曲克芦丁－香豆素缓释滴丸及其制备方法.pdf

本发明公开了一种用于外伤、关节炎的解热、消肿的治疗药物组合物口服制剂，特别是以曲克芦丁、香豆素为药物活性成分制成的缓释滴丸制剂。本发明的目的在于补充现有用于外伤、关节炎的解热、消肿的治疗药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，释药可控，奏效时间长，服药次数少，毒副作用更小，且在生产中不会造成污染，生产成本低的曲克芦丁－香豆素缓释滴丸。

权利要求书
1.  本发明属于缓释制药技术领域，具体涉及一种在治疗外伤、关节炎等疾病中用于消肿的曲克芦丁-香豆素缓释滴丸，以曲克芦丁和香豆素为药物活性成分，与作为基质的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料的可药用载体，按一定组分构成一起制备而成，其中：

1.  1所述亲水性骨架材料是由聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；

1.  2所述疏水性骨架材料是由硬脂酸、巴西棕桐酸、单硬脂酸甘油酯和十八烷醇上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；

1.  3所述组分构成：按照重量百分比计算，本发明所涉及的曲克芦丁-香豆素缓释滴丸由10-40％曲克芦丁、2-7％香豆素和53-88％的基质，基质包括40-80％亲水性骨架材料和8-30％疏水性骨架材料。

2.  根据权利要求1所述曲克芦丁-香豆素缓释滴丸，其特征在于由下述方法制备而成：
按权利要求1.3所述组分构成，先称取所述的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的曲克芦丁和香豆素，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。

3.  根据权利要求2所述制备方法，其特征在于所述加热熔融时的温度为50℃～80℃。

4.  根据权利要求2所述制备方法，其特征在于所述冷凝液是大于100#的二甲基硅油或液体石蜡。

5.  根据权利要求2所述制备方法，其特征在于所述冷凝液上部的温度为30℃～50℃，底部的温度为-2℃～10℃。

说明书曲克芦丁-香豆素缓释滴丸及其制备方法
技术领域
本发明属缓释制药技术领域，更具体地说是涉及一种用于外伤、关节炎的解热、消肿的治疗药物曲克芦丁-香豆素缓释滴丸及其制法，
背景技术
据有关资料显示，在中老年人里，大约有五分之一的人正体验着关节炎的疼痛和不舒服，而症状严重者不得不寻求医生的帮助。但至今还没有确知的治愈办法，药物、运动、理疗、针炙和按摩，只能够减轻一些疼痛。
关节炎实际上是近百种会造成结缔组织发炎或关节软骨退化的疾病通称。软骨是沿着关节排列的物质，它能防止骨头末端互相磨擦在一起，并且让关节在液状的状态下移动。当软骨被磨掉，骨头就暴露了；因而导致关节疼痛、僵硬和肿胀。虽然多数形态的关节炎与年龄老化有关，但实际上，这种疾病也会侵扰非常年轻的人。
两种最常见的关节炎是骨关节炎和风湿性关节炎。骨关节炎又称为退化性关节炎或者更普遍称为磨损性关节炎。骨关节炎会影响所有的或部分的关节；症状包括晨间的僵硬，还有关节的疼痛和肿胀。至于风湿性关节炎则是包裹关节的关节囊内滑膜发炎了。滑膜会增长，因此破坏关节软骨、骨头和邻近的结构。这种发炎作用的蔓延也会牵连其它的组织。
关节炎是一种不易治愈的一种疾病，患有关节炎病的患者，大多病龄比较长，年龄比较大，得长期的每日多次服用药物，所以对关节炎病患者来说，急需一种疗效好，奏效时间长，服药次数少的一种药物。
在治疗关节炎的过程中，消肿也是一项必不可少的治疗措施，因此用来消肿的药物自然也就成为一种常用药了。还有更常见的外伤所造成的发炎，更需要尽快消除肿胀。
用于消肿的治疗药物种类繁多，与本发明所涉及的口服制剂最为接近的是一种被称作“曲克芦丁香豆素片”的口服片剂。国家药品标准第十一册11-112页所刊登的“曲克芦丁香豆素片说明书”中作了如下介绍：
通用名：曲克芦丁香豆素片
曾用名：肿消净片、克炎肿片
英文名：Compound Troxerutin Tablets
适应症：用于外伤、关节炎的解热、消肿。
药物成分：本品为复方制剂，每片含曲克芦丁90mg，香豆素15mg。
药理毒理：本品中曲克芦丁能抑制血小板的聚集，有防止血栓形成的作用。同时能对抗5-羟色胺、缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水肿，香豆素具有抗凝血及抗血小板聚集的作用。
然而，由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、血药浓度不平稳，服药次数多，具有肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。
另外，常规的片剂、胶囊等剂型，在制备过程中会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。
再者，滴丸的生产工艺简单，生产成本较低，据测算通常在片剂的50％以下，从而使得患者的用药成本大大降低，有利于提高广大患者的就医能力，也有利于提高社会的总体健康水平。
发明内容
本发明的目的，在于补充现有用于外伤、关节炎的解热、消肿的治疗药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，释药可控，奏效时间长，服药次数少，毒副作用更小，且在生产中不会造成污染，生产成本也较低的曲克芦丁-香豆素缓释滴丸。
本发明所述及的曲克芦丁-香豆素缓释滴丸是以曲克芦丁和香豆素为药物活性成分，与作为基质的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料相混合，制备而成的缓释滴丸制剂。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的曲克芦丁-香豆素缓释滴丸：
[主要原料]
1.曲克芦丁：英文名troxerutin，Venoruton
1.1药物别名：维脑路通，羟乙基芦丁，维生素P4；
1.2化学成分：由7羟乙基芦丁、4’，7二羟乙基芦丁(Diher)，3’，4’，7三羟乙基芦丁(Tri HER)和3’，4’，5，7四羟乙基芦丁(Tetra HER)等组成的混合物，其中的主要成分为3′，4′，7-三羟乙基芦丁；
1.3分子式：C33H42O19；
1.4分子量：742.68；                              
1.5化学结构式
2.香豆素：别名——香豆内脂；
2.1化学名称：氧杂奈邻酮；
2.2分子式：C9H6O2；
2.3分子量：146.15；
2.4化学结构式                         
3.基质：亲水性骨架材料和疏水性骨架材料组成：
3.1亲水性骨架材料：聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；
3.2疏水性骨架材料：硬脂酸、巴西棕桐酸、单硬脂酸甘油酯和十八烷醇上述可药用载体中的一种或两种以上的混合物；
4.组分构成：按照重量百分比计算，本发明所涉及的曲克芦丁-香豆素缓释滴丸由10-40％曲克芦丁、2-7％香豆素和53-88％的基质，基质包括40-80％亲水性骨架材料和8-30％疏水性骨架材料。
4.制备方法：先称取所述的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的曲克芦丁和香豆素，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。
上述制备方法中，所述加热熔融时的温度为50℃～80℃。
上述制备方法中，所述冷凝液是大于100#的二甲基硅油或液体石蜡。
上述制备方法中，所述冷凝液上部的温度为30℃～50℃，底部的温度为-2℃～10℃。
[有益效果]
曲克芦丁香豆素片是一种用于外伤、关节炎的解热、消肿的治疗药物，其中的维脑路通能抑制血小板的聚集，有防止血栓形成的作用，同时能对抗5-羟色胺、缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水肿，香豆素具有抗凝血及抗血小板聚集的作用。
由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、血药浓度不平稳，服药次数多，具有肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。
另外，常规的片剂、胶囊等剂型，在制备过程中会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。
再者，滴丸的生产工艺简单，生产成本较低，据测算通常在片剂的50％以下，从而使得患者的用药成本大大降低，有利于提高广大患者的就医能力，也有利于提高社会的总体健康水平。
本发明所涉及的曲克芦丁-香豆素缓释滴丸与其相应的片剂相比，具有以下有益效果：
1.本发明所涉及的曲克芦丁-香豆素缓释滴丸，利用亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为基质，与曲克芦丁和香豆素一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，因基质有亲水性骨架材料，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥高效、速效等作用，又因基质有疏水性骨架材料，使药物具有缓释释药作用，患者服药次数少，达到长效功能。
与传统口服制剂的给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。由于不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，也避免了胃肠道刺激症状，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。
2.制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。
3.制备滴丸的生产工艺流程简单，设备投资小，与同品种片剂相比，其综合生产成本只有50％左右，因此可以大大降低患者服用的成本，易于推广应用。
5.本发明所涉及的曲克芦丁-香豆素缓释滴丸由固体药物活性成分与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成，因此，药物稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。
具体实施方式
现以几组优选的实施例的试验及其结果，就本发明所述曲克芦丁-香豆素缓释滴丸的制备方法作进一步说明.
第一组：
以总重量100g计，称取基质PEG1500 13％，PEG4000 50％，硬脂酸12％，十八烷醇8％，原料曲克芦丁10％、香豆素2％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的曲克芦丁、香豆素，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为55℃，冷凝液上部的温度为35℃，底部的温度为-1℃；成形后取出。
所得产品，2小时累积释放百分率为43～58％，6小时累积释放百分率为61～77％，10小时累积释放百分率为76～93％，圆整度较好，硬度较好。
第二组：
以总重量100g计，称取基质PEG1500 10％，PEG4000 35％，PEG6000 13％，硬脂酸15％，十八烷醇7％，原料曲克芦丁15％、香豆素5％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的曲克芦丁、香豆素，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为80℃，冷凝液上部的温度为45℃，底部的温度为5℃；成形后取出。
所得产品，2小时累积释放百分率为51％～59％，6小时累积释放百分率为60～79％，10小时累积释放百分率为86～97％，圆整度较好，硬度较好。
第三组：
以总重量100g计，称取基质PEG4000 25％，PEG6000 10％，聚乙烯吡咯烷酮5％，单硬脂酸甘油酯10％，巴西棕桐酸3％，原料曲克芦丁40％、香豆素7％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的曲克芦丁、香豆素，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为75℃，冷凝液上部的温度为40℃，底部的温度为8℃；成形后取出。
所得产品，2小时累积释放百分率为53％～62％，6小时累积释放百分率为60～85％，10小时累积释放百分率为82～97％，圆整度较好，硬度较好。
第四组：
以总重量100g计，称取基质PEG1500 20％，PEG4000 13％，微晶纤维素7％，单硬脂酸甘油酯14％，硬脂酸10％，原料曲克芦丁30％、香豆素6％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的曲克芦丁、香豆素，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为60℃，冷凝液上部的温度为30℃，底部的温度为-2℃；成形后取出。
所得产品，2h累积释放百分率为45％～64％，6h累积释放百分率为64～81％，10h累积释放百分率为76～93％，圆整度较好，硬度较好。
第五组：
以总重量100g计，称取基质PEG400040％，PEG6000 28％，硬脂酸5％，单硬脂酸甘油酯3％，原料曲克芦丁20％、香豆素4％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的曲克芦丁、香豆素，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为55℃，冷凝液上部的温度为35℃，底部的温度为6℃；成形后取出。
所得产品，2h累积释放百分率为59％～68％，6h累积释放百分率为79～85％，10h累积释放百分率为83～99％，圆整度较好，硬度较好。