在脊柱应用中注射包含麻醉剂的纤维蛋白封闭剂.pdf

治疗由于纤维环中的至少一个缺损而渗漏髓核的椎间盘的方法。该方法包括向椎间盘注入纤维蛋白封闭剂，以减少所述至少一个缺损的至少部分缺损，其中被注入椎间盘的纤维蛋白封闭剂包括麻醉剂、纤维蛋白原和活化化合物，其中至少部分的纤维蛋白在注射之后形成，前提是被注入椎间盘的纤维蛋白封闭剂缺少皮质类固醇。

权利要求书
1.  一种治疗椎间盘的方法，所述椎间盘通过纤维环中的至少一个缺损渗漏髓核，所述方法包括：向所述椎间盘注入纤维蛋白封闭剂以减少所述至少一个缺损的至少部分缺损，其中被注入到所述椎间盘的所述纤维蛋白封闭剂包含麻醉剂、纤维蛋白原和活化化合物，其中在注射之后形成至少部分所述纤维蛋白，条件是被注入到所述椎间盘的所述纤维蛋白封闭剂缺少皮质类固醇。

2.  权利要求1的方法，条件是所述髓核和所述纤维环均未被加热。

3.  权利要求1的方法，其中所述纤维蛋白封闭剂基本上由纤维蛋白原、活化化合物和麻醉剂、任选的至少一种添加剂和任选的氯化钙组成。

4.  权利要求1的方法，其中所述纤维蛋白封闭剂由纤维蛋白原、活化化合物和麻醉剂、任选的至少一种添加剂组成，并任选地含有氯化钙。

5.  权利要求1的方法，其中氯化钙和所述纤维蛋白原以及所述活化化合物一起被注射。

6.  权利要求1的方法，其中所述活化化合物是凝血酶。

7.  权利要求1的方法，其中所述方法由注射步骤构成。

8.  权利要求1的方法，其中所述麻醉剂是利多卡因、sarapin或布比卡因。

9.  权利要求1的方法，其中至少一种添加剂也被注射。

10.  权利要求1的方法，其中没有任何部分的所述髓核已通过手术被移除。

11.  权利要求1的方法，其中所述至少一个缺损是所述纤维环中的撕裂或裂隙。

12.  权利要求1的方法，其中所述椎间盘中的正常流体静压被恢复。

13.  权利要求1的方法，其中正常的椎间盘高度被恢复。

14.  权利要求1的方法，其中所述纤维蛋白原是自体的。

15.  权利要求1的方法，其中所述注射是通过使用双筒注射器来实施。

16.  权利要求1的方法，其中所述活化化合物是凝血酶，并且其中麻醉剂、纤维蛋白原和凝血酶的混合物被注射。

17.  权利要求1的方法，其中所述活化化合物是凝血酶，并且其中所述纤维蛋白原和凝血酶被先后注射，并且至少部分地在所述椎间盘中混合。

18.  权利要求1的方法，其中所述麻醉剂在所述纤维蛋白原和凝血酶之前、同时或之后被顺序地注射，并且至少部分地在所述椎间盘中混合。

19.  权利要求1的方法，其中所述椎间盘用所述纤维蛋白封闭剂在多个位点进行注射。

20.  权利要求1的方法，其中所述注射通过下列程序发生：将具有针尖的套管针插入到椎间盘内间隙，到达邻近所述至少一个缺损的位置；将第二支针或聚合物导管通过所述套管针插入直至所述套管针的针尖，但不超过所述套管针的针尖；和通过所述第二支针或聚合物导管注入所述纤维蛋白封闭剂。

21.  权利要求1的方法，其中所述椎间盘是腰椎间盘。

22.  权利要求1的方法，其中所述椎间盘是颈椎间盘。

23.  权利要求1的方法，其中所述椎间盘是胸椎间盘。

24.  权利要求1的方法，其中在注射所述纤维蛋白封闭剂之前、在注射所述纤维蛋白封闭剂的同时，或者在已注射所述纤维蛋白封闭剂之后，注射造影剂。

25.  一种治疗人背部的方法，包括将纤维蛋白封闭剂注入椎间盘以封住纤维环的至少一个缺损，其中所述纤维蛋白封闭剂包含麻醉剂、纤维蛋白原和凝血酶，其中所述纤维蛋白原和凝血酶在注射之后形成至少部分所述纤维蛋白，并且其中所述纤维蛋白封闭剂不包含皮质类固醇。

26.  权利要求25的方法，条件是所述髓核和所述纤维环均未被加热。

27.  权利要求25的方法，其中所述纤维蛋白封闭剂基本上由麻醉剂、纤维蛋白原、活化化合物和任选的至少一种添加剂组成。

28.  权利要求25的方法，其中所述纤维蛋白封闭剂由麻醉剂、纤维蛋白原、活化化合物、任选的至少一种添加剂和氯化钙组成。

29.  权利要求25的方法，其中氯化钙和所述麻醉剂、纤维蛋白原以及所述凝血酶一起被注射。

30.  权利要求25的方法，其中所述方法由注射步骤构成。

31.  权利要求25的方法，其中所述活化化合物是凝血酶。

32.  权利要求25的方法，其中至少一种添加剂也被注射，并且其中所述添加剂选自：抗生素；抗增殖药物、细胞毒性药物和抗肿瘤药物，包括化疗药；止痛剂；抗血管生成剂；抗体；抗病毒药；细胞因子；集落刺激因子；蛋白质；化学引诱物；EDTA；组胺；抗组胺药；促红细胞生成素；抗真菌药；抗寄生虫药；非皮质类固醇消炎药；抗凝剂；止痛剂；肿瘤学药剂；心血管药物；维生素和其他营养补充剂；激素；糖蛋白；纤连蛋白；肽，包括多肽和蛋白质；干扰素；软骨诱导因子；蛋白酶抑制剂；血管收缩剂、血管舒张剂、脱矿质骨或骨形态发生蛋白；激素；脂质；碳水化合物；蛋白聚糖；抗血管生成素；抗原；DBM；透明质酸及其盐和衍生物；多糖；纤维素化合物及其衍生物；抗体；基因治疗剂；遗传改造细胞，干细胞包括带有转化生长因子的间质干细胞，和/或其它细胞；细胞生长因子；II型胶原；胶原水解产物；弹性蛋白；硫酸糖胺多糖(sGAG)、硫酸葡萄糖胺；pH修饰剂；甲磺酰甲烷(MSM)；成骨化合物；骨传导化合物；纤维蛋白溶酶原；核苷酸；寡核苷酸；多核苷酸；聚合物；成骨蛋白1(OP-1，包括重组OP-1)；LMP-1(Lim矿化蛋白1)；软骨；含氧组分；酶；褪黑素；维生素；以及营养剂。

33.  权利要求25的方法，其中所述麻醉剂是局部麻醉剂，其中所述局部麻醉剂是利多卡因、sarapin或布比卡因。

34.  权利要求25的方法，其中没有任何部分的所述髓核已通过手术被移除。

35.  权利要求25的方法，其中所述至少一个缺损是所述纤维环中的撕裂或裂隙。

36.  权利要求25的方法，其中所述椎间盘中的正常流体静压被恢复。

37.  权利要求25的方法，其中正常的椎间盘高度被恢复。

38.  权利要求25的方法，其中所述纤维蛋白原是自体的。

39.  权利要求25的方法，其中所述注射是通过使用双筒注射器来实施。

40.  权利要求25的方法，其中所述活化化合物是凝血酶，并且其中纤维蛋白原和凝血酶的混合物被注射。

41.  权利要求25的方法，其中所述活化化合物是凝血酶，并且其中所述纤维蛋白原和凝血酶被先后注射，并且至少部分地在所述椎间盘中混合。

42.  权利要求25的方法，其中所述椎间盘用所述纤维蛋白封闭剂在所述椎间盘中的多个位点进行注射。

43.  权利要求25的方法，其中所述注射通过下列程序发生：将具有针尖的套管针插入到椎间盘内间隙，到达邻近所述至少一个缺损的位置；将第二支针或聚合物导管通过所述套管针插入直至所述套管针的针尖，但不超过所述套管针的针尖；和通过所述第二支针或聚合物导管注入所述纤维蛋白封闭剂。

44.  权利要求25的方法，其中所述椎间盘是腰椎间盘。

45.  权利要求25的方法，其中所述椎间盘是颈椎间盘。

46.  权利要求25的方法，其中所述椎间盘是胸椎间盘。

47.  权利要求25的方法，其中在注射所述纤维蛋白封闭剂之前、在注射所述纤维蛋白封闭剂的同时，或者在已注射所述纤维蛋白封闭剂之后，注射造影剂。

48.  一种治疗人背部的方法，包括在人椎间盘内提供麻醉剂、纤维蛋白原和凝血酶的混合物以治疗纤维环的至少一个缺损，其中所述混合物不包含皮质类固醇。

49.  权利要求48的方法，条件是所述髓核和所述纤维环均未被加热。

50.  权利要求48的方法，其中所述纤维蛋白封闭剂基本上由麻醉剂、纤维蛋白原、凝血酶和任选的至少一种添加剂组成。

51.  权利要求48的方法，其中所述纤维蛋白封闭剂由麻醉剂、纤维蛋白原、凝血酶、任选的至少一种添加剂和氯化钙组成。

52.  权利要求48的方法，其中氯化钙和所述纤维蛋白原以及所述凝血酶一起被提供。

53.  权利要求48的方法，其中所述方法由所述提供步骤构成。

54.  权利要求48的方法，其中至少一种添加剂也被提供，并且其中所述添加剂选自：抗生素；抗增殖药物、细胞毒性药物和抗肿瘤药物，包括化疗药；止痛剂；抗血管生成剂；抗体；抗病毒药；细胞因子；集落刺激因子；蛋白质；化学引诱物；EDTA；组胺；抗组胺药；促红细胞生成素；抗真菌药；抗寄生虫药；非皮质类固醇消炎药；抗凝剂；止痛剂；肿瘤学药剂；心血管药物；维生素和其他营养补充剂；激素；糖蛋白；纤连蛋白；肽，包括多肽和蛋白质；干扰素；软骨诱导因子；蛋白酶抑制剂；血管收缩剂、血管舒张剂、脱矿质骨或骨形态发生蛋白；激素；脂质；碳水化合物；蛋白聚糖；抗血管生成素；抗原；DBM；透明质酸及其盐和衍生物；多糖；纤维素化合物及其衍生物；抗体；基因治疗剂；遗传改造细胞，干细胞包括带有转化生长因子的间质干细胞，和/或其它细胞；细胞生长因子；II型胶原；胶原水解产物；弹性蛋白；硫酸糖胺多糖(sGAG)、硫酸葡萄糖胺；pH修饰剂；甲磺酰甲烷(MSM)；成骨化合物；骨传导化合物；纤维蛋白溶酶原；核苷酸；寡核苷酸；多核苷酸；聚合物；成骨蛋白1(OP-1，包括重组OP-1)；LMP-1(Lim矿化蛋白1)；软骨；含氧组分；酶；褪黑素；维生素；以及营养剂。

55.  权利要求48的方法，其中所述麻醉剂是局部麻醉剂，其中该局部麻醉剂是利多卡因、sarapin或布比卡因。

56.  权利要求48的方法，其中没有任何部分的所述髓核已通过手术被移除。

57.  权利要求48的方法，其中所述至少一个缺损是所述纤维环中的撕裂或裂隙。

58.  权利要求48的方法，其中所述椎间盘中的正常流体静压被恢复。

59.  权利要求48的方法，其中正常的椎间盘高度被恢复。

60.  权利要求48的方法，其中所述纤维蛋白原是自体的。

61.  权利要求48的方法，其中所述提供是通过使用双筒注射器来实施。

62.  权利要求48的方法，其中纤维蛋白原、凝血酶和所述麻醉剂的混合物被提供。

63.  权利要求48的方法，其中所述纤维蛋白原和凝血酶被先后提供，并且至少部分地在所述椎间盘中混合。

64.  权利要求48的方法，其中所述椎间盘在该椎间盘中的多个位点被提供以所述纤维蛋白封闭剂。

65.  权利要求48的方法，其中所述注射通过下列程序发生：将具有针尖的套管针插入到椎间盘内间隙，到达邻近所述至少一个缺损的位置；将第二支针或聚合物导管通过所述套管针插入直至所述套管针的针尖，但不超过所述套管针的针尖；和通过所述第二支针或聚合物导管注入所述纤维蛋白封闭剂。

66.  权利要求48的方法，其中所述椎间盘是腰椎间盘。

67.  权利要求48的方法，其中所述椎间盘是颈椎间盘。

68.  权利要求48的方法，其中所述椎间盘是胸椎间盘。

69.  权利要求48的方法，其中在注射所述纤维蛋白封闭剂之前、在注射所述纤维蛋白封闭剂的同时，或者在已注射所述纤维蛋白封闭剂之后，注射造影剂。

70.  试剂盒，包括：麻醉剂、纤维蛋白原、凝血酶、任选的至少一种添加剂、脊椎穿刺针，其中所述试剂盒不包括皮质类固醇，并且所述试剂盒不包括向椎间盘提供热能的器件。

71.  权利要求70的试剂盒，其中所述麻醉剂是局部麻醉剂，其中所述局部麻醉剂是利多卡因、sarapin或布比卡因。

72.  权利要求70的试剂盒，还包括氯化钙。

73.  权利要求70的试剂盒，其中所述添加剂选自：抗生素；抗增殖药物、细胞毒性药物和抗肿瘤药物，包括化疗药；止痛剂；抗血管生成剂；抗体；抗病毒药；细胞因子；集落刺激因子；蛋白质；化学引诱物；EDTA；组胺；抗组胺药；促红细胞生成素；抗真菌药；抗寄生虫药；非皮质类固醇消炎药；抗凝剂；止痛剂；肿瘤学药剂；心血管药物；维生素和其他营养补充剂；激素；糖蛋白；纤连蛋白；肽，包括多肽和蛋白质；干扰素；软骨诱导因子；蛋白酶抑制剂；血管收缩剂、血管舒张剂、脱矿质骨或骨形态发生蛋白；激素；脂质；碳水化合物；蛋白聚糖；抗血管生成素；抗原；DBM；透明质酸及其盐和衍生物；多糖；纤维素化合物及其衍生物；抗体；基因治疗剂；遗传改造细胞，干细胞包括带有转化生长因子的间质干细胞，和/或其它细胞；细胞生长因子；II型胶原；胶原水解产物；弹性蛋白；硫酸糖胺多糖(sGAG)、硫酸葡萄糖胺；pH修饰剂；甲磺酰甲烷(MSM)；成骨化合物；骨传导化合物；纤维蛋白溶酶原；核苷酸；寡核苷酸；多核苷酸；聚合物；成骨蛋白1(OP-1，包括重组OP-1)LMP-1(Lim矿化蛋白1)；软骨；含氧组分；酶；褪黑素；维生素；以及营养剂。

74.  权利要求70的试剂盒，其中所述纤维蛋白原和凝血酶是冻干状态。

75.  权利要求70的试剂盒，还包括套管针。

76.  权利要求70的试剂盒，其中聚合物导管的大小使得其不会在使用期间延伸超过套管针的针尖。

77.  产生试剂盒的方法，包括：提供纤维蛋白原组分，凝血酶组分，麻醉剂组分，以及脊椎穿刺针、或聚合物导管、或脊椎穿刺针和聚合物导管，其中所述试剂盒不包括皮质类固醇，并且所述试剂盒不包括向椎间盘提供热能的器件。

78.  权利要求77的方法，其中所述聚合物导管的大小使得其不会在使用期间延伸超过所述套管针的针尖。

79.  权利要求77的方法，其中所述脊椎穿刺针的大小使得其不会在使用期间延伸超过所述套管针的针尖。

80.  含有纤维蛋白原的第一溶液和含有凝血酶的第二溶液在制备用于治疗由于纤维环中的至少一个缺损而渗漏髓核的哺乳动物椎间盘的药物组合物中的应用，其中所述第一溶液和第二溶液均不含有皮质类固醇，其中麻醉剂存在于所述第一溶液、所述第二溶液或者两者之中。

说明书在脊柱应用中注射包含麻醉剂的纤维蛋白封闭剂
作者：Kevin Pauza，Brian D.Burkinshaw，Steven I.Whitlock，Mark I.Richards，Jim Rogan
[0001]此申请要求2004年10月29日提交的美国临时申请系列号60/623,600的优先权，该临时申请并入本文作为参考。
发明背景
[0002]一般而言，本发明涉及应用纤维蛋白封闭剂(fibrin sealant)，由此所述封闭剂例如通过注射被输送到脊柱区，并且所述封闭剂包含纤维蛋白原、凝血酶和麻醉剂。
[0003]纤维蛋白封闭剂和纤维蛋白胶是众所周知的，并且被广泛用于各种临床环境。在外科手术中，当通过包括缝合、结扎和烧灼在内的常规手术方法来控制出血没有效果或者不切实际时，这样的封闭剂便被指认为止血的辅助物。在这些情况下，封闭剂被局部施用。
[0004]近来，包含皮质类固醇的纤维蛋白封闭剂被用来治疗椎间盘问题，例如纤维环的裂隙。在这方面，美国6,468,527公开了，组合物被注入椎间盘(椎间盘内注射)来治疗椎间盘问题。
发明概述
[0005]在实践本发明时，纤维蛋白封闭剂被注入人的脊柱区。该封闭剂包括纤维蛋白原和活化化合物例如凝血酶，它们在混合时形成纤维蛋白。该封闭剂还包括麻醉剂诸如局部麻醉剂。已经发现，此组合物相对于含有皮质类固醇的纤维蛋白封闭剂组合物提供了令人惊讶的卓越效果。钙离子，例如由氯化钙提供的钙离子，可以被包括在该纤维蛋白封闭剂之内。纤维蛋白原和/或凝血酶可以获自用溶液重构的冻干组分，所述溶液包含一种或多种添加剂，例如各种生物学制剂和非生物学制剂。但是，在一个实施方式中，皮质类固醇不包括在该纤维蛋白封闭剂之内。
[0006]在一个宽泛的方面，本发明是一种治疗由于纤维环中的至少一个缺损而渗漏髓核的椎间盘的方法，该方法包括：向该椎间盘注入纤维蛋白封闭剂，以减少所述至少一个缺损的至少部分缺损，其中被注入椎间盘的纤维蛋白封闭剂包括纤维蛋白原、麻醉剂和活化化合物诸如凝血酶，其中至少部分的纤维蛋白在注射之后形成。可选地，纤维蛋白原、活化化合物或者两者已用含麻醉剂的溶液重构。在一个实施方式中，被注入椎间盘的纤维蛋白封闭剂缺少皮质类固醇。此治疗可以减少由于纤维环中的缺损而渗漏的髓核物质的量。所述缺损可以是纤维环的撕裂、纤维环中的裂隙，等等。有利地，注射纤维蛋白封闭剂还可以帮助恢复正常的椎间盘高度和流体静压，这些是关键的要素。应当理解，正常的生理流体静压可因人而异，该治疗可以产生接近正常的流体静压。如本文中所用，正常的生理压力包括这个范围的压力。在一个实施方式中，在所述注射之前或者所述注射的同时，髓核和纤维环均未在体内致热以使椎间盘变硬，诸如在例如美国6,095,149中所讨论的。在一个实施方式中，在实践本发明时，髓核并未通过外科手术被移除，例如在全部或部分椎间盘切除术的情形中，或者通过用于椎间盘脱出的髓核成形术。
[0007]在另一个宽泛的方面，本发明是一种治疗人背部的方法，该方法包括将纤维蛋白封闭剂注入椎间盘以封闭纤维环的至少一个缺损，其中该纤维蛋白封闭剂包含麻醉剂、纤维蛋白原和活化化合物诸如凝血酶，其中在注射后纤维蛋白原和凝血酶形成至少部分的纤维蛋白，并且其中该纤维蛋白封闭剂不包括皮质类固醇。
[0008]在另一个宽泛的方面，本发明是一种治疗人背部的方法，该方法包括在人椎间盘内提供麻醉剂、纤维蛋白原和凝血酶的混合物，以治疗纤维环的至少一个缺损，并且其中所述混合物不含有皮质类固醇。所述混合物可以通过注射或者其它方式被提供到椎间盘内。
[0009]本发明还包括试剂盒，其包括用于注射纤维蛋白封闭剂的组分。该试剂盒可以包括麻醉剂、纤维蛋白原例如冻干的纤维蛋白原、凝血酶例如冻干的凝血酶，可选的至少一种添加剂，以及用于注射所述封闭剂的针例如脊椎穿刺针(spinal needle)，包括例如弯形脊椎穿刺针。可选择地，脊椎插管(spinal canula)可以被使用。该试剂盒不包括皮质类固醇。该试剂盒可以排除向椎间盘提供热能的装置。该试剂盒可以可选地包括造影剂和其他添加剂。该试剂盒可以包括单筒、双筒或多筒注射器或者其他纤维蛋白封闭剂输送装置。纤维蛋白封闭剂可以使用传统的单腔针或者通过双腔或多腔针被输送。如果双腔针被使用，则各组分可以通过单独的腔被输送。在一个实施方式中，可以使用允许纤维蛋白原组分和凝血酶组分在针尖接触的双腔针或多腔针。或者，可以顺序地加入纤维蛋白原组分，接着再注射凝血酶或其他酶组分，这些注射可以在同一支针、多支针或者在双腔或多腔针中发生。
[0010]在另一个宽泛的方面，本发明是用于制造试剂盒的方法，包括：提供纤维蛋白原组分、凝血酶组分、麻醉剂组分、以及脊椎穿刺针或聚合物导管或脊椎穿刺针和聚合物导管，其中该试剂盒不包括皮质类固醇，并且其中该试剂盒不包括向椎间盘提供热能的器件。
[0011]有利地，本发明的方法和试剂盒有助于患有渗漏性椎间盘综合症的患者的持久疼痛缓解，在所述的渗漏性椎间盘综合症中，例如，髓核通过纤维环中的缺损(例如撕裂或裂隙)从椎间盘渗漏出来。令人惊奇地，已经发现，相对于注射包括皮质类固醇的纤维蛋白封闭剂，使用不含皮质类固醇的纤维蛋白提供了出人意料的优异效果。相对于美国6,468,527中描述的方法，此文中公开了注射含皮质类固醇的纤维蛋白封闭剂，本发明提供了出人意料的优越效果。出人意料地，包含麻醉剂的纤维蛋白封闭剂提供了甚至更优异的效果。尤其，相对于含皮质类固醇的纤维蛋白封闭剂或不含皮质类固醇的纤维蛋白封闭剂，含麻醉剂的纤维蛋白封闭剂提供了更优异的不但即时而且持久的疼痛缓解。
附图说明
[0012]图1是表现出环裂隙的椎间隙处的椎体的截面图，所述环裂隙可以按照本发明的一个实施方式来治疗。
[0013]图2是穿椎间孔(trans-foraminal)间隙的示意图，改良的封闭剂可以根据本发明的一个实施方式被注入到所述间隙中。
[0014]图3和图4显示了来自实施例3的VAS分数的图表。
发明详述
[0015]本发明的纤维蛋白封闭剂包括麻醉剂、纤维蛋白原组分和活化化合物诸如将纤维蛋白原转化为纤维蛋白的凝血酶。该封闭剂可选地含有一种或多种其它添加剂。可选地，纤维蛋白原、凝血酶或两者用含有至少一种所述添加剂的溶液重构，其中所述添加剂不是皮质类固醇。该纤维蛋白封闭剂被注入到例如椎间盘，以封住纤维环中的裂隙和撕裂。纤维环中的缺损目前通常是利用MRI扫描和椎间盘X线照片来诊断。当被注入腰椎间盘时，这可以治疗椎间盘性下腰痛和神经根病腿痛。
[0016]用于实施本发明的纤维蛋白原包括将在人体内形成纤维蛋白的任何纤维蛋白原。纤维蛋白原经常可以以冻干形式获得，并须在使用之前进行重构。如果凝血酶用含有添加剂的溶液重构，纤维蛋白原也可以是冷冻或新制的，自体的(来自接受治疗的患者)，人包括汇集的人纤维蛋白原，重组的，以及牛或其他非人类来源，例如鱼(例如鲑鱼和海鳟)。纤维蛋白原以适于特定的治疗、患者等的量被使用。冻干的纤维蛋白原可以使用溶液，通常是含抑肽酶和氯化钙的溶液来重构。如本文中所讨论的，纤维蛋白原或凝血酶或两者用含有至少一种添加剂的溶液来重构。例如，冻干的纤维蛋白原可以使用下列物质来重构：例如，含麻醉剂或添加剂的盐水，含抑肽酶和麻醉剂或添加剂的盐水溶液，含麻醉剂、可选的添加剂和钙离子(Ca+2)例如可由氯化钙提供的钙离子的盐水溶液，或者含有麻醉剂和/或添加剂的组合的溶液。
[0017]典型地，凝血酶是用来将纤维蛋白原转化为纤维蛋白的酶。但是，其他酶可以使用，例如从蛇毒获得的酶(例如巴曲酶(batroxobin))，或者从本领域已知的蜘蛛毒获得的酶。如本文所用，“活化化合物(activating compound)”是指导致纤维蛋白原形成纤维蛋白的化合物，此术语包括凝血酶、巴曲酶，等等。凝血酶是商业上可获得的，通常是其冻干形式。冻干的凝血酶在使用前须重构。凝血酶也可以是冷冻或者新制的。凝血酶可以是自体的，来自人或者一群人供应、牛、鱼(例如鲑鱼)或其它非人类的纤维蛋白原切割酶来源，诸如各种蜘蛛或者其它有毒物种。所述凝血酶或者酶以便于将纤维蛋白原转变为纤维蛋白的任何量被使用，如本领域技术人员所知道的。凝血酶可以使用下列物质来重构：可选地含有麻醉剂和/或一种或多种添加剂的盐水，或者含有麻醉剂和/或添加剂以及钙离子的盐水溶液。
[0018]在本发明的实践中，纤维蛋白封闭剂包括麻醉剂诸如局部麻醉剂。这样的局部麻醉剂的代表性例子包括但不限于盐酸利多卡因(通常是以1.5％或4％的浓度出售)、SARAPIN麻醉剂(可溶盐和碱的无菌水溶液，来自瓶子草科(Sarraceniaceae)(猪笼草(Pitcher Plant))和盐酸布比卡因(又名麻卡因(marcaine)，通常是以0.5％和0.75％的浓度出售)。利多卡因的化学名称为α-二乙氨基-2，6-二甲苯乙酰胺，国际纯粹化学与应用化学联合会(IUPAC)命名是2-(二乙氨基)-N-(2，6-二甲苯基)乙酰胺。布比卡因的化学名称为1-丁基-N-(2，6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺，有时称为1-丁基-2′，6′-二甲基哌啶并二甲苯胺单盐酸盐，具有登记号14252-80-3。或者，普鲁卡因(2-二乙氨乙基4-氨基苯甲酸盐酸盐)或其它局部麻醉剂可以被使用。在这些局部麻醉剂中，布比卡因是优选的。在一个实施方式中，使用按重量计含大约0.1％至大约10％的麻醉剂的溶液。在另一个实施方式中，使用大约0.5％至大约5％溶液。该溶液的量可以在宽的范围内变化，例如大约0.1mL至大约5mL的麻醉剂溶液。更典型地，麻醉剂溶液的量是在大约0.5mL至大约2mL的范围内。一般地，当封闭剂被注入或者以其它方式导入椎间盘时，所用的麻醉剂的量可有效地减轻疼痛。在一个实施方式中，麻醉剂是水溶性的。在一个实施方式中，麻醉剂不含非水溶性的颗粒。麻醉剂的组合可以被使用。麻醉剂可以同纤维蛋白原和凝血酶一起被注射，或者，可选择地，这些组分中的一种或多种可以分开注射，在已注射纤维蛋白封闭剂之前或者之后注射。麻醉剂可以在用于重构纤维蛋白原和凝血酶的溶液中被使用(例如，含有局部麻醉剂的溶液被用来重构纤维蛋白原，含II型胶原的溶液被用来重构凝血酶)。或者，纤维蛋白原或凝血酶被重构，然后麻醉剂被加入到重构的纤维蛋白原或凝血酶。或者，可以在注射纤维蛋白封闭剂之前或之后单独注射麻醉剂。
[0019]如本文所用，术语“添加剂”是指抗生素；抗增殖药物、细胞毒性药物和抗肿瘤药物，包括化疗药；止痛剂；抗血管生成剂(antiangiogen)；抗体；抗病毒药；细胞因子；集落刺激因子；蛋白质；化学引诱物；EDTA；组胺；抗组胺药；促红细胞生成素；抗真菌药；抗寄生虫药；非皮质类固醇消炎药；抗凝剂；止痛剂；肿瘤学药剂；心血管药物；维生素和其他营养补充剂；激素；糖蛋白；纤连蛋白；肽包括多肽和蛋白质；干扰素；软骨诱导因子；蛋白酶抑制剂；血管收缩剂、血管舒张剂、脱矿质骨或骨形态发生蛋白；激素；脂质；碳水化合物；蛋白聚糖，例如聚集蛋白聚糖(硫酸软骨素和硫酸皮肤素(deratin sulfate))、多能蛋白聚糖(versican)、核心蛋白聚糖(decorin)和双糖链蛋白聚糖(biglycan)；抗血管生成素(antiangiogenins)；抗原；DBM；透明质酸及其盐和衍生物；多糖；纤维素化合物例如甲基纤维素、羧甲基纤维素和羟基-丙基甲基纤维素及其衍生物；抗体；基因治疗剂；遗传改造细胞、干细胞，包括带有转化生长因子的间质干细胞，和/或其它细胞；细胞生长因子，其促进受损的组织的复原和/或新的健康组织的生长，例如BMP7和BMP2；I型和II型胶原；胶原水解产物；弹性蛋白；硫酸糖胺多糖(sGAG)、硫酸葡萄糖胺；pH修饰剂；甲磺酰甲烷(MSM)；成骨化合物；骨传导化合物(osteoconductive compounds)；纤维蛋白溶酶原；核苷酸；寡核苷酸；多核苷酸；聚合物；成骨蛋白1(OP-1，包括重组OP-1)；LMP-1(Lim矿化蛋白1)；软骨，包括自体软骨；含氧组分；酶，诸如，例如过氧化物酶，其介导氧从此类组分的释放；褪黑素；维生素；以及营养剂，诸如，例如葡萄糖或其它糖。但是，可以预见，这些添加剂中的任何添加剂可以单独地或者联合地加入到纤维蛋白封闭剂。这些添加剂中的一种或多种添加剂可以和所述纤维蛋白原以及凝血酶一起被注射，或者，可选地，这些组分中的一种或多种组分可以单独地注射，在注射所述纤维蛋白封闭剂之前或者之后。这些添加剂的组合可以被使用，并且在用来重构纤维蛋白原和凝血酶的溶液中可以使用不同的添加剂(例如，含有第一添加剂的溶液被用来重构纤维蛋白原，含有II型胶原的溶液被用来重构凝血酶)。此外，一种或多种的其他添加剂可以被加入到凝血酶或者纤维蛋白原的重构溶液中。类似地，这些添加剂中的一种或多种可以与纤维蛋白原和活化化合物一起被注射，或者，可选择地，这些添加剂中的一种或者多种可以在注射纤维蛋白封闭剂之前或之后被单独注射。在一个实施方式中，所述添加剂是水溶性的。在一个实施方式中，所述添加剂不含有非水溶性颗粒。
[0020]对于含有非完全水溶性添加剂的溶液，防结块剂，诸如，例如聚山梨醇酯，可以被加入以促进此组分的悬浮。乙二醇在本发明中可能不宜用作防结块剂。
[0021]应当理解，纤维蛋白原和凝血酶一旦接触，例如在双筒注射器的Y型连接器中接触，纤维蛋白便立即开始形成。因此，术语纤维蛋白封闭剂的“注射”，如本文中所用，涵盖了在椎间盘中形成纤维蛋白的组分的任何注射，包括这样的情形，即，其中部分的组分由于与椎间盘接触或者实际导入椎间盘之前的混合而发生反应，从而形成纤维蛋白。同样是在本发明的范围之内的是，将纤维蛋白封闭剂的组分顺序地注入椎间盘，例如注射凝血酶组分之后再注射纤维蛋白原组分，或者注射纤维蛋白原组分之后再注射凝血酶组分。同样地，纤维蛋白原组分和凝血酶组分可以间歇地分别注入椎间盘。
[0022]还应当理解的是，注射的一个或者多个位点(例如，在脊椎穿刺针的针尖处)，可以在纤维环内或者在髓核中。如果注射发生在髓核中，被注入的组分可以在髓核和纤维环之间的界面处形成斑块，或者，更普遍的情况是，所述组分流入纤维环的缺损(例如裂隙)中，并且很可能“溢流”到盘间空间。在实践中，由于向椎间盘注射所述组分而对椎间盘的过度施压应该被避免。
[0023]麻醉剂、纤维蛋白原和活化化合物的注射量为可有效地封闭给定的椎间盘缺损的量，这对于本领域技术人员是明显的。活化化合物诸如凝血酶的量可以有所变化，以缩短或延长完全形成纤维蛋白的时间。一般来说，每单位量的纤维蛋白原的凝血酶水平越高，纤维蛋白的形成越快。如果想要较慢地形成纤维蛋白，则每单位纤维蛋白原使用较少量的凝血酶。在一种或者两种组分溶液中使用钙离子(例如来自氯化钙)，将影响如此形成的纤维蛋白的强度，随着钙离子的量增加，纤维蛋白凝块的强度增加。一般而言，对于含纤维蛋白原的水溶液组合物，据信，大约3mL至大约5mL的这种组合物足以作为有效的纤维蛋白封闭剂。但是，取决于该组合物的用途，剂量可以在大约0.05mL至大约40mL的范围内。
[0024]纤维蛋白封闭剂模仿了天然的凝血机制的最后阶段。通常地，这样的封闭剂需要纤维蛋白原组分与活化酶例如凝血酶的混合。凝血酶是一种存在于血浆中的酶，它通过将纤维蛋白原转化为纤维蛋白而致使血液凝固。在通常的实践中，纤维蛋白封闭剂的组分在使用之前由冻干状态分别进行重构。但是，使用由冷冻状态或者新制状态制备的样品也是可接受的。为了增加封闭剂与宿主组织的生物相容性，各组分可内源性地供应自宿主体液。合并重构的组分，产生粘性溶液，其迅速变为弹性凝块。制备常规的纤维蛋白封闭剂的方法由J.Rousou等在Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery，vol.97，no.2，pp194-203，1989年2月中描述。来自源血浆的冷沉淀物被洗涤、溶于缓冲溶液中、过滤并冷冻干燥。冻干的纤维蛋白原在纤溶抑制物溶液中被重构，所述溶液含有例如3000 KIU/毫升的抑肽酶(一种多价蛋白酶抑制剂，防止形成的纤维蛋白过早降解)。该溶液被搅拌，并加热至大约37℃的温度。各溶液(凝血酶和纤维蛋白原溶液)用双筒注射器汲取并安放在Y型连接器上，针头连接到该Y型连接器以便输送合并的溶液。(参见，例如，Duploject装置，来自immunoAG，奥地利维也纳)。因此，成分的混合仅仅出现在输送过程中，这有利于凝块仅仅在期望的施用部位形成。成分应当足够迅速地注射，以避免针和/或Y型连接器中的通道由于纤维蛋白的形成而受阻。
[0025]在一个实施方式中，纤维蛋白封闭剂组分的混合至少部分是发生在Y型连接器和安装在Y型连接器上的针中，以均衡在椎间盘中发生的凝块。这种制备方法有利于纤维蛋白凝块在传送过程中或者在传送之后即刻在椎间盘的期望部位形成。氯化钙可以被包含在待注射的纤维蛋白封闭剂中，以修饰如此形成的纤维蛋白的成分和获得的凝块强度。
[0026]在一个实施方式中，大约75-105毫克/毫升的冻干纤维蛋白原按照常规方法被重构，大约45-55毫克/毫升的凝血酶组分独立地按照本发明的方法和成分由冻干状态进行重构。冻干的纤维蛋白原和冻干的凝血酶可以以试剂盒的形式从诸如Baxter的制造商获得，商品名诸如TISEEL。这两种纤维蛋白封闭剂组分可以分别制备为例如大约2ml的样品，从而产生大约4ml的总封闭剂(重构的纤维蛋白原+重构的凝血酶加麻醉剂)。或者，总共大约5ml的封闭剂被使用，例如，其中，重构的纤维蛋白原和重构的凝血酶各2ml样品被使用，还使用1ml的麻醉剂，从而得到大约5ml的总封闭剂(重构的纤维蛋白原+重构的凝血酶+麻醉剂)。
[0027]虽然几种方法和成分都可用于制备在发明的纤维蛋白封闭剂中使用的冻干凝血酶，一种方法是提供大约45-55毫克/毫升的冻干凝血酶，并将其与重构溶液混合。用于重构凝血酶或纤维蛋白原或两种组分的重构溶液可以进一步包括大约0.1～100毫克的本文所述的其他组分(例如局部麻醉药或其他添加剂)和/或氯化钙。氯化钙的浓度可以是，例如1-100mmol/mL，在一个实施方式中，是4-40mmol/mL。如果被使用，氯化钙浓度应足以促进形成持久的纤维蛋白封闭剂凝块的聚合反应。不含有防腐剂的重构溶液可能是被期望的，但并不是必须的。
[0028]造影剂可以在纤维蛋白封闭剂的注射中一起被使用。可以在注射纤维蛋白封闭剂之前注射造影剂。或者，造影剂被包含在被注入椎间盘的纤维蛋白原组分或凝血酶组分中。造影剂及其应用对于本领域技术人员是众所周知的。
[0029]可供选择的用量和浓度的纤维蛋白原和凝血酶可以被用来在体内形成期望的纤维蛋白封闭剂凝块。例如，如上所述，可以改变纤维蛋白原和/或凝血酶的量/浓度，以改变合并的纤维蛋白原和凝血酶组分的粘度和“固化时间”。同样，改变纤维蛋白原，可以改变合并的组分的密度，这对于控制经过长管道例如导管进入体内的流动可能是重要的。改变凝血酶，可以改变组分的聚合时间，这对于控制凝块形成的时间以确保所述组分在体内在恰当的位点和时间起作用而不是过早地起作用可能是重要的。
[0030]当获得的是冻干形式时，凝血酶和纤维蛋白原需要重构以便使用。任选地含有麻醉剂和/或一种或多种添加剂的凝血酶重构溶液(例如，基于盐水的溶液)，可以在与冻干的凝血酶混合之前在一个小瓶中制备。纤维蛋白封闭剂的这一组分然后可以以重构状态被提供使用者，或者，以两个未合并的小瓶被提供给使用者，所述两个小瓶中分别含有冻干的凝血酶和预混的重构溶液。这两个小瓶中的内容物可以在纤维蛋白封闭剂(或者它的组分)被注入患者之前的任何时候，包括在其注入患者的时候进行混合。纤维蛋白原溶液的重构可以按照常规方法来完成。例如，纤维蛋白原组分可以在抑肽酶盐水溶液中重构，所述溶液任选地含有其他组分，诸如，例如局部麻醉剂。如果需要，凝血酶或纤维蛋白原或者两者可以用含有一种或多种添加剂的盐水溶液来重构。使所有的溶液的温度达到大约37℃。优选地，应用双筒注射器注射程序，使凝血酶与纤维蛋白原溶液合并，如本文所述，从而形成被注入患者的单一封闭剂组合物。本发明提供了用于传递所述封闭剂的工具，其将所述封闭剂传送至背部的精确区域，封闭所有的环裂隙，并通过弹性凝块使纤维蛋白处于合适的位置。此外，形成的纤维蛋白凝块的生物可降解性质最大程度地降低或者消除了在使用有效期之后进行侵入性手术移除的必要。因此，该封闭剂和应用方法的优势是，能够提供一种极佳的微创手段来完成纤维环中的缺损(例如裂隙)的局部化的持久的封闭，并且，如果添加剂存在于封闭剂中，还可提供添加剂的缓释输送。而且，在通过纤维蛋白封闭剂的作用带来长期的疼痛缓解的同时，麻醉剂提供了快速的、短暂的疼痛缓解。
[0031]使用本领域技术人员熟知的程序，可以将纤维蛋白封闭剂注入椎间盘或其它的身体区域。通常，套管针(introducer needle)被插入到椎间盘内间隙，针尖的位置靠近纤维环中的缺损。然后更细规格的针(由例如不锈钢制成，能够穿刺纤维环)被插入到套管针。纤维蛋白封闭剂通过该更细规格的针被注射。或者，可以使用由合成的聚合物制成的导管。对于更细的针或者由合成聚合物制成的导管，可以使该针或导管向前移动通过套管针并进入髓核。或者，可以使该针或导管向前移动直至到达套管针的针尖，但是不要超过该套管针的针尖。这可以具有准确定位注射点的优点，尤其因为聚合物导管可能在髓核中发生弯曲，从而导致错误的定位。同样，通过首先将套管针定位于期望的注射位点，纤维蛋白封闭剂可以快速地被注射从而加速程序，这对患者是有益的。一般而言，本发明的纤维蛋白封闭剂被注入椎间盘、硬膜外腔、关节突(2-关节)关节(zygaphysical jonit)、椎管和/或硬膜囊。关于纤维蛋白封闭剂向椎间盘的注射，椎间盘内注射可以产生封闭该椎间盘的纤维蛋白基质，防止髓核中的物质渗漏到椎间盘外区域。例如，纤维蛋白封闭剂可以通过荧光透视经椎间孔腰椎硬膜外注射或椎间盘内注射被输送，例如美国6,468,527中所述。为了治疗诸如此类的背部损伤，纤维蛋白封闭剂被注入髓核，如图1中所示，以填补纤维环中的任何裂隙或孔洞，封闭椎间盘骨终板，增加椎间盘的压力，并增加椎间隙的高度。一般来说，纤维蛋白封闭剂被注射到靠近纤维环缺损的位置。通常，纤维蛋白封闭剂将流入纤维环的裂隙，并且一些纤维蛋白封闭剂可能因此流出椎间盘内间隙。注射也可以覆盖邻接椎间盘的区域，直接注射到神经根以及周围区域，这可以保护这些区域免受渗漏的髓核物质的影响。密封裂隙和骨终板，制止了有害的化学物质向椎间盘环境的渗漏，并防止了免疫系统针对受损的椎间盘引发异物反应。增加椎间隙，减轻了在神经根上的压力。也即是，由于该注射，椎间盘高度增加，这增加了椎板之间的间隙，这继而又减轻了对椎板上的神经根的压力。对于本申请，用生长因子补充纤维蛋白封闭剂，可以促进受损组织的修复或纤维蛋白封闭剂逐步被健康的组织取代。
[0032]改良的纤维蛋白封闭剂组合物的应用可以通过参考下面的实施例被更好地理解。这些实施例是代表性的，不应被解释为限制本发明或其权利要求的范围。除非另有说明(实施例3)，在这些实施例中所使用的纤维蛋白封闭剂不含有皮质类固醇，程序是在不存在对髓核和纤维环的加热步骤和不进行部分或全部的椎间盘切除术的情况下进行的。
                        实施例1
                荧光透视经椎间孔硬膜外注射
[0033]患者以附卧位躺在成像台上，放置并调整荧光屏，以定位受影响的神经根的椎间孔。在麻醉皮肤和深部组织之后，导入弯形22号(22ga.)×3.5″针。在直接X线透视观察下，使该针向前移动至前硬膜外间隙中的位置。该针的定位通过侧位X光视图和通过经由该针注射造影剂介质来验证。这样的定位可能需要或者可能不需要进一步的调整。如果被调整，则该针的位置再次进行验证。该针前进进入正确的区域，可能以与原始病痛相一致的方式刺激疼痛。因此，针的安置也可以通过患者的疼痛感来验证。硬膜外间隙用可注射的麻醉药进行麻醉。然后，含纤维蛋白原和凝血酶的纤维蛋白封闭剂(在凝结之前)通过连续的轻轻施压经由该针而被导入，直到该双筒注射器系统中的容量被完全耗尽。所述凝血酶或纤维蛋白原或两者已用含有至少一种添加剂的溶液重构。然后，纤维蛋白封闭剂包被神经根和纤维环，而针被撤回。在该程序之后，观察患者，监测生命体征，进行大约20-30分钟。
[0034]对于该程序，充足体积的纤维蛋白封闭剂被注射，以有效地流力分割(hydro-dissect)被靶向的神经根周围的区域。据信，由于硬膜外间隙的无血管属性，吸收/降解期通常长于在具有更多的血管分布并在施用时暴露于室内空气的区域中的开放应用中所观察到的吸收/降解期。
[0035]纤维蛋白封闭剂可封住与椎间盘突出相关的环裂隙的能力为患者提供了治疗益处。已知化学性神经根炎或神经根炎症在一些情况下是相当痛苦的。据信，以上面描述的方式使用纤维蛋白封闭剂，不仅包覆了神经根，而且封住了在突出的椎间盘周围的环裂隙。(参见图1)。由于受影响的神经根周围区域的流力分割，该封闭剂也从纤维环的外部封住了环裂隙。
                         实施例2
                荧光透视引导下的椎间盘内注射
[0036]在无菌制备之后，套管针在斜位投影中被递送至上关节突。弯形脊椎穿刺针经过套管针被递送至椎间盘。前后位和侧位X光投影被用来证实正确的针位置。如果针位置需要被调整，则再次通过X线透视证实其安置。造影剂被注射以证实针的位置。在患有化学性神经根炎的患者中，可以观察到造影剂通过环裂隙发生渗漏和/或盘内病理可以被鉴定。一旦该针被恰当地置于盘内间隙中，注入纤维蛋白封闭剂(或其组分)。凝血酶或纤维蛋白原或两者已用含有至少一种添加剂的溶液重构。当纤维蛋白封闭剂封住环裂隙时，观察到该纤维蛋白封闭剂对盘内间隙的造影剂施力。或者，造影剂与封闭剂一同被注入。或者，不使用造影剂。该方法封住了纤维环的缺损/裂隙，并且阻止了化学渗漏并有助于椎间盘内的复原。
                           实施例3
注射纤维蛋白封闭剂与注射含有皮质类固醇的纤维蛋白封闭剂的比较
[0037]20名患者被分成两组，每组10名。所有患者都有因为纤维环中的缺损(裂隙)引起的椎间盘退化而产生的疼痛。所有患者之前都经历了至少6个月的常规保守性治疗却未见效果。使用实施例2中的程序，第一组患者椎间盘内注射以含有纤维蛋白原和凝血酶的纤维蛋白封闭剂。使用实施例2中的程序，第二组患者椎间盘内注射以含有纤维蛋白原、凝血酶和倍他米松(一种皮质类固醇)的纤维蛋白封闭剂。该皮质类固醇是在凝血酶组分中。在手术之前和手术后预定的时间间隔，对每名患者的背痛和腿痛按0-10级进行评级。结果(VAS分数)显示于图3和图4中。正如可以看到的，相对于用含有倍他米松的纤维蛋白封闭剂进行注射的患者，用单独的纤维蛋白封闭剂(不含倍他米松)注射的患者经历了优异的疼痛缓解。曾被认为的是，接受包含倍他米松的注射的患者会有优异的效果，原因是倍他米松具有减轻炎症的作用。然而，观察到的情况相反。事实上，仅仅注射以纤维蛋白封闭剂的患者经历了明显改善的疼痛缓解，这不仅仅是在手术后1周，而且尤其在手术后12周。这些结果是令人吃惊和出乎意料的。
                            实施例4
                  包含局部麻醉剂的纤维蛋白封闭剂
[0038]使用实施例2中的程序，患者椎间盘内注射以含有纤维蛋白原、凝血酶和局部麻醉剂(盐酸布比卡因)的纤维蛋白封闭剂。局部麻醉剂溶液(大约1mL)被混合入用来重构纤维蛋白原的氯化钙溶液。被注射的纤维蛋白封闭剂的总量因而是5mL。令人惊讶地发现，相对于含有皮质类固醇的纤维蛋白封闭剂或者实施例3的纤维蛋白封闭剂，包含局部麻醉剂的纤维蛋白封闭剂都提供了更优异的效果。
                            实施例5
                    带有局部麻醉剂的纤维蛋白封闭剂
[0039]患者用含有局部麻醉剂的纤维蛋白封闭剂来治疗。该局部麻醉剂被用来重构凝血酶。患者遭受着由于纤维环中的缺损(裂隙)导致的椎间盘退化而产生的疼痛。使用实施例2中的方法，患者被椎间盘内注射以含有纤维蛋白原、凝血酶和局部麻醉剂(3cc的75％布比卡因)的纤维蛋白封闭剂。局部麻醉剂被用来重构凝血酶。纤维蛋白原、凝血酶和局部麻醉剂总共5cc被注射。在手术之前和手术之后的预定时间间隔，患者的背痛和腿痛按0-10级进行评级。对于背痛，结果如下：治疗前，4；治疗后一周，4；治疗后三周，1；治疗后六周，1。在治疗前和治疗后，腿痛都是0。由于疼痛在六周后的显著减轻，这些结果是令人惊讶和出乎意料的。
[0040]料想到，通过以类似于上述实施例中所述的方式使用纤维蛋白封闭剂，本发明可以用来解决各种病状。本发明的讨论引用了特定的装置、材料和实施方式，这些详尽阐述了要求保护的发明的有限应用。本发明并不限于这些特定情况，而是适用于所有的等价情况。尽管本发明已经参考特定的装置、材料和实施方式进行了描述，但应该理解，本发明并不限于这些被公开的特定情况，相反，可以延伸至在权利要求的范围内的所有等价情况。