，并且更优选在它们的环结构中具有3、4、5、6或7个碳原子。含有3、4、5、6或7个环碳原子的环烷基残基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。而且，除非另外指出，术语“环烷基”包括未取代的环烷基和被一个或多个相同或不同的选自下述烷基的任何取代基的基团包括烷基、烯基、氨基烷基、羰基取代的烷基、氟代烷基例如-CF3等取代。环烷基包含环内不含有任何双键的饱和环烷基环体系以及环内含有一个或多个，优选一个、两个或三个双键的部分不饱和环烷基环体系，条件是所得体系是稳定的并且所述双键不位于得到芳环体系的位置。
除非另外指出，并且无论任何特定取代基连接到在式(1)或(1’)(上述)和式(1a)或(1a’)(下述)的化合物定义中指明的烷基，烷基通常是未取代的或被一个或多个(例如1、2、3、4或5)相同或不同取代基取代。只要取代不导致不稳定的分子，存在于取代烷基残基上的任何类型的取代基可存在于任何需要的位置。取代的烷基是指其中一个或多个例如1、2、3、4或5个氢原子被例如卤素、羟基、羰基、烷氧基、环烷基、酯、醚、氰基、氨基、酰氨基、亚氨基、巯基、烷基硫基、硫代酯、磺酰基、硝基、叠氮基、酰氧基、杂环基、芳烷基、或芳基或杂芳基的取代基取代。烷基的碳骨架可含有杂原子，例如氧、硫或氮。取代的非环烷基的实例是羟甲基、羟乙基、2-羟乙基、氨基乙基或吗啉乙基。
本领域技术人员应当理解如果适当，烃链上被取代的部分本身可被取代。例如，取代的烷基的取代基可包括取代和未取代形式的氨基、亚氨基、酰胺基、磺酰基(包括磺酸酯和磺酰胺)以及醚、烷基硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸酯和酯)、氟代烷基例如-CF3、氰基等。
术语“烯基”和“炔基”指长度类似的不饱和脂肪族基团并且可能取代到上述烷基，但是分别包含至少一个双键或三键，例如1、2或3个双键和/或三键，条件是所述双键不以得到芳香体系的方式位于环烷基内。烯基的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基等。炔基的实例包括乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
此外，除非另外指出，术语“烯基”和“炔基”包括未取代的烯基和炔基以及被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)相同或不同的上述烷基的基团例如氨基烯基、氨基炔基、酰胺基烯基、酰胺基炔基、亚氨基烯基、亚氨基炔基、硫代烯基、硫代炔基、羰基取代的烯基或炔基、烯氧基或烷氧基取代。
本文所用的术语“烷氧基”或“烷氧”指连接有氧基的烷基，其中烷基定义如上。因此，术语包括被一个或多个相同或不同的上述烷基的基团取代的烷氧基或烷氧基团。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
本文所用的术语“酰基”指连接于羰基的任何基团或有机基团例如烷基(其可进一步被烷基、烷氧基、环烷基氨基、羟基或卤素取代)或环烷基，其中烷基和环烷基定义如上。
本文所用的术语“芳基”指具有最多14个环碳原子，优选最多10个环碳原子的单环或多环烃基，其中存在至少一个具有共轭π电子体系的碳环。(C6-C14)-芳基残基的适当实例包括苯基、萘基、联苯基、芴基或蒽基，尤其是苯基和萘基。除非另外指出，并且无论任何取代基连接到在式(1)或(1’)(上述)和式(1a)或(1a’)(下述)的化合物定义中指明的芳基上，芳基残基例如苯基、萘基或芴基通常可任选地被一个或多个取代基取代，优选被最多5个相同或不同的选自卤素、烷基、烯基、炔基、氟代烷基例如CF3、羟基、芳氧基、氨基、取代的氨基、氰基、硝基、硫醇、亚氨、酰胺、羰基(例如羧基、甲酸酯、碳酰二胺、酯、酮或醛)、巯基、烷基硫基、甲硅烷基醚、硫代羰基(例如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、磺酰基、氨基酸酯和饱和的或部分不饱和的杂环基、或芳香基的取代基取代。芳基残基可通过任何需要的位置连接，并且在被取代的芳基残基中，所述取代基可位于任何需要的位置。例如，在单取代的苯基残基中，所述取代基可位于2-位、3-位、4-位或5-位。如果苯基带有两个取代基，它们可位于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。
本文所用的术语“杂原子”指除了碳或氢以外的任何元素。优选的杂原子是氮、氧和硫。应当指出假定具有不饱和的化合价的任何杂原子具有氢原子以满足化合价。
术语“杂环基”、“杂环”和“杂环基”指饱和的、部分不饱和的或芳香单环或多环杂环体系，其含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，其中1、2、3或4个是相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子。所述杂环基例如可在环中具有1或2个氧原子和/或1或2个硫原子和/或1到4氮原子。在单环基团中，杂环优选是3元、4元、5元、6元或7元环，更优选5元或6元环。这些杂环基的适当实例是哌嗪基、哌啶基、咪唑基、吡咯烷基和吗啉基。在多环基团中，杂环基可包含其中两个或多个碳被两个相邻环共有的稠环，或其中环通过非相邻原子连接的桥环。在多环基团中，杂环优选包括两个稠环(双环)，其中一个是5元或6元杂环，和另外一个是5元或6元杂环。示例性双环和三环杂环基包括苯并唑基、喹啉基、异喹啉基、咔唑基、吲哚基、异吲哚基、吩嗪基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并二唑基和苯并呋咱基。
如果所得的杂环体系是本领域公知的并且是稳定的并且适于作为药物物质中的子基团，那么环杂原子可以以任何需要的个数和关于彼此以任何位置存在。优选的是杂环基具有1个或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子。这些杂环基的实例是吡咯基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、氮杂基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、内酰胺、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基等。
杂环基团可通过任何环碳原子相结合，并且在氮杂环情况下通过任何适当的环氮原子相结合。因此，例如，吡咯基残基可以是1-吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基，吡咯烷基残基可以是1-吡咯烷基(＝吡咯烷基)、2-吡咯烷基或3-吡咯烷基，并且咪唑基可以是1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基。
如果所得体系是稳定的，杂环基包含环内不含任何双键的饱和杂环体系，以及环内含有一个或多个，优选最多5个双键的不饱和杂环体系。不饱和环可以是非芳香的或芳香的。芳香杂环基团还可以称为常规术语“杂芳基”，其中可以运用所有上述和下述相关杂环的定义和解释。
除非另外指出，并且不管任何取代基连接在式(1)或(1’)(上述)和式(1a)或(1a’)(下述)的化合物定义中指明的杂环基上，杂环基可以是未取代的或在环碳原子上被一个或多个取代基取代，优选最多5个相同或不同的取代基。杂环基中每个适当的环氮原子可独立于其它的为未取代的，即具有氢原子，或可为取代的。环碳原子和环氮原子取代基的适当实例是：(C1-C8)-烷基，尤其是(C1-C4)-烷基、烷氧基、卤素、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基例如羟甲基或1-羟乙基或2-羟乙基、烯基、炔基、氟代烷基例如CF3、芳氧基、氨基、氰基、硝基、硫醇、亚氨、酰胺或羰基(例如羧基、甲酸酯、碳酰二胺、酯、酮或醛)、甲硅烷基醚、硫代羰基(例如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、磺酰基、氨基酸酯、杂环基、芳基等。如果得到稳定的分子，所述取代基可以存在于一个或多个位置。
本文所用的术语“芳烷基”指被芳基或杂芳基取代的烷基，其中术语烷基、芳基和杂芳基与上述定义相同。示例性芳烷基包括-(CH2)p-苯基、-(CH2)p-吡啶基、-(CH2)p-咪唑基、-(CH2)p-苯硫基和-(CH2)p-呋喃基，其中p是1到3的整数。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。
本文所用的术语“单取代氨基或二取代氨基”指被一个或两个可以相同或不同的基团取代的氨基。例如，单取代氨基指仅仅一个氢原子被取代基取代的氨基。双取代氨基指两个氢原子被相同或不同的取代基取代的氨基。氨基上的取代基可独立地选自烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、酰基、卤酰基、杂环基烷基、杂芳基烷基、氨基烷基、烷氧基芳烷基等。本领域技术人员应当理解如果适当，氨基上的部分本身可被取代。
应当理解“取代”或“取代有”包括暗示的条件，即这些取代基符合取代的原子和取代基的允许的化合价，以及表示不容易进行例如重排、环化或消除的转换的稳定化合物。
在一个实施方案中，本发明提供上式1代表的新型三环化合物，其中R7是烷基、-(CH2)nC(O)R9或-C(O)NR11R12；其中n、R9、R10、R11和R12如上定义。
在另一个实施方案中，本发明提供处于所有立体异构和互变异构形式的上式1’代表的新型三环化合物及其以所有比例的混合物，和其药物可接受的盐、药物可接受的溶剂化物、药物可接受的多晶型物和前药，其中R7是烷基、-(CH2)nC(O)R9或-C(O)NR11R12；其中n、R9、R10、R11和R12如上定义，条件是：
(i)当R7是C(O)NR11R12时，那么R11或R12是除了被杂芳基取代的烷基以外的基团；和
(ii)当R7是C(O)NR11R12，其中R11或R12中的一个是H或烷基并且另一个是取代的芳基时，那么W是S(O)m，其中m是1或2的整数；和
(iii)当U是CR13R14，其中R13或R14是被-NH-烷芳基或羟基取代的烷基或是烯基以及R14是氢或烷氧基时，那么W是S(O)m，其中m是1或2的整数；
(v)当U是C(O)时，那么W是S(O)m，其中m是1或2的整数。
在另一个实施方案中，本发明提供处于所有立体异构和互变异构形式的上式1a代表的新型三环化合物及其以所有比例的混合物，和其药物可接受的盐、药物可接受的溶剂化物、药物可接受的多晶型物和前药：

其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R8各自独立地选自：氢、卤素、羟基、烷基、烯基、环烷基、烷氧基、氰基、硝基、三氟甲基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基磺酰基、杂环基磺酰基、杂芳基磺酰基、-S(O)2-NH-杂环基、-S(O)2-NH-杂芳基、磺酰胺、-S(O)2-NH-烷基、-S(O)2-NH-环烷基、-S(O)2-NH-芳基、-NH-S(O)2-烷基、-NH-S(O)2-环烷基、-NH-S(O)2-芳基、-NH-S(O)2-杂环基、-NH-S(O)2-杂芳基、-(CH2)HC(O)R9、-NR11R12、肼和N＝R’；
R7是烷基、-(CH2)nC(O)R9或-C(O)NR11R12；
R9是氢、卤素、烷基、环烷基、三氟甲基、OR10、芳基或杂环基；
R10是氢、烷基、环烷基、三氟甲基、芳基或杂环基；
R11和R12各自独立地选自：氢、烷基、环烷基、烷基氨基、芳基、杂芳基、杂环基、-(CH2)nC(O)R9和环烷基氨基烷基羰基；或R11和R12同与它们相连的N原子一起形成5元、6元、7元或8元杂环，任选地具有一个或多个另外的选自O、N和S的杂原子；
R’是杂环基或环烷基；
n是0、1或2的整数；
其中烷基或环烷基是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、羟基、烷基羧基、氨基、环烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧羰基、芳基烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基烷基氨基、杂芳基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、芳基、氨基芳基、杂芳基和杂环基；
杂环基是未取代的或被被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、羟基、烷氧基、氧代、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳烷基、烷基杂芳基、环烷基杂芳基、甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、-SH、-S-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、烷基杂芳基、环烷基杂芳基、烷基氨基和烷基杂芳基氨基；
芳基是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、硝基、烷基、三氟甲基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、杂芳基烷基和芳烷基；
杂芳基是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、烷基、环烷基、硝基和氨基；
W是S(O)m；以及
m是0、1或2的整数。
式1或1a的化合物的一个实施方案中，术语“烷基”、“环烷基”、“烷氧基”、“烯基”和“芳基”被其各自的碳含量限制如下：“烷基”单独使用时是“C1-C12烷基”并且当用作取代基的一部分时是“C1-C4烷基”，“环烷基”是“C3-C6环烷基”，“烷氧基”是“C1-C4烷氧基”，“烯基”是“C2-C6烯基”，以及“芳基”是“C6-C10芳基”。
式(1)或(1a)的化合物的另外的实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8基团可彼此独立地具有下述定义。因此，一个或多个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8基团可具有下述优选的定义。
R1是氢、C1-C4烷基或卤素；
R2是氢、卤素、氨基、硝基、氰基、杂环基、杂环基C1-C4烷基杂环基、氨基C1-C4烷基杂环基、芳基C1-C4烷基杂环基、杂芳基苄基C1-C4烷基杂环基、杂芳基C1-C4烷基杂环基、二(C1-C4烷基)苄基杂环基、C3-C6环烷基杂环基、C3-C6环烷基杂芳基、杂芳基羰基杂环基、杂环基磺酰基、-S(O)2-NH-杂环基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基C1-C4烷基、-NR11R12、NHR16或N＝杂环基；
R3是氢、NR11R12或NHR16；
R4和R5各自独立地选自：氢、卤素、C1-C4烷基、硝基、氨基、卤素C1-C4烷基氨基和杂环基C1-C4烷基氨基；
R6和R8各自独立地选自：氢、C1-C4烷基和卤素；
R7是羟基C1-C4烷基、氯C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基、甲酰基、-(CH2)nC(O)OR10或CONHR16；
R10是氢、C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、杂环基C1-C4烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
R11和R12各自独立地选自：氢、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、卤素C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、芳基C1-C4烷基、C3-C6环烷基C1-C4烷基、C6-C10芳基、杂环基或杂芳基；或R11和R12同与它们相连的N原子一起形成6元或7元杂环，任选地具有一个或多个另外的N或O杂原子；
R16是甲酰基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、杂环基C1-C4烷基、杂芳基C1-C4烷基、杂芳基氨基C1-C4烷基、二(C1-C4)烷基氨基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、杂环基C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、卤素C1-C4烷基、二(C1-C4)烷基氨基C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、羧基(C1-C4)烷基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、三氟甲基羰基、二(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基羰基、C3-C6环烷基氨基C1-C4烷基羰基、卤素C1-C4烷基羰基、羟基C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷基氨基C1-C4烷基羰基、C6-C10芳基羰基、苄氧羰基、卤素羰基C1-C4烷基羰基、氨基羰基C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧羰基C1-C4烷基羰基、C1-C4烷羰氧基C1-C4烷基羰基或杂环基C1-C4烷基羰基；
n是0、1或2的整数；
其中杂环基是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氧代、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C4烷基、C6-C10芳基、羟基C1-C4烷基、氨基、氨基C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、杂环基C1-C4烷基、杂芳基C1-C4烷基、C6-C10芳基C1-C4烷基、C1-C4烷基杂芳基、C3-C10环烷基杂芳基、甲酰基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C6-C10芳基C1-C4烷氧基羰基、C6-C10芳基羰基、C3-C10环烷基羰基、杂芳基羰基、-SH、-S-C1-C4烷基、-S(O)2-C1-C4烷基、-S(O)2-C6-C10芳基、C1-C4烷基杂芳基、C3-C10环烷基杂芳基、C1-C4烷基氨基和C1-C4烷基杂芳基氨基；
芳基是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、硝基、C1-C4烷基、三氟甲基、C1-C4烷氧基、氨基、单C1-C4烷基氨基或双C1-C4烷基氨基、杂芳基C1-C4烷基和C6-C10芳基C1-C4烷基；和
杂芳基是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、硝基和氨基。
在另外的实施方案中，式(1)或(1a)的化合物是如下的化合物，
其中
R2是氢、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、吗啉基、[1，4]二氮杂环庚烷基、4-环丙基-2-氧代-哌嗪基、哌嗪基、N-甲酰基哌嗪基、C1-C4烷基羰基哌嗪基、C1-C4烷基哌嗪基、羟基C1-C4烷基哌嗪基、C1-C4烷基磺酰基哌嗪基、C3-C6环烷基哌嗪基、苄基哌嗪基、C1-C4烷氧羰基哌嗪基、C6-C10芳基C1-C4烷氧羰基哌嗪基、C6-C10芳基羰基哌嗪基、氨基C1-C4烷基哌嗪基、取代的苯基C1-C4烷基哌嗪基、咪唑基苄基C1-C4烷基哌嗪基、C3-C6环烷基噻二唑基哌嗪基、吡咯基羰基哌嗪基、呋喃基C1-C4烷基哌嗪基、二甲基氨基苄基哌嗪基、噻吩基C1-C4烷基哌嗪基、吗啉基C1-C4烷基哌嗪基、C1-C4烷基磺酰基、哌嗪基磺酰基、异唑基氨基磺酰基、甲酰基氨基、C1-C4烷基氨基、二甲基氨基、C1-C4烷基羰基氨基、二甲氨基C1-C4烷基羰基氨基、C3-C6环烷基氨基C1-C4烷基羰基氨基、羟基C1-C4烷基羰基氨基、C1-C4烷基羰氧基C1-C4烷基羰基氨基、氯C1-C4烷基羰基氨基、吗啉基C1-C4烷基羰基氨基、三氟甲基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、哌嗪基C1-C4烷基氨基、吗啉基C1-C4烷基氨基、苯基烷基氨基、咪唑基氨基C1-C4烷基氨基、咪唑基C1-C4烷基氨基、二甲基氨基C1-C4烷基氨基、异丁基氨基、氨基C1-C4烷基氨基、吗啉基C1-C4烷基氨基C1-C4烷基氨基、吗啉基C1-C4烷基氨基、C3-C6环烷基C1-C4烷基氨基、氯C1-C4烷基氨基、二甲基氨基C1-C4烷基氨基C1-C4烷基氨基、羧基C1-C4烷基氨基、羟基C1-C4烷基氨基、二(羟基C1-C4烷基)氨基、氯C1-C4烷基氨基、二(氯C1-C4烷基)氨基、苄氧基羰基C1-C4烷基氨基、NR11R12或吡咯烷-2亚基；
R11和R12各自独立地选自：氢、C1-C4烷基、吗啉基C1-C4烷基、C6-C10芳基C1-C4烷基、C3-C6环烷基C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、氯C1-C4烷基、C6-C10芳基、杂环基和杂芳基；
其中
杂环基被C1-C4烷基取代；和
芳基是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、三氟甲基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和单取代的氨基或二取代的氨基；
R3是氢、氨基、C1-C4烷基氨基、氨基C1-C4烷基氨基、未取代的哌嗪基或被C1-C4烷基取代的哌嗪基；
R4是氢或卤素；R5是氢或C1-C4烷基；和
R7是C(O)OC1-C4烷基、C(O)OH、CH2C(O)O C1-C4烷基、CH2C(O)OH、甲酰基、羟基C1-C4烷基、氯C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基或-C(O)NH C3-C6环烷基。
在另外的实施方案中，式(1)或(1a)的化合物是如下的化合物，
其中
R2是氨基、甲酰基氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基羰基氨基、氯C1-C4烷基羰基氨基、羟基C1-C4烷基羰基氨基、C1-C4烷基羰氧基C1-C4烷基羰基氨基、羧基C1-C4烷基氨基、二(氯C1-C4烷基)氨基、二(羟基C1-C4烷基)氨基、乙酰胺、丙酰胺、吗啉基、[1，4]二氮杂环庚烷基、未取代的哌嗪基或被至少一个选自以下的基团取代的哌嗪基：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、甲酰基、C1-C4烷基羰基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基、苄基、氧代、C1-C4烷氧基羰基、苄氧羰基、未取代的C6-C10芳基羰基或被至少一个选自以下的基团取代的C6-C10芳基羰基：C1-C4烷基C1-C4烷氧基、卤素和三氟甲基；
R3是氢；
R4是卤素；R5是C1-C4烷基；和
R7是C(O)OC1-C4烷基、C(O)OH、CH2C(O)C1-C4烷基或CH2C(O)OH。
在又一个实施方案中，式(1)或(1a)的化合物是如下的化合物，
其中
R1和R2是氢；
R3是氨基、氨基C1-C4烷基氨基、未取代的哌嗪基或被C1-C4烷基取代的哌嗪基；
R4是氯、溴或氟；
R5是甲基或乙基；
R6和R8是氢；和
R7是C(O)OC1-C4烷基、C(O)OH。
在又一个实施方案中，式(1)或(1a)的化合物是如下的化合物，
其中
R1是氢；
R2是未取代的哌嗪基或被下述基团取代的哌嗪基：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、甲酰基、C1-C4烷基羰基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基、苄基、氧代、C1-C4烷氧基羰基、苄氧羰基、未取代的C6-C10芳基羰基或被C1-C4烷基取代的C6-C10芳基羰基；
R3是氢；
R4是氯、溴或氟；
R5是甲基或乙基；和
R6和R8是氢。
在又一个实施方案中，式(1)或(1a)的化合物是其中W是SO2的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供处于所有立体异构和互变异构形式的上式1a’代表的新型三环化合物及其以所有比例的混合物，和其药物可接受的盐、药物可接受的溶剂化物、药物可接受的多晶型物和前药：

其中
R2是氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、氰基、硝基、三氟甲基、芳基、杂环基、杂芳基、-(CH2)nC(O)R9或NR11R12；
R4和R5各自独立地选自：氢、卤素、羟基、三氟甲基、烷基、环烷基、烯基、烷氧基、芳基、杂芳基和杂环基；
R7是-(CH2)nC(O)R9；
R9是氢、卤素、烷基、环烷基、芳烷基、三氟甲基、OR10、芳基或杂环基；
R10是氢、烷基、环烷基、三氟甲基、芳基或杂环基；
R11和R12各自独立地选自：氢、烷基、环烷基、烷基氨基、芳基、杂芳基、杂环基、-(CH2)nC(O)R9和环烷基氨基烷基羰基；或R11和R12同与它们相连的N原子一起形成5元、6元、7元或8元杂环，任选地具有一个或多个另外的选自O、N和S的杂原子；
U是C(O)、CR13R14或NR15；
R13是H、烷基、环烷基或烯基；
R14是H、OH、OR13或OCOR13；
R15是H或烷基；和
n是0、1或2的整数；
当烷基或环烷基是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、羟基、烷基羧基、氨基、环烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基烷基氨基、杂芳基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、芳基、氨基芳基、杂芳基和杂环基；
杂环基是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、羟基、烷氧基、氧代、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、羟基烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳烷基、烷基杂芳基、环烷基杂芳基、甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、-SH、-S-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、烷基杂芳基、环烷基杂芳基、烷基氨基和烷基杂芳基氨基；
芳基是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、硝基、烷基、三氟甲基、烷氧基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、杂芳基烷基和芳烷基；
杂芳基是未取代的或被一个或两个相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、烷基、环烷基、硝基和氨基。
在式1’或1a’的化合物的一个实施方案中，术语“烷基”、“环烷基”、“烷氧基”、“烯基”和“芳基”被其各自的碳含量限制如下：“烷基”单独使用时是“C1-C12烷基”并且当用作取代基部分时是“C1-C4烷基”，“环烷基”是“C3-C6环烷基”，“烷氧基”是“C1-C4烷氧基”，“烯基”是“C2-C6烯基”，以及“芳基”是“C6-C10芳基”。
在式(1’)或(1a’)的任何化合物的实施方案中，R2、R4、R5、R7和U基团可以各自独立地具有下述限定。因此，一个或多个R2、R4、R5、R7和U基团可具有下述优选的限定：
R2是氢、硝基、氨基、C1-C4烷基氨基或甲酰基氨基；
R4是氢或氯；
R5是氢或甲基；
R7是C(O)OC1-C4烷基或C(O)OH；
U是NH、CO、CHOH或CH2。
在甚至进一步优选的实施方案中，本发明提供选自以下的三环化合物：
2-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯；
2-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸；
2-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸钠盐；
4-氯-2-(2-氯-乙酰氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯；
4-氯-2-(2-羟基-乙酰氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯；
2-(2-乙酰氧基-乙酰氨基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯；
4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-丙酰氨基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯；
4-氯-2-甲酰氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸；
4-氯-2-甲酰氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸钠盐；
4-氯-2-甲酰氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯；
4-氯-2-甲酰氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸乙酯；
4-氯-2-甲酰氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸异丙酯；
2-[双-(2-氯-乙基)氨基]-4-氯-6-甲基10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]-环庚烯-8-羧酸甲酯；
2-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯；
4-氯-6-甲基-2-哌嗪-1-基-11H-5-氧杂-10-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯盐酸盐；
4-氯-6-甲基-10-氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*4*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯盐酸盐；
4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]-环庚烯-8-羧酸甲酯盐酸盐；
4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯甲磺酸盐；
4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸；
4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲磺酸盐；
4-氯-2-(4-甲酰基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯；
2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯；
4-氯-2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯；
2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯；
4-氯-6-甲基-2-[4-(2-甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯；
4-氯-2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯；
4-(4-氯-8-甲氧羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-哌嗪-1-羧酸苄酯；
4-氯-2-(4-环丙基-2-氧代-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯盐酸盐；
4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸异丙酯；
4-氯-2-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯盐酸盐；
4-氯-6-甲基-2-吗啉-4-基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯；
3-(2-氨基-乙基氨基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯盐酸盐；
4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-3-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯盐酸盐；
(4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-基)-羧酸甲酯盐酸盐；
4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-甲醛；
[4-氯-2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-基]-甲醇；
4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸环丙酰胺盐酸盐；
2-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a，d]-环庚烯-8-羧酸甲酯；
4-氯-2-甲酰氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a，d]-环庚烯-8-羧酸甲酯；
5-10，10-三氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯；
5-羟基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯；和
10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯；
本发明的所有化合物还包括其所有的立体异构形式及其以所有比例的混合物，和其药物可接受的盐、溶剂化物和多晶型物。而且，本发明的所有化合物都是处于前药和其它衍生物形式例如其酯和酰胺形式的本发明的目标。
根据本发明另外的特征，提供了合成本发明通式(1)或(1’)，尤其是通式(1a)或(1a’)的化合物的方法。
一种制备式(1a)或(1a’)化合物的这样的方法

其中U是O并且W是SO2、SO或S(式(1a)或U是NH以及W是SO2(式(1a’))；R2、R3、R4、R5和R7如上定义，
包括使用现有技术已知的任何标准方法硝化式E的化合物：

其中U是O并且W是SO2、SO或S(式(1a)或U是NH以及W是SO2(式(1a’)；R4、R5和R7如上定义，以得到通式E1(主要组分)或E1’(次要组分)的硝基衍生物：

其中U是O或NH，并且W、R4、R5和R7如上定义。
使用本领域技术人员公知的任何常规还原方法还原所得的通式E1或E1’的硝基衍生物，以分别得到通式E2或E2’的氨基衍生物：

其中U是O或NH，并且W、R4、R5和R7如上定义。
在上述方法中，W优选是SO2。
通过对通式E2或E2’的氨基衍生物进行一系列反应，可以在伯胺基上和/或位于所述化合物的任何其它位置的氨基上对其进行进一步的功能化/衍生，以得到多种衍生物，其也包括于通式(1)或(1’)中。所得的化合物可被转化成药物可接受的盐或前药。
还可碱性水解其中R7代表烷基羧酸酯的通式E2或E2’的氨基衍生物或式1、1’、1a或1a’的任何其它化合物，以得到酸，然后可与胺反应以形成取代的或未取代的酰胺。所得的化合物可任选转化成药物可接受的盐。
还可按照标准的还原反应水解其中R7代表烷基羧酸酯的通式E2或E2’的氨基衍生物或式1、1’、1a或1a’的任何其它化合物，以形成-CH2OH衍生物，其可进一步被氧化成-CHO。所得化合物可任选地被转化成药物可接受的盐或前药。
还可对其中R7代表-CH2OH的通式E2或E2’的氨基衍生物或式1、1’、1a或1a’的任何其它化合物进行标准的反应，以使R7转化成-CH2Cl，其可进一步转化成-CH2CN，其又通过水解转化成-CH2COOH，并且可进一步酯化以形成酯例如-CH2COOC1-C4烷基。所得化合物可任选地被转化成药物可接受的盐或前药。
通过或者
a)还原式D的化合物，

其中W是SO2、SO或S，并且R4、R5和R7如上定义，L是NO2或NH2，并且X是卤素，以在其中L是NO2时将NO2转化成NH2，然后环化以得到通式E的环状化合物(其中R4、R5和R7如上定义；并且U是NH)，或者
b)对通式D的化合物(其中R4、R5和R7如上定义，L是被保护的羟基，并且X是卤素)脱保护，以得到相应的羟基化合物，使所述羟基化合物环化以得到通式E的化合物(其中R4、R5和R7如上定义；并且U是O)，制备式E(上述)的化合物。
在优选的实施方案中，上述式D化合物中的W是SO2。
可如下得到式D的化合物(上述)：通过用式B的适当取代的1-卤甲基-2-(被保护的)羟基苯或1-卤甲基-2-硝基苯烷基化式A的适当取代的邻卤代巯基苯甲酸，其中式A中：

其中X是卤素，R7是烷基羧酸酯，R5如上定义，以及式B中：

其中X是卤素，L或是被保护的羟基或是硝基，R4如上定义，以得到式C的硫烷化合物：

其中X是卤素并且L是被保护的羟基，例如叔丁基-二甲基甲硅氧基或硝基，R7是烷基羧酸酯，R4和R5如上定义；并且任选地将式C的化合物氧化成其亚砜或磺酰基衍生物。
可使用技术人员熟知的方法以多种方式制备本发明的化合物。下面描述制备本发明化合物的方法实例，并且在方案I中举例说明，但是并不限于此。本领域技术人员应当理解在本文描述的某些方法内，可以改变所用合成步骤的顺序，并且其中取决于以下因素例如特定底物中存在的官能团的性质和待使用的基团保护策略。很明显，这些因素还影响合成步骤中待用试剂的选择。
下述方法中所用的试剂、反应物和中间体或是可商业得到的或是可根据本领域公知的标准文献步骤制备的。用于合成本发明化合物的初始化合物和中间体用一般符号即A、A-i、A-ii、A-iii、A-iv、B、B-i、B-ii、C、D、E、E1、E1’、G-i、P、Q、Q1、Q2、E2和E2’表示，其中被命名为A、B、C、D、E、E1、E1’、P、Q、Q1、Q2、Q3、E2和E2’的化合物是关键的中间体。所述关键的中间体B、C、D、E、E1、E1’、E2和E2’可表示取决于U基团定义的一种以上类型的化合物。例如：
1.在通式B、C和D的中间体中，取代基L可代表选自氨基、硝基和被保护羟基的基团，其中保护基可选自叔丁基-二甲基硅烷基(TBDMS)、乙酰基等；
2.在通式E、E1、E1’、E2和E2’的中间体中，U基团可选自O或NH。
整个方法描述中，在代表初始化合物和中间体的多种式中相应的取代基具有与式(1a)或(1a’)的化合物相同的含义，除非另外指出。
合成本发明化合物的一般途径包括：用适当取代的(2-卤甲基苯氧基)叔丁基二甲基甲硅烷(B)烷基化适当取代的邻溴巯基苯甲酸(A)，随后将所得的硫烷衍生物(C)氧化成其磺酰基衍生物(D)。然后对得到的磺酰基衍生物(D)进行甲硅烷基醚基团的脱保护，随后进行原位环化和一系列反应步骤(本领域技术人员了解)对功能团进行适当地修饰，以得到所需的本发明化合物，更具体而言是通式(1a)或(1a’)的化合物。作为替代，可通过本领域技术人员公知的标准步骤对硫烷衍生物(C)进行一系列反应，包括去甲硅烷基和环化反应，随后进行可导致环硫原子部分氧化成其亚砜(Q1)的硝化反应，所述亚砜(Q1)可转化成所需的本发明化合物，更具体而言是通式(1a)或(1a’)的化合物。
作为替代，可使用适当取代的1-卤甲基-2-硝基苯(B)烷基化适当取代的邻溴代巯基苯甲酸(A)，以得到硫烷衍生物(C)，然后将其氧化成其磺酰基衍生物(D)。可使用适当的还原剂还原其中L是NO2的所得磺酰基衍生物(D)，以将硝基转化成氨基，随后进行环化和一系列反应步骤(本领域技术人员了解)对功能团进行适当地修饰，以得到所需的本发明化合物，更具体而言是通式(1a)或(1a’)的化合物。
下述方案I中阐述制备本发明化合物的优选方法：
方法1：通式E2或E2’的关键中间体的制备
步骤(i)：制备通式C的化合物
在非质子溶剂中的碱存在下，在0.5小时到10小时的时间，在0℃到室温的温度范围内，在存在或不存在使用例如N2、Ar、He气体的惰性气氛下，可用通式B的化合物(其中R4如上定义；X代表卤素，优选Br；并且L代表被保护的羟基例如叔丁基-二甲基甲硅氧基)对通式A的硫醇化合物(其中R5如上定义，R7是烷基羧酸酯，X是卤素，优选Br)进行亲核取代，更具体而言进行S烷基化，并用本领域技术人员公知的方法处理，以得到硫烷衍生物，一种通式C的化合物(其中R4和R5如上定义；R7是烷基羧酸酯；X代表卤素，优选Br；并且L代表被保护的羟基例如叔丁基-二甲基甲硅氧基)。当用通式B(其中L代表NO2)的化合物烷基化通式A的硫醇化合物时，得到式C的关键中间体(其中R4和R5如上定义；R7是烷基羧酸酯；X代表卤素，优选Br；并且L代表NO2)。
上述取代反应中所用的碱可以是有机碱或无机碱。所述有机碱可选自三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶或其混合物。所述无机碱可选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氰化钾、氨基钠、正丁基锂。所用碱量可以是通式A的初始化合物的1到5当量，优选1到3当量。
可在其中进行上述取代反应的非质子溶剂可选自烃例如己烷、苯、甲苯、二甲苯；或卤代烃例如二氯乙烷、氯仿；或醚例如四氢呋喃(THF)、二烷、二乙醚、叔丁基甲醚；或任何其它适合进行取代反应的溶剂例如DMF或DMSO。
步骤(ii)：将式C的化合物转化成式D的化合物：
可使用选自过氧化氢、间氯过氧化苯甲酸(m-CPBA)、高氯酸钾或OXONETM，优选m-CPBA的氧化剂，在选自卤代烃例如二氯甲烷和质子溶剂例如甲醇、乙醇等的有机溶剂存在下，在0℃到回流的温度范围内，在1小时到8小时的时间，氧化如上述步骤(i)中得到的通式C的化合物(其中R4和R5如上定义；R7是烷基羧酸酯；并且L代表叔丁基-二甲基甲硅氧基或NO2；并且X代表卤素，优选Br)，并进一步用本领域技术人员公知的方法处理，以得到相应的磺酰基衍生物，一种通式D的化合物(其中R4和R5如上定义；R7是烷基羧酸酯；L代表叔丁基-二甲基甲硅氧基或NO2；并且X代表卤素，优选Br)。
可用适当的还原剂还原式D的化合物(其中L代表NO2)，以得到其相应的胺衍生物，一种式D的化合物(其中R4和R5如上定义；R7是烷基羧酸酯；L代表NH2；并且X代表卤素，优选Br)。
可使用本领域公知的多种还原方法进行还原反应，例如，通过在催化剂例如Raney镍、钯碳、铂碳、铑碳等存在下进行催化加氢。也可使用其它的还原方法，例如包括使用硼氢化钠、氰基硼氢化钠、锡-盐酸(Sn-HCl)或铁-盐酸(Fe-HCl)的那些方法进行所述还原反应。然而，包括使用Raney镍作为催化剂的催化加氢反应的还原方法是优选的方法。
用于进行所述还原反应的有机溶剂可选自：二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、甲苯、苯、二乙醚和二烷；并且DMF是优选的溶剂。
步骤(iii)：将式D的化合物转化成式E的化合物：
如上述步骤(ii)中得到的通式D的化合物(其中R4和R5如上定义；R7是烷基羧酸酯；L代表NH2；并且X代表卤素，优选Br)，可在无机碱例如氢化钠存在下进行环化反应。可在非质子溶剂例如DMF中，在存在或不存在惰性气氛下，在0℃到100℃的温度范围内，在2小时到24小时的时间，进行所述环化反应以得到环状中间体，一种通式E的化合物(其中R4和R5如上定义；R7是烷基羧酸酯；并且U代表NH)。

R2、R3、R4、R5、R7、U和W如1a或1a’中所述
                         方案I
作为替代，使用适当的脱保护试剂例如四烷基氟化铵，可将通式D的化合物(其中R4和R5如上定义；R7是烷基羧酸酯；L代表叔丁基-二甲基甲硅氧基；并且X代表卤素，优选Br)进行甲硅烷基醚基团的脱保护，以得到相应的羟基化合物，其还可经历原位环化以得到环状中间体，一种通式E的化合物(其中R4和R5如上定义；R7是烷基羧酸酯；并且U代表O)。
步骤(iv)：将式E的化合物转化成式E1或E1’的化合物：
根据本领域公知的任何标准硝化步骤，使用硝酸-硫酸硝化如上述步骤(ii)中得到的通式E的化合物(其中R4和R5如上定义；R7是烷基羧酸酯)。例如，可在0℃到40℃的温度范围内，在1小时到20小时的时间，进行硝化反应以得到相应的硝基衍生物，一种通式E1(其中R4和R5如上定义；R2代表NO2；并且R7是烷基羧酸酯)或E1’的化合物(其中R4和R5如上定义；R3代表NO2；并且R7是烷基羧酸酯)。
步骤(v)：将式E1或E1’的化合物转化成式E2或E2’的化合物：
使用适当的还原剂，在有机溶剂中和室温下，可还原如上述步骤(iv)中得到的通式E1或E1’的化合物(其中R4和R5如上定义；R2或R3代表NO2并且R7是烷基羧酸酯)中的硝基，并且以本领域技术人员公知的方法处理，以得到相应的氨基衍生物，一种通式E2(其中R4和R5如上定义；R2代表NH2；并且R7是烷基羧酸酯)或E2’的化合物(其中R4和R5如上定义；R3代表NH2；并且R7是烷基羧酸酯)。
可使用本领域公知的多种还原方法进行所述还原反应，例如，通过在催化剂例如Raney镍、钯碳、铂碳、铑碳等存在下进行催化加氢。也可使用其它的还原方法，例如包括使用硼氢化钠、氰基硼氢化钠、锡-盐酸(Sn-HCl)或铁-盐酸(Fe-HCl)的那些方法进行所述还原反应。然而，包括使用Raney镍作为催化剂的催化加氢反应的还原方法是优选的方法。
用于进行所述还原反应的有机溶剂可选自：二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、甲苯、苯、二乙醚、二烷；并且DMF是优选的溶剂。
方法2：通式P、Q、Q1、Q2、Q3和E2的关键中间体的制备
步骤(1)：通式P的关键中间体的制备
通过用适当的脱保护试剂，在适当的有机溶剂中，在存在或不存在用例如氮气的惰性气氛下，在0℃到回流的温度范围内，在0.5小时到3小时的时间处理如方法1-步骤(i)中得到的通式C的化合物(其中R4和R5如上定义；R7是烷基羧酸酯；并且L代表叔丁基-二甲基甲硅氧基；并且X代表卤素，优选Br)，可对所述化合物进行甲硅烷基醚基团的脱保护(如Tetrahedron，1985，41，3257中报导的)，以得到羟基中间体，一种通式P的化合物(其中R4和R5如上定义；R7是烷基羧酸酯；并且X代表卤素，优选Br)。
上述步骤中所用的脱保护试剂可选自化学选择性试剂例如四烷基卤化铵，优选四烷基氟化铵，以及任何其它适当的脱保护试剂例如氟化氢(HF)、HF-吡啶、乙酸、三氟乙酸(TFA)、盐酸。
在其中进行所述脱保护(脱甲硅烷基)反应的有机溶剂可选自四氢呋喃(THF)、甲醇、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯和任何其它适当的溶剂。
步骤(ii)：将式P的化合物转化成式Q的化合物：
可在碱例如碳酸钾存在下，对如上述步骤(i)中得到的通式P的化合物(其中R4和R5如上定义；R7是烷基羧酸酯；并且X代表卤素，优选Br)进行环化反应。可在非质子溶剂例如DMF中，在存在或不存在惰性气氛下，在0℃到100℃的温度范围内，在2小时到24小时的时间，进行所述环化反应以得到环状中间体，一种通式Q的化合物(其中R4和R5如上定义；R7是烷基羧酸酯)。
步骤(iii)：将式Q的化合物转化成式Q1的化合物：
可根据本领域公知的任何标准硝化步骤，使用硝酸-硫酸硝化如上述步骤(ii)中得到的通式Q的化合物(其中R4和R5如上定义；R7是烷基羧酸酯)。例如，可在0℃到40℃的温度范围内，在1小时到20小时的时间，进行硝化反应以得到相应的硝基衍生物，一种通式Q1的化合物(其中R4和R5如上定义；R2代表NO2；并且R7是烷基羧酸酯)。该反应可导致环硫原子部分氧化成其亚砜。
步骤(iv)：将式Q1的化合物转化成式Q2的化合物：
通过使用适当的还原剂在有机溶剂中和室温下，可还原如上述步骤(iii)中得到的通式Q1的化合物(其中R4和R5如上定义；R2代表NO2；并且R7是烷基羧酸酯)中的硝基，并且以本领域技术人员公知的方法处理，以得到相应的氨基衍生物，一种通式Q2的化合物(其中R4和R5如上定义；R2代表NH2；并且R7代表烷基羧酸酯)。
可使用本领域公知的多种还原方法进行所述还原反应，例如，通过在催化剂例如Raney镍、钯碳、铂碳、铑碳等存在下进行催化加氢。还可使用其它的还原方法，例如包括使用硼氢化钠、氰基硼氢化钠、锡-盐酸(Sn-HCl)或铁-盐酸(Fe-HCl)的那些方法进行所述还原反应。然而，包括使用Raney镍作为催化剂的催化加氢反应的还原方法是优选的方法。
用于进行所述还原反应的有机溶剂可选自：二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、甲苯、苯、二乙醚、二烷；并且DMF是优选的溶剂。
步骤(v)：将式Q2的化合物转化成式Q3的化合物：
使用标准的步骤还原如上述步骤(i)中得到的通式Q2(其中R4和R5如上定义；R2代表NH2；并且R7是烷基羧酸酯；W是SO)，以得到通式Q3的化合物(其中R4和R5如上定义；R2代表NH2；并且R7是烷基羧酸酯；W是S)。
步骤(vi)：将式Q2的化合物转化成式E2的化合物：
可使用选自过氧化氢、间氯过氧化苯甲酸(m-CPBA)、高氯酸钾和OXONETM，优选m-CPBA的氧化剂，在选自卤代烃例如二氯甲烷和质子溶剂例如甲醇、乙醇等的有机溶剂存在下，在0℃到回流的温度范围内，在1小时到8小时的时间，氧化如上述步骤(i)中得到的通式Q2的化合物(其中R4和R5如上定义；R2代表NH2；R7代表烷基羧酸酯)，并进一步用本领域技术人员公知的方法处理，以得到相应的磺酰基衍生物，一种通式(1a)或(1a’)的化合物(其中R4和R5如上定义；R2代表NH2；并且R7代表烷基羧酸酯)。
方法3：将式E、E1、E1’、Q2、Q3、E2和E2’的关键中间体转化成各自的酸
使用酸性条件或碱性条件，更优选使用碱例如氢氧化钠，在溶剂或溶剂混合物例如THF-水中，在0℃到60℃的温度范围内，在0.5小时到10小时的时间，可水解所述关键中间体，如根据上述方法得到的通式E、E1、E1’、Q2、Q3、E2和E2’的化合物(其中R2、R3、R4、R5和U如上定义；R7代表羧酸酯基例如烷基羧酸酯或环烷基羧酸酯或取代的环烷基羧酸酯基，优选甲基羧酸酯)，并进一步用本领域技术人员公知的方法处理，以得到通式E、E1、E1’、Q2、Q3、E2和E2’代表的相应羧酸(其中R2、R3、R4、R5和U如上定义；R7代表-COOH)。
方法4：式Q2、Q3、E2和E2’的关键中间体的衍生
本领域技术人员应当理解在一些情况下，可官能化落入通式Q2、Q3、E2和E2’内的化合物，以得到其它的衍生物。
通过对方案I中通式Q2、Q3、E2和E2’代表的任何一种化合物(其中R4和R5如上定义；R2或R3代表NH2；R7代表羧酸或烷基羧酸酯基；U是O或NH)经历一系列文献中公知的反应，可在伯胺基(R2或R3)对其进一步功能化/衍生，以得到通式(1a)或(1a’)代表的多种衍生物。
通过与适当的胺反应，可进一步功能化/衍生方案I中通式Q2、Q3、E2和E2’代表的化合物(其中R4和R5如上定义；R2或R3代表NH2；R7代表羧酸；U是O或NH)和氨基衍生物(上述)，以得到取代的或未取代的酰胺。
可水解其中R7表示烷基羧酸酯的通式Q2、Q3、E2和E2′表示的化合物和在上述步骤中得到的衍生物，然后进行标准还原反应形成-CH2OH衍生物，又氧化该衍生物以得到甲酰基衍生物。
其中R7表示-CH2OH的上述步骤得到的衍生物可通过标准还原反应形成-CH2Cl，可进一步使用NaCN转化为-CH2CN，其通过水解进一步转化成-CH2COOH，并通过酯化反应转化为-CH2COOC1-C4烷基。
通过在例如乙酸乙酯、二烷、二乙醚、甲醇、乙醇等干燥溶剂或其它任何适当溶剂中，通过用甲烷磺酸处理，并以本领域技术人员公知的方法处理，可随后将这些衍生物转化成其有机或无机盐，例如甲磺酸盐。
方法5：通式A的硫醇化合物的制备：
步骤(i)：通式A-i和A-ii化合物的制备：
根据标准方法，在40℃到140℃的温度范围内，用氯磺酸处理适当取代的芳基卤，优选通式A-i的适当取代的4-卤素-苯甲酸(其中R5为上述定义基团；R7表示COOH；X表示卤素，优选Br)4h到24h，以得到相应的氯磺酰基衍生物，一种通式A-ii的化合物(其中R5为上述定义基团；R7表示COOH；和X表示卤素，优选Br)。
式A-i的化合物或可商业得到或通过对适当取代的4-硝基-苯甲酸进行一系列的反应即还原、重氮化和Sandmeyer反应来得到。例如，通过在催化剂例如Pd、Pt、Pd-C、Raney-Ni的存在下，在有机溶剂例如乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、DMF或其混合物中，用甲酸铵的催化氢化或氢转移，可将4-硝基苯甲酸中的硝基还原为相应的胺。该还原反应亦可通过本领域公知的常规方法进行，例如包括Zn和HCl或CoCl2(Ind.J.Chem.，1994，33B，758)或NaBH4的使用的那些。然后对所得的氨基化合物进行重氮化随后进行Sandmeyer反应，以得到通式A-i的所需化合物(其中R5如上定义；R7表示COOH；和X表示卤素，优选Br)。
步骤(ii)：将式A-ii化合物转化为式A-iii的化合物：
可在酸性条件下还原如在上述步骤(i)中得到的通式A-ii化合物(其中R5为上述定义基团；R7表示COOH；和X表示卤素，优选Br)，优选使用在搅拌的HCl-H2O(4∶1，v/v)中的冰乙酸-氯化亚锡，在80℃反应1h进行所述还原反应，以得到通式A-iii的硫醇化合物(R5为上述定义基团；R7表示COOH；和X表示卤素，优选Br)。在该反应过程中，得到二硫化物作为主要的副产物，其可按照文献报道方法(Synthesis，59，1974)或通过本领域技术人员公知的方法，通过使用三苯基膦的甲醇水溶液将其还原裂解而转化成其式A-iii的硫醇化合物。
步骤(iii)：将式A-iii化合物(及其二硫化物)转化为式A的化合物(及式A-iv的化合物)：
可通过与适当醇例如甲醇在无机酸例如硫酸或盐酸存在下回流，或者通过本领域技术人员公知的任何其它标准方法例如用亚硫酰氯和适当的醇例如甲醇处理式A-iii的化合物，酯化上述步骤(ii)中得到的式A-iii的硫醇化合物(其中R5如上定义；R7表示COOH；和X表示卤素，优选Br)及其二硫化物，以得到相应的通式A的酯(其中R5为上述定义基团；R7表示烷基羧酸酯；和X表示卤素，优选Br)以及通式A-iv的二聚体酯。最优选的方法可包括在例如甲醇的溶剂中，在回流下滴加15％MeOH-浓度的H2SO4混合物，并搅拌6h到24h，来处理式A-iii的化合物及其二聚体。
通式A-iv的芳基二硫化物酯可使用报道的方法(Synthesis，59，1974)转化成通式A的化合物，其更具体涉及使用三苯基膦或硼氢化钠或氰基硼氢化钠等，在室温条件下，在质子溶剂混合物例如甲醇∶水(4∶1v/v)中搅拌15h，进行进行式A-iv化合物的还原，其可以以本领域技术人员公知的方式进一步处理。
方法6-1：通式B化合物的制备：
步骤(i)：式B-ii化合物的制备：
可使用本领域公知的标准方法对适当取代的通式B-i(其中R4为上述定义基团)的邻甲酚的羟基基团进行保护。因此，通式B-i化合物可以用适当的羟基保护试剂处理，以得到相应的通式B-ii(其中R4为上述定义基团)的羟基保护衍生物。羟基保护试剂的适当实例为：乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯、苯甲酸酐、氯甲酸苄基酯、六甲基二硅氮烷、三甲基甲硅烷基氯、叔丁基二甲基甲硅烷基氯等。本发明的保护基团优选为乙酰基或叔丁基二甲基甲硅烷基，更优选叔丁基二甲基甲硅烷基。因此，可根据本领域公知的方法，用叔丁基二甲基甲硅烷基氯处理式B-i的化合物，以得到通式B-ii的叔丁基二甲基甲硅烷氧基衍生物(其中R4为上述定义基团)。
步骤(ii)：将式B-ii的化合物转化为式B的化合物：
可用本领域公知的常规卤化剂处理如在上述步骤i中得到的式B-ii的化合物(其中R4为上述定义基团)，使得式B-ii化合物中的甲基转化成甲基卤基团。因此，可根据本领域公知方法对式B-ii化合物进行卤化反应，所述方法包括：用适当的卤化剂，例如N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，在例如CCl4的溶剂中，在氧化剂例如过氧化苯甲酰或2，2′-偶氮二异丁腈(AIBN)存在下，处理所述化合物2h到24h，以得到通式B的化合物(其中R4为上述定义基团；X表示卤素，优选Br，和L表示叔丁基二甲基甲硅烷氧基团)。
方法6-2：从式G-i化合物制备式B化合物：
通式B化合物(其中R4为上述定义基团；X表示卤素，优选Br；和L表示NO2)也可通过以类似于在方法6-1-步骤(ii)中描述的方式使适当取代的通式G-i化合物(其中R4为上述定义基团)卤化来合成。
方法7：通式(1a′)化合物的制备

其中U为C(O)、CHOH或CH2；R2、R4、R5和R7定义如上，包括使用本领域公知的任何标准方法氧化式M的化合物：

其中R2、R4、R5和R7如上定义。化合物M可使用报道的方法制备(J.Med.Chem.，21，10，1035，(1978))。可对得到的化合物进行标准还原过程得到式(1a′)的化合物，其中U为CHOH或CH2；R2、R4、R5和R7为上述定义基团。
对于本领域技术人员而言显而易见，本发明的化合物也可以以它们药物可接受的盐或其溶剂化物的形式利用。本发明化合物的药物可接受的盐尤其是非毒性或生理学可用的盐。
因此，当由通式(1)或(1′)表示的本发明化合物，尤其是由通式(1a)或(1a′)表示的化合物包含一个或多个碱性基团，即可质子化的基团，它们可与非毒性无机或有机酸形成加成盐。适合的无机酸实例包含：硼酸、高氯酸、盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸和本领域技术人员公知的其它无机酸。适合的有机酸实例包含：乙酸、丙酸、丁二酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、苯磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、酮戊二酸、甘油磷酸、天冬氨酸、苦味酸、月桂酸、棕榈酸、胆酸、泛酸、褐藻酸、萘甲酸、扁桃酸、鞣酸、樟脑酸和本领域技术人员公知的其它有机酸。
因此，当由通式(1)或(1′)表示的本发明的化合物，尤其是通式(1a)或(1a′)的化合物包含酸性基团时，它们可与适当的碱形成加成盐。例如，本发明化合物的此类盐可包含它们的碱金属盐，例如Li、Na和K盐，或碱土金属盐，例如Ca、Mg盐，或铝盐，或铵盐，或有机碱例如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺、胆碱、氨基丁三醇的盐。
本发明药学可接受的盐可通过常规化学方法从包含酸性或碱性部分的目标化合物合成。通常通过如下的制备所述盐：使游离碱或酸与化学计量的量的或与过量的形成盐所需的无机或有机酸或碱在适当的溶剂或分散剂中接触，或通过阳离子或阴离子交换从其它盐制备。适当的溶剂为，例如乙酸乙酯、醚、醇、酮、THF、二烷或这些溶剂的混合物。
本发明进一步包含通式(1)或(1′)化合物的所有溶剂化物，尤其是式(1a)或(1a′)的，例如水合物，以及与其它结晶溶剂形成的溶剂化物，例如醇、醚、乙酸乙酯、二烷、DMF或低烷基酮，例如丙酮，或其混合物。
本发明还包含通式(1)或(1′)化合物的所有衍生物，尤其是通式(1a)或(1a′)的，例如酯、前药和其它生理学可接受的衍生物。
构成本发明一部分的通式(1)或(1′)化合物的各种多晶型物，尤其是通式(1a)或(1a′)的，可在不同条件下通过式E2、(1)、(1′)、(1a)或(1a′)化合物的结晶来制备。不同的条件为，例如使用不同的常规使用的溶剂或它们的混合物来进行结晶；在不同温度下进行结晶；结晶期间的各种冷却模式，从非常快到非常慢的冷却。也可通过加热或熔化化合物然后逐渐或快速冷却来得到多晶型物。可以使用IR光谱法、固体探针NMR波谱法、示差扫描量热法、粉末X-衍射或此种其它技术来确定多晶型物的存在。
对于式(1)或(1′)的化合物，尤其是通式(1a)或(1a′)的化合物，本发明还包含所有立体异构形式及其以所有比例的混合物和它们药物上可接受的盐。
本发明的化合物为TNF-α抑制剂，可用于治疗与不正常的TNF-α活性有关的病症，包含：炎症性肠疾病、炎症、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、顽固性类风湿性关节炎、慢性非类风湿性关节炎、骨质疏松症/骨重吸收、Crohn′s病、感染性休克、内毒素休克、动脉粥样硬化、缺血-再灌注损伤、冠心病、血管炎、淀粉样变、多发性硬化、败血症、慢性再发性葡萄膜炎、丙型肝炎病毒感染、疟疾、溃疡性结肠炎、恶病质、银屑病、浆细胞瘤、子宫内膜异位、Behcet′s病、Wegenrer′s肉芽肿病、脑膜炎、AIDS、HIV感染、自身免疫性疾病、免疫缺陷、普通易变免疫缺陷病(CVID)、慢性移植物抗宿主病、外伤和移植排斥反应、成人呼吸窘迫综合症、肺纤维化、再发性卵巢癌、淋巴增生性疾病、顽固性多发性骨髓瘤、骨髓增殖性疾病、糖尿病、幼年型糖尿病、强直性脊柱炎、皮肤延迟型过敏病、阿尔茨海默(Alzheimer)病、系统性红斑狼疮、变应性哮喘。
本发明的化合物还是白细胞介素(IL-1、IL-6、IL-8)抑制剂，可用于治疗与不正常的白细胞介素(IL-1、IL-6、IL-8)活性有关的病症，包含：类风湿性关节炎、骨关节炎和其它自体免疫性疾病。
此处使用的术语“治疗”包括预防性的(预防疾病的)和减轻的治疗。
“药物可接受的”是指载体、稀释剂、赋形剂和/或盐必须与制剂中的其它成分相容，并且对其受体无害。
属于“前药”是指作为药物前体的化合物，其在施用后，在体内通过一些化学或生理过程释放出药物，例如前药处于生理pH中或通过酶作用转化成期望的药物形式。
本发明的主要方面是通过向哺乳动物施用治疗有效量的通式(1)或(1′)的化合物尤其是通式(1a)或(1a′)的化合物、或其前药、或化合物或前药的药物可接受的盐，来治疗具有潜在涉及TNF-α的疾病或状况的哺乳动物(例如人)的方法。
本发明的另一个方面是涉及通过向受疾病侵袭的哺乳动物(例如女性或男性人类)施用治疗有效量的通式(1)或(1′)的化合物尤其是通式(1a)或(1a′)的化合物、或其前药、或化合物或前药的药物可接受的盐，来预防和/或最小化由于不正常TNF-α活性导致的损伤的方法。
在本发明的另一个方面，局部施用通式(1a)或(1a′)的化合物。
本发明还涉及通式(1)或(1′)的化合物，尤其是通式(1a)或(1a′)化合物，其前药，或化合物和前药的药物可接受的盐与其它药物活性化合物的用途。例如，包含通式(1)或(1′)的化合物尤其是通式(1a)或(1a′)的化合物、或其药物可接受的盐或其前药的药物组合物，可与已知用于治疗上述病症中的一种的任何其它TNF-α抑制剂或任何其它药学活性化合物一起，以彼此的混合物形式或以药物制剂的形式施用于哺乳动物，尤其是人。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其除常规药物可接受的载体外，还包含有效量的通式(1)或(1′)的至少一种化合物，尤其是通式(1a)或(1a′)的，和/或其生理可耐受的盐和/或其前药，本发明还涉及生产药物的方法，其中包含使用药学上合适的和生理学上可耐受的赋形剂和，如果适当，其它适合的活性化合物、添加剂或佐剂，将至少一种通式(1a)或(1a′)的化合物制成适当的施用形式。
本发明还涉及制备用于治疗或预防与增加的TNF-α活性有关的病症的药物的方法，其特征在于将至少一种通式(1)或(1′)的化合物，尤其是通式(1a)或(1a′)的化合物用作药物活性物质。
本发明的化合物尤其适用于抗炎剂。因此本发明涉及通式(1)、(1′)、(1a)或(1a′)化合物在制备用于预防或治疗炎症的药剂中的用途，其中式(1′)中的条件(ii)和(iii)不适用。
本发明的化合物也可有效用于治疗类风湿性关节炎。因此本发明涉及通式(1)、(1′)、(1a)或(1a′)的化合物在制备预防或治疗类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、顽固性类风湿性关节炎、慢性非类风湿性关节炎、骨质疏松/骨再吸收的药物中的用途。
在使用上述药物组合物的治疗方法中，下列为优选的施用途径、模式等。
药物以例如丸剂、片剂、包衣片剂、胶囊剂、颗粒剂或酏剂的形式口服施用。然而，也可以例如以栓剂的形式经直肠施用，或者以可注射的无菌溶液或悬浮液的形式，通过例如静脉内、肌肉内或皮下的胃肠外方式施用，或者以例如溶液或透皮贴剂的形式局部施用，或者以例如气雾剂或鼻喷剂形式的其它方式施用。
以本身公知并为本领域技术人员所熟知的方式制备本发明的药物制剂。除通式(1)、(1′)、(1a)或(1a′)的化合物、和/或其(它们的)生理可耐受的盐和/或其(它们的)前药外，还可使用药物可接受的惰性无机和/或有机载体和/或添加剂。对于丸剂、片剂、包衣片剂和硬明胶胶囊的生产，可能使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、阿拉伯胶、氧化镁或葡萄糖等。软明胶胶囊和栓剂的载体是，例如脂肪、蜡、天然或硬化油等。生产溶液例如注射液，或乳剂或糖浆剂的适当载体是例如水、生理氯化钠溶液或醇例如乙醇、丙醇或丙三醇，糖溶液例如葡萄糖溶液或甘露醇溶液，或所提及的各种溶剂的混合物。
药物制剂以重量计通常包含约1％到99％，优选约5％到70％，更优选约10％到约30％的式(1a)或(1a′)的化合物、和/或它们生理可耐受的盐和/或它们的前药。在药物制剂中，式(1a)或(1a′)的活性成分、和/或其的生理可耐受的盐和/或它的前药的含量通常从约5毫克到500毫克。本发明化合物的施用剂量能覆盖较宽的范围。选择每天的施用剂量以适于期望的效果。每个患者每天优选施用约20到1,000mg。式(1a)或(1a′)的化合物或其前药的优选剂量为约0.001到100mg/kg/天。式(1a)或(1a′)的化合物、及其前药、或化合物或前药药物可接受的盐的特别优选剂量为约0.01到50mg/kg/天。如果需要，也可以施用较高或较低的每天剂量。本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平可发生变化，以得到活性成分的量，该量对于特定患者、组合物和施用模式能够有效得到期望的治疗反应，并且不会对患者产生毒性。
选择的剂量水平将取决于一系列的因素，包括应用的本发明特定化合物(或其酯、盐或酰胺)的活性、施用途径、施用时间、所应用特定化合物的排泄速率、治疗持续时间、与所应用特定化合物组合施用的其它药物、化合物和/或材料、待治疗患者的年龄、性别、体重、状况、综合健康和以前的病史和医药领域众所周知的类似因素。
除通式(1)、(1′)、(1a)或(1a′)的活性成分、和/或它们生理可耐受的盐和/或前药和载体物质外，药物制剂可包含添加剂例如填料、抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、调味剂、防腐剂、增溶剂或着色剂。它们还可包含两种或多种通式(1)、(1′)、(1a)或(1a′)的化合物，和/或它们的生理可耐受的盐和/或它们的前药。此外，除至少一种通式(1)、(1′)、(1a)或(1a′)的化合物、和/或其生理可耐受的盐和/或其前药外，药物制剂还包含一种或多种其它治疗或预防的活性成分。
不言而喻，基本不会影响本发明各种实施方案活性的改变包括在此处公开的发明中。因此，下列实施例意图用于举例说明，但并不局限本发明。
在下列实施例中详细说明了本发明，但不应将其解释为限制本发明的范围：
不言而喻，基本不会影响本发明各种实施方案活性的改变包括在此处公开的发明中。因此，下列实施例意图用于举例说明，但并不局限本发明。
在下列实施例中详细说明了本发明，但不应将其解释为限制本发明的范围：
此处使用下列的缩写：
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
THF：四氢呋喃
Pet.ether：石油醚
HBr：溴化氢
HCl：盐酸
实施例1：
2-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二酮-10，11-二氢-5-氧代-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯
将实施例1j化合物(38g，0.75mol)的DMF(500mL)溶液加到活化的Raney Ni(22g)的DMF(50mL)悬浮液中，进行加氢(100psi的压力和25℃)4h。反应混合物通过硅藻土床过滤，真空浓缩。搅拌下向剩余物中加入氯仿(400mL)。过滤所得到的结晶固体，用氯仿洗，干燥得到标题化合物。产率：29g，(92.45％)；mp：258-260℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.60(s，3H，CH3)，3.85(s，3H，OCH3)，5.07(s，2H，CH2)，5.64(s，2H，NH2)，6.61(d，2H，Ar)，8.06(s，1H，Ar)，8.12(s，1H，Ar)；MS：m/e(ES+)368(M+1)；元素分析：C16H14ClNO5S计算值：C，52.25，H，3.84，N，3.81，Cl，9.64，S 8.72；测定值：C，52.37，H，3.75，N，3.26，Cl，9.87，S 8.95％。
实施例1a：
4-氨基-3-甲基-苯甲酸
向3-甲基-4-硝基-苯甲酸(100g，0.55mol)的DMF(500mL)溶液中加入活化的Raney Ni(50g)的DMF(50mL)悬浮液，进行加氢(200psi的压力和25℃)6h。反应混合物通过硅藻土床过滤，并浓缩至总体积的1/3。将反应混合物倾入水(1300mL)中，并搅拌。过滤出固体，用水洗，干燥得到标题化合物。产率：70g(84％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.03(s，3H，CH3)，5.60(s，2H，NH2)，6.56(d，1H，Ar)，7.46(d，1H，Ar)，7.49(s，1H，Ar)；MS：m/e(ES-)150(M-1)。
实施例1b：
4-溴-3-甲基-苯甲酸
将实施例1a化合物(73g，0.483mol)在水(411mL)和47％HBr(486mL)中的悬浮液在25℃搅拌1h，然后将反应混合物冷却至-2℃。将硝酸钠(32g，0.463mol)的水(100mL)溶液在15分钟加到反应混合物中，维持温度在-1℃到-2℃。反应混合物在-1℃到-2℃搅拌1.5h。将反应混合物缓慢加到溴化铜(I)的(73g，0.508mol)的水(73mL)和HBr(73mL)的悬浮水溶液中。反应混合物在25℃搅拌1h，然后在70℃加热1h。过滤固体，用水洗直至滤液的pH为7，干燥，得到标题化合物。产率：94g(90％)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.37(s，3H，CH3)，7.64(m，2H，Ar)，7.87(s，1H，Ar)；MS：m/e(ES-)214(M-1)。
实施例1c：
4-溴-3-氯磺酰基-5-甲基-苯甲酸
在0℃将氯磺酸(150mL，2.18mol)缓慢加到实施例1b的化合物(74g，0.344mol)中。反应混合物回流4.5h，然后在搅拌下倾入冰冷水(1500mL)中。过滤固体，用水洗直至滤液为中性，干燥，得到标题化合物。产率：72.40g(66.8％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.40(s，3H，CH3)，7.80(S，1H，Ar)18.30(s，1H，Ar)；MS：m/e(ES-)315(M-1)。
实施例1d：
4-溴-3-巯基-5-甲基-苯甲酸的二聚体
在80℃下，在20分钟，将氯化亚锡(196g，0.86mol)的浓盐酸(250mL)和水(55mL)溶液加到搅拌的实施例1c化合物(68g，0.217mol)的乙酸(580mL)溶液中。反应混合物在80℃搅拌4h。冷却反应混合物，搅拌下倾入水(500mL)中，并在80℃加热30分钟。过滤固体，用水洗直至滤液为中性，干燥，得到标题化合物。产率：48g(90％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.40(s，3H，CH3)，7.70(s，1H，Ar)，7.84(s，1H，Ar)；MS：m/e(ES-)491(M-1)。
实施例1e：
4-溴-3-硫基-5-甲基-苯甲酸甲酯的二聚体
在0℃下将亚硫酰氯(130mL，1.82mol)缓慢加到实施例1d的化合物(48g，0.198mol)中。反应混合物回流18h。从反应混合物中蒸馏出过量的亚硫酰氯。反应混合物冷却至0℃，在15分钟缓慢加入甲醇(200mL)。反应混合物回流1h。减压从反应混合物中除去甲醇，加入水(500mL)搅拌15分钟。过滤沉淀的固体，用水洗并干燥得到标题化合物。产率：47g(93％)；
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.42(s，3H，CH3)，3.77(s，3H，OCH3)，7.78(s，1H，Ar)，7.89(s，1H，Ar)；MS：m/e(El)520(M+)。
实施例1f：
4-溴-3-巯基-5-甲基-苯甲酸甲酯
将三苯基膦(34g，0.126mol)加到实施例1e化合物(47g，0.09mol)在甲醇(1000mL)和水(300mL)中的悬浮液中。在25℃搅拌反应混合物2h。减压除去甲醇，加入水(500mL)，用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。用水(300mL)和盐水(200mL)洗合并的有机层，干燥，并通过柱色谱(硅胶，1％乙酸乙酯的石油醚溶液，60-80℃)进行纯化，得到标题化合物。产率：43g(92％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.44(s，3H，CH3)，3.89(s，3H，OCH3)，4.07(S，1H，SH)，7.63(s，1H，Ar)，7.84(s，1H，Ar)；MS：m/e(ES-)260(M-1)。
实施例1g
4-溴-3-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-氯-苄基硫烷基]-5-甲基-苯甲酸甲酯
在5℃下20分钟将三乙胺(36mL，0.263mol)加到(2-溴甲基-6-氯-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(72g，0.214mol)[制备方法：将6-氯甲酚的羟基基团用叔丁基二甲基硅烷保护，然后使用N-溴代丁二酰亚胺进行溴化]和实施例1f化合物(43g，0.164mol)的氯仿(600mL)溶液中。反应混合物在25℃搅拌30min。用水(2×200mL)和盐水(100mL)洗反应混合物。减压除去溶剂，搅拌下向得到的油状物中加入甲醇(300mL)。过滤得到的结晶固体，用甲醇洗，干燥，得到标题化合物。产率：70g，(83％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.28(s，6H，2CH3)，1.03(s，9H，3CH3)，2.45(s，3H，CH3)，3.89(s，3H，OCH3)，4.19(S，2H，CH2)，6.89(t，1H，Ar)，7.24(t，1H，Ar)，7.32(d，1H，Ar)，7.61：(s，1H，Ar)，7.69(s，1H，Ar)；MS：m/e(ES-)515(M-1)。
实施例1h：
4-溴-3-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-3-氯-苯基甲磺酰基]-5-甲基-苯甲酸甲酯
在15℃将邻氯苯甲酸(127g，0.33mol)分三份每份间隔10分钟加入到实施例1g化合物(70g，0.135mol)的二氯甲烷(700mL)溶液中，并另外在25℃搅拌16h。过滤反应混合物。减压除去滤液中的溶剂，剩余物在饱和碳酸氢盐溶液(2×200mL)中搅拌。过滤固体，用水洗，干燥，得到标题化合物。产率：72.8g(97％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ0.22(s，6H，2CH3)，0.99(s，9H，3CH3)，2.56(s，3H，CH3)，3.89(s，3H，OCH3)，4.75(s，2H，CH2)，6.81(t，1H，Ar)，7.13(d，1H，Ar)，7.26(d，1H，Ar)，8.11(s，1H，Ar)，8.29(s，1H，Ar)；MS：m/e(Cl)549(M+1)。
实施例1i：
4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯
在氮气保护下5℃，在25分钟的时间内将四丁基氯化铵(90g，0.283mol)的四氢呋喃(250mL)溶液滴加到实施例1h化合物(72g，0.135mol)的四氢呋喃(350mL)溶液中。反应混合物在5℃搅拌30分钟。减压蒸除溶剂，加入水(250mL)。过滤固体，用水(2000mL)洗。粗产品用快速层析法(硅胶，甲醇氯仿溶液)进行纯化，得到标题化合物，产率：37.0g(87％)；1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ2.71(s，3H，CH3)，3.91(s，3H，OCH3)，4.72(S，2H，CH2)，7.25(d，1H，Ar)，7.33(d，1H，Ar)，7.45(d，1H，Ar)，8.09(s，1H，Ar)，8.46(s，1H，Ar)；MS：m/e(El)352(M+)。
实施例1j：
4-氯-6-甲基-2-硝基-10，10-二酮-10，11-二氢-5-氧代-10λ*6*-硫代-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯
在5℃将浓硫酸(240mL，4.2mol)加到实施例1i化合物(37g，0.105mol)的浓硝酸(1100mL，17.34mol)溶液中。在5℃搅拌反应混合物25分钟，然后在40℃搅拌4.5h。反应混合物以冰水(2500mL)终止反应，过滤沉淀的固体，用水洗直至滤液为中性pH，干燥，得到标题化合物。产率：38g(90.91％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.7(s，3H，CH3)，3.90(s，3H，OCH3)，4.79(s，2H，CH2)，8.10(s，1H，Ar)，8.22(s，1H，Ar)，8.38(s，1H，Ar)，8.48(s，1H，Ar)；MS：m/e(ES-)396(M-1)。
实施例2：
2-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸
将氢氧化钠(0.32g，7.13mmol)的水(5mL)溶液加到实施例1化合物(1g，2.71mmol)的甲醇(30mL)溶液中。在60℃搅拌反应混合物1.5h，真空除去溶剂，加入水(20mL)。反应混合物用10％盐酸水溶液酸化至pH为3。过滤沉淀，用水洗，干燥，得到标题化合物。产率：0.85g，(89％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.61(s，3H，CH3)，5.66(s，2H，CH2)，6.64(d，2H，Ar)，8.03(s，1H，Ar)，8.12(s，1H，Ar)；MS：m/e(ES-)352(M-1)。
实施例3：
2-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸钠盐
将氢氧化钠(0.018g，0.47mmol)的水(0.2mL)溶液加到实施例2(0.167g，0.47mmol)的甲醇(5mL)溶液中，在25℃搅拌15分钟。真空除去溶剂，干燥，得到标题化合物。产率：0.16g，(91％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.55(s，3H，CH3)，4.92(s，2H，CH2)，5.57(s，2H，NH2)，6.60(m，2H，Ar)，7.90(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)；MS：m/e(ES-)352(M-Na)；元素分析：C15H11ClNNaO5S·2H2O计算值：C，43.75，H，3.67，N，3.40，Cl，8.61，S，7.79；测定值：C，44.20，H，3.34，N，3.49，Cl，9.25，S，8.36％。
实施例4：
4-氯-2-(2-氯-乙酰氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯
在20℃将氯乙酰氯(3.3mL，40.8mmol)加到实施例1化合物(5g，13.6mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。加入吡啶(6.6mL，81.6mmol)，搅拌反应混合物2h。真空除去溶剂，加入水(200mL)。过滤得到的固体，用水洗，并在回流条件下的乙酸乙酯(200mL)中搅拌30分钟进行纯化。过滤固体，干燥，得到标题化合物。产率：4.86g(80.1％)；mp：292-293℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.64(s，3H，CH3)，3.86(s，3H，OCH3)，4.27(s，2H，CH2)，5.34(s，2H，CH2)，7.67(s，1H，Ar)，7.88(s，1H，Ar)，8.11(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，10.70(s，1H，NH)；MS：m/e(ES+)445(M+1)；元素分析：C18H15Cl2NO6S计算值：C，48.66，H，3.40，N，3.15，Cl，15.96，S，7.22；测定值：C，48.09，H，3.37，N，3.38，Cl，16.37，S，7.72％。
实施例5：
4-氯-2-(2-羟基-乙酰氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯(A)
2-(2-乙酰氧基-乙酰氨基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯(B)
25℃下将乙酸钠(0.054g，0.658mmol)的水(5mL)溶液加到实施例4化合物(0.18g，0.405mmol)的DMF(5mL)溶液中，然后在80℃搅拌反应混合物6h。真空除去溶剂，加入水(15mL)，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，粗产品通过柱色谱(硅胶)纯化，得到标题化合物(B)(1％甲醇的氯仿溶液)和化合物(A)(2％甲醇的氯仿溶液)。
化合物(A)：产率：0.05g；mp：276-278℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.65(s，3H，CH3)，3.68(s，3H，OCH3)，4.0(d，2H，CH2)，5.28(s，2H，CH2)，5.68(t，1H，OH)，7.90(s，1H，Ar)，7.96(s，1H，Ar)，8.11(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，10.08(s，1H，NH)；MS：m/e(ES-)424(M-1)；元素分析：C18H16ClNO7S计算值：C，50.77，H，3.79，N，3.29，Cl，8.33，S，7.53；测定值：C，49.86，H，3.80，N，3.23，Cl，8.72，S，7.12％。
化合物(B)：产率：0.030g；mp：180-182℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.09(s，3H，CH3)，2.63(s，3H，CH3)，3.84(s，3H，OCH3)，4.64(s，2H，CH2)，5.29(s，2H，CH2)，7.67(d，1H，Ar)，7.83(s，1H，Ar)，8.09(d，1H，Ar)，8.14(d，1H，Ar)；MS：m/e(ES+)468(M+1)；元素分析：C20H18ClNO8S计算值：C，51.34，H，3.88，N，2.99，Cl，7.58，S，6.85；测定值：C，49.30，H，3.79，N，2.80，Cl，7.63，S，6.40％。
实施例6：
4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-丙酰氨基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯
将乙二酰氯(0.17mL，2.03mmol)和丙酸(0.15mL，2.03mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液搅拌1h。将实施例1化合物(0.5g，1.35mmol)的DMF(5mL)溶液加到25℃的反应混合物中，搅拌18h。真空除去溶剂，加入水(25mL)，过滤沉淀的固体。粗产品通过柱色谱(硅胶，1％甲醇的氯仿溶液)进行纯化，得到标题化合物。产率：0.28g，(60％)；mp：226-228℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.06(t，3H，CH3)，2.33(q，2H，CH2)，2.64(s，3H，CH3)，3.85(s，3H，OCH3)，5.30(s，2H，CH2)，7.66(d，1H，Ar)，7.88(s，1H，Ar)，8.10(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，10.26(s，1H，NH)；MS：m/e(El)423(M+)；元素分析：C19H18ClNO6S计算值：C，53.66，H，4.28，N，3.30，Cl，8.32，S，7.56；测定值：C，53.38，H，4.27，N，3.48，Cl，8.64，S，7.75％。
实施例7：
4-氯-2-甲酰氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸
将甲酸钠(0.308g，4.58mmol)加到实施例2化合物(0.8g，2.26mmol)的85％甲酸(8mL)溶液中，回流2h。用水(20mL)稀释反应混合物，过滤得到的固体，用水洗，干燥。产品用DMF/甲醇进行结晶纯化，得到标题化合物。产率：0.78g，(91％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.64(s，3H，CH3)，5.31(s，2H，CH2)，7.70(s，1H，Ar)，7.87(s，1H，Ar)，7.93(s，1H，Ar)，8.08(s，1H，Ar)，8.31(s，1H，CHO)，10.57(s，1H，NH)；MS：m/e(ES-)380(M-1)；
实施例8：
4-氯-2-甲酰氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸钠盐
将氢氧化钠(0.0108g，0.27mmol)的水(0.1mL)溶液加到实施例7(0.104g，0.27mmol)的甲醇(5mL)溶液中，在25℃搅拌15分钟，除去溶剂，干燥，得到标题化合物。产率：0.11g，(100％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.58(s，3H，CH3)，5.16(s，2H，CH2)，7.69(d，1H，Ar)，7.87(d，1H，Ar)，7.95(s，1H，Ar)，8.11(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，CHO)，10.78(s，1H，NH)；MS：m/e(ES-)380(M-Na)；元素分析：C16H11ClNNaO6S·2H2O计算值：C，43.70，H，3.44，N，3.81，Cl，8.06，S，7.29；测定值：C，42.88，H，3.19，N，3.04，Cl，8.69，S，7.67％。
实施例9：
4-氯-2-甲酰氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯
将甲酸钠(7.29g，0.108mol)加到实施例1化合物(20g，0.054mol)的甲酸(200mL)悬浮液中，回流1.5h。冷却反应混合物，倾入冰水(800mL)中。过滤沉淀的固体，用水洗，干燥。粗产品通过柱色谱(硅胶，1％甲醇的氯仿溶液)进行纯化，得到标题化合物。产率：18g，(83％)；mp 258-262℃(已分解)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.64(s，3H，CH3)，3.86(s，3H，OCH3)，5.25(s，2H，CH2，反式次要异构体)，5.33(s，2H，CH2，顺式主要异构体)，7.33(d，1H，Ar，反式次要异构体)，7.50(d，1H，Ar，反式次要异构体)，7.69(d，1H，Ar，顺式主要异构体)，7.86(d，1H，Ar，顺式主要异构体)，8.10(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，CHO，顺式主要异构体)，8.80(d，1H，CHO，反式次要异构体)，10.40(d，1H，NH，反式次要异构体)，10.57(s，1H，NH，顺式主要异构体)；MS：m/e(ES-)394(M-1)；元素分析：C17H14ClNO6S计算值：C，51.54，H，3.56，N，3.54，Cl，8.96，S，8.10；测定值：C，51.96，H，3.63，N，3.60，Cl，9.43，S，8.50％。
实施例10：
4-氯-2-甲酰氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸乙酯
将甲酸钠(0.075g，1.1mmol)加到2-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸乙酯(0.420g，1.1mmol)[通过水解实施例1的化合物，然后与乙醇/H2SO4进行酯化反应制备]的甲酸(25mL)悬浮液中，回流1.5h。冷却反应混合物，倾入冰水(100mL)中。过滤沉淀的固体，用水洗，干燥。粗产品通过柱色谱(硅胶，1％甲醇的氯仿溶液)进行纯化，得到标题化合物。产率：0.21g(47％)；mp：202-204℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.31(t，3H，OCH2CH3)，2.64(s，3H，CH3)，4.31(q，2H，OCH2CH3)，5.25(s，2H，CH2，反式次要异构体)，5.33(s，2H，CH2，顺式主要异构体)，7.34(d，1H，Ar，反式次要异构体)，7.50(d，1H，Ar，反式次要异构体)，7.69(d，1H，Ar，顺式主要异构体)，7.86(d，1H，Ar，顺式主要异构体)，8.10(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.31(s，1H，CHO，顺式主要异构体)，8.80(d，1H，CHO，反式次要异构体)，10.43(d，1H，NH，反式次要异构体)，10.57(s，1H，NH，顺式主要异构体)；MS：m/e(ES-)408(M-1)；元素分析：C18H16ClNO6S计算值：C，52.75，H，3.93，N，3.42，Cl，8.65，S，7.82；测定值：C，52.47，H，3.86，N，3.36，Cl，8.81，S，7.67％。
实施例11：
4-氯-2-甲酰氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸异丙酯
将甲酸钠(0.040g，0.581mmol)加到2-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸异丙酯(0.23g，0.581mmol)[水解实施例1的化合物，然后使用异丙醇/H2SO4酯化制备]的甲酸(20mL)悬浮液中，回流1.5h。冷却反应混合物，倾入冰水(100mL)中。过滤沉淀的固体，用水洗，干燥。粗产品以乙酸乙酯/石油醚在60-80℃结晶，得到标题化合物。产率：0.12g(48％)；mp：212-215℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.30(d，6H，OCH(CH3)2)，2.64(s，3H，CH3)，5.12(m，1H，OCH(CH3)2)，5.25(s，2H，CH2，反式次要异构体)，5.32(s，2H，CH2，顺式主要异构体)，7.33(d，1H，Ar，反式次要异构体)，7.50(d，1H，Ar，反式次要异构体)，7.69(d，1H，Ar，顺式主要异构体)，7.86(d，1H，Ar，顺式主要异构体)，8.10(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，CHO，顺式主要异构体)，8.80(d，1H，CHO，反式次要异构体)，10.40(d，1H，NH，反式次要异构体)，10.57(s，1H，NH，顺式主要异构体)；MS：m/e(ES-)422(M-1)；元素分析：C19H18ClNO6S计算值：C，53.84，H，4.28，N，3.30，Cl，8.36，S，7.56；测定值C，54.27，H，4.45，N，2.94，Cl，8.76，S，7.77％。
实施例12：
2-[双-(2-氯-乙基)氨基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]-环庚烯-8-羧酸甲酯
在氮气保护下，在10℃将硼氢化钠(2.90g，0.072mol)滴加到搅拌的氯乙酸(12.08g，0.12mol)的苯(300mL)和干燥四氢呋喃(30mL)溶液中。搅拌反应混合物1h，直至观察到不再产生氢气为止。实施例1化合物(4.7g，0.012mol)加到反应混合物中，混合物回流3h。向反应混合物中加入10％碳酸氢钠溶液(100mL)，并用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗合并的有机层，以无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，用乙酸乙酯/己烷结晶得到的粗产品，得到标题化合物。产率：3.30g(52％)；mp：190-191℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.80(s，3H，CH3)，3.82(s，8H，4CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，5.20(s，2H，CH2)，6.90(d，1H，Ar)，7.10(d，1H，Ar)，8.1(s，1H，Ar)，8.45(s，1H，Ar)；MS：m/e(ES+)492(M+1)；元素分析：C20H20Cl3NO5S计算值：C，48.75，H，4.09，N，2.84，Cl，21.58；S，6.51；测定值C，48.75，H，3.93，N，2.58，Cl，21.85；S，6.73％。
实施例13：
2-[双-(2-羟基-乙基)氨基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯
在-70℃，在1h将环氧乙烷(120mL)加到搅拌的实施例1化合物(4.5g，12.26mmol)的乙酸(50mL)、水(50mL)和THF(20mL)混合物的溶液中，然后在25℃搅拌14h。冷却反应混合物；用10％碳酸氢钠水溶液调节pH为7。以乙酸乙酯(3×250mL)萃取反应混合物。用盐水(2×100mL)洗合并的有机层，用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到的粗产品通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚)进行纯化，得到标题化合物。产率：4g(72％)；mp：199-201℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.62(s，3H，CH3)，3.40(t，4H，2CH2)，3.51(t，4H，2CH2)，3.85(s，3H，OCH3)，4.80(t，2H，2OH)，5.11(s，2H，CH2)，6.76(s，1H，Ar)，6.83(s，1H，Ar)，8.06(s，1H，Ar)，8.13(s，1H，Ar)；MS：m/e(ES+)456(M+1)。
实施例14：
4-氯-6-甲基-2-哌嗪-1-基-11H-5-氧杂-10-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯盐酸盐(化合物A)
实施例15：
4-氯-6-甲基-10-氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*4*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯盐酸盐(化合物B)
将氨水溶液(25％，30mL)加到2-[双-(2-氯乙基)-氨基]-4-氯-6-甲基-10-氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*4*-硫杂-二苯并[a，d]-环庚烯-8-羧酸(3.2g，6.9mmol)[通过实施例15e化合物的碱性水解制备而成]的甲醇(120mL)溶液中。在氮气保护下将反应混合物密封，在110℃保持9h，冷却并打开密封。浓缩反应混合物，除去溶剂和氨，并与甲苯共沸一次。产物转移到甲醇HCl溶液(45mL)中，在90℃搅拌4h。冷却反应混合物。过滤分离的固体，用甲醇洗并真空干燥，得到粗产品。将粗产品溶于氯仿，用碳酸钠水溶液处理，得到游离碱，通过柱色谱(硅胶，5％甲醇的氯仿溶液)进行纯化，得到化合物A的游离碱(产率：0.3g)和化合物B的游离碱(产率：0.25g)。
使用甲醇HCl将化合物A的游离碱和化合物B的游离碱转化成盐酸盐，得到标题化合物A(实施例14)和标题化合物B(实施例15)。
化合物A
Mp：256-259℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.53(s，3H，CH3)，3.14(s，4H，2CH2)，3.40(s，4H，2CH2)，3.78(s，3H，OCH3)，4.32(s，2H，CH2)，7.02(s，2H，Ar)，7.57(s，1H，Ar)，7.58(s，1H，Ar)和9.18(s，2H，NH & HCl)；MS：m/e(ES+)405(M+1，游离碱)。
化合物B
Mp：＞320℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.58(s，3H，CH3)，3.19(s，4H，2CH2)，3.42(s，4H，2CH2)，3.89(s，3H，OCH3)，4.73(d，2H，CH2)，7.16(s，2H，Ar)，8.01(s，1H，Ar)，8.12(s，1H，Ar)和9.18(s，2H，NH & HCl)；MS：m/e(ES+)421(M+1，游离碱)。
实施例15a：
4-溴-3-(3-氯-2-羟基-苄基硫烷基)-5-甲基-苯甲酸甲酯
在氮气保护下，在5℃将四丁基氟化铵(42.8g，0.13mol)的THF(350mL)溶液滴加至实施例1g化合物(35g，0.068mol)的THF(150mL)溶液中，并搅拌30min。从反应混合物中除去溶剂，加入冰水(200mL)。过滤分离的固体，用水洗(3×100mL)。得到的粗产品通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚)进行纯化，得到标题化合物。产率：24g，(88％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.44(s，3H，CH3)，3.87(s，3H，OCH3)，4.26(s，2H，CH2)，6.81(t，1H，Ar)，7.20-7.26(m，2H，Ar)，6.81(t，1H，Ar)，7.70(s，1H，Ar)；MS：m/e(El)401(M+)。
实施例15b：
4-氯-6-甲基-11H-5-氧杂-10-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯
将氢化钠(1.65g，0.068mol)分步加入实施例15a化合物(23g，0.057mol)的DMF(600mL)溶液中，并在80℃搅拌10h。除去溶剂，加入氯仿(300mL)。有机层用10％HCl(2×80mL)随后用水(100mL)和盐水洗，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，得到的粗产品通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚)进行纯化，得到标题化合物。产率：9g，(49％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.50(s，3H，CH3)，3.91(s，3H，OCH3)，4.21(s，2H，CH2)，7.05(m，2H，Ar)，7.28(d，1H，Ar)，7.60(d，2H，Ar)；MS：m/e(El)320(M+)。
实施例15c：
4-氯-6-甲基-2-硝基-10-氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*4*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯
在0℃下将实施例15b化合物(4.1g，12.8mmol)加到硝化混合物的溶液(硝酸200mL和硫酸20mL)中，并搅拌18h。搅拌下将反应混合物缓慢倾入冰水(200mL)中。过滤分离的固体，用水洗，干燥，得到标题化合物。产率：2.5g，(52％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.65(s，3H，CH3)，3.93(s，3H，OCH3)，4.57(s，2H，CH2)，8.16(d，2H，Ar)，8.35(d，2H，Ar)；MS：m/e(ES-)380(M-1)。
实施例15d：
2-氨基-4-氯-6-甲基-10-氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*4*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯
将实施例15c化合物(3.7g，9.7mmol)的DMF(100mL)溶液加到活化的Raney Nickel(3.7g)的DMF(10mL)悬浮液中，并在50psi的压力在25℃下加氢反应6h。用硅藻土床过滤反应混合物，除去溶剂。得到粗产品通过柱色谱(硅胶，甲醇/氯仿)进行纯化，得到标题化合物。产率：2.5g，(74％)；
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.56(s，3H，CH3)，3.84(s，3H，OCH3)，4.61(q，2H，CH2)，5.5(s，2H，NH2)，6.61(s，2H，Ar)，7.97(s，1H，Ar)；MS：m/e(El)351(M+)。
实施例15e：
2-[双-(2-氯乙基)氨基]-4-氯-6-甲基-10-氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*4*-硫杂-二苯并[a，d]-环庚烷-8-羧酸甲酯
在氮气保护下，在10℃搅拌将硼氢化钠(1.48g，39.22mmol)分份加到搅拌的氯乙酸(7.41g，78.45mmol)的苯(200mL)和干燥THF(20mL)溶液中。反应混合物搅拌1.5h(直至观察到再没有氢气产生为止)，加入实施例15d化合物(2.3g，6.54mmol)，反应混合物回流6h。向反应混合物中加入10％碳酸氢钠(100mL)水溶液，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗合并的有机层，并用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，得到的粗产品以乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物。产率：2.6g(80％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.65(s，3H，CH3)，3.62-3.66(m，4H，2CH2)，3.72-3.76(m，4H，2CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，4.35(d，J＝12.3Hz，1H，CHAHBSO)，4.62(d，J＝12.3Hz，1H，CHAHB SO)，6.51(d，J＝2.98Hz，1H，Ar)，6.66(d，J＝3.05Hz，1H，Ar)，8.02(d，J＝1.47Hz，1H，Ar)，8.33(d，J＝1.78Hz，1H，Ar)；MS：m/e(ES-)492(M-1)。
实施例16：
4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]-环庚烯-8-羧酸甲酯盐酸盐
将氨水溶液(25％，300mL)加到2-[双-(2-氯乙基)-氨基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]-环庚烯-8-羧酸(52g，0.109mol)[由实施例12化合物的碱性水解制备而成]的甲醇溶液(100mL)中。在氮气保护下将反应混合物密封，在110℃保持9h，冷却，打开密封。浓缩反应混合物除去溶剂和氨，与甲苯共沸。产物转移到甲醇HCl溶液(300mL)，在70℃搅拌9h。冷却反应混合物，过滤分离的固体，用甲醇洗，真空干燥，得到粗产品。将粗产品溶解于氯仿，用碳酸钠水溶液处理，得到游离碱，并通过柱色谱(硅胶，5％甲醇的氯仿溶液)进行纯化，得到标题化合物。产率：32g(68％)。使用甲醇HCl将其转化成盐酸盐。mp：277-280℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.66(s，3H，CH3)，3.19(m，4H，2CH2)，3.40(m，4H，2CH2)，3.85(s，3H，OCH3)，5.10(s，2H，CH2)，7.10(s，1H，Ar)，7.20(s，1H，Ar)，8.05(s，1H，Ar)和8.20(s，1H，Ar)；MS：m/e(ES+)437(M+1，游离碱)；元素分析：C20H22Cl2N2O5S计算值：C，50.75，H，4.68，N，5.92，Cl，14.98，S，6.77；测定值C，50.85，H，4.62，N，6.14，Cl，15.30，S，6.80％。
实施例17：
4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯甲磺酸盐
在25℃下将甲烷磺酸(0.023mL，0.3612mmol)的甲醇(1mL)溶液加到4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯(实施例16的游离碱，0.15g，0.344mmol)的甲醇(10mL)溶液中，搅拌15min。过滤得到的沉淀，用甲醇洗，得到标题化合物。产率：0.13g，(71％)；mp：279-281℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.30(s，3H，CH3)，2.63(s，3H，CH3)，3.22(s，4H，2CH2)，3.39(s，4H，2CH2)，3.85(s，3H，OCH3)，5.17(s，2H，CH2)，7.18(S，1H，Ar)，7.20(s，1H，Ar)，8.09(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.72(s，2H，NH2)；MS：m/e(ES+)437(M+1，游离碱)；元素分析：C21H25ClN2O8S2计算值：C，47.32，H，4.73，N，5.26，Cl，6.65，S，12.03；测定值：C，47.80，H，4.93，N，5.44，Cl，7.07，S，11.75％。
实施例18：
4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸
将氢氧化钠(0.22g，5.49mmol)的水(15mL)溶液加到4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯(实施例16的游离碱，0.88g，1.83mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中。在40℃搅拌反应混合物4h，真空除去溶剂。用10％盐酸水溶液将反应混合物酸化至pH为4-5。过滤得到的沉淀，用水洗，干燥，得到标题化合物。产率：0.84g，(98％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.65(s，3H，CH3)，3.26(s，4H，2CH2)，3.43(s，4H，2CH2)，5.16(s，2H，CH2)，7.20(s，2H，Ar)，8.08(s，1H，Ar)，8.18(s，1H，Ar)；MS：m/e(ES-)421(M-1)；元素分析：C19H19ClN2O5S·2H2O计算值：C，49.73，H，5.05，N，6.10；Cl，7.73；S，6.99；测定值C，50.27，H，5.12，N，6.12，Cl，7.47，S，6.92％。
实施例19：
4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲磺酸盐
在25℃下将甲烷磺酸(0.058mL，0.852mmol)的甲醇(1mL)溶液加到实施例18化合物(0.3g，0.710mmol)的甲醇(10mL)溶液中，过滤。溶液搅拌1h，过滤沉淀的固体，用甲醇洗，干燥，得到标题化合物。产率：0.244g，(66％)；mp：278-280℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.31(s，3H，CH3)，2.62(s，3H，CH3)，3.21(s，4H，2CH2)，3.38(s，4H，2CH2)，5.16(s，2H，CH2)，7.19(s，1H，Ar)，7.19(s，1H，Ar)，8.06(s，1H，Ar)，8.13(s，1H，Ar)18.80(s，1H，NH)；MS：m/e(ES+)423(M+1，游离碱)；元素分析：C20H23ClN2O8S2计算值：C，46.29，H，4.47，N，5.40，Cl，6.83，S，12.36；测定值：C，46.75，H，4.26，N，5.37，Cl，7.33，S，12.58％。
实施例20：
4-氯-2-(4-甲酰基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯
将甲酸钠(0.1g，1.37mmol)加到4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯(实施例16的游离碱，0.3g，0.68mmol)的甲酸(85％，5mL)溶液中，并在90℃搅拌15h。反应混合物用水稀释(10mL)，以乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗。除去溶剂，得到的粗产品通过柱色谱(硅胶，1.5％甲醇的氯仿溶液)进行纯化，得到标题化合物。产率：0.11g，(35％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.62(s，3H，CH3)，3.17-3.24(m，4H，2CH2)，3.47(s，4H，2CH2)，3.85(s，3H，OCH3)，5.15(s，2H，CH2)，7.13(s，1H，Ar)，7.17(s，1H，Ar)，8.06(s，1H，CHO)，8.08(t，1H，Ar)，8.14(d，1H，Ar)；MS：m/e(ES+)465(M+1)；元素分析：C21H21ClN2O6S·0.5H2O计算值：C，53.23，H，4.64，N，5.91，Cl，7.49，S，6.75；测定值：C，53.82，H，4.48，N，5.42，Cl，8.07，S，7.17％。
实施例21：
2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯
将乙酰氯(0.15mL，2.06mmol)加到4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯(实施例16的游离碱，0.3g，0.68mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，并在20℃搅拌10min。向该混合物中加入吡啶(0.33mL，4.12mmol)，混合物再搅拌18h。从混合物中除去溶剂，加入水(15mL)。用盐酸水溶液(10％)调节反应混合物的pH为3。过滤得到的固体，并通过柱色谱(硅胶，2％甲醇氯仿溶液)纯化，得到标题化合物。产率：0.3g，(91％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.02(s，3H，CH3)，2.63(s，3H，CH3)，3.15(s，2H，CH2)，3.17(s，2H，CH2)，3.55(s，4H，2CH2)，3.85，(s，3H，OCH3)，5.16(s，2H，CH2)，7.09(d，1H，Ar)，7.15(d，1H，Ar)，8.08(t，1H，Ar)，8.15(t，1H，Ar)；MS：m/e(ES+)479(M+1)。
实施例22：
4-氯-2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯
向2-[双-(2-氯乙基)氨基]-4-氯-6-甲基10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]-环庚烯-8-羧酸[由实施例12化合物的水解制备而成，0.5g，1.044mmol]的甲醇(8mL)溶液中加入氨基乙醇(0.25mL，4.17mmol)，并在密闭反应器中加热至120℃反应4h。冷却反应混合物，减压除去溶剂。向剩余物中加入甲醇HCl(20mL)，回流3h。除去溶剂，用碳酸钠溶液将反应混合物碱化至pH为8，并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。用水和盐水溶液洗有机层，浓缩，粗产品通过柱色谱(硅胶，1％甲醇的氯仿溶液)进行纯化，得到标题化合物。产率：0.317g，(67.13％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.4(t，2H，CH2)，2.48(s，4H，2CH2)，2.63(s，3H，CH3)，3.17(s，4H，2CH2)，3.41(t，2H，CH2)，3.86(s，3H，OCH3)，4.44(t，1H，OH)，5.15(s，2H，CH2)，7.04(s，1H，Ar)，7.12(s，1H，Ar)，8.08(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)；MS：m/e(ES+)481(M+1；元素分析：C22H25ClN2O6S计算值：C，54.94，H，5.24，N，5.82，Cl，7.37，S，6.67；测定值：C，54.78，H，5.34，N，5.7，Cl，7.87，S，6.88％。
实施例23：
2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯
将碳酸铯(0.33g，0.82mmol)和苄基氯(0.1mL，0.82mmol)的混合物加到4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯(实施例16的游离碱，0.3g，0.68mmol)的DMF(10mL)溶液中，在80℃加热5h。浓缩反应混合物，加入水(10mL)并过滤固体。得到的粗产品通过柱色谱(硅胶，1％到3％的甲醇的氯仿溶液)进行纯化，得到标题化合物。产率：0.11g，(30.4％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.62(s，3H，CH3)，3.18(s，4H，2CH2)，3.31(s，4H，2CH2)，3.50(s，2H，CH2)，3.85(s，3H，OCH3)，5.14(s，2H，CH2)，7.04(s，1H，Ar)，7.11(S，1H，Ar)，7.3-7.32(m，5H，Ar)，8.08(s，1H，Ar)，8.14(s，1H，Ar)；MS：m/e(ES+)528(M+1)；元素分析：C27H27ClN2O5S计算值：C，61.53，H，5.16，N，5.32，Cl，6.73，S，6.08；测定值：C，61.22，H，4.99，N，4.82，Cl，6.91，S，6.15％。
实施例24：
4-氯-6-甲基-2-[4-(2-甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯
将羰基二咪唑(0.074g 0.55mmol)加到2-甲基苯甲酸(0.111g，0.67mmol)的DMF(3mL)溶液中，并在22℃搅拌1h。向该混合物中加入4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯(实施例16的游离碱，0.2g，0.45mmol)的DMF(2mL)溶液，并在22℃搅拌1h。除去溶剂，加入冰水(5mL)。过滤分离的固体，用水洗。得到的粗产品通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚)进行纯化，得到标题化合物。产率：0.093g(53％)；mp：201-204℃；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ2.23(s，3H，CH3)，2.64(s，3H，CH3)，3.15(s，2H，CH2)，3.28(s，2H，CH2)，3.34(s，2H，CH2)，3.39(s，2H，CH2)，3.87(s，3H，OCH3)，5.16(s，2H，CH2)，7.12(S，1H，Ar)，7.16(s，1H，Ar)，7.20(m，4H，Ar)，8.11(s，1H，Ar)，8.16(s，1H，Ar)；MS：m/e(ES+)555(M+1)。
实施例25：
4-氯-2-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯
将甲磺酰氯(0.16mL，2.059mmol)加到4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯(实施例16的游离碱，0.3g，0.687mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，并在20℃搅拌10min。向该混合物中加入吡啶(0.3mL，4.12mmol)，另外搅拌反应混合物5h。反应混合物用10％盐酸水溶液(15mL)、水然后用盐水溶液洗。除去溶剂，得到的粗产品通过柱色谱(硅胶，1％甲醇的氯仿溶液)进行纯化，得到标题化合物。产率：0.14g，(38.45％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.63(s，3H，CH3)，2.90(s，3H，CH3)，3.22(s，4H，2CH2)；3.31(s，4H，CH2)；3.85(s，3H，OCH3)；5.16(s，2H，CH2)，7.13(d，1H，Ar)，7.18(s，1H，Ar)，8.09(t，1H，Ar)，8.15(d，1H，Ar)；MS：m/e(ES+)515(M+1)；元素分析：C21H23ClN2O7S2·H2O计算值：C，47.32，H，4.73，N，5.26，Cl，6.65，S，12.03；测定值：C，46.86，H，4.18，N，4.96，Cl，7.11，S，12.57％。
实施例26：
4-(4-氯-8-甲氧羰基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-2-基)-哌嗪-1-羧酸苄酯
将羰基二咪唑(0.34g，0.021mmol)加到苄醇(0.2g，0.014mmol)的DMF(3mL)溶液中，在22℃搅拌1h。向该混合物中滴加4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯(实施例16的游离碱，0.228g，0.016mmol)的DMF(2mL)溶液，并在22℃搅拌1h。除去溶剂，加入冰水(5mL)。过滤分离的固体，用水洗。粗产品以乙酸乙酯结晶，得到标题化合物。产率：0.093g(53％)；mp：170-173℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：52.47(s，3H，CH3)，3.25(s，4H，2CH2)，3.52(s，4H，2CH2)，3.85(s，3H，OCH3)，5.09(s，2H，CH2)，5.15(s，2H，CH2)，7.09(s，1H，Ar)，7.14(s，1H，Ar)，7.32(m，5H，Ar)，8.09(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)；MS：m/e(ES+)572(M+1)。
实施例27：
4-氯-2-(4-环丙基-2-氧代-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯盐酸盐
在氮气保护下，将环丙胺(0.082g，14mmol)加到搅拌的实施例27a(0.3g，5.9mmol)的干燥二甲基甲酰胺(5mL)溶液中。在80℃搅拌反应混合物2h。除去部分溶剂，反应混合物用水(50mL)稀释。过滤分离的固体，用水洗并干燥。得到的粗产品通过柱色谱(硅胶，1％甲醇/氯仿)进行纯化，然后用甲醇HCl转化成其盐酸盐，得到标题化合物。产率：0.18g(58.06％)；mp：205℃分解；1H NMR(DMSOd6，300MHz)：δ0.79-0.81(m，2H，CH2)，1.07(bs，2H，CH2)，2.60(s，3H，CH3)，2.89(bs，1H，CH)，3.65-3.70(m，4H，2CH2)，3.88(s，3H，OCH3)，4.12-4.15(m，2H，CH2)，5.37(s，2H，CH2)，7.61(s，1H，Ar)，7.68(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.18(s，1H，Ar)；MS：m/e(ES+)490(M+1，游离碱)。
实施例27a：
4-氯-2-[(2-氯-乙酰基)-(2-氯-乙基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]-环庚烯-8-羧酸甲酯
在室温下将4-氯-2-(2-氯-乙基氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]-环庚烯-8-羧酸甲酯(按照实施例29a或实施例29b中描述的方法制备，1.9gm，4.4mmol)加到氯乙酰氯(6mL)中。然后反应混合物在90℃搅拌1h。冷却反应混合物，用冰水(100mL)稀释。过滤分离的固体，用水洗，干燥，得到标题化合物。产率：1.85g，(83％)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.60(s，3H，CH3)，3.67(t，2H，CH2)，3.88(s，3H，OCH3)，3.99(t，2H，CH2)，4.27(bs，2H，CH2)，5.31(s，2H，CH2)，7.66(s，1H，Ar)，7.80(s，1H，Ar)，8.17(s，1H，Ar)，8.19(s，1H，Ar)；MS：m/e(ES+)505(M+1)。
实施例28：
4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸异丙酯盐酸盐
在90℃下将浓硫酸(1mL)滴加至搅拌的实施例18化合物(0.5g，1.18mmol)的干燥异丙醇(50mL)溶液中。反应混合物在90℃搅拌2h。除去溶剂，剩余物转移到氯仿(100mL)中，用碳酸钠溶液(10％)中和。用水和盐水洗氯仿层，硫酸钠干燥。除去溶剂，得到的产品用异丙醇/乙醚-HCl转化成盐酸盐，得到标题化合物。产率：0.4g(67.79％)；mp：262-64℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.29(d，6H，2CH3)，2.63(s，3H，CH3)，3.18(bs，4H，2CH2)，3.44(bs，4H，2CH2)，5.11(s，1H，CH)，5.17(s，2H，CH2)，7.19(s，2H，Ar)，8.07(s，1H，Ar)，8.11(s，1H，Ar)，9.45(bs，2H，NH，HCl)；MS：m/e(ES+)465(M+1，游离碱)。
实施例29：
4-氯-2-[1，4]二氮杂环庚烷-1基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯盐酸盐
将氨溶液(25％，4mL)加到搅拌的4-氯-2-[(2-氯-乙基)-3-(氯-丙基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸(1.0g，2.1mmol)[通过实施例29b化合物的水解而得到]的甲醇(10mL)溶液中。在氮气保护下将反应混合物密封，并在110℃搅拌6.5h。除去溶剂，得到的固体用甲苯(20mL)进行共沸。将得到的剩余物悬浮于甲醇HCl中，回流过夜(18h)。除去溶剂，加入氯仿(100mL)。使用碳酸钠溶液(10％)中和该溶液。用水和盐水洗氯仿层，用硫酸钠干燥。得到的粗产品通过柱色谱(硅胶，4％甲醇/氯仿)进行纯化，然后以甲醇HCl转化成其盐酸盐，得到标题化合物。产率：0.275g(29.25％)；mp：270℃分解；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.06(bs，2H，CH2)，2.63(s，3H，CH3)，3.09(bs，2H，CH2)，3.19(bs，2H，CH2)，3.70(t，2H，CH2)，3.85(bs，2H，CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，5.15(s，2H，CH2)，6.91(s，1H，Ar)，6.99(s，1H，Ar)，8.08(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，9.06(bs，1H，NH)；MS：m/e(ES+)451(M+1，游离碱)。
实施例29a：
4-氯-2-(3-氯丙氨基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]-环庚烯-8-羧酸甲酯
在0℃将磨成粉的硼氢化钠(0.93g，24mmol)分份加到氯丙酸(5.32g，49mmol)的THF(13mL)和苯(210mL)溶液中。反应混合物升温至室温，搅拌1h，加入实施例1化合物(3.0g，8.17mmol)中。反应混合物回流3h。冷却反应混合物，使用碳酸氢钠溶液终止反应，并以乙酸乙酯萃取。有机层用水(100mL)和盐水(50mL)洗。得到的粗产品通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚)进行纯化，得到标题化合物。产率：3.7g(99％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.96(q，2H，CH2)，2.62(s，3H，CH3)，3.11(q，2H，CH2)，3.72(t，2H，CH2)，3.85(s，3H，OCH3)，5.12(s，2H，CH2)，6.29(s，1H，Ar)，6.31(s，1H，Ar)，8.07(s，1H，Ar)，8.13(s，1H，Ar)；MS：m/e(El)443(M+)。
实施例29b：
4-氯-2-[(2-氯-乙基)(3-氯-丙基)-氨基]-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]-环庚烯-8-羧酸甲酯
在0℃将磨成粉的硼氢化钠(0.33g，8.6mmol)分份加到氯乙酸(1.68g，17mmol)的THF(6mL)和苯(90mL)溶液中。反应混合物升温至室温，搅拌1h，并加入实施例29a化合物(1.3g，2.9mmol)。反应混合物回流3h。冷却反应混合物，用碳酸氢钠溶液终止反应，并以乙酸乙酯萃取。有机层用水(100mL)和盐水(50mL)洗。得到的粗产品通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚)进行纯化，得到标题化合物。产率：1.25g(87％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.00(t，2H，CH2)，2.63(s，3H，CH3)，3.66(t，2H，CH2)，3.69-3.80(m，6H，3XCH2)，3.85(s，3H，OCH3)，5.16(s，2H，CH2)，6.74(s，1H，Ar)，6.85(s，1H，Ar)，8.08(s，1H，Ar)，8.14(s，1H，Ar)；MS：m/e(El)506(M+)。
实施例30：
4-氯-6-甲基-2-吗啉-4-基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯
将催化量的对甲苯磺酸(PTSA)加到搅拌的实施例13化合物(1g，2.19mmol)的二甲苯(50mL)溶液中。反应混合物在Dean-Stark装置中回流6h，蒸馏除去二甲苯。反应混合物用50mL水稀释，用10％碳酸氢钠溶液中和，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，用盐水(2×10mL)洗，用硫酸钠干燥。得到的粗产品通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚)进行纯化，得到标题化合物。产率：0.32g，(33％)；mp：＞320℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.68(s，3H，CH3)，3.15(s，4H，2CH2)，3.74(s，4H，2CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，4.65(s，2H，CH2)，6.76(s，1H，Ar)，6.88(s，1H，Ar)，8.06(s，1H，Ar)，8.44(s，1H，Ar)；MS：m/e(El)437(M+)。
实施例31：
3-(2-氨基-乙氨基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯盐酸盐(化合物A)
实施例32：
4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-3-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯盐酸盐(化合物B)
4-氯-6-甲基-3-硝基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯是在实施例1j的放大合成中得到的次要成分，其中，使用实施例1和实施例12中描述的方法处理时，产生3-(2-氯-乙基-氨基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯和3-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯的混合物。将这些酯水解得到相应的酸。
将氨水(2mL)加到搅拌的含有3-(2-氯-乙基-氨基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸和3-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸混合物[(比率98∶2)，0.7g，1.46mmol)]的甲醇(10mL)溶液中。在氮气保护下将反应混合物密封，并在120℃搅拌6.5h。冷却反应混合物，除去溶剂。得到固体用甲苯进行共沸，然后悬浮于甲醇HCl(20mL)中，回流2h。除去溶剂，将剩余物悬浮于氯仿(50mL)中，以碳酸钠溶液(10％)中和。用水和盐水洗氯仿层，并以硫酸钠干燥。得到粗产品通过柱色谱(硅胶，2％甲醇氯仿)进行纯化，得到化合物A的游离碱和化合物B的游离碱。
使用甲醇HCl将化合物A的游离碱和化合物B的游离碱转化成盐酸盐，得到标题化合物A(实施例31)和标题化合物B(实施例32)。
化合物A
产率：0.085g；mp：202℃分解；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.66(s，3H，CH3)，2.99(bs，2H，CH2)，3.39(bs，2H，CH2)，3.86(s，3H，OCH3)，5.21(s，2H，CH2)，5.31(s，2H，NH2)，6.66(d，1H，Ar)，7.33(d，1H，Ar)，7.98(bs，2H，NH，HCl)，8.10(s，1H，Ar)，8.11(s，1H，Ar)；MS：m/e(ES+)411(M+1，游离碱)。
化合物B
产率：0.29g；mp：235-37℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.66(s，3H，CH3)，3.08(bs，4H，2CH2)，3.33(bs，4H，2CH2)，3.87(s，3H，OCH3)，5.31(s，2H，CH2)，7.31(d，1H，Ar)，7.64(d，1H，Ar)18.15(s，2H，Ar)，9.05(bs，2H，NH，HCl)；MS：m/e(ES+)437(M+1)；元素分析：C20H22Cl2N2O5S·H2O计算值：C，48,84，H，4.88，N，5.69，Cl，14.44，S，6.51；测定值：C，48.94，H，4.97，N，5.73，Cl，14.62，S，6.63。
实施例33：
(4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-基)-乙酸甲酯盐酸盐
将氨水(5mL)加到搅拌的{2-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-基}-乙酸(0.4g，0.88mmol)[通过实施例33h化合物的水解得到]的甲醇(20mL)溶液中。氮气保护下将反应混合物密封，并在120℃搅拌6h。冷却反应混合物，除去溶剂。得到的剩余物与甲苯共沸，然后悬浮于甲醇-HCl(20mL)中，回流3h，除去溶剂。得到的剩余物悬浮于氯仿(50mL)中，用碳酸钠溶液(10％)中和。用水和盐水洗氯仿层，硫酸钠干燥。得到的粗产品通过柱色谱(硅胶，2％甲醇氯仿)进行纯化，得到化合物，并用甲醇HCl将其转化成盐酸盐，得到标题化合物。产率：0.23g(58％)；mp：280℃分解；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.56(s，3H，CH3)，3.19(bs，4H，2CH2)，3.41(bs，4H，2CH2)，3.59(s，3H，OCH3)，3.74(s，2H，CH2)，5.06(s，2H，CH2)，7.17(s，2H，Ar)，7.43(s，1H，Ar)，7.56(s，1H，Ar)，9.17(bs，2H，NH，HCl)；MS：m/e(ES+)451(M+1).元素分析：C21H24Cl2N2O5S计算值：C，51.75，H，4.96，N，5.74，Cl，14.55，S，6.58；测定值：C，51.47，H，4.76，N，6.04，Cl，14.96，S，6.89。
实施例33a：
4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-基)甲醇
在氮气保护下，在10℃将硼烷二甲基硫醚配合物(28mL，0.292mol)加到搅拌的4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸(19.75g，0.058mol)[通过1i的水解得到]的干燥THF(200mL)溶液中。在60℃搅拌反应混合物3h。冷却反应混合物，用甲醇终止反应，除去溶剂。将剩余物悬浮于乙酸乙酯(200mL)中，用水和盐水洗，硫酸钠干燥。浓缩有机层得到标题化合物。产率：19g(100％)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.60(s，3H，CH3)，4.46(d，2H，CH2)，5.17(s，2H，CH2)，5.38(t，1H，OH)，7.31(t，1H，Ar)，7.47(s，1H，Ar)，7.55-7.60(m，3H，Ar)；MS：m/e(El)324(M+)。
实施例33b：
4-氯-8-氯甲基-6-甲基-11-H-5氧杂-10-硫杂二苯并-[a，d]环庚烯-10，10-二氧化物
将亚硫酰氯(80mL)滴加至实施例33a化合物(12g，37mmol)的溶液中。反应混合物在室温(22℃)下搅拌2h。蒸馏除去亚硫酰氯，将剩余物悬浮于氯仿中，用水(100mL)和盐水(100mL)洗，硫酸钠干燥。浓缩有机层得到标题化合物。产率：11.77g(93％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.61(s，3H，CH3)，4.79(S，2H，CH2)，5.21(s，2H，CH2)，7.34(t，1H，Ar)，7.58(d，1H，Ar)，7.60(d，1H，Ar)，7.64(s，1H，Ar)，7.76(s，1H，Ar)；MS：m/e(El)342(M+)。
实施例33c：
4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-基)-乙腈
将水(30mL)中的硫酸镁(0.113g，0.94mmol)加到实施例33b化合物(3.24g，9.4mmol)的DMF(200mL)溶液中，然后加入氰化钠(1.024g，20.8mmol)。在室温(22℃)下搅拌反应混合物过夜(18h)。加入氯化铁溶液终止反应，真空除去DMF。将剩余物悬浮于乙酸乙酯(100mL)中，用水(50mL)和盐水(50mL)洗，硫酸钠干燥。浓缩有机层得到标题化合物。产率：2.7g(85.44％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.61(s，3H，CH3)，4.08(s，2H，CH2)，5.23(s，2H，CH2)，7.35(t，1H，Ar)，7.53-7.60(m，3H，Ar)，7.67(s，1H，Ar)；MS：m/e(El)333(M+)。
实施例33d：
4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-基)-乙酸
将实施例33c化合物(2.5g，0.0074mol)悬浮于乙酸(25mL)和正磷酸(25mL)的混合溶液中。反应混合物回流1.5h，冷却，用10％碳酸氢钠溶液中和，并以乙酸乙酯萃取。水层用稀HCl酸化，并以乙酸乙酯萃取。有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗，硫酸钠干燥。得到的粗产品通过柱色谱(硅胶，甲醇-氯仿)进行纯化，得到标题化合物。产率：1.98g，(75.57％)；
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.58(s，3H，CH3)，3.63(s，2H，CH2)，5.11(s，2H，CH2)，7.32-7.60(m，5H，Ar)；MS：m/e(El)352(M+)。
实施例33e：
4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-基)-乙酸甲酯
在回流温度下将浓硫酸(0.66mL)加到搅拌的实施例33d化合物的干燥甲醇(100mL)溶液中。回流反应6h。除去溶剂，粗产品悬浮于乙酸乙酯中。用10％碳酸氢钠溶液(50mL)、水(100mL)洗有机层，硫酸钠干燥。得到的粗产品通过柱色谱(硅胶，甲醇-氯仿)进行纯化，得到标题化合物。产率：3.5g，(67.43％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.56(s，3H，CH3)，3.56(s，3H，OCH3)，3.70(s，2H，CH2)，5.10(s，2H，CH2)，7.32(t，1H，Ar)，7.48(s，1H，Ar)，7.51-7.57(m，3H，Ar)；MS：m/e(El)366(M+)。
实施例33f：
(4-氯-6-甲基-2-硝基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-基)-乙酸
在0℃将冷硫酸(6mL)加到实施例33e化合物(2g，5.4mmol)的浓硝酸(30mL)溶液中。反应混合物升温至室温(22℃)，搅拌1.5h。将反应混合物缓慢倾入冷水(100mL)中，以乙酸乙酯萃取。有机层用水(50mL)洗，用硫酸钠干燥。浓缩有机层，得到标题化合物。产率：1.62g，(72.32％)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.57(s，3H，CH3)，3.66(s，2H，CH2)，5.39(s，2H，CH2)，7.38(s，1H，Ar)，7.52(s，1H，Ar)，8.47(s，1H，Ar)，8.50(s，1H，Ar)；MS：m/e(El)397(M+)。
实施例33g：
(2-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-基)-乙酸甲酯
将活化的Raney镍(1.6g)加到(4-氯-6-甲基-2-硝基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫代-5-氮杂-二苯并[a，d]-环庚烯-8-基)乙酸甲酯(1g)的DMF(50mL)溶液中[通过实施例33f化合物的酯化得到]。反应混合物在45psi持续加氢3h。通过硅藻土床过滤除去催化剂，用DMF洗，浓缩以减少一半体积。反应混合物用水稀释，过滤得到的固体，用水洗，干燥，得到标题化合物。产率：0.4g(67.79％)；mp：262-64℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.54(s，3H，CH3)，3.58(s，3H，OCH3)，3.73(S，2H，CH2)，5.03(s，2H，CH2)，6.7-6.8(m，2H，Ar)，7.5-7.6(m，2H，Ar)；MS：m/e(ES+)381(M+1)。
实施例33h：
{2-[双-(2-氯-乙基)-氨基]-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-基}-乙酸甲酯
在氮气保护下，在0℃下将磨成粉的硼氢化钠(0.258g，7.1mmol)分份加到搅拌的氯乙酸(1.37g，14mmol)的苯(20mL)和THF(2.5mL)溶液中。反应混合物升温至室温(22℃)，搅拌1.5h。向该混合物中中加入实施例33g的化合物(0.5g，1.19mmol)。回流反应混合物3.5h，冷却，用10％碳酸氢钠溶液终止反应，以乙酸乙酯(2×100mL)萃取。有机层用水(100mL)和盐水(50mL)洗，硫酸钠干燥。得到的粗产品通过柱色谱(硅胶，石油醚-氯仿)进行纯化，得到标题化合物。产率：0.46g(76.66％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.63(s，3H，CH3)，3.58(s，2H，CH2)，3.68(s，3H，OCH3)，3.61-3.65(m，8H，4XCH2)，4.64(s，2H，CH2)，6.52(s，1H，Ar)，6.66(s，1H，Ar)，7.34(s，1H，Ar)，7.61(s，1H，Ar)；MS：m/e(ES+)508(M+1)。
实施例34：
[4-氯-2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-基]-甲醇
在氮气保护下，在10℃将硼烷二甲基硫醚配合物(0.85mL，8.7mmol)加到搅拌的2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5-氧杂-λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸(0.8g，1.7mmol)[通过实施例21化合物的水解得到]的干燥THF(70mL)溶液中。反应混合物在60℃搅拌2h。冷却反应混合物，用甲醇终止反应，除去溶剂。将固体悬浮于乙酸乙酯(100mL)中，用水和盐水洗，硫酸钠干燥。得到的粗产品通过柱色谱(硅胶，2％甲醇-氯仿)进行纯化，得到标题化合物。产率：0.5g(67.74％)；mp：230-32℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.88(t，3H，CH3)，2.57(s，3H，CH3)，2.86(t，2H，CH2)，2.88-2.91(m，4H，2CH2)，3.31-3.41(m，4H，2CH2)，4.45(d，2H，CH2)，5.04(s，2H，CH2)，5.37(t，1H，OH)，7.07(s，1H，Ar)，7.13(s，1H，Ar)，7.43(s，1H，Ar)，7.58(s，1H，Ar)；MS：m/e(ES+)437(M+1)。
实施例35：
4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-甲醛
在-70℃将DMSO(2.6mL，37.5mmol)加到乙二酰氯(0.46mL，37.5mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。反应混合物搅拌5分钟，然后向其中加入(4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]-环庚烯-8-基)-甲醇(0.489g，1.19mmol)[按照实施例34描述的方法得到]的二氯甲烷(5mL)溶液。搅拌反应混合物5分钟，并向其中加入三乙胺(8.4mL，62.5mmol)。反应混合物升温至室温(22℃)，搅拌0.5h。用二氯甲烷(200mL)稀释反应混合物，用水(100mL)和盐水(50mL)洗，硫酸钠干燥。得到的粗产品通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯-石油醚)进行纯化，得到标题化合物。产率：0.2g(42％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.64(s，3H，CH3)，3.20(s，4H，2CH2)，3.20(s，4H，2CH2)，5.15(s，2H，CH2)，7.14(d，2H，Ar)，8.03(s，1H，Ar)，8.24(s，1H，Ar)，9.97(s，1H，CHO)；MS：m/e(El)406(M+)。
实施例36：
4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-2-哌嗪-1-基-10，11-二氢-5-氧杂-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸环丙基酰胺盐酸盐
在氮气保护下，在25℃将1，1′-羰基二咪唑(0.172g，11mmol)加到搅拌的实施例18化合物(0.3g，7mmol)的干燥DMF(10mL)溶液中。反应混合物搅拌2h，加入环丙胺(0.06mL，8.4mmol)。反应混合物在25℃搅拌2h。除去部分溶剂，用水(50mL)稀释反应混合物。过滤分离的固体，用水洗，干燥。使用甲醇HCl将产品转化成盐酸盐，得到标题化合物。产率：0.15g(42.5％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ0.56(S，2H，CH2)，0.66(d，2H，CH2)，2.61(s，3H，CH3)，2.82(bs，1H，CH)，3.20-3.36(m，8H，4CH2)，5.11(s，2H，CH2)，7.14(d，1H，Ar)，7.66(d，1H，Ar)，8.01(s，1H，Ar)，8.13(s，1H，Ar)，8.67(s，1H，NH)；MS：m/e(ES+)462(M+1，游离碱)。
实施例37：
2-氨基-4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫代-5-氮杂-二苯并[a，d]-环庚烯-8-羧酸甲酯
将活化的Raney镍(0.06g)加到实施例37f化合物(0.3g，0.75mmol)的DMF(50mL)溶液中。对反应混合物进行加氢(30psi的压力)1h。滤除催化剂，用二甲基甲酰胺洗，浓缩以减少一半体积。反应混合物加入水稀释，过滤得到的固体，用水洗，真空干燥，得到标题化合物。产率：0.176g，(63％)；mp：278-280℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.60(s，3H，CH3)，3.90(s，3H，OCH3)，4.80(s，2H，CH2)，5.60(s，1H，NH)，6.70(s，1H，Ar)，6.75(s，1H，Ar)，7.50(s，1H，NH)，7.95(s，1H，Ar)，8.30(s，1H，Ar)；MS：m/e(El)366(M+).元素分析：C16H15ClN2O4S计算值：C，52.39，H，4.12，N，7.64，Cl，9.67，S，8.75；C，52.29，H，4.17，N，7.07，Cl，9.92，S，9.02％。
实施例37a：
1-溴甲基-3-氯-2-硝基苯
将N-溴代丁二酰亚胺(4.67g，26.23mmol)加到搅拌的6-甲基-2-氯-1-硝基苯(4.5g，26.23mmol)的蒸馏的四氯化碳溶液中。将过氧化苯甲酰(0.01g)加到反应混合物中，回流混合物8h。过滤分离的固体。浓缩滤液，得到粗产品，再通过柱色谱(硅胶，石油醚60-80℃)进行纯化，得到标题化合物。产率：2.69g，(41％)；MS：m/e(Cl)253(M+1)。
实施例37b：
4-溴-3-(3-氯-2-硝基-苄基硫烷基)-5-甲基-苯甲酸甲酯
将三乙胺(1.16mL，8.61mmol)加到搅拌的实施例37a化合物(2.87g，11.78mmol)和实施例1f化合物(1.5g，5.74mmol)的干燥二氯甲烷(75mL)溶液中。在0℃搅拌反应混合物20分钟，倾入水(100mL)中，以氯仿(2×50mL)萃取。用水(50mL)和盐水(50mL)洗合并的萃取液，真空浓缩得到粗产品，再通过柱色谱(硅胶，5％乙酸乙酯的石油醚溶液，60-80℃)进行纯化，得到标题化合物。产率：1.93g，(77.82％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.55(s，3H，CH3)，3.90(s，3H，OCH3)，4.25(s，2H，CH2)，7.45(s，1H，Ar)，7.50-7.60(m，2H，Ar)，7.75(s，1H，Ar)，7.85(s，1H，Ar)；MS：m/e(ES-)431(M-1)。
实施例37c：
4-溴-3-(3-氯-2-硝基-苯基甲磺酰基)-5-甲基苯甲酸甲酯
将间氯过苯甲酸(0.9g，5.6mmol)分份加到搅拌的实施例37b化合物(0.484g，1.12mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中。反应混合物在25℃搅拌2h，浓缩除去溶剂。得到的半固体用10％碳酸氢钠溶液(100mL)搅拌。过滤得到的固体，用水(100mL)洗。得到的粗产品通过柱色谱(硅胶，15％的乙酸乙酯的石油醚溶液60-80℃)进行纯化，得到标题化合物。产率：0.48g，(92.30％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.65(s，3H，CH3)，3.95(s，3H，OCH3)，5.15(s，2H，CH2)，7.60(d，1H，Ar)，7.70(t，1H，Ar)，7.95(s，1H，Ar)，8.20(s，1H，Ar)，8.35(s，1H，Ar)；MS：m/e(ES+)463(M+1)。
实施例37d：
3-(2-氨基-3-氯-苯基甲磺酰基)-4-溴-5-甲基苯甲酸甲酯
将活化的Raney-Nickel加到实施例37c化合物(1.50g，3.46mmol)的二甲基甲酰胺(100mL)溶液中。对反应混合物进行加氢(25psi的压力)2h。滤除催化剂，用二甲基甲酰胺洗，浓缩得到粗产品，再通过柱色谱(硅胶，30％乙酸乙酯的石油醚溶液60-80℃)进行纯化，得到标题化合物。产率：0.785g，(56.07％).MS：m/e(ES+)433(M+1)。
实施例37e：
4-氯-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫代-5-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯
在0℃下将氢化钠(0.234g，5.07mmol)分份加到搅拌的实施例37d化合物(0.785g，1.69mmol)的干燥二甲基甲酰胺(10mL)溶液中。反应混合物搅拌0.5h。用甲醇(5mL)消耗掉过量的氢化钠。用冷水(100mL)稀释反应混合物，过滤分离的固体，并用乙酸乙酯/石油醚60-80℃进行结晶，得到标题化合物。产率：0.409g，(64.10％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.65(s，3H，CH3)，3.90(s，3H，OCH3)，5.15(s，2H，CH2)，7.25(t，1H，Ar)，7.65(d，1H，Ar)，7.75(d，1H，Ar)，7.85(s，1H，NH)，8.05(s，1H，Ar)，8.35(s，1H，Ar)；MS：m/e(El)351(M+)。
实施例37f：
4-氯-6-甲基-2-硝基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫代-5-氮杂-二苯并[a，d]-环庚烯-8-羧酸甲酯
在0℃将冷硫酸(1mL)加到实施例37e化合物(0.3g，0.85mmol)的浓硝酸(10mL)溶液中。反应混合物在0℃搅拌1.5h。将反应混合物缓慢倾入冷水(100mL)中，过滤得到的固体，用水洗直至pH为中性。得到的固体以乙酸乙酯/石油醚60-80℃进行结晶，得到标题化合物。产率：0.31g，(91.70％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.70(s，3H，CH3)，3.90(s，3H，OCH3)，5.30(s，2H，CH2)，8.10(s，1H，Ar)，8.15(s，1H，Ar)，8.35(s，1H，NH)，8.55(s，2H，Ar)；MS：m/e(El)396(M+)。
实施例38：
4-氯-2-甲酰基氨基-6-甲基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10-λ*6*-硫杂-5-氮杂-二苯并[a，d]-环庚烯-8-羧酸甲酯
将甲酸钠(0.074g，0.108mmol)加到实施例37(0.20g，0.547mmol)的甲酸(2mL)悬浮液中，回流1.5h。冷却反应混合物，倾入冰水(50mL)中。过滤沉淀的固体，用水洗，干燥。通过与氯仿/甲醇(3∶1)研磨纯化粗产品，得到标题化合物。产率：0.18g(84％)；mp：280-282℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.48(s，3H，CH3)，3.82(s，3H，OCH3)，4.91(s，2H，CH2，反式次要异构体)，4.97(s，2H，CH2，顺式主要异构体)，7.30(d，1H，Ar，反式次要异构体)，7.47(d，1H，Ar，反式次要异构体)，7.56(s，1H，Ar，顺式主要异构体)，7.63(s，1H，Ar，顺式主要异构体)，7.89(s，1H，Ar)，7.94(s，1H，Ar)，8.26(s，1H，CHO，顺式主要异构体)，8.29(s，1H，NH)，8.78(d，1H，CHO，反式次要异构体)，10.40(d，1H，NH，反式次要异构体)，10.46(s，1H，NH，顺式主要异构体)；MS：m/e(ES+)395(M+1)；元素分析：C17H14ClNO6S计算值：C，51.72H，3.83，N，7.10，Cl，8.98，S，8.12；测定值：C，51.24，H，3.80，N，6.79，Cl，9.22，S，7.84％。
实施例39：
5-10，10-三氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯
在0℃下将间氯过苯甲酸(1.96g，11.4mmol)分两份加到实施例39a化合物(0.65g，2.28mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，在25℃搅拌反应混合物2h。浓缩反应混合物，用碳酸氢钠溶液(50mL)处理，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗，干燥，浓缩，并通过快速色谱(硅胶，1％甲醇的氯仿溶液)进行纯化，得到标题化合物。产率：0.6g(83％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.00(s，3H，CH3)，4.82(s，2H，CH2)，7.29(t，1H，Ar)，7.59(m，1H，Ar)，7.85(d，1H，Ar)，8.02(d，1H，Ar)，8.10(d，1H，Ar)，8.35(d，1H，Ar)，8.71(s，1H，Ar)；MS：m/e(El)316(M+)。
实施例39a：
5-氧代-5，11-二氢-10-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯
使用报道的方法合成标题化合物(J.Med.Chem.，21，10，1035，(1978))。产率：55％；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ3.93(s，3H，OCH3)，4.08(s，2H，CH2)，7.27(d，1H，Ar)，7.36(t，1H，Ar)，7.49(t，1H，Ar)，7.6(d，1H，Ar)，7.85(d，1H，Ar)，8.00(s，1H，Ar)，8.23(s，1H，Ar)；MS：m/e(El)284(M+)。
实施例40：
5-羟基-10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯
将氧化铂(0.015g，10％w/w)加到实施例39化合物(0.15g，0.47mmol)的乙醇(50mL)和乙酸(20mL)溶液中。对反应混合物在100psi的氢压力下在65℃加氢11h。冷却至30℃，通过高流量床(high flow bed)过滤。浓缩混合物，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用10％碳酸氢钠溶液(15mL)、水及盐水洗合并的有机层，浓缩，并用乙酸乙酯/石油醚60-80℃结晶，得到标题化合物。产率：125mg(82％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ3.87(s，3H，OCH3)，5.23(d，1H，CH3)，5.53(d，1H，CH3)，6.49(d，1H，CHb)，6.49(d，1H，CHb)，7.33(m，2H，Ar)，7.48(d，1H，Ar)，7.57(d，1H，Ar)，8.00(d，1H，Ar)，8.17(d，1H，Ar)，8.25(s，1H，Ar)；MS：m/e(Cl)319(M+1)。
实施例41：
10，10-二氧代-10，11-二氢-5H-10λ*6*-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-8-羧酸甲酯
将Pd/C(0.015g，10％w/w)和催化量的高氯酸加到实施例40化合物(0.11g，0.3mmol)的乙酸(60mL)溶液中。反应混合物在100psi氢压力下在65℃加氢6.5h。冷却反应混合物至25℃，以高流量床过滤。滤液浓缩，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗合并的有机层，浓缩，并通过快速色谱(硅胶，乙酸乙酯和石油醚60-80℃)进行纯化，得到标题化合物。产率：0.05g(47％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ3.90(s，3H，OCH3)，4.32(s，2H，CH2)，5.21(s，2H，CH2)7.38(m，5H，Ar)，8.09(d，1H，Ar)，8.61(s，1H，Ar)；MS：m/e(Cl)303(M+1)。
可通过本领域公知的许多药理学试验来确定本发明化合物抑制TNF-α活性的有效性，并描述如下。使用本发明化合物及其盐进行了示例性的药理学试验。
体外筛选确定TNF-α抑制剂
实施例42：
初步筛选-全血细胞培养试验
根据Wilson等描述的方法(J.Immunol.Methods，139：233-240，1991)测定全血中脂多糖(LPS)的TNF-α产生。简言之，从健康供体中采集血液于EDTA钾的真空采血管(potassium EDTA cavutainer tubes)(VacutestPlast/Becton Dickinson)中，并用RPMI 1640培养基(Gibco BRL，Pasley，UK)稀释，该培养基中包含100U/mL的青霉素和100μg/mL链霉素，(100X溶液，Sigma Chemical Co.St Louis，MO)，不加血清。将白细胞计数调整到1×106细胞/mL，将稀释血液以100μl/孔转移到96孔培养板上。平板接种孔之后，取79μl培养基和1μl溶于DMSO(二甲亚砜，Sigma，MO，USA)的受试化合物(最终浓度为1μM)加到孔中。将DMSO的最终浓度调节为0.5％。使用1μl载体(0.5％DMSO)作为对照。咯利普兰(Rolipram，100μM)用作标准化合物。在5％CO2气氛中将培养板在37℃培养30分钟。最后，每孔加入20μl(10μg/mL)LPS(大肠埃希氏菌(Escherchia coli)0127：B8，Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)，使其最终浓度为1μg/mL。在5％CO2气氛中将板在37℃培养4.5h。收获上清液，按照生产商(R&D Systems，MN)描述的ELISA法或通过L929细胞细胞毒性生物分析法测定TNF-α。计算相对于对照的TNF-α释放的抑制百分率。结果示于表1。
表1  实施例编号  TNF-α  释放的抑制％  实施例编号  TNF-α  释放的抑制％  06  89  29  76  09  31  31  66  11  51  32  96  16  41  33  95  24  74  35  45  26  85  37  33  28  70  38  45
结果表明本发明的化合物具有对TNF-α释放的抑制作用。
实施例43：
二级筛选-外周血单核细胞(PBMCs)
根据Henry等描述的方法(J.Bioorg.Med.Chem.Lett.，8：3335-3340，1998)测定外周血单核细胞(PBMC)中LPS的TNF-α产生。简言之，从健康供体中采集血液于EDTA钾的真空采血管(Vacutest Plast/BectonDickinson)中。在Ficoll-Paque溶液(Pharmacia)中使用梯度离心分离PBMC。将分离的PBMC悬浮于RPMI 1640培养基(Gibco BRL，Pasley，UK)，该培养基中包含10％的胎牛血清(FBS)(Hyclone，Utah，USA)、100U/mL的青霉素(Sigma Chemical Co.St Louis，MO)和100μg/mL链霉素(Sigma Chemical Co.St Louis，MO)。将细胞浓度调至1×106细胞/mL。通过锥虫蓝染色排除法测定的生存力均≥98％。将细胞悬浮液(100μl)加到96孔培养板的孔中。平板接种孔之后，取79μl培养基和1μl溶于DMSO(二甲亚砜，Sigma，MO，USA)的8个不同浓度的受试化合物(终浓度为0.03、0.1、0.3、1、3、10、30和100μM)加到孔中。将DMSO的最终浓度调整为0.5％。使用适当浓度的DMSO作为对照。咯利普兰(30μM)用作标准化合物。在5％CO2气氛中将培养板在37℃培养30分钟。最后，每孔加入20μl(10μg/mL)LPS(大肠埃希氏菌(Escherchia coli)0127：B8，SigmaChemical Co.，St.Louis，MO)，最终浓度为1μg/mL。在5％CO2气氛中将培养板在37℃培养4.5h。为测定受试化合物的细胞毒性，在4.5h的培养后，使用MTS(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧甲氧基苯基)-2-(4-磺酰基)-2H-四唑)试剂(Promega)评价细胞活力。收获上清液，按照生产商(R&D Systems，MN，BD Biosciences Pharmingen)描述的ELISA法或通过L929细胞细胞毒性生物分析法测定TNF-α。使用GraphPad软件(Prism3.03)通过非线性回归方法，计算50％抑制浓度(IC50)值。
结果示于表2。
表2  实施例编号  IC50(μM)  ％毒性(10μM)，5h  01  8.60  12  5A  8.60±1.30  00  5B  9.10±1.6  00  09  2.60  09  11  21.00  25  15  0.55  25  16  0.18  62  17  0.10  66  20  1.10  24  21  4.00  44  22  0.88  16  24  3.87±1.42  03  25  0.60  18  26  8.05±1.57  00  28  10.50  15  29  0.51±1.58  23  31  0.84  21  32  0.16  27  33  0.20  29  35  1.40  07  38  1.20±1.58  10±04  40  ＞10.00  8
结果表明本发明的化合物具有对TNF-α释放的抑制作用，并具有最小的毒性。
实施例44：
对得自类风湿性关节炎(RA)患者体内的滑膜细胞产生的促炎症细胞因子的影响
根据Brennan，F.M.等描述的方法(The Lancet.July 29：244-247，1989)测定得自经历膝盖置换手术的类风湿性关节炎(RA)患者体内的滑膜细胞的细胞因子产生。将滑膜组织置于DMEM(Gibco)中加热，其中DMEM包含10％FBS、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素、4mg/mLI型胶原酶(Worthington)、1.5μg/mL I型脱氧核糖核酸酶(Sigma)和15U/mL肝素，并在37℃培养3小时。培养结束后，将加热的组织通过70微米的滤膜过滤，细胞以完全培养基(含10％FBS的DMEM)洗3次。将滑膜细胞以1×106细胞/mL的浓度在存在/不存在受试化合物的情况下培养10小时。离心收获上清液，使用ELISA测定细胞因子(TNF-α、IL-1β和IL-6)的水平。为评价受试化合物的细胞毒性作用，使用MTS试剂进行细胞活力试验。
结果：发现本发明的化合物抑制得自RA患者体内的滑膜细胞产生促炎细胞因子(TNF-α、IL-1β和IL-6)。
实施例45：
对LPS-激活的hPBMCs释放的促炎细胞因子的影响：
使用在初步筛选试验[如实施例42中所描述的]中产生的上清液测定活性分子对促炎症细胞因子：白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-8(IL-8)的影响。使用生产商描述的ELISA法(OptiEIAELISA试剂盒，BD Biosciences，Pharmingen)评估这些细胞因子的水平。使用GraphPad软件(Prism 3.03)通过非线性回归方法，计算50％抑制浓度(IC50)值。
结果：发现本发明的化合物抑制由LPS-激活的hPBMCs释放促炎细胞因子白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-8(IL-8)。
体内研究
实施例46：
在BALB/c小鼠体内的脂多糖(LPS)-诱导的肿瘤坏死因子(TNF)-α的释放
遵照Fukuda T.等描述的实验方案(Eur.J.Pharmacol.，391：317-320，2000)。将BALB/c小鼠分组，每组5到10只小鼠。受试化合物悬浮于吐温80-0.5％羧甲基纤维素(CMC)中，如有必要加入数滴吐温80作为湿润剂，小鼠口服(经口)施用。1小时后，以1mg/kg的剂量腹腔注射(i.p.)施用溶解于无菌无热原生理盐水的LPS。阴性对照组腹腔内注射施用生理盐水，而其它所有组均施用LPS.咯利普兰(30mg/kg)用作标准药物。1.5小时以后，在肝素抗凝下采集血样。在室温下13000rpm(HeraeusBiofuge Pico Centrifuge)分离血浆，分成若份，储存于-70℃直至分析。
使用ELISA分析血样中TNF-α的水平，并计算相对于对照组的TNF-α释放的％抑制。
结果示于表4。
表4  实施例编号 剂量(mg/kg，口服施用) 抑制％(平均值±SE*)  n**  1  10  64.86±3.97  5  3  100  40.72±12.66  6  7  100  55.84±9.24  5  11  100  77.87±9.85  5  16  100  72.19±3.17  10  18  100  22.66±8.47  10  20  30  27.87±17.52  5  21  30  54.56±11.7  5  22  100  57.66±5.66  10  24  30  17.56±8.72  10  25  30  33.57±16.46  5  26  100  68.68±3.68  10  29  100  79.08±0.91  10
*标准偏差
**试验中所用BALB/c小鼠的数量
结果表明本发明的化合物表现出良好的体外和体内TNF-α抑制活性。