持续释放药用组合物及其用途.pdf

本发明涉及持续释放药用组合物及其用途并提供2型糖尿病以及与糖尿病相关的病症的治疗方法，所述方法包括给予需要治疗的人或非人类哺乳动物有效非中毒量的一种胰岛素致敏剂，以便提供其血浆浓度至少为所述胰岛素致敏剂有效血浆水平范围内的阈值水平(“血浆阈浓度”)的所述胰岛素致敏剂，本发明还提供用于这种方法的组合物和用于这种方法中的活性剂血浆浓度的测定方法的组合物。

权利要求书
1.  持续释放药用组合物，该组合物为单位剂量的形式并且适用于口服，该组合物包括2-12mg的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基)乙氧基]苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮或者其药学上可接受盐或溶剂化物及其药学上可接受的载体，所述单位剂量组合物在一段高达24小时的时间内提供血浆浓度为至少50ng/mL的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基)乙氧基]苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮。

2.  根据权利要求1的持续释放药用组合物，其中所述组合物包括4-8mg的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基)乙氧基]苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮或者其药学上可接受盐或溶剂化物。

3.  根据权利要求1或2的持续释放药用组合物，其中所述组合物在一段16小时的时间内提供血浆浓度为至少50ng/mL的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基)乙氧基]苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮。

4.  根据权利要求1或2的持续释放药用组合物，其中所述组合物在一段12小时的时间内提供血浆浓度为至少50ng/mL的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基)乙氧基]苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮。

5.  根据权利要求1-4中任一项的持续释放药用组合物，其中所述组合物提供血浆浓度为50-200ng/mL的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基)乙氧基]苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮。

6.  根据权利要求5的持续释放药用组合物，其中所述组合物提供血浆浓度为50-120ng/mL的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基)乙氧基]苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮。

7.  根据权利要求5的持续释放药用组合物，其中所述组合物提供血浆浓度为90-110ng/mL的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基)乙氧基]苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮。

8.  根据权利要求1的持续释放药用组合物，所述组合物为片剂或胶囊的形式。

9.  根据权利要求1-8中任一项的持续释放药用组合物，其中5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基)乙氧基]苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮为马来酸盐的形式。

10.  权利要求1-9中任一项的持续释放药用组合物在制备用于治疗2型糖尿病以及与糖尿病相关的病症的药物中的用途。

说明书持续释放药用组合物及其用途
本申请是申请号为200510120158.3母案的分案申请。该母案的申请日为1999年11月12日；发明名称为“新型治疗方法”。
技术领域
本发明涉及一种新治疗方法，特别是涉及治疗2型糖尿病以及与其相关的病症的治疗方法，还涉及到用于这种方法的药物组合物。
背景技术
欧洲专利申请公布号0,306,228提及某些噻唑烷二酮衍生物，这些衍生物被公开为具有抗高血糖和低脂血活性。在EP 0306228中公开的一种具体的噻唑烷二酮-5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基)乙氧基]苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮(下文称为“化合物(I)”)WO94/05659中还提到化合物(I)特定的盐，包括实施例1的其马来酸盐。
化合物(I)是一类被称为“胰岛素致敏剂”的抗高血糖药的一个例子。具体地讲，化合物(I)则是一种噻唑烷二酮胰岛素致敏剂。
欧洲专利申请公布号：0008203，0139421，0032128，0428312，0489663，0155845，0257781，0208420，0177353，0319189，0332331，0332332，0528734，0508740；国际专利申请公布号：92/18501、93/02079、93/22445和美国专利号5104888和5478852等也公开了某些噻唑烷二酮胰岛素致敏剂。
被普遍认为具有胰岛素致敏剂活性的另一系列化合物，是以国际专利申请公布号WO93/21166和WO94/01420公开的化合物为代表的化合物。这些化合物在本文中被称为“环胰岛素致敏剂”。无环胰岛素致敏剂的其它例子公开于美国专利号5232945和国际专利申请公布号WO92/03425和WO91/19702中。
其它胰岛素致敏剂的例子是公开于欧洲专利申请公布号0533933、日本专利申请公布号05271204和美国专利号5264454中的化合物。
以上提及的出版物通过引用结合到本文中。
现在令人惊讶地表明：可以测定一种抗糖尿病药例如化合物(I)提供有效血糖控制的具体血浆浓度，提供有效血糖控制实际上是提供对血糖控制的最佳效应。因而能够使得某种抗糖尿病药在一定给药间隔内的给药方案得到最优化。本发明设想了药用组合物，这些药用组合物尤其是在一段持续的时间内提供血浆浓度为这些特定浓度的抗高血糖药如化合物(I)。
发明内容
因此，在第一个方面，本发明提出了一种针对2型糖尿病以及与其相关的病症的治疗方法，这种方法包括给予需要治疗的人或非人类哺乳动物有效非中毒量的一种胰岛素致敏剂如化合物(I)，以便提供其血浆浓度至少为所述胰岛素致敏剂有效血浆水平范围内的阈值水平(下文称为“血浆阈浓度”)的所述胰岛素致敏剂。
附图说明
图1涉及在给予总日剂量为4mg和8mg的Avandia后24小时给药间隔内化合物(I)(上图)和M10(下图)的受刺激的稳态浓度。
图2涉及基于在给予Avandia后方案对化合物(I)浓度的影响的PK/PD模型的、观察到的平均禁食葡萄糖浓度和预测的平均禁食血浆葡萄糖浓度随时间的曲线。
具体实施方式
这种血浆阈浓度在40-200ng/mL的范围中比较适合，包括50-200ng/mL，包括50-120ng/mL、60-120ng/mL、90-100ng/mL或95-105ng/mL。
一种适当的最低血浆阈浓度(下文称为“最低血浆阈浓度”)是特定胰岛素致敏剂的SC50浓度，对于化合物(I)而言，在40-65ng/mL的范围内，更合适的是41.1-61.7ng/mL，例如为50ng/mL，而更合适的值为51.4ng/mL。
一种优选的血浆阈浓度(下文称为“优选血浆阈浓度”)是SC50浓度的两倍，对于化合物(I)而言，其范围为80-130ng/mL，而更合适的是82.2-123.4ng/mL。例如为100ng/mL或102.8ng/mL。
此发明专门设计了一些疗法，其中所述胰岛素的血浆浓度基本上保持在最低血浆阈浓度到优选血浆阈浓度的范围内，对于化合物(I)而言，其血浆浓度在40-130ng/mL的范围中，而更合适的是41.1-123.4ng/mL，例如为50-100ng/mL或51.4-102.8ng/mL。
此发明还具体设想了一些疗法，其中胰岛素致敏剂的血浆浓度基本上保持在最低血浆阈浓度到优选血浆阈浓度或高于优选血浆阈浓度的范围内，对于化合物(I)而言，其血浆浓度范围为40ng/mL至≥130ng/mL，更合适的是41.1ng/mL至≥123.4ng/mL，例如为50ng/mL至≥100ng/mL或51.4ng/mL至≥102.8ng/mL。
本发明提供一种优选方式的疗法，其中胰岛素致敏剂血浆浓度基本上保持在优选血浆阈浓度或高于此浓度，对于化合物(I)而言，其血浆浓度基本上保持在≥100ng/mL，尤其是基本上保持在≥102.8ng/mL。
一种合适的噻唑烷二酮胰岛素致敏剂是化合物(I)。
其它合适的噻唑烷二酮胰岛素致敏剂包括5-[[4-[3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基]甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)；5-[4-[(1-甲基环己基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或环格列酮)；5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)；或5-[(2-苄基-2，3-二氢苯并吡喃)-5-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(或恩格列酮)。
一种具体的噻唑烷二酮胰岛素致敏剂是5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)。
一种具体的噻唑烷二酮胰岛素致敏剂是5-[[4-[3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基]甲氧基]苯基]甲基]噻唑烷-2，4-二酮(或曲格列酮)。
当这种胰岛素致敏剂是化合物(I)时，所述单位剂量适当地包括2-12mg，或更优选为4-8mg的药学上可接受形式的化合物(I)。
其它胰岛素致敏剂的合适单位剂量是本文所提及的出版物中指出的单位剂量，包括100-800mg曲格列酮，例如200mg、400mg、600mg或800mg；对于吡格列酮，包括5-50mg，包括10-40mg，例如20mg、30mg或40mg，也包括15mg、30mg和45mg吡格列酮。
如上所述，本发明的治疗作用可通过给予胰岛素致敏剂的药用组合物而适当地实现所述胰岛素致敏剂的药用组合物用来提供血浆浓度至少达到所述胰岛素致敏剂血浆阈浓度的所述胰岛素致敏剂。
因此，另一方面，本发明还提供包括胰岛素致敏剂和其药学上可接受的载体的药用组合物，这种组合物适合于在一段持续的时间内适当地提供血浆浓度至少为所述胰岛素致敏剂血浆阈浓度的所述胰岛素致敏剂。
适当的改进释放组合物为延迟释放组合物、脉冲释放组合物或缓慢释放组合物。
因此，另一方面，本发明也提供包含胰岛素致敏剂和药学上可接受的载体的改进释放药用组合物，所述组合物适合于在一段持续的时间内适当地提供血浆浓度至少为所述胰岛素致敏剂血浆阈浓度的所述胰岛素致敏剂。
所述载体适当地适用于提供血浆浓度至少为血浆阈浓度的所述胰岛素致敏剂。
所述改进的释放适当地是持续释放，例如在24小时内提供血浆浓度至少为血浆阈浓度的活性剂。
所述改进的释放适当地是脉冲释放，例如每24小时释放两次并使血浆浓度一直保持在至少为血浆阈浓度的活性剂。
本发明专门设计了这样的药用组合物，所述药用组合物适合于提供血浆浓度基本上维持在最低血浆阈浓度到优选血浆阈浓度范围内的所述胰岛素致敏剂，对于化合物(I)而言，其血浆浓度在40-130ng/mL范围内，而更适宜的范围是41.1-123.4ng/mL，例如为50-100ng/mL和51.4-102.8ng/mL。
本发明也设想了这样的药用组合物，所述药用组合物适合于提供血浆浓度基本上维持在优选血浆阈浓度或高于此浓度的所述胰岛素致敏剂，对于化合物(I)而言，其血浆浓度基本上为达到或超过100ng/mL，尤其是达到或超过102.8ng/mL。
所述组合物适当地是单位剂量组合物。
适宜的是，每剂胰岛素致敏剂维持胰岛素致敏剂的血浆阈浓度达几个小时或几个小时以上，例如，维持12、16或24小时。
适宜的是，这种治疗方法使得所述胰岛素致敏剂的血浆阈浓度维持或超过一段持续的时间。
人们会理解，所述胰岛素致敏剂，如化合物(I)，以各种药学上可接受的形式给予，这种药学上可接受的形式包括药学上可接受的衍生物，根据所述相关的药学活性剂的情况例如其盐、酯、溶剂化物。人们会理解，本发明包括所有药学上可接受形式的所述活性剂本身。
化合物(I)适当的药学上可接受的盐形式包括在EP 0306228和WO94/05659中描述的盐形式。其优选的药学上可接受的盐是其马来酸盐。
化合物(I)适当的药学上可接受的的溶剂化物形式包括在EP0306228和WO94/05659中描述的溶剂化物形式。特别是其水化物。
采用已知方法，例如描述于EP 0306228和WO94/05659的那些方法，可以制备化合物(I)、或其药学上可接的盐、或其药学上可接受的溶剂化物。EP 0306228和WO94/05659的公开内容通过引用结合到本文中。
化合物(I)可能以某种互变异构体的形式存在，术语化合物(I)包括所有的这些互变异构体形式，包括个别异构体和多种异构体的混合物。化合物(I)分子中有一手性碳原子，因此可以存在至多两种互变异构体形式，术语化合物(I)包括所有的这些异构体形式，而不管是以单个异构体还是混合物包括消旋体的形式存在。
运用已知方法，例如公开于以上提到的出版物或标准参考教科书，如British and US Pharmacopoeias，Remington’s PharmaceuticalSciences(Mack Publishing Co.)，Martindale The Extra Pharmacopoeia(London，the Pharmaceutical Press)中公开的方法，制备本文提到的胰岛素致敏剂。
当用于本文时，术语“糖尿病相关病症”包括前糖尿病相关病症、糖尿病本身相关病症以及糖尿病相关并发症。
当用于本文时，术语“前糖尿病相关病症”包括例如胰岛素抗性(包括先天性胰岛素抗性)、葡萄糖耐量异常以及血胰岛素增多的病症。
“糖尿病本身相关病症”包括高血糖症、胰岛素抗性(后天性胰岛素抗性)和肥胖症。与糖尿病本身相关的其它病症包括高血压和心血管疾病，尤其是动脉粥样硬化以及胰岛素抗性相关的病症。胰岛素抗性相关的病症包括多囊卵巢综合症、类固醇诱发的胰岛素抗性和妊娠期糖尿病。
“糖尿病相关的并发症”包括肾脏疾病尤其是II型糖尿病相关的肾脏疾病、神经病、视网膜病。
II型糖尿病相关的肾脏疾病包括肾炎、肾小球性肾炎、肾炎综合症、高血压性肾硬化和晚期肾病。
当用于本文时，术语“药学上可接受的”包括人以及兽医学用途，例如术语“药学上可接受的”包括兽医可接受的化合物。
当用于本文时，术语“SC50浓度”指的是对某种化合物禁食血糖浓度产生半最大效应的该化合物的血浆浓度。
为了避免疑问的产生，当提到药学上可接受形式的化合物(I)的数值量如mg量时，此数值量指的是化合物(I)本身的量：例如2mg马来酸盐形式的化合物(I)是含有2mg化合物(I)的马来酸盐的量。
糖尿病最好是II型糖尿病。
对血糖控制的鉴定可通过一些传统方法，例如可检测血糖控制的常用指标，例如禁食血浆葡萄糖和糖基化血红蛋白(Hb Alc)。这些指标采用标准方法测定，所述标准方法例如描述于如Tuescher A，Richterich P，Schweiz.Med Wschr.101(1971)，345和390，以及Frank P.，“Monitoring the Diabetic Patent with Glycosolated HemoglobinMeasurements”，Clinical Products 1988中的方法。
最好是，本发明的治疗方法将实现以下物质水平的改善：高级糖基化终产物(AGEs)、leptin和血清脂质，血清脂质包括总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇，包括其比率的改善；尤其是实现血清脂质水平的改善尤为可观，血清脂质水平的改善包括总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇量的改善，以及其比例的改善。
如上所述，本发明方法中的活性药物最好以药用组合物的形式给予。
上述组合物一般适用于口服。然而，它们可以适用于其他给药模式，例如胃肠外给药、舌下给药或和经皮给药。
所述组合物可以为片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂、可重建粉剂或液体制剂的形式，液体制剂例如口服或无菌胃肠外溶液或悬浮液。
为获得给药的一致性，最好是将本发明的组合物为单位剂量的形式。
用于口服单位剂量包装形式可以是片剂或胶囊形式，必要时，可以含有传统的赋形剂，如粘合剂、填充剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、润湿剂。
粘合剂的例子包括阿拉伯树胶、藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、dextrates、糊精、葡萄糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、预明胶化淀粉、藻酸钠、山梨醇、淀粉、糖浆、黄芪胶。
填充剂的例子包括有碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、可压制糖、糖果用糖、dextrates、糊精、葡萄糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸氢钙、果糖、甘油棕榈酸硬脂酸酯、甘油、氢化植物油1型、高岭土、乳糖、玉米淀粉、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、预明胶化淀粉、氯化钠、山梨醇、淀粉、蔗糖、糖球(sugar spheres)、滑石粉、磷酸钙、木糖醇。
润滑剂的例子包括硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯、硬脂酸镁、微晶纤维素、苯甲酸钠、氯化钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、十八烷基延胡索酸钠、滑石粉、硬脂酸锌。
助流剂的例子包括胶体二氧化硅、粉状纤维素、三硅酸镁、二氧化硅、滑石粉。
崩解剂的例子包括藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、交联纤维素钠(croscarmellose sodium)、聚乙烯吡咯烷酮、瓜尔胶、硅酸铝镁、微晶纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、polacrilin potassium、预明胶化淀粉、藻酸钠、十二烷基硫酸钠、乙醇酸淀粉钠。
药学上可接受的的润湿剂的例子是十二烷基硫酸钠。
所述固体口服组合物可通过传统的混匀、填充或压片的方法制得。重复的混匀操作可以用来将所述活性剂分布到整个利用大量填充剂的那些组合物中。这样的操作都是本领域中的传统的操作。所述片剂可通过普通药剂学实践中已知的方法包上包衣，尤其是肠溶衣。
口服液体制剂可以是乳剂、糖浆剂、酏剂形式，或可以设计成一种干制剂，以在使用之前用水或其它适当的溶媒重建。这些液体制剂可以含有常规添加剂，例如悬浮剂，如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化食用脂；乳化剂，如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸盐或阿拉伯树胶；非水溶媒(可以包括食用油)，如杏仁油、分馏椰子油、油性酯(例如甘油脂、丙二醇脂或乙醇脂)；防腐剂，如对羟基苯甲酸或山梨酸的甲酯或丙酯；如有需要，还可含有常规的矫味剂或着色剂。
对于胃肠外给药，用所述化合物与一种无菌溶媒，制备流体单位剂型；根据所用的浓度，可以将所述化合物悬浮于溶媒或溶解于其中。在制备溶液中，所述化合物可溶于注射用水，在将其装入管形瓶或安瓿瓶中之前过滤除菌，然后密封。有利的是，可以将辅助剂如麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶于溶媒中。为增强稳定性，所述组合物在装入管形瓶中且在真空下除去水后冷冻。胃肠外悬浮剂在制备时方法与上大致相同，其区别在于将化合物(I)悬浮于所述溶媒中而非溶于所述溶媒中，并且在除菌时不能除菌。所述化合物可以通过在悬浮于无菌溶媒之前暴露于环氧乙烷中来灭菌。
正如所述的，所述组合物最好为其量适合于相关日剂量的单位剂型。
本发明的疗法和组合物除含有胰岛素致敏剂外，也可以含有其它药物，包括其它抗糖尿病药，例如胰岛素促分泌剂、双胍抗高血糖药和α-葡糖苷酶抑制剂抗高血糖药。
在所述疗法中，所述药物可以一日给予1-6次，合适的是每日给予1次或2次，更优选每日一次。
组合物可以含有0.1％-99％(重量)的所述活性物质，最好含有10％-60％(重量)的所述活性物质，这取决于用药的方法。
如有需要，组合物可以为附有书写或印刷使用说明书的包装形式。对于可以测定给定化合物的血浆阈浓度如SC50浓度的方法为：
1)首先，使用标准药代动力学区室模型方法(如对于化合物(I)而言，将其浓度拟合一种区室模型)，得到该化合物血浆浓度对时间的数据，最好是利用来自人的数据；
2)然后将该化合物的模型预测浓度反馈到模型之中，用来测定各种给药后禁食血浆葡萄糖水平的变化；
3)利用一个间接药理学反应模型(模型IV)，如(Dayneka NL，GargV and Jusko WJ，Comparison of Four Basic Models of IndirectPharmacodynamic Responses.J.of Pharmacokineticss andBiopharmaceutics.第21卷，第4期，1993)所描述的模型，可以适宜地测定化合物的预测血浆浓度与禁食血浆葡萄糖之间的关系。该模型给出葡萄糖输入率(Kin)和输出率(Kout)、葡萄糖输出的最大刺激值(Smax)、Hill系数(γ)和该化合物的待测定的血浆阈浓度，如SC50浓度(即与半最大效应相关的浓度)的估计值。该模型为本发明的另一部分。
对于化合物(I)，有必要解释一下给药实际起始时间(第0周)和观察到的禁食血浆葡萄糖变化时间之间的时间延迟。该延迟因数通过模拟每一剂量水平而估计得到。化合物(I)的各剂量水平的平均延迟发现为292小时。该延迟因数通过假定第一次给药只发生在延迟因数指示的时间后而结合到用于获得禁食血浆葡萄糖的模型中去。认为该模型可能需要针对到其他噻唑烷二酮胰岛素致敏剂的延迟因数，而其他致敏剂的延迟因数将基本上与所发现的化合物(I)的延迟因数相似。也可能需要利用与本文公开的方法相似的方法来测定其它组合物的延迟因数。
本发明也包括上面提到的方法，任选地包括将所述延迟因数引入模型的步骤。
在另一方面，本发明提供一种含有胰岛素致敏剂和其药学上可接受的载体的药用组合物的制备方法，所述组合物适合于血浆浓度至少为血浆阈浓度的该胰岛素致敏剂，所述方法包括配制所述胰岛素致敏剂和所述药学上可接受的载体，以便提供血浆浓度至少为所述胰岛素致敏剂血浆阈浓度的该胰岛素致敏剂。
按照常规方法，如一些标准参考教科书中公开的方法，制备和配制用于所述疗法的组合物，所述教科书例如英国药典和美国药典(British and US Pharmacopoeias)，Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)，Martindale The Extra Pharmacopoeia(London，The Pharmaceutical Press(例如参见第31版第341页以及其中引用的页数)和Harry’s Cosmeticology(Leonard Hill books)或以上提及的出版物。
根据合适方法，例如公开于Sustained and Controlled Release DrugDelivery Systems，Joe R Robinson主编，第7卷，由Marcel Dekker出版，题目为Drugs and the Pharmaceutical Sciences；Controlled Drug Delivery，第二版，由Joe Robinson和Vince Lee编著，Marcel Dekker，1987和‘Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract’，编者：J G Hardy，S S.Davis和C G Wilson；还可参考参考书例如英国药典和美国药典、Remington’sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)、Martindale The ExtraPharmacopoeia(London，The Pharmaceutical Press)(例如参见第31版第341页和其中引用的页数)和Harry’s Cosmeticology(Leonard Hill Books)的那些方法，配制所述改进释放组合物。
预期在以上所提到的剂量范围内的本发明的组合物或方法无不利的毒理学作用。
                    实施例
实施例：在2型糖尿病患者中化合物(I)的药代动力学/药效学模型
我们开发了PK/PD模型，以表征化合物(I)对于糖尿病患者禁食血浆葡萄糖(FPG)的影响。开发这个模型运用了一个III期临床实验的禁食血浆葡萄糖的数据，此临床实验包括26周期间以平行组设计的安慰剂与化合物(I)的四种剂量/方案的比较。所评估的给药方案是：每日1次4mg和每日2次2mg、以及和每日1次8mg和每日2次4mg。
化合物(I)的药代动力学
化合物(I)的药代动力学利用一级口服吸收的一室模型来描述。利用I期群体药代动力学分析的群体参数估计值，预测在相同的III期临床实验中每个患者化合物(I)的口服清除和分布的稳态值(volume)的各个贝叶斯定理的估计值(bayesian estimates)。利用这些患者的平均posthoc口服清除(2.68L/h)和Vss/F(15.4L)值，预测用于所述药代动力学模式中每一种方案的平均浓度-时间曲线(图1)。
化合物(I)的药效学
利用在化合物(I)的各种给药之后、作为禁食血浆葡萄糖变化驱动力的化合物(I)的药代动力学，开发了一种修改过的间接反应模式IV。使用ADAPT II Release 4(D’Argenio and Schumizky，1979)进行模式拟合。
在缺乏化合物(I)的情况下，血浆葡萄糖水平受生成(kin)和利用(kout)的控制。化合物(I)的作用可描述为血浆葡萄糖利用的刺激S(t)，而S(t)在正文中被描述为FPG的减少(Eq.1)。Smax代表最大的刺激值，SC50是与半最大刺激值相关的化合物(I)的浓度，γ代表Hill类型函数的S型(signoidicity)参数(Eq.2)
dFPGdt=kin-kout·S(t)·FPG---Eq1.]]>
其中
S(t)=1+Smax·CPγSC50γ+CPγ---Eq2.]]>
图2中显示了5个治疗组的从给药(时间0)前6周到治疗26周的平均禁食血浆葡萄糖曲线。该PK/PD模型包括研究期间的禁食血浆葡萄糖反应的全部性质，这些由于观察到的和预期的禁食血浆葡萄糖浓度之间密切符合而得到证明(图2)。将首次给药和反应发作之间的估计的滞后时间(292小时)引入所述模型中。滞后时间使得模型可以描叙观察到的给药的前4周内的化合物(I)作用的缓慢发作。
拟合的稳态血浆葡萄糖浓度反映了对改变日剂量和不同给药频率(即每日1次对2次)的反应的差异(图2)。估计的药效学参数值示于以下表中：
  参数  估计值  CV％  kin，FPG/h的mg/dL  kout，h-1  Smax  SC50  γ  0.54  0.0023  0.44  51.4  3.1  4.5  4.5  7.1  10.7  36.6
根据这些数据，所述模型的Smax值提示最好FPG减少为160mg/dl。
尽管对于每日给予一次化合物(I)临床上有重要意义的血糖(glycaemia)的减少是明显的，研究024的观察结果是每日给予两次倾向于比每日一次更有效，这可以用在这些给药方案中化合物(I)的浓度时间曲线中的差异来解释。每日给予4mg 2次后，化合物(I)的浓度可保持在SC50以上达约21小时，与之相比每日给予8mg 1次，则只能保持14小时。
结论
每日给药1次与2次后对FPG减少的差别影响可以用PK/PD模式很好地描述。
参考文献
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上述具体说明和实施例公开了如何制备并利用本发明的组合物。然而，本发明并不仅限于如上提到的特定实施方案，还包括其在如下权利要求书范围内的所有改进形式。对于本文引用的杂志、、专利和其它出版物的各种参考文献都通过引用完全纳入本文。