干燥组合物.pdf

本发明目的是提供一种具有以下优点的干燥组合物，即甚至当干燥组合物处于非常湿润的环境下，组合物中的活性成分也很少失去其药理活性，并且组合物不会潮解而仍然保持干燥状态达很长一段时间。本发明的干燥组合物，至少包含一种选自有药理活性的蛋白质和有药理活性的多肽的活性成分以及至少一种作为稳定剂的选自疏水的氨基酸、疏水的二肽和疏水的三肽的疏水稳定剂。

权利要求书
1.  一种干燥组合物，包含憎水性氨基酸和选自干扰素、白介素的活性成分和人血清白朊，干燥组合物不含胶原质，且当活性成分为干扰素-α或干扰素-γ时，憎水性氨基酸选自选自缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸，当活性成分为白介素-1α或白介素-1β时，憎水性氨基酸为异亮氨酸。

2.  根据权利要求1的干燥组合物，其中活性成分是干扰素-α或干扰素-γ，氨基酸是缬氨酸。

3.  根据权利要求1的干燥组合物，其中活性成分是干扰素-α或干扰素-γ，氨基酸是亮氨酸。

4.  根据权利要求1的干燥组合物，其中活性成分是干扰素-α，氨基酸是异亮氨酸。

5.  根据权利要求2或3的干燥组合物，其中活性成分是干扰素-α。

6.  根据权利要求1的干燥组合物，其中活性成分是白介素-1α或白介素-1β。

7.  根据权利要求1的干燥组合物，其中干燥组合物是粒度大小范围从0.1微米到10微米的粒子。

8.  根据权利要求7的干燥组合物，其中活性成分是干扰素-α或干扰素-γ，氨基酸是缬氨酸。

9.  根据权利要求7的干燥组合物，其中活性成分是干扰素-α或干扰素-γ，氨基酸是亮氨酸。

10.  根据权利要求7的干燥组合物，其中活性成分是干扰素-α，氨基酸是异亮氨酸。

11.  根据权利要求7的干燥组合物，其中的活性成分是白介素-1α或白介素-1β。

12.  根据权利要求8-11任一项的干燥组合物，其中粒度在0.5微米到10微米的范围内。

13.  根据权利要求1～12的任意一项的干燥组合物，其通过喷雾干燥法获得。

说明书干燥组合物
本申请是1996年12月25日提交的题目为“干燥组合物”的中国专利申请96199310.3(对应国际申请PCT/JP96/03772)的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种干燥组合物。
背景技术
迄今为止，一些出版物已经公开了至少包括一种活性成分的干燥组合物，其中活性成分选自具有药理活性的蛋白质和具有药理活性的多肽与其稳定剂的混合物，包括人的血清白朊、糖类例如蔗糖、甘露糖醇等和氨基酸例如，甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸等(日本未审查的专利公开号102519/1980，EP80879A，EP82481A，日本未审查专利公开号181224/1984，EP401379A和EP168008A)。在这些相关的现有技术中，日本未审查专利号102519/1980，EP82481A，日本未审查专利号181224/1984和EP168008A公开的技术类似于本发明。
日本未审查专利号102519/1980公开了一种方法，把任何一种以聚乙烯为基材的非离子表面活性剂、抗生素、螯合剂、和芳香胺加入到含有干扰素的水溶液中，然后进行冷冻干燥以便稳定干扰素。
EP82481A公开了一种冷冻干燥的药物组合物，该组合物包含干扰素、足量的能稳定干扰素的氨基酸或选自甘氨酸、α-丙氨酸的衍生物及其药剂学上可接受的盐和合适的缓冲液。
日本未审查专利号181224/1984公开了含有干扰素的制剂，该制剂可通过把氨基酸或氨基酸和人血清白朊的混合物加入到含有干扰素的水溶液中，然后冷冻干燥而制得。在这篇文献中指定的可用的氨基酸是亲水的极性氨基酸，例如精氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸、丝氨酸和苏氨酸。该文献描述了在这些氨基酸中，特别优选谷氨酸。
EP168008A公开了含有人类γ干扰素的组合物，该组合物是在无机盐基本上不存在而氨基酸存在的条件下，进行冷冻或冷冻干燥而制得。该文献描述了可用的氨基酸是单氨基脂族烃基氨基酸。然而在该文献的实施例中只使用了甘氨酸，没有使用其它的氨基酸。
上述专利申请的目的都是为了提供冷冻干燥的、稳定的可作为针剂使用的药剂。
然而，上述文献公开的干燥组合物具有下述的严重缺陷。例如，当干燥组合物处于非常湿润的环境下，组合物中的活性成分失效，组合物由于潮解不再是干燥状态，因此外观也发生变化。另外当干燥组合物保存在带有橡皮塞的瓶子里，而橡皮瓶塞没有经过严格的干燥，则干燥组合物由于瓶塞的湿度而潮解，从而活性成分的药理活性变差。而且当干燥的颗粒状的组合物是通过对含有上述活性组分和稳定剂的溶液进行喷雾干燥而制得时，以及当使上述溶液先进行冷冻干燥然后磨碎时，每个颗粒的大小变化很大，因此很难保证最后产品颗粒均匀。特别是由于最终产品必然含有这样大尺寸的颗粒，而且颗粒尺寸在很潮湿的环境下增大，因此这种产品很难通过肺或咽途径给药。
发明公开
综上所述，本发明人进行了深入的研究，以开发克服了上述缺陷的干燥组合物。结果发明人发现克服上述缺陷的干燥组合物可通过使用下述特定的物质作为干燥剂组合物中活性成分的稳定剂。本发明是在上述发现的基础上完成的。
本发明涉及至少包括一种活性成分的干燥组合物，该活性成分选自包括有药理活性的蛋白质和有药理活性的多肽，该干燥组合物还至少包括一种疏水稳定剂，稳定剂选自包括疏水的氨基酸、疏水的二肽和疏水的三肽。
根据本发明，提供了一种克服了上述的传统缺陷的干燥组合物。例如，甚至干燥组合物处于非常湿润的环境下，组合物中的活性成分很少失去其药理活性，并且组合物不会潮解，并仍然保持干燥状态达很长一段时间，而且当对含有上述活性组分和稳定剂的溶液进行喷雾干燥而形成的颗粒状的干燥组合物时，以及当把含有活性成分和稳定剂的上述溶液先进行冷冻干燥然后磨碎时，都能够得到所要的颗粒大小均匀的颗粒，因此可以通过肺或咽途径给药。而且本发明中所用的的稳定剂具有便宜、易得到和易工业生产的优点。
本发明的干燥组合物包括下列的成分：
(1)干燥组合物至少包括一种选自具有药理活性的蛋白质和具有药理活性的多肽以及至少一种作为稳定剂的选自憎水指数至少是约3的由疏水氨基酸、疏水二肽和疏水三肽组成的疏水性稳定剂。
(2)如(1)项定义的干燥组合物，其中的稳定剂是憎水指数大约为3.8-4.5的疏水稳定剂。
(3)如(2)项定义的干燥组合物，其中的稳定剂是缬氨酸。
(4)如(2)项定义的干燥组合物，其中的稳定剂是亮氨酸。
(5)如(2)项定义的干燥组合物，其中的稳定剂是异亮氨酸。
(6)如(2)项定义的干燥组合物，其中的活性成分是干扰素。
(7)如(6)项定义的干燥组合物，其中的稳定剂是疏水氨基酸。
(8)如(7)项定义的干燥组合物，其中的活性成分是干扰素-α。
(9)如(2)项定义的干燥组合物，其中的活性成分是白介素。
(10)如(9)项定义的干燥组合物，其中的稳定剂是疏水氨基酸。
(11)如(1)项定义的干燥组合物，其中的颗粒大小范围从0.1微米到10微米。
(12)如(11)项定义的干燥组合物，其中的稳定剂是疏水稳定剂，其憎水指数大约为3.8-4.5。
(13)如(12)项定义的干燥组合物，其中的稳定剂是疏水氨基酸。
(14)如(13)项定义的干燥组合物，其中的稳定剂是缬氨酸。
(15)如(13)项定义的干燥组合物，其中的稳定剂是亮氨酸。
(16)如(13)项定义的干燥组合物，其中的稳定剂是异亮氨酸。
(17)如(12)项定义的干燥组合物，其中的活性成分是干扰素。
(18)如(17)项定义的干燥组合物，其中的稳定剂是疏水氨基酸。
(19)如(18)项定义的干燥组合物，其中的稳定剂是缬氨酸。
(20)如(18)项定义的干燥组合物，其中的稳定剂是亮氨酸。
(21)如(18)项定义的干燥组合物，其中的稳定剂是异亮氨酸。
(22)如(12)项定义的干燥组合物，其中的活性成分是白介素。
(23)如(22)项定义的干燥组合物，其中的稳定剂是疏水氨基酸。
(24)如(11)到(23)项定义的干燥组合物，其中的颗粒大小范围从0.5微米到10微米。
(25)如(1)到(23)项定义的干燥组合物通过喷雾干燥法获得。
(26)如(11)到(23)项定义的干燥组合物通过喷雾干燥法获得，颗粒大小范围从0.5微米到10微米。
用于本发明中的至少一种活性成分选自具有药理活性的蛋白质和具有药理活性的多肽，合适的这种活性成分的例子包括蛋白质，例如酶、血红蛋白、免疫球蛋白、荷尔蒙、凝结因子等，多肽包括抗病毒的多肽例如干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ等，调节免疫的多肽例如白介素1，2，3，4，5，6，7，8等，红细胞生成的多肽等。在本发明中，这些活性成分可以单独或组合使用。在本发明中可以使用许多种肽，包括自然存在的多肽，重组的多肽，化学合成的多肽等。
本发明的干燥组合物至少包括一种选自疏水氨基酸、疏水二肽和疏水三肽的被用作稳定剂的疏水的稳定剂。在本发明中，重要的是使用具有憎水指数(“表征蛋白质疏水特性的简单方法”，Jack Kyte andRussel F.Doolittel，J.Mol.Biol.，(1982)157，105-132)至少是3的疏水稳定剂。合适的疏水氨基酸的例子包括缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸等。合适的疏水二肽的例子包括亮氨酰-缬氨酸、异亮氨酰-缬氨酸、异亮氨酰-亮氨酸、苯丙氨酰-异亮氨酸等。合适的疏水三肽包括异亮氨酰-亮氨酰-缬氨酸、异亮氨酰-缬氨酰-苯丙氨酸、异亮氨酰-缬氨酰-异亮氨酸等。
用于本发明的优选的疏水的稳定剂的憎水指数至少是约3，优选是约3.8或更高，更优选的范围是从约3.8到4.5。特定的疏水稳定剂是疏水氨基酸，例如缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸等。在本发明中这些疏水氨基酸可以单独使用或组合使用。
本发明的干燥组合物所含的稳定剂的数量一般为40％重量(包括)-100％重量(不包括)，但不是特定限制，在某些情况下为50％重量(包括)-100％重量(不包括)，在某些情况下为60％重量(包括)-100％重量(不包括)，在某些情况下为70％重量(包括)-100％重量(不包括)。根据所用的活性成分的种类，本发明的干燥组合物中的疏水稳定剂的数量在一些情况下为80％重量(包括)-100％重量(不包括)。
本发明干燥组合物中所含的的活性成分的量随着所用的活性成分的种类而不同，不能一概而论。优选地，活性成分在干燥组合物中的数量为50％重量或更低，一些情况下为15％重量或更低，一些情况下为10％重量或更低，而在一些情况下为5％或更低。即使在活性成分相同的情况下，组合物中活性成分的数量随治疗的疾病或配方而变化，治疗足够量的活性成分可以包括在本发明的干燥组合物中。例如当使用干扰素或白介素时，其在干燥组合物中的合适的数量是1到10×107IU/mg，在某些情况下是10到8×107IU/mg，在一些情况下是100到6×107IU/mg，在一些情况下是100到4×107IU/mg，在一些情况下是100到3×107IU/mg，在一些情况下是100到2×107IU/mg，而在一些情况下是100到1×107IU/mg。
在本发明中，为了使干燥前的组合物稳定，使干燥后的微粒产品稳定，或防止粘附到容器上，可以在干燥前或干燥后加入合适的稳定剂，已知的稳定剂包括人的血清白朊，糖类例如蔗糖、甘露糖醇、茧蜜糖、麦芽糖等，氨基酸(不包括疏水氨基酸)例如甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸钠盐等，明胶，和表面活性剂例如聚氧化乙烯山犁糖酐脂肪酸酯、三油酸山犁糖酐、油醇、卵磷脂等。
当使用人的血清白朊时，加入的量一般是0％-20％重量，在一些情况下是从0％-30％重量，在一些情况下是0％-40％重量，一些情况下是0％-50％重量，一些情况下是0％-60％重量。
当不使用人的血清白朊时，优选至少加入一种已知的稳定剂，例如糖类，即，蔗糖、甘露糖醇、茧蜜糖、麦芽糖等，氨基酸(不包括疏水氨基酸)，例如甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸钠盐等，明胶，和表面活性剂即聚氧化乙烯山犁糖酐脂肪酸酯、三油酸山犁糖酐、油醇、卵磷脂等。优选地，把上述糖类、氨基酸和表面活性剂组合使用。
当把本发明的干燥组合物制成药剂例如(但不是仅限于)吸入剂时，干燥组合物按照下面的步骤进行制备。
当使用冷冻干燥法时，把至少包括一种选自具有药理活性的蛋白质和具有药理活性的多肽的活性成分与疏水稳定剂的原料溶液进行冷冻干燥，获得的冷冻干燥产品用喷雾磨碎装置、球形磨碎装置等进行微粒化。
当使用喷雾干燥法时，至少包括一种选自药理活性蛋白质和药理活性多肽的活性成分与疏水稳定剂的原料溶液进行喷雾干燥以生产微粒。
下面具体陈述制备本发明的干燥组合物的优选方法。
把如前所述的活性成分和疏水稳定剂溶解在水或水与低级醇的混合溶剂中。可以单独使用水，但是在本发明中，优选使用水和低级醇的混合物。用于本发明的优选实施例的低级醇是溶于水的醇，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、叔丁醇等。可以单独使用低级醇，但是可以混合使用两种或更多的溶剂。上述的低级醇中，特别优选乙醇。
用于本发明的合适的水和低级醇的混合比例如下所述。前者和后者的重量比是40-95∶60-5，优选的是40-80∶60-20，更优选的是60-80∶40-20，最优选的是60-70∶40-30。当低级醇混合的比例小于上述范围时，很难有效地制备出具有5.0μm或更小颗粒大小的干燥颗粒。相反，当低级醇比例大于上述范围时，活性成分很难溶解在上述的混合溶液中，并且发生浑浊，结果原料中的具有药理活性蛋白质等失去活性。
在本发明的方法的下一步中，把包含活性成分和疏水稳定剂的原料溶液喷雾到热的气流中干燥。热气流介质含有惰性气体，例如氮气等，在本发明中，优选空气。把原料喷雾到热气流中的条件不是很重要，但优选是在这样的条件下进行：喷雾压力0.5-10kg/cm2，优选1-3kg/cm2；喷雾浓度是1-100g/min，优选5-20g/min；用孔口直径表征的喷雾管直径是50-2000μm，优选是200-1000μm。
在本发明中，有效喷雾干燥的温度一般是约100℃-300℃，优选是约120℃-180℃。喷雾干燥后颗粒的湿度是5％或更少，优选是2％或更少。
本发明中，为了提高颗粒分散度，可以在喷雾干燥前或后向组合物中加入表面活性剂如聚氧化乙烯山犁糖酐脂肪酸酯、三油酸山犁糖酐、油醇、卵磷脂等。
按照上述本发明的方法，可以容易地把干燥组合物微粒化。
当本发明干燥组合物配制成吸入剂时，最后粒状产品的颗粒大小范围优选是从0.1μm到10μm，较优选的范围是0.5μm到10μm。
附图的简要说明
附图1是用异亮氨酸作为氨基酸生产粒状的干燥组合物的颗粒大小的分布图。
附图2是用丙氨酸作为氨基酸生产的干燥组合物的颗粒大小的分布图。
附图3是用脯氨酸作为氨基酸生产的干燥组合物的颗粒大小的分布图。
实现本发明的最佳方式
通过参考下列实施例进一步描述本发明。
实施例1
把适量的注射用蒸馏水加入到每个含有0.1ml含有干扰素-α的药物溶液(以后称为“IFN-α批量溶液”，滴定浓度：2×107IU/ml)、5mg多种氨基酸和1mg人血白朊(HSA)的小瓶中，得到1ml含有0.1ml药物的注射剂，然后冷冻干燥。在温度40℃，相对湿度(RH)75％，小瓶开口(没有加盖)的条件下，把样品放置三天。三天后测定IFN-α的滴定浓度，通过把干燥后IFN-α的活性测定值设定为100％，计算残留物的活性。进一步在温度40℃，RH75％，小瓶开口的条件下，把样品放置三天后，评估该样品的外观变化，结果列在下面表1中。
  表1
  憎水  指数  初始IFN-  α活性(％)  三天后在40℃及RH为75％条  件下测定的残留IFN-α的活性  (％)  外观变化  异亮氨酸  4.5  100  84.3  没有变化  缬氨酸  4.2  100  79.5  没有变化  亮氨酸  3.8  100  77.6  没有变化  苯丙氨酸  2.8  100  61.9  没有变化  丙氨酸  1.9  100  34.9  轻微潮解  甘氨酸  -0.4  100  69.2  几乎完全潮解  脯氨酸  -1.6  100  51.3  完全潮解  精氨酸  -4.5  100  48.8  完全潮解
如表1概括的结果，在IFN-α的稳定性和/或外观变化方面，即使在非常潮湿的环境下，使用憎水指数大于3的氨基酸获得的本发明产品比使用另外的氨基酸要好。
实施例2
(1)含有IFN-α和异亮氨酸的喷雾干燥的产品
把去离子水加入到50ml IFN-α批量溶液(滴定浓度：2×107IU/ml)，3500mg的异亮氨酸和700mg的HAS的混和溶液中，然后充分搅拌，制备700g IFN-α溶液。向700g的该IFN-α溶液中加入300g乙醇，使得水和乙醇的重量比为7∶3，然后把溶液喷雾干燥。
在下面入口空气的温度130℃，喷射压力2kg/cm2和喷射速度10g/min的条件下，，用喷雾干燥器(Yamato Science Co.，Ltd.生产的Yamato Pulvis Basic Unit Model GB-21)对上述溶液进行喷雾干燥产生干燥颗粒。
(2)用于对照组的含有异亮氨酸但不含有IFN-α的喷雾干燥产品
除了不使用IFN-α外，用类似(1)的方法制备干燥颗粒。
评估步骤(1)和步骤(2)制备的干燥颗粒的空气动力学平均颗粒大小(以体积为基础的分布)，结果列在下面的表2中。空气动力学平均颗粒大小的检测是通过用空气分散器(Amherst process Instruments)分散颗粒来实现的。测量是通过空气分拣器(Amherst Process Instrument，Inc.)来完成的。测量条件如下：气流剪切力：中等；样品颗粒供给速度：中速；脱附：标准；分散器振动开关：开。
表2
  空气动力学平均颗粒大小(μm)  异亮氨酸(对照剂)  0.9697  异亮氨酸(IFN)  0.9549
表2表明：IFN-α不影响喷雾干燥产品的空气动力学颗粒大小，颗粒的大小分布取决于使用的氨基酸本身的性质。
试验实施例1
为了制备含有0.5％重量的表3所列的氨基酸和0.1％重量的HSA的溶液，向溶液中加入合适的去离子水，并充分搅拌，制备700g氨基酸溶液。向700g溶液中加入乙醇，使得水和乙醇的重量比为7∶3，然后溶液进行喷雾干燥。
在下面入口空气的温度130℃，喷射压力2kg/cm2和喷射速度10g/min的条件下，用喷雾干燥器(Yamato Science Co.，Ltd.生产的Yamato Pulvis Basic Unit Model GB-21)对上述溶液进行喷雾干燥产生干燥颗粒。
评估通过上述方法获得的各干燥颗粒的水含量(在RH为96％的条件下，测定刚生产的产品的水含量和放置24小时后的水含量)和平均颗粒大小分布(体积基础分布)，结果见下列表3。
水含量测定：用Hiranuma自动湿气蒸发仪(LE-24S)蒸发干燥颗粒中的水分，用Hiranuma湿气微量分析仪(AQ-6)检测水分含量。
颗粒大小的测定：用激光衍射散射粒子大小分布检测装置(SeishinCo.，Ltd.生产的LEM-24S)来测定干燥颗粒的粒子大小分布(体积基础分布)。检测条件如下：分散器管口压力：5.0kg/cm2；折射率：1.33。
表3

列于表3的值是筛底的颗粒的累积百分比。例如“×50”表明较小的颗粒粒子大小累积占50％的体积。
以上述的方法评估用异亮氨酸、丙氨酸或脯氨酸作为氨基酸生成的干燥颗粒的颗粒大小分布，表示每种颗粒大小分布的图分别见图1，2，和3。
表1和图1，2，和3的结果表明，在甚至把产品放置在很湿润的环境下的水分吸收方面和/或在颗粒大小分布的均匀性方面，用憎水指数是3.8或以上的疏水氨基酸经喷雾干燥得到的产品比以其它氨基酸生成的产品要好。
实施例3
除了不加300g乙醇外，以类似于实施例2的方法制得干燥颗粒。
实施例4-7
除了用亮氨酸、缬氨酸、亮氨酰—缬氨酸或异亮氨酰—缬氨酰—亮氨酸代替异亮氨酸外，用类似于实施例2的方法制得干燥颗粒。
实施例8-22
除了用如表4所列数量的IFN-α批量溶液、异亮氨酸和HSA外，用类似于实施例2的方法制得干燥颗粒。
表4
  实施例  IFN-α(IU)  异亮氨酸(mg)  HSA(mg)  8  100×107  3500  0  9  100×107  3500  7  10  100×107  3500  70  11  1×107  3500  700  12  1×107  3500  0  13  1×107  3500  7  14  1×107  3500  70  15  10×107  3500  700  16  10×107  3500  0  17  10×107  3500  7  18  10×107  3500  70  19  1000×107  3500  700  20  1000×107  3500  0  21  1000×107  3500  7  22  1000×107  3500  70
实施例23-37
除了用如表5所列数量的IFN-α批量溶液，亮氨酸和HSA外，用类似于实施例4的方法制得干燥颗粒。
表5
  实施例  IFN-α(IU)  亮氨酸(mg)  HSA(mg)  23  100×107  3500  0  24  100×107  3500  7  25  100×107  3500  70  26  1×107  3500  700  27  1×107  3500  0  28  1×107  3500  7  29  1×107  3500  70  30  10×107  3500  700  31  10×107  3500  0  32  10×107  3500  7  33  10×107  3500  70  34  1000×107  3500  700  35  1000×107  3500  0  36  1000×107  3500  7  37  1000×107  3500  70
实施例38
向50ml IFN-α批量溶液(浓度：2×107IU/ml)、3500mg的异亮氨酸和700mg的HAS的混和溶液中加入合适的去离子水，并充分搅拌，制备700g IFN-α溶液。溶液进行冷冻干燥，收集冷冻干燥的产品并用喷射磨碎装置磨碎得到干燥颗粒。
实施例39-53
除了用如表6所列数量的IFN-α批量溶液、异亮氨酸和HSA外，用类似于实施例38的方法制得干燥颗粒。
表6
  实施例  IFN-α(IU)  异亮氨酸(mg)  HSA(mg)  39  100×107  3500  0  40  100×107  3500  7  41  100×107  3500  70  42  1×107  3500  700  43  1×107  3500  0  44  1×107  3500  7  45  1×107  3500  70  46  10×107  3500  700  47  10×107  3500  0  48  10×107  3500  7  49  10×107  3500  70  50  1000×107  3500  700  51  1000×107  3500  0  52  1000×107  3500  7  53  1000×107  3500  70
实施例54
除了用3500mg亮氨酸代替异亮氨酸、使用冷冻干燥外，用类似于实施例38的方法制得干燥颗粒。
实施例55-69
除了用如表7所列数量的IFN-α批量溶液，亮氨酸和HSA外，用类似于实施例54的方法制得干燥颗粒。
表7
  实施例  IFN-α(IU)  亮氨酸(mg)  HSA(mg)  55  100×107  3500  0  56  100×107  3500  7  57  100×107  3500  70  58  1×107  3500  700  59  1×107  3500  0  60  1×107  3500  7  61  1×107  3500  70  62  10×107  3500  700  63  10×107  3500  0  64  10×107  3500  7  65  10×107  3500  70  66  1000×107  3500  700  67  1000×107  3500  0  68  1000×107  3500  7  69  1000×107  3500  70
实施例70
除了用50mlIFN-γ批量溶液(浓度滴定：2×107IU/ml)代替IFN-α批量溶液，用类似于实施例2的方法制得干燥产品。
实施例71
除了用50ml含有在71位的半胱氨酸被丝氨酸代替(EP公开号237073A所述A；滴定浓度：1.2×108IU/ml)的白介素-1β批量溶液代替IFN-α批量溶液外，用类似于实施例2的方法制得干燥产品。
实施例72
除了用50ml含有白介素-1α的批量溶液代替IFN-α批量溶液(干扰素的36位的天冬酰胺被天冬氨酸代替，在141位的半胱氨酸被丝氨酸代替)(EP公开号237073A所述；滴定浓度：1.3×108IU/ml)外，用类似于实施例2的方法制得干燥产品。
实施例73
除了用50mlIFN-γ批量溶液(滴定浓度：2×107IU/ml)代替IFN-α批量溶液外，用类似于实施例38的方法生成干燥产品。
实施例74
除了用50ml含有在71位以丝氨酸代替半胱氨酸(EP公开号237073A所述；滴定浓度：1.2×108IU/ml)的干扰素-1β批量溶液代替IFN-α批量溶液，用类似于实施例38的方法生成干燥产品。
实施例75
除了用50ml含有干扰素-1α批量溶液代替IFN-α批量溶液(干扰素在36位以天冬氨酸代替天冬酰胺，在141位以丝氨酸代替半胱氨酸(EP公开号237073A所述；滴定浓度：1.2×108IU/ml))，用类似于实施例38的方法生成干燥产品。
实施例76-91
除了用表8所列数量的IFN-α批量溶液和疏水稳定剂(亮氨酸和缬氨酸)和其它稳定剂(甘氨酸、蔗糖或甘露糖醇)外，使用与实施例2相似的方法制备干燥颗粒。
表8

实施例92-107
除了用表9所列数量的IFN-α批量溶液和疏水稳定剂(亮氨酸和缬氨酸)及其它稳定剂(甘氨酸、蔗糖或甘露糖醇)外，使用与实施例38相似的方法制备干燥颗粒。
表9