除虫化合物的制备方法及其新的中间体.pdf

本发明揭示了一种制备化合物(I)的方法，结构式(I)中：R1是CN或CSNH2；X是N或CR4；R2和R4互不相关，是H或Cl；R3是卤素、卤代烷基、卤代烷氧基或SF5；R5和R6互不相关，是烷基；n是0，1或2；所述方法包括：(a)第一步，化合物(II)与烷基化剂(III)R6－Y反应，结构式(II)中各种标记的含义如前所述，W是H，结构式(III)中的R6如前所述，Y是离去基团。该方法还可以包括一个中间步骤，即化合物(II)先与无机盐或有机碱反应，然后才加入烷基化剂。本申请还要求将所述中间体化合物作为新的化合物要求保护。

权利要求书
1.  制备结构式(I)所示化合物的方法：

其中：
R1是CN或CSNH2；
X是N或CR4；
R2和R4各自是氢或氯；
R3是卤素、卤代甲基、卤代甲氧基或-SF5；
R5和R6各自是C1-3烷基；
n是0、1或2；
所述方法包括：
(a)第一步，结构式(II)所示化合物与选自铯、钾、钠、镁、钙的金属的盐、氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或胺反应生产作为中间体的结构式(II)所示化合物的盐，

其中R1、R2、R3、X、R5和n如前所述，W是H；和
(b)第二步，所述中间体与作为烷基化剂的卤代烷烃、磺酸烷酯或硫酸烷酯反应，其中烷基化剂中的烷基基团是甲基、乙基、丙基或异丙基。

2.  如权利要求1所述的方法，其中，第一步中，结构式(II)所示化合物碳酸钾或氢氧化钾反应。

3.  制备结构式(I)所示化合物的方法：

其中：
R1是CN或CSNH2；
X是N或CR4；
R2和R4各自是氢或氯；
R3是卤素、卤代甲基、卤代甲氧基或-SF5；
R5和R6各自是C1-3烷基；
n是0、1或2；
所述方法包括：
(a)第一步，结构式(II)所示化合物与选自铯、钾、钠、镁、钙的金属的盐、氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或胺反应生成作为中间体的结构式(II)所示化合物的盐：

其中R1、R2、R3、X、R5和n如前所述，W是H；和
(b)第二步，所述中间体与卤代烷烃反应。

4.  如权利要求3所述的方法，其中，第一步中，结构式(II)所示化合物是与碳酸钾或氢氧化钾反应。

5.  如权利要求3所述的方法，其中，所述卤代烷烃为氯代烷烃、溴代烷烃或碘代烷烃。

6.  制备结构式(I)所示化合物的方法：

其中：
R1是CN或CSNH2；
X是N或CR4；
R2和R4各自是氢或氯；
R3是卤素、卤代甲基、卤代甲氧基或-SF5；
R5和R6各自是C1-3烷基；
n是0、1或2；
所述方法包括：
(a)第一步，结构式(II)所示化合物与选自铯、钾、钠、镁、钙的金属的盐、氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或胺反应生产作为中间体的结构式(II)所示化合物的盐：

其中R1、R2、R3、X、R5和n如前所述，W是H；和
(b)第二步，所述中间体与磺酸酯反应。

7.  如权利要求6所述的方法，其中，第一步中，结构式(II)所示化合物与碳酸钾或氢氧化钾反应。

8.  如权利要求6所述的方法，其中，所述磺酸酯是二甲基磺酸酯或甲基芳基磺酸酯。

9.  制备结构式(I)所示化合物的方法：

其中：
R1是CN或CSNH2；
X是N或CR4；
R2和R4各自是氢或氯；
R3是卤素、卤代甲基、卤代甲氧基或-SF5；
R5和R6各自是C1-3烷基；
n是0、1或2；
所述方法包括：
(a)第一步，结构式(II)所示化合物与选自铯、钾、钠、镁、钙的金属的盐、氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或胺反应生成作为中间体的结构式(II)所示化合物的盐：

其中R1、R2、R3、X、R5和n如前所述，W是H；和
(b)第二步，所述中间体与硫酸酯反应。

10.  如权利要求9所述的方法，其中，第一步中，结构式(II)所示化合物与碳酸钾或氢氧化钾反应。

11.  如权利要求9所述的方法，其中，所述硫酸酯是二甲基硫酸酯。

12.  如权利要求1、3、6或9中任一项所述的方法，其中，烷基化剂与中间体金属盐之比不超过10当量。

13.  如权利要求1、3、6或9中任一项所述的方法，其中烷基化剂与中间体金属盐之比是1-20当量。

14.  如权利要求1、3、6或9中任一项所述的方法，其中烷基化剂与中间体金属盐之比是5-10当量。

15.  制备结构式(I)所示化合物的方法

其中：
R1是CN或CSNH2；
X是N或CR4；
R2和R4各自是氢或氯；
R3是卤素、卤代甲基、卤代甲氧基或-SF5；
R5和R6各自是C1-3烷基；
n是0、1或2；
所述方法包括结构式(II)所示化合物的金属盐或胺盐与作为烷基化剂的卤代烷烃、磺酸烷酯或硫酸烷酯反应，所述金属选自铯、钾、钠、镁、钙，所述烷基化剂中的烷基基团是甲基、乙基、丙基或异丙基，

其中R1、R3、R3、X、R5和n如前所述，W是H。

16.  制备结构式(I)所示化合物的方法

其中：
R1是CN或CSNH2；
X是N或CR4；
R2和R4各自是氢或氯；
R3是卤素、卤代甲基、卤代甲氧基或-SF5；
R5和R6各自是C1-3烷基；和
n是0、1或2；
所述方法包括结构式(II)所示化合物的金属盐或胺盐与卤代物反应，所述金属选自铯、钾、钠、镁、钙，

其中R1、R2、R3、X、R5和n如前所述，W是H。

17.  如权利要求16所述的方法，所述卤代物是氯代物、溴代物或碘代物。

18.  制备结构式(I)所示化合物的方法

其中：
R1是CN或CSNH2；
X是N或CR4；
R2和R4各自是氢或氯；
R3是卤素、卤代甲基、卤代甲氧基或-SF5；
R5和R6各自是C1-3烷基；
n是0、1或2；
所述方法包括结构式(II)所示化合物的金属盐或胺盐与磺酸酯反应，所述金属选自铯、钾、钠、镁、钙，

其中R1、R2、R3、X、R5和n如前所述，W是H。

19.  如权利要求18所述的方法，所述磺酸酯是二甲基磺酸酯或甲基芳基磺酸酯。

20.  制备结构式(I)所示化合物的方法

其中：
R1是CN或CSNH2；
X是N或CR4；
R2和R4各自是氢或氯；
R3是卤素、卤代甲基、卤代甲氧基或-SF5；
R5和R6各自是C1-3烷基；
n是0、1或2；
所述方法包括结构式(II)所示化合物的金属盐或胺盐与硫酸酯反应，所述金属选自铯、钾、钠、镁、钙，

其中R1、R2、R3、X、R5和n如前所述，W是H。

21.  如权利要求20所述的方法，所述硫酸酯是二甲基硫酸酯。

22.  如权利要求15、16、18或20中任一项所述的方法，其中烷基化剂与中间体金属盐之比不超过10当量。

23.  如权利要求15、16、18或20中任一项所述的方法，其中烷基化剂与中间体金属盐之比是1-20当量。

24.  如权利要求15、16、18或20中任一项所述的方法，其中烷基化剂与中间体金属盐之比是5-10当量。

25.  制备结构式(I)所示化合物的方法

其中：
R1是CN或CSNH2；
X是N或CR4；
R2和R4各自是氢或氯；
R3是卤素、卤代甲基、卤代甲氧基或-SF5；
R5和R6各自是C1-3烷基；
n是0、1或2；
所述方法包括将结构式(II)所示化合物的金属盐或胺盐与烷基化剂反应，所述金属选自铯、钾、钠、镁、钙，

其中R1、R2、R3、X、R5和n如前所述，W是H，所述烷基化剂是溴代甲基、碘代甲基或它们的盐或二甲基硫酸酯；
而且，所述方法在碱存在下进行；
而且，其中结构式(II)所示化合物是三乙胺或吡啶中间体。

说明书除虫化合物的制备方法及其新的中间体
本申请是申请人于2001年6月7日提交的申请号为“01810842.3”，发明名称为“除虫化合物的制备方法及其新的中间体”的发明专利申请的分案申请。
本发明涉及一种制备取代吡唑的方法以及此类化合物作为杀虫剂的用途。
吡唑化合物，例如5-氨基-1-芳基-3-氰基吡唑类化合物及其衍生物，例如氟虫腈，是一类重要的杀虫剂。某些取代5-N-烷基-N-烷氧基乙酰基氨基-1-芳基-3-氰基吡唑化合物具有良好的除虫特性，参考WO00/35884和美国专利5,556,873。
美国专利4931461揭示了取代5-甲基氨基-1-芳基吡唑化合物以及它们作为除虫剂的用途。此类取代化合物可用多种不同的方法制备，但特别需要指出的是，此类化合物可以通过吡唑与烷基化剂反应来制备。这一制备方法虽然有效，但会产生必须去除的副产物。
本发明发现了另一种制备前述化合物的方法，该方法可减少并基本消除副产物，因此不需要再纯化终产物。
根据以上所述，本发明提供了一种制备化合物(I)的方法(A)：

其中，R1是CN或CSNH2；X是N或CR4；R2和R4互不相关，是H或Cl；R3是卤素，卤代烷基，卤代烷氧基或-SF5；R5和R6互不相关，是烷基；n是0，1或2；
所述方法包括：化合物(II)与烷基化剂(III)即R6-Y反应，

结构式(II)中各种标记的含义与前文所述相同，W是H，结构式(III)中的R6如前所述，Y是离去基团。
该方法的优点在于效率更高，是获得终产物的更直接的方法。
本发明发现，在化合物(II)与烷基化剂反应之前，可先让化合物(II)与无机金属盐或有机碱反应形成一种中间体盐，然后由该中间体盐与烷基化剂反应。
因此，本发明还提供了一种制备化合物(I)的方法(A)，

其中，R1是CN或CSNH2；X是N或CR4；R2和R4互不相关，是H或Cl；R3是卤素，卤代烷基，卤代烷氧基或-SF5；R5和R6互不相关，是烷基；n是0，1或2；
所述方法包括：(a)第一步，化合物(II)与无机金属盐或有机碱反应形成一种中间体，

结构式(II)中各种标记的含义与前文所述相同，W是H，(b)第二步，由该中间体与烷基化剂(III)R6-Y反应，R6如前所述，Y是离去基团。
本发明方法相比现有技术的优点在于反应不产生副产物，并且可以根据需要制备并分离中间体化合物。已确认，该中间体化合物是稳定的。
此外，以上方法获得的中间体化合物是一种新的化合物，因此，它也是本发明的发明内容之一。
本发明方法包括化合物(II)与烷基化剂反应，或者在此之前先与无机盐或有机碱反应。化合物II的R3可以是卤素，卤代烷基、卤代烷氧基或-SF5。如果R3是卤代烷基，合适的有卤代甲基，尤其是三氟甲基。如果R3是卤代烷氧基，合适的有卤代甲氧基，尤其是三氟甲氧基。R5可以是烷基，例如甲基、乙基或丙基，尤其是乙基。
优选的化合物II如下所述：R1是CN；X是CR4；R2和R4都是氯；R3是三氟甲基；R5是乙基；W是H；n是1。
当化合物(II)与烷基化剂反应时，合适的烷基化剂可选自：磺酸烷酯，卤代烷烃或硫酸烷酯。所述烷基可以是甲基、乙基、丙基或异丙基。如果烷基化剂是卤化物，优选的是氯化物、溴化物或碘化物。如果烷基化剂是磺酸酯，优选的是磺酸二甲酯或芳基磺酸甲酯。如果烷基化剂是硫酸酯，优选的是硫酸二甲酯。优选的烷基化剂是溴代甲烷，碘代甲烷或其盐，以及硫酸二甲酯。
化合物II可与达10当量的烷基化剂反应，以1至20当量为佳，尤其是5-10当量。
化合物II与烷基化剂之间的反应也可在碱存在下进行。合适的碱包括碱金属氢化物，例如氢化钠；碱金属碳酸盐，例如碳酸钾或碳酸钠或它们的碳酸氢盐；碱金属烷氧化物，例如甲醇钠；碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾。或者，该反应也可在有机碱或季铵盐存在下进行，所述有机碱例如吡啶或三乙基胺；所述季铵盐例如苄基三乙基卤化铵，例如R4NOH或R4NO烷基—具体如Bu4NOH—的氯盐或溴盐。优选的碱是碳酸钾或氢氧化钾。
该反应还可在溶剂中进行，优选以下极性有机溶剂：醚类，例如四氢呋喃、叔丁基甲基醚，二烷，二异丙基醚和二丁基醚；卤代芳烃或脂肪烃，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和一氯苯；极性腈和酰胺，例如乙腈，N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。优选的溶剂是乙腈，N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。其中可以包含非极性溶剂，例如甲苯。溶剂以过量为宜。
如果化合物II先与有机碱或无机金属盐反应，所述无机金属盐可以是选自以下组的I族或II族金属盐：铯、钾、钠、钙和镁，优选钾盐或钠盐。所述盐的形式可以是水性溶液或固体，并可以是合适的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。优选用于本发明方法的是碳酸钾或氢氧化钾。合适的有机碱是胺，例如三乙基胺，吡啶等。
化合物II与至少1当量，优选2当量的金属盐或有机碱反应。
产生中间体化合物的第一步可在溶剂中进行，优选的是极性有机溶剂，可选自醚类，例如四氢呋喃，叔丁基甲基醚，二烷，二异丙基醚和二丁基醚；卤代芳烃或脂肪烃，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和一氯苯；极性腈和酰胺，例如乙腈，N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮，或它们的混合物。优选的溶剂是乙腈，N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。其中可以包含非极性溶剂，例如甲苯。溶剂以过量为宜。
所得中间体是一种新化合物，因此是本发明的发明内容之一。具体例如，化合物II与碳酸钾反应将生成钾盐，与三乙基胺反应则生成胺盐。
然后，以上中间体再与烷基化剂(III)反应。该烷基化剂可选自：磺酸烷酯，卤代烷烃或硫酸烷酯。所述烷基可以是甲基、乙基、丙基或异丙基。如果烷基化剂是卤化物，优选的是氯化物、溴化物或碘化物。如果烷基化剂是磺酸酯，优选的是磺酸二甲酯或芳基磺酸甲酯。如果烷基化剂是硫酸酯，优选的是硫酸二甲酯。优选的烷基化剂是溴代甲烷，碘代甲烷或其盐，以及硫酸二甲酯。
烷基化剂与金属盐中间体之比宜为10当量，以1至20为佳，尤其是5至10当量。
以上第二步也可以在碱存在下进行。合适的碱包括碱金属氢化物，例如氢化钠；碱金属碳酸盐，例如碳酸钾或碳酸钠或它们的碳酸氢盐；碱金属烷氧化物，例如甲醇钠；碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾。或者，该第二步也可在有机碱或季铵盐存在下进行，所述有机碱例如吡啶或三乙基胺；所述季铵盐例如苄基三乙基卤化铵，例如R4NOH或R4NO烷基—具体如Bu4NOH—的氯盐或溴盐。优选的碱是碳酸钾或氢氧化钾。
第二步反应也可以在溶剂中进行，优选的是极性有机溶剂，可选自醚类，例如四氢呋喃，叔丁基甲基醚，二烷，二异丙基醚和二丁基醚；卤代芳烃或脂肪烃，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和一氯苯；极性腈和酰胺，例如乙腈，N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。优选的溶剂是乙腈，N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。其中可以包含非极性溶剂，例如甲苯。溶剂以过量为宜。
本发明方法宜在0-150℃之间进行，以20-90℃为佳，反应压力可以是大气压或高压。
本发明方法尤其适合制备如下化合物(I)，其中：R1是CN；X是CR4；R2和R4都是氯；R3是三氟甲基；R5是乙基；R6是甲基；n是1。
化合物(II)可用方法(B)来制备，其中，化合物(IV)

与酰化剂(V)或(VI)反应：

其中各标记如前所述，Y是卤化物，例如氯化物或溴化物；烷氧基，酸酐，尤其是卤化物，具体如氯化物，Z是卤化物，例如氯化物、溴化物和碘化物。
优选的化合物(V)中R5是乙基，Y是氯化物；优选的化合物VI中Z是氯化物，Y也是氯化物。
方法(B)宜在溶剂中进行，优选的是极性有机溶剂，可选自醚类，例如四氢呋喃，叔丁基甲基醚，二烷，二异丙基醚和二丁基醚；卤代芳烃或脂肪烃，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和一氯苯；极性腈和酰胺，例如乙腈，N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮，或它们的混合物。优选的溶剂是乙腈，N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。其中可以包含非极性溶剂，例如甲苯。溶剂以过量为宜。
方法(B)还宜在有机或无机碱存在下进行。合适的碱包括碱金属氢化物，例如氢化钠；碱金属碳酸盐，例如碳酸钾或碳酸钠或它们的碳酸氢盐；碱金属烷氧化物，例如甲醇钠；碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾。或者，该反应也可在有机碱或季铵盐存在下进行，所述有机碱例如吡啶或三乙基胺；所述季铵盐例如苄基三乙基卤化铵，例如R4NOH或R4NO烷基—具体如Bu4NOH—的氯盐或溴盐。优选的碱是氢氧化钾，氢氧化钠和三乙基胺。反应温度以-20℃至150℃为宜，优选20-90℃。
本发明优选实施方式中，当用化合物VI来制备化合物II时，Z和Y都是氯，化合物在金属烷氧化物例如乙醇钠存在下反应。
化合物(III)、(IV)、(V)和(VI)都是已知的，也可以用已知方法制得。
化合物(II)的盐中间体还可以如前所述由化合物(IV)与化合物(V)的中间反应直接制得。该盐的分离可采用过滤或加入合适的溶剂。
以下将用实施例来说明本发明。
实施例l
步骤1：1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基亚磺酰基-5-(乙氧基乙酰氨基)吡唑的制备。

将30g乙氧基乙酰氯(0.233mol)加入1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基亚磺酰基-5-氨基吡唑(66g，0.145mol)和三乙基胺(44.5g，0.435mol)在100ml四氢呋喃中的混合物中。该反应混合物30℃搅拌5小时，然后冷却，加入150ml水和150ml CH2Cl2。用浓盐酸将pH调至2，用CH2Cl2萃取产物。加入碳酸钾溶液(50％)，收集产生的沉淀，得到化合物II，其中的W是钾(得率＝65％，检定得率(assay)＝77％)。
步骤2：1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基亚磺酰基-5-(乙氧基乙酰氨基-甲基)吡唑的制备。

向步骤1所得1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基亚磺酰基-5-(乙氧基乙酰氨基)吡唑(18.9g，检定得率＝75.6％，0.026mole)用56.8g乙腈配制的悬浮液中加入溴甲基的乙腈溶液(86.5g，浓度＝28％，0.255mole)。该混合物60℃搅拌6小时，然后浓缩至干燥。将所得残留物溶于甲苯(100g)与水(100g)的混合物中。有机层用100g水洗涤，然后浓缩成30％的溶液，加热至80℃，在40/60甲苯/正庚烷溶液中重结晶，得10.3g白色固体产物(得率＝64％，检定得率＝85％)。
实施例2
步骤1：制备1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基亚磺酰基-5-(乙氧基乙酰氨基)吡唑的TEA盐
将3.32g乙氧基乙酰氯(0.03mol)加入1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基亚磺酰基-5-氨基吡唑(8.74g，0.02mol)和三乙基胺(8.4ml，0.06mol)在20ml四氢呋喃中的混合物中。该反应混合物60℃搅拌1小时，然后加入1.1g(0.01mmol)乙氧基乙酰氯。搅拌30分钟后，让反应混合物冷却，然后加入20ml水和20ml CH2Cl2。有机层用10ml水洗涤，用硫酸镁干燥。最终得到12.5g化合物II，其中的W是三乙基胺，得率为90％，检定得率为76％。
步骤2：将步骤1所得1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基亚磺酰基-5-(乙氧基乙酰氨基)吡唑的三乙基胺盐(0.42mole)溶于5ml CH2Cl2。用浓盐酸将pH调至2，分离出有机层，用NaOH浓溶液(1.5当量)和碘甲烷(1.5当量)处理，得到化合物I，得率为40％。
实施例3
步骤1：用2小时将3.1g乙氧基乙酰氯(0.024mol)加入1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基亚磺酰基-5-氨基吡唑(10g，0.022mol)与KOH(3.2g，0.57mol)在7g CH3CN中的混合物中。该反应混合物在-5℃搅拌2小时，然后过滤，得15g湿的固体。干燥后得12.2g化合物II，其中的W是钾(得率＝87％，检定得率＝82％)。
步骤2：制备1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基亚磺酰基-5-(乙氧基乙酰氨基-甲基)吡唑

向1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-氰基-4-三氟甲基亚磺酰基-5-(乙氧基乙酰氨基)吡唑钾盐(0.251g，检定得率＝82％，0.36，mmol)用乙腈(1.3g)配制的悬浮液中加入溴甲烷的乙腈溶液(0.7g，浓度＝28％，2.1mole)。该混合物在压力釜中于60℃搅拌6小时，终产物的得率为85％。
实施例4
在四氢呋喃中，1当量氟虫腈与0.65当量乙氧基乙酰氯，3当量三乙基胺和微量4-二甲基氨基吡啶反应，得到3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-乙氧基乙酰氨基-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑的乙酰基氯化物，得率为75％。
然后，在四氢呋喃中，在25℃，该产物与1∶1当量的硫酸二甲酯和1∶1当量的碳酸钾反应4小时，得3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-N-乙氧基乙酰氨基-N-甲基-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑。