苯磺酸氨氯地平和盐酸贝那普利的稳定的组合.pdf

本发明提供一种包括贝那普利和氨氯地平的药物组合物，其中贝那普利和氨氯地平彼此物理接触，和制备该药物组合物的方法。

权利要求书
1.  药物组合物，其包括：
a)贝那普利或其溶剂化物或其可药用盐，和
b)氨氯地平或其溶剂化物或其可药用盐，
使贝那普利和氨氯地平彼此没有物理分离，其中在约75％的相对湿度，在约40℃，约3个月后，该药物组合物包含：
i)相对于贝那普利不超过2.5％重量的(s，s)-二元酸；和/或
ii)相对于氨氯地平不超过0.3％重量的杂质D。

2.  权利要求1的药物组合物，其中所述贝那普利和所述氨氯地平彼此物理接触。

3.  权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物为被包封的。

4.  权利要求1的药物组合物，其中所述贝那普利为盐酸贝那普利。

5.  权利要求1的药物组合物，其中所述氨氯地平为苯磺酸氨氯地平。

6.  权利要求1的药物组合物，其中所述贝那普利为通过湿法制粒制备的，所述氨氯地平为通过干法加工制备的。

7.  一种方法，包括：
a)通过湿法制粒制备贝那普利组合物；
b)通过干法加工制备氨氯地平组合物；和
c)使贝那普利组合物和氨氯地平组合物接触，任选地加入赋形剂，得到组合药物组合物。

8.  权利要求7的方法，其中所述贝那普利组合物包括盐酸贝那普利和一种或多种药用赋形剂。

9.  权利要求8的方法，其中贝那普利组合物包括一种或多种选自下述的药用赋形剂：预胶化淀粉、乳糖一水合物、淀粉、交聚维酮、微晶纤维素、聚山梨醇酯80和聚维酮。

10.  权利要求9的方法，其中所述贝那普利组合物包括相对于总贝那普利组合物：
a)约5％重量至约20％重量的盐酸贝那普利；
b)约15％重量至约20％重量的预胶化淀粉；
c)约25％重量至约35％重量的乳糖一水合物；
d)约10％重量至约15％重量的淀粉；
e)约5％重量的交聚维酮；
f)约15％重量至约25％重量的微晶纤维素；
g)约0.1％重量至约2％重量的聚山梨醇酯80；和
h)约5％重量的聚维酮。

11.  权利要求7的方法，其中通过湿法制粒制备贝那普利组合物，其包括：
a)混合盐酸贝那普利与一种或多种选自下述的药用赋形剂：预胶化淀粉、乳糖一水合物、淀粉、交聚维酮和微晶纤维素；
b)加入制粒溶液以获得湿颗粒，其中所述制粒溶液包括水和任选地，聚山梨醇酯80、聚维酮或两者；
c)干燥该湿颗粒，得到干颗粒；和
d)研磨该干颗粒。

12.  权利要求7的方法，其中所述氨氯地平组合物包括苯磺酸氨氯地平和一种或多种药用赋形剂。

13.  权利要求7的方法，其中所述氨氯地平组合物包括一种或多种选自下述的药用赋形剂：磷酸氢钙、淀粉羟乙酸钠、微晶纤维素、胶态二氧化硅。

14.  权利要求13的方法，其中所述氨氯地平组合物包括相对于总氨氯地平组合物：
a)约2％重量至约10％重量的苯磺酸氨氯地平；
b)约25％重量至约30％重量的磷酸氢钙；
c)约1％重量至约2％重量的淀粉羟乙酸钠；
d)约50％重量至约60％重量的微晶纤维素；
e)约1％重量的胶态二氧化硅。

15.  权利要求7的方法，其中任选地加入的赋形剂包括交聚维酮和硬脂酸镁。

16.  权利要求7的方法，其中任选地加入的赋形剂包括相对于总氨氯地平组合物约1％重量至约5％重量的交聚维酮和约0.2％重量至约2％重量的硬脂酸镁。

17.  权利要求7的方法，其中通过干法加工制备氨氯地平组合物，其包括：
a)过筛苯磺酸氨氯地平和一种或多种选自下述的药用赋形剂的混合物：磷酸氢钙、淀粉羟乙酸钠、微晶纤维素和胶态二氧化硅；和
b)共混该混合物。

18.  权利要求7的方法，其进一步包括：
a)过筛一种或多种选自交聚维酮和硬脂酸镁的另外的药用赋形剂；和
b)共混该另外的药用赋形剂与所述混合物。

19.  权利要求7的方法，其进一步包括包封所述组合的药物组合物。

20.  权利要求7的方法，其包括：
a)混合盐酸贝那普利与一种或多种选自下述的药用赋形剂：预胶化淀粉、乳糖一水合物、淀粉、交聚维酮和微晶纤维素；
b)加入制粒溶液以获得湿颗粒，其中所述制粒溶液包括水、聚山梨醇酯80和聚维酮；
c)干燥该湿颗粒，得到干颗粒；
d)研磨该干颗粒；
e)过筛苯磺酸氨氯地平和一种或多种选自下述的药用赋形剂的混合物穿过30目筛：磷酸氢钙、淀粉羟乙酸钠、微晶纤维素和胶态二氧化硅；
f)共混该混合物与所述干颗粒，形成组合的药物组合物；
g)过筛交聚维酮穿过30目筛；
h)共混交聚维酮与所述组合的药物组合物；
i)过筛硬脂酸镁穿过50目筛；
j)共混硬脂酸镁与所述组合的药物组合物；和
k)包封所述组合的药物组合物。

21.  一种贝那普利组合物，其包括相对于总贝那普利组合物：
a)约5％重量至约20％重量的盐酸贝那普利；
b)约15％重量至约20％重量的预胶化淀粉；
c)约25％重量至约35％重量的乳糖一水合物；
d)约10％重量至约15％重量的淀粉；
e)约5％重量的交聚维酮；
f)约15％重量至约25％重量的微晶纤维素；
g)约0.1％重量至约2％重量的聚山梨醇酯80；和
h)约5％重量的聚维酮。

22.  一种氨氯地平组合物，其包括相对于总氨氯地平组合物：
a)约2％重量至约10％重量的苯磺酸氨氯地平；
b)约25％重量至约30％重量的磷酸氢钙；
c)约1％重量至约2％重量的淀粉羟乙酸钠；
d)约50％重量至约60％重量的微晶纤维素；
e)约1％重量的胶态二氧化硅；
f)约5％重量的交聚维酮；和
g)约0.2％重量至约2％重量的硬脂酸镁。

说明书苯磺酸氨氯地平和盐酸贝那普利的稳定的组合
发明领域
本发明涉及氨氯地平和贝那普利的组合治疗领域。
背景技术
在与心血管疾病对抗中，我们目前的武器库包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和钙离子通道阻断剂(CCB)。ACEI和CCB的组合治疗在治疗包括下述的多种病症中可以获得有效的协同效果：高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗死、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾机能不全、周围性血管疾病、左心室肥大、认知功能障碍、中风和头痛。美国专利US 6,162,802(“所述′802专利”)描述了ACEI贝那普利和CCB氨氯地平的组合。
贝那普利可以作为盐酸贝那普利给药，其化学上确定为3-[[1-(乙氧羰基)-3-苯基-(1S)-丙基]氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-(3S)-苯并二氮杂(benzazepine)-1-乙酸单盐酸盐(C24H28N2O5·HCl)。氨氯地平可以作为苯磺酸氨氯地平给药，其化学上确定为(R.S.)3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐(C20H25ClN2O5·AC6H6O3S)。盐酸贝那普利和苯磺酸氨氯地平的组合在美国作为用于口服给药的胶囊由Novartis以商品名销售。胶囊被配制成含有相当于2.5mg、5mg或10mg的氨氯地平游离碱的量的苯磺酸氨氯地平和10mg或20mg的盐酸贝那普利的四种不同强度，提供了下述可获得的组合：2.5/10mg、5/10mg、5/20mg和10/20mg。被标明用于治疗高血压。
所述′802专利教导“贝那普利和氨氯地平是物理不相容的物质。因此，如果将其加入单一剂型中，它们必须保持物理分离”第3栏，第48-50行。
本发明人出人意外地发现了制备包含氨氯地平和贝那普利的药物组合物的方法，其中不需要物理分离这两种药物组分。本文提供了这样的药物组合物和制备其的方法。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供了一种稳定的药物组合物，其包括贝那普利、其溶剂化物、酯或可药用盐，和氨氯地平或其溶剂化物、酯或可药用盐。该药物组合物是稳定的，即，在约75％相对湿度下，在约40℃，储存约3个月后，其包含相对于贝那普利不超过2.5％重量的(s，s)-二元酸和/或相对于氨氯地平不超过0.3％重量的杂质D。优选地，所述贝那普利是盐酸贝那普利，所述氨氯地平是苯磺酸氨氯地平。
在一个优选的实施方案中，所述贝那普利和氨氯地平彼此物理接触。
在另一个实施方案中，所述盐酸贝那普利为通过湿法制粒制备的，所述苯磺酸氨氯地平为通过干法加工制备的。
在另一个实施方案中，本发明提供一种方法，其包括如下步骤：通过湿法制粒制备贝那普利组合物；通过干法加工制备氨氯地平组合物；和使贝那普利组合物和氨氯地平组合物接触，得到组合的药物组合物。
湿法制粒优选地包括混合盐酸贝那普利与一种或多种优选地选自下述的药用赋形剂的步骤：预胶化淀粉、乳糖一水合物、淀粉、交聚维酮和微晶纤维素；加入制粒溶液，得到湿颗粒，其中所述制粒溶液包括水和任选地聚山梨醇酯80、聚维酮、或两者；干燥该湿颗粒，得到干颗粒；并研磨该干颗粒。
干法加工优选地包括过筛苯磺酸氨氯地平与一种或多种优选地选自下述的药用赋形剂的混合物的步骤：磷酸氢钙、淀粉羟乙酸钠、微晶纤维素和胶态二氧化硅；和共混该混合物。
在一个实施方案中，干法加工进一步包括过筛一种或多种另外的药用赋形剂，优选交聚维酮和/或硬脂酸镁，和将所述另外的药用赋形剂和所述混合物共混。
在另一个实施方案中，所述方法包括包封该组合的药物组合物的步骤。
在一个实施方案中，本发明提供一种贝那普利组合物，其包括相对于总贝那普利组合物约5％重量至约20％重量的盐酸贝那普利、约15％重量至约20％重量的预胶化淀粉、约25％重量至约35％重量的乳糖一水合物、约10％重量至约15％重量的淀粉、约5％重量的交聚维酮、约15％重量至约25％重量的微晶纤维素、约0.1％重量至约2％重量的聚山梨醇酯80和约5％重量的聚维酮。
在另一个实施方案中，本发明提供一种氨氯地平组合物，其包括相对于总氨氯地平组合物约2％重量至约10％重量的苯磺酸氨氯地平、约25％重量至约30％重量的磷酸氢钙、约1％重量至约2％重量的淀粉羟乙酸钠、约50％重量至约60％重量的微晶纤维素、约1％重量的胶态二氧化硅、约5％重量的交聚维酮和约0.2％重量至约2％重量的硬脂酸镁。
附图说明
图1说明了用于制备包括贝那普利和氨氯地平的混合物的胶囊的方法流程图。
发明详述
在一个实施方案中，本发明提供了一种稳定的药物组合物，其包括贝那普利、其溶剂化物、酯或可药用盐，和氨氯地平、其溶剂化物、酯或可药用盐。如本文使用的一般术语氨氯地平指游离碱形式。在本发明的稳定的药物组合物中，所述贝那普利优选盐酸贝那普利，所述氨氯地平优选苯磺酸氨氯地平。
该药物组合物为稳定的，即，该药物组合物包含低水平的降解产物。部分地，所述组合物减慢和/或避免了活性成分的降解，从而减少了储存后存在于活性成分中的杂质量。贝那普利的主要降解产物为(s，s)-二元酸(贝那普利拉)，其为贝那普利的活性代谢物。氨氯地平的主要降解产物为杂质D(-乙基5-甲基2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基吡啶-3，5-二羧酸酯)。贝那普利和氨氯地平的降解产物说明概述在表1中。
表1：对贝那普利和氨氯地平的降解产物的限制

在一个实施方案中，在所述药物组合物在约75％相对湿度下，在约40℃，储存约3个月后，该药物组合物包含相对于贝那普利不超过2.5％重量的(s，s)-二元酸和/或相对于氨氯地平不超过0.3％重量的杂质D。
在一个优选的实施方案中，所述贝那普利和氨氯地平彼此物理接触。物理接触的实例包括在片剂层之间无包衣的界面的物理接触、在液体口服或可注射的剂型的液体介质内的物理接触和这两个活性成分的共混的混合物内的物理接触。在一个优选的实施方案中，包括所述两种活性成分的共混的混合物作为胶囊填充物使用。
所述药物组合物优选地包含约10mg至约20mg的盐酸贝那普利，更优选约10mg或约20mg。优选地，苯磺酸氨氯地平的量相当于约2.5mg至约10mg的氨氯地平游离碱。更优选地，苯磺酸氨氯地平的量相当于约2.5mg、约5mg或约10mg的氨氯地平游离碱。优选地，贝那普利与氨氯地平的比例相当于约2∶1至约4∶1的重量比，更优选约2∶1或约4∶1。
在一个实施方案中，所述盐酸贝那普利是通过湿法制粒制备的，所述苯磺酸氨氯地平是通过干法加工制备的。湿法制粒和干法加工在下文更进一步详细描述。
在一个实施方案中，本发明提供一种制备包括贝那普利和氨氯地平的药物组合物的方法。所述包括贝那普利和氨氯地平的药物组合物被称为组合的药物组合物。所述方法包括如下步骤：通过湿法制粒制备贝那普利组合物；通过干法加工制备氨氯地平组合物；和使贝那普利组合物和氨氯地平组合物接触，得到组合的药物组合物。图1描述了该方法的优选的实施方案。
湿法制粒优选地包括混合盐酸贝那普利与一种或多种药用赋形剂的步骤；加入制粒溶液以得到湿颗粒，其中所述制粒溶液优选地包括水和任选地一种或多种另外的赋形剂；干燥该湿颗粒，得到干颗粒；和研磨该干颗粒。药用赋形剂在下文进一步详细描述。对于贝那普利组合物，优选的药用赋形剂包括预胶化淀粉、乳糖一水合物、淀粉、交聚维酮、微晶纤维素、聚山梨醇酯80和聚维酮。
干法加工优选地包括过筛苯磺酸氨氯地平与一种或多种药用赋形剂的混合物的步骤；和共混该混合物。如有必要，进行过筛步骤以避免包含团块和杂质。对于氨氯地平组合物，优选的药用赋形剂包括磷酸氢钙、淀粉羟乙酸钠、微晶纤维素和胶态二氧化硅。优选地，过筛所述混合物穿过30目的尺寸。
在一个实施方案中，干法加工进一步包括过筛一种或多种另外的药用赋形剂和共混所述另外的药用赋形剂和所述混合物，即氨氯地平组合物。在一个优选的实施方案中，在将另外的药用赋形剂与贝那普利组合物混合后，再将其与氨氯地平组合物共混。优选的另外的药用赋形剂包括交聚维酮和硬脂酸镁。优选地，交聚维酮过筛穿过30目的尺寸。优选地，硬脂酸镁过筛穿过50目的尺寸。
在一个实施方案中，所述方法包括包封该组合的药物组合物的步骤。
在一个优选的实施方案中，该方法包括混合盐酸贝那普利与一种或多种选自下述的药用赋形剂的步骤：预胶化淀粉、乳糖一水合物、淀粉、交聚维酮和微晶纤维素；加入制粒溶液以得到湿颗粒，其中所述制粒溶液包括水、聚山梨醇酯80和聚维酮；干燥该湿颗粒以得到干颗粒；研磨该干颗粒；过筛苯磺酸氨氯地平和一种或多种选自下述的药用赋形剂的混合物穿过30目筛：磷酸氢钙、淀粉羟乙酸钠、微晶纤维素和胶态二氧化硅；共混该混合物与干颗粒以形成合并的药物组合物；过筛交聚维酮穿过30目筛；共混交聚维酮与合并的药物组合物；过筛硬脂酸镁穿过50目筛；共混硬脂酸镁与合并的药物组合物；和包封该合并的药物组合物。
在一个实施方案中，本发明提供一种贝那普利组合物，其包括相对于总贝那普利组合物约5％重量至约20％重量的盐酸贝那普利、约15％重量至约20％重量的预胶化淀粉、约25％重量至约35％重量的乳糖一水合物、约10％重量至约15％重量的淀粉、约5％重量的交聚维酮、约15％重量至约25％重量的微晶纤维素、约0.1％重量至约2％重量的聚山梨醇酯80和约5％重量的聚维酮。
在另一个实施方案中，本发明提供一种氨氯地平组合物，其包括相对于总氨氯地平组合物约2％重量至约10％重量的苯磺酸氨氯地平、约25％重量至约30％重量的磷酸氢钙、约1％重量至约2％重量的淀粉羟乙酸钠、约50％重量至约60％重量的微晶纤维素、约1％重量的胶态二氧化硅、约5％重量的交聚维酮和约0.2％重量至约2％重量的硬脂酸镁。
可以将本发明的组合物制备成要例如口服给药的药物。用于口服给药的适当的形式包括固体形式，比如片剂、粉末、颗粒剂、胶囊。
除了活性成分外，本发明的组合物可以包含一种或多种赋形剂或辅料。赋形剂为惰性组分，将其加入药物组合物是为了稀释该药物组合物或赋予它形式或坚固性。辅料辅助活性成分作用。赋形剂和辅料的选择及用量可以由制剂科学家基于经验和本领域中标准方法和参考文献容易地确定。
稀释剂增加了固体药物组合物的体积，并可以制备易用于患者和护理工作者操作的包含所述组合物的药物剂型。用于固体组合物的稀释剂包括，例如微晶纤维素(例如)、微粒纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、磷酸氢钙二水合物、正磷酸钙、甘露醇、粉末状纤维素和山梨糖醇。
要压制成剂型比如片剂的固体药物组合物可以包括其功能包括在压制后有助于结合活性成分与其它赋形剂的赋形剂。用于固体药物组合物的结合剂包括羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如)、羟丙基甲基纤维素(例如)、甲基纤维素、聚维酮(例如)、预胶化淀粉和淀粉。
压制的固体药物组合物在患者胃中的溶出速率可以通过向所述组合物加入崩解剂来增加。崩解剂包括羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠(例如)、交聚维酮(例如)、微晶纤维素、波尔阿克里林(polacrilin)钾、预胶化淀粉、淀粉羟乙酸钠(例如)和淀粉。
可以加入助流剂以增加非压制固体组合物的流动性和改善剂量给药的精确性。可以起助流剂作用的赋形剂包括胶态二氧化硅、三硅酸镁、粉末状纤维素、淀粉和滑石。
当剂型比如片剂是通过压制粉末组合物制备时，该组合物经受例如来自冲头和冲模的压力。某些赋形剂和活性成分具有粘附到冲头和冲模的表面的趋势，其可引起所述产物具有凹痕及其它表面不规则。可以向组合物中加入润滑剂以减少粘附和方便产物从冲模中释放。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。
本发明的剂型可以是含有本发明组合物的胶囊，优选粉末状的和/或颗粒状的本发明固体组合物，包含在硬或软壳内。所述壳可由明胶制备，且可任选地包含增塑剂比如甘油和山梨糖醇，及遮光剂或着色剂。
尽管在任何给定的情况下最适当的给药将取决于要治疗的疾病的性质和严重性，但本发明最优选的途径是口服。所述剂型可方便地存在于单位剂型中，且可通过药物领域熟知的任何方法来制备。
用于片剂或填充胶囊的组合物可以通过湿法制粒制备。在湿法制粒中，共混粉末状形式的某些或所有的活性成分和赋形剂，然后在引起粉末结块成颗粒的液体，典型地为水，的存在下，进一步混合。过筛和/或研磨、干燥该颗粒，过筛和/或研磨至期望的粒径。然后，可以将该颗粒任选地与其它成分一起填充到胶囊中。该方法是制备本发明的贝那普利组分的优选的方法。
通常可以通过干法制粒来制备颗粒状组合物。例如，可以将活性剂和赋形剂的共混的组合物压制成条或片材，然后粉碎成紧密的颗粒。随后将紧密的颗粒压制成片剂或填充到胶囊中。该技术更适于本发明的氨氯地平组分，但是更优选地是使用氨氯地平和赋形剂的共混的粉末组合物。
本发明的胶囊填充物可以包括任一项前述的共混物和颗粒，即如上所述的，然而，最优选的是包含通过湿法制粒制备的贝那普利颗粒与氨氯地平和赋形剂的干共混的粉末组合物的混合的胶囊。
至此，已经参照某些优选的实施方案描述了本发明，本发明现在将通过下述非限制性的实施例进一步阐述。
实施例
实施例1：苯磺酸氨氯地平/盐酸贝那普利胶囊
包含盐酸贝那普利和苯磺酸氨氯地平的胶囊是通过下述方法制备的。
盐酸贝那普利颗粒的制备-部分I：
在造粒混合机中混合下述物质：预胶化淀粉(Starch STA-RX-1500)、乳糖一水合物NF(100目)、盐酸贝那普利、淀粉NF、交聚维酮NF和微晶纤维素NF(Avicel PH 101)。通过将纯净水USP加入聚山梨醇酯80NF和PVP K-30(聚维酮USP)的混合物中制备制粒溶液，同时混合并连续混合直到溶解。然后，将该制粒溶液加入到造粒混合机中并混合，直到得到颗粒。然后，在流化床式干燥机中干燥该颗粒。然后，在摇摆式制粒机中研磨该干燥的颗粒，并将其放入容器中。
干混合(氨氯地平)-部分II：
过筛下述物质：苯磺酸氨氯地平、无水磷酸氢钙USP(粉末)和淀粉羟乙酸钠NF。然后，将过筛的物质转移到掺混机中并共混。过筛微晶纤维素和胶态二氧化硅，将其加入在掺混机中的混合物中，并混合。然后，将该混合物转移到容器中。
氨氯地平和盐酸贝那普利的组合-部分III
将部分I的颗粒和部分II的干混合物放置在掺混机中并共混。过筛交聚维酮，并将其加入所述掺混机中，共混该混合物。然后，过筛硬脂酸镁，并将其加入所述掺混机中，共混该混合物。
包封-部分IV：
将部分III的最终共混物填充到胶囊中。具体组成描述在表2中。
表2：苯磺酸氨氯地平/盐酸贝那普利胶囊

*仅用于制粒加工
**3.465mg、6.93mg和13.86mg的苯磺酸氨氯地平分别相当于2.5mg、5mg和10mg的氨氯地平游离碱。
实施例2：稳定性研究
在40℃和75％的相对湿度下的3个月期间，用HPLC测定苯磺酸氨氯地平/盐酸贝那普利胶囊的降解产物。结果概述在下表3中。