唑烷酮衍生物及其作为抗生素的用途.pdf

本发明提供了式(I)的新型唑烷酮化合物，其中，A是一些任选被取代的杂环；R1、R2、R3和R4独立地选自-H和卤素；X选自O、S、NR9和CR9R10；R9和R10具有不同含义；Y选自O、S、SO、SO2、NO、NR12和CR12R13；R12和R13具有不同含义。还提供了制备这类化合物的不同方法。式(I)的唑烷酮化合物有抗革兰氏阳性的和一些革兰氏阴性的人和兽病原菌的活性，具有弱的单胺氧化酶(MAO)抑制活性。它们适用于治疗细菌感染。

权利要求书
1.  式(I)的化合物或其药物上可接受的盐：

其中，
R1、R2、R3和R4独立选自-H和卤素；
A选自由如下基团组成的组：


和
R5和R6独立地选自由如下基团组成的组：-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-COR8、-CSR8、-SO2R8、-OCOR8、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、-N-R21R22和T；或者R5和R6一起构成苯并、吡啶并、呋喃并、噻吩并、唑并、异唑并、噻唑并、异噻唑并、吡咯并、吡唑并或咪唑并稠合的部分，其中，所述稠合的部分又可被选自下组的取代基中的一个、两个或三个取代：-F、-Cl、-Br、-OH、-NO2、--CN、-CF3、-COR8、-CSR8、-SO2R8、-OCOR8、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基和-N-R21R22，或者选自环戊并、环己并、环庚并、亚甲二氧基和亚乙二氧基的稠合环，
其中，所述稠合环又可被选自下组的取代基中的一个、两个或三个取代：(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基；
R7选自由如下基团组成的组：-H、任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-N-R21R22和T；或者R7和R5或R6一起构成可能的话2至6个碳原子并且包含1至3个选自O、N、S、SO和SO2的基的环，该环又可被选自下组的取代基中的一个、两个或三个取代：(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基；
R8选自由如下基团组成的组：-H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、-N-R21R22和T；
R9和R10独立地选自由如下基团组成的组：-H、-CN、-NO2、-COR11、-SO2R11、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、-N-R21R22和T；
R11选自由如下基团组成的组：-H、-OH、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基和T；
R12和R13独立地选自由如下基团组成的组：-H、-OH、-CHR14R15、-CN、-COR14、-CSR14、-COOR14、-CSOR14、-CONR14R15、-CSNR14R15、-CON(R16)N(R14)R15、-SO2R14、-SO2OR14、-SO2NR14R15、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基和T；
R14和R15独立地选自由如下基团组成的组：-H、-OH、-COR16、-CSR16、-SO2R16、-NR17R18、任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、苯基、


和
R16是-H、-OH、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基和T；
R17和R18独立地选自由如下基团组成的组：-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-NO2、-CN、-NR19R20、-COR19、-CONR19R20、-SO2R19、-SO2NR19R20、任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基和T；或者R17和R18一起构成苯并稠合的部分，该部分又可被选自下组的取代基中的一个、两个或三个取代：-F、-Cl、-Br、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-COR8、-CSR8、-SO2R8、-OCOR8、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基和-N-R21R22，或者选自环戊并、环己并、环庚并、亚甲二氧基和亚乙二氧基的稠合环，其中，所述稠合环又可被选自下组的取代基中的一个、两个或三个取代：(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基；
R19和R20独立地选自由如下基团组成的组：-H、-OH、任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基和T；
R21和R22独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基和T，所述-N-R21R22基可能表示选自下组的杂环：吡咯烷基、哌啶基、任选被(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基N-取代的哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物和硫代吗啉基S-二氧化物；
T表示各自任选被取代的苯基或杂芳基，其中，杂芳基选自下组：吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、唑、噻唑、咪唑、吡唑、异唑、异噻唑、1，2，5-噻二唑、呋咱、1，2，4-二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，3-二唑、1，2，3-噻二唑、四唑、1，2，3，4-三唑和1，2，3，4-噻三唑，其中，所述任选取代的苯基或任选取代的杂芳基上任选存在的取代基可能是选自下组的取代基中一个、两个或三个：-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-COR8、-CSR8、-SO2R8、-OCOR8、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、NH-(C1-C6)烷基、NH-(C3-C6)环烷基、-N-二(C1-C6)烷基、-N-((C1-C6)烷基)((C3-C6)环烷基)、亚甲二氧基、亚乙二氧基以及杂环，所述杂环选自下组：吡咯烷基、哌啶基、任选被(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基N-取代的哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物和硫代吗啉基S-二氧化物；
X选自O、S、NR9和CR9R10；以及
Y选自O、S、SO、SO2、NO、NR12和CR12R13；并且
其中，(C1-C6)烷基的任选取代基可能是选自下组的一个、两个或三个：-F、-Cl、-NO2、-OR21、-COR21、-N-R21R22、氧代、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-CN、T、-COO-R21、-OCOR21、-CON-R21R22、-N(R21)-CO-R22、-OCON-R21R22和-N(R21)-COO-R22。

2.  权利要求1的化合物，其中，R1是-F，而且R2、R3和R4各自是-H。

3.  权利要求2的化合物，其中，X是O。

4.  权利要求2的化合物，其中，X是S。

5.  权利要求2的化合物，其中，X是N-CN。

6.  权利要求2-5的化合物，其中，A是


7.  权利要求6的化合物，其中，R5和R6各自是-H。

8.  权利要求6的化合物，其中，R5是甲基，而R6是甲氧基。

9.  权利要求6的化合物，其中，R5和R6选自由-F、-Cl和-Br组成的组。

10.  权利要求2-5的化合物，其中，A是


11.  权利要求10的化合物，其中，R5和R6各自是-H。

12.  权利要求10的化合物，其中，R5是甲基，而R6是甲氧基。

13.  权利要求10的化合物，其中，R5和R6选自由-F、-Cl和-Br组成的组。

14.  权利要求2-5任一项的化合物，其中，A是


15.  权利要求14的化合物，其中，R5和R6各自是-H。

16.  权利要求14的化合物，其中，R5是甲基，而R6是甲氧基。

17.  权利要求14的化合物，其中，R5和R6选自-F、-Cl和-Br。

18.  权利要求2-5任一项的化合物，其中，Y选自由O、S、SO和SO2组成的组。

19.  权利要求2-5任一项的化合物，其中，Y是NR12。

20.  权利要求19的化合物，其中，R12选自由-H、甲基和乙基组成的组。

21.  权利要求19的化合物，其中，R12选自由-CN、-COCH2CN、-COCH3、-COOCH3、-CONHCH3、-SO2CH3、-SOCH3和-SO2NHCH3组成的组。

22.  权利要求19的化合物，其中，R12是


23.  权利要求19的化合物，其中，R12选自由
和组成的组。

24.  权利要求19的化合物，其中，R12是


25.  权利要求24的化合物，其中，R13选自由如下基团组成的组：-H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、-CH2OH、-CH2NH2、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-CH2Cl、-CONH2、-CH2-CH＝CH2、-CH2-C≡CH、-CH＝CH2、-C≡CH和-CH＝CHN(CH3)2。

26.  权利要求19的化合物，其中，R12选自由
和组成的组。

27.  权利要求1-26任一项的化合物，它们是在唑烷酮环的C-5位具有S-构型的对映体。

28.  权利要求2的化合物，它是下式：


29.  权利要求2的化合物，它是下式：


30.  权利要求2的化合物，它是下式：


31.  权利要求2的化合物，它是下式：


32.  制备如权利要求1中定义的、当X是O时的通式(I)化合物的方法，该方法包括，用式(III)的相应酸的活化形式：

其中A如通式(I)中的定义，
对通式(II)的氨甲基中间体进行酰化：

其中R1、R2、R3、R4和Y如通式(I)中的定义。

33.  权利要求32的方法，其中，所述酸(III)的活化形式选自由酰基卤化物、咪唑化物、它的对硝基苯酯和2，4，5-三氯苯酯组成的组。

34.  权利要求32的方法，其中，所述酸(III)的活化形式是在选自下组的试剂的存在下就地制备的：三苯基膦、溴代三氯甲烷、二环己基碳二亚胺、2-氯吡啶阳离子、3-氯异唑阳离子、叠氮化磷酸二苯酯、N-羟基苯并三唑、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲，1--2-磺酰)-3-硝基-1H-1，2，4-三唑、苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷-六氟磷酸盐、1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐。

35.  制备如权利要求1定义的、当X是S时的通式(I)化合物的方法，该方法包括，将其中X是O的通式(I)的相应化合物与选自下列的硫化试剂反应：

P4S10(IViv)，Na2P4S11(IVv)和Na2P4S10O(IVvi)。

36.  权利要求35的方法，其中，所述硫化试剂是化合物(IVi)。

37.  制备如权利要求1定义的、当X是S时的通式(I)化合物的方法，该方法包括，将相应的氨甲基衍生物(II)：

其中R1、R2、R3、R4和Y如通式(I)中的定义，与烷基二硫代酰胺(IIIi)反应：

其中A如通式(I)中的定义，而且R是(C1-C6)烷基。

38.  制备如权利要求1定义的、当Y是SO时的通式(I)化合物的方法，该方法包括，用选自下组的试剂氧化其中Y是S的通式(I)的相应化合物：偏高碘酸钠、超化合价碘试剂、乙酸中的铬酸、吡啶中的铬酸、四乙酸铅、二氧化锰、硝酸铊(III)和臭氧。

39.  权利要求3 8的方法，其中，所述试剂是偏高碘酸钠。

40.  制备如权利要求1定义的、当Y是SO2时的通式(I)化合物的方法，该方法包括，用选自下组的试剂将其中Y是S的通式(I)的相应化合物氧化：乙酸中的过量过氧化氢和在N-甲基吗啉N-氧化物的存在下催化的四氧化锇。

41.  权利要求40的方法，其中，所述试剂是乙酸中的过量过氧化氢。

42.  制备如权利要求1定义的、当X是N-CN时的通式(I)化合物的方法，该方法包括，将通式(II)的氨甲基中间体：

其中R1、R2、R3、R4和Y如通式(I)中的定义，与通式(V)的氰基亚氨酸酯反应：

其中A如通式(I)中的定义，而且R是(C1-C6)烷基。

43.  权利要求1-31任一项的化合物在制备用于治疗人或动物细菌感染的药物中的应用。

44.  权利要求43的应用，其中，所述药物通过经口、肠胃外、吸入、经直肠、经皮或局部途径施用。

45.  权利要求43或44任一项的应用，其中，所述化合物以0.1至100mg/kg体重/天的量施用。

46.  权利要求45的应用，其中，所述化合物以1至50mg/kg体重/天的量施用。

47.  药物组合物，它包含治疗上有效量的权利要求1-31任一项定义的通式(I)的化合物，以及适当量的药物赋形剂或载体。

说明书唑烷酮衍生物及其作为抗生素的用途
技术领域
本发明涉及唑烷酮抗微生物化合物，它们具有抗革兰氏阳性菌和一些革兰氏阴性菌的活性以及弱的单胺氧化酶(MAO)抑制活性。
发明背景
唑烷酮是目前可获得的新型革兰氏阳性抗微生物剂中重要的化合物。唑烷酮与原核核糖体的50S亚基结合，防止用于蛋白质合成的起始络合物的形成。这是一种新的作用方式。其它蛋白质合成抑制剂要么封阻多肽伸长，要么引起mRNA的错读。利奈唑胺(N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-唑烷基]甲基]乙酰胺)是在美国和其它国家最先获准临床应用的抗微生物唑烷酮。
利奈唑胺最小抑制浓度(MICs)随试验方式、实验室以及由于轻度混浊的细菌存活导致的显著性而稍微改变，但是所有工作者都发现易感性分布是狭窄的和单峰的，对于链球菌(streptococci)、肠球菌(enterococci)和葡萄球菌(staphylococci)来说，MIC值在0.5和4μg/mL之间。对于抗其它抗生素的革兰氏阳性球菌(cocci)保持全活性，包括甲氧西林抗性葡萄球菌和万古霉素抗性肠球菌。莫拉氏菌属(Moxarella)、巴斯德氏菌属(Pasteurella)和拟杆菌属(Bacteroidesspp.)的MICs是2-8μg/mL，但是其它革兰氏阴性菌都呈抗性，这是由于内源外向通量活性(efflux activity)和革兰氏阴性菌外膜细胞呈现的摄取。
利奈唑胺旨在用于治疗带有下列感染的成人患者：
由金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(甲氧西林敏感性和抗性的菌株)或肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)(包括多抗病性菌株[MDRSP])引起的医院肺炎。MDRSP表示抗下列抗生素中的两种或更多种的分离菌：青霉素、第二代头孢菌素、大环内酯、四环素和甲氧苄啶/磺胺甲唑；
由金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感性菌株和抗性的菌株)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)或无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)引起的并发性皮肤和皮肤结构感染，包括糖尿病性足感染，没有伴发的骨髓炎；
由金黄色葡萄球菌(只有甲氧西林敏感性菌株)或酿脓链球菌引起的无并发症的皮肤和皮肤结构感染；
万古霉素抗性屎肠球菌(Enterococcus faecium)感染，包括具有并发的菌血症的情况；以及
由肺炎链球菌(包括多抗病性菌株[MDRSP])引起的群体获得性肺炎，还有并发菌血症的情况，或者由金黄色葡萄球菌(只有甲氧西林敏感性菌株)引起的群体获得性肺炎。
唑烷酮最初是作为治疗抑郁症和帕金森病的MAO抑制剂开发的。MAO是负责儿茶酚胺的分解代谢的主要酶之一。在人体内，MAO呈两种同种型，即MAO-A和MAO-B。MAO-A优先使5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素脱去氨基；MAO-B优先使苯基乙胺、苄胺和男人的多巴胺脱去氨基。通常的MAO-A抑制剂，例如吗氯贝胺或反苯环丙胺，被用作抗抑郁剂，而MAO-B抑制剂，例如司来吉兰，优选被用于帕金森病的治疗。美国专利3655687公开了具有显著的抗抑郁活性的5-羟甲基-3-取代的-2-唑烷酮衍生物。特别提到了该专利中公开的一种化合物，托洛沙酮，5-(羟甲基)-3-(3-甲基苯基)-2-唑烷酮。
托洛沙酮是MAO-A的选择性、可逆的抑制剂，并且已被临床应用。出于这种原因，对于利奈唑胺治疗的患者中是否会出现与已知由单胺氧化酶代谢的药物发生不利相互作用的迹象这个问题已经给予了特别的关注。在服用包括苯基丙醇胺和伪麻黄碱在内的某些肾上腺素能剂的患者中看到增强的加压响应，还特别注意到，应当减小接受利奈唑胺的患者服用这些药物的剂量。动物研究启示了，利奈唑胺适度地增强内源的和膳食的胺、酪胺以及其它拟交感神经的胺的加压效果。利奈唑胺的药品说明书警告说，不可将它与富含酪胺的食品结合，还大致了解它与肾上腺素能剂和5-羟色胺能剂的潜在相互作用。因此，需要具有最小MAO抑制活性的新型唑烷酮抗微生物化合物以消除潜在的药物和药物之间相互作用导致的相关副作用。
利奈唑胺的制备公开于PCT申请WO 9507271中。
PCT申请WO 03084534公开了用唑烷酮治疗糖尿病性足感染的方法，特别是用3-{4-[1-(2，3-二羟基-丙酰)-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基]-3，5-二氟-苯基}-5-(异唑-3-基氧基甲基)-唑烷-2-酮；2，2-二氟-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4-乙醇酰-哌嗪-1-基)苯基]-2-氧代-1，3-唑烷-5-基}甲基)硫代乙酰胺；以及利奈唑胺。
PCT申请WO 03063862公开了治疗需要唑烷酮的患者的方法，即，通过给予有效量的唑烷酮和有效量的选自维生素B2、维生素B6、维生素B12和叶酸的至少一种维生素。
专利申请DE 10105989和US 2003/0153610公开了N-((2-氧代-3-苯基-1，3-唑烷-5-基)-甲基)-杂环酰胺的制备及其在体外抑制血液凝固、特别是包含因子Xa的保藏的血液或生物样品方面的应用。US2003/0153610中公开的杂环酰胺限于噻吩基酰胺，而DE 10105989集中于含有氧代-或N-氧化物部分，具有取代基的N-[[3-[(4-取代的)-苯基]-2-氧代-5-唑烷基]甲基]-酰胺。此外，这些文献既没有描述抗细菌活性又没有描述MAO抑制活性。
WO 04007489描述了一些具有抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的抗细菌活性的唑烷酮衍生物。在该专利申请中，指出了在临床开发和应用利奈唑胺及其潜在同源物时出现的一些限制性：据说这类化合物具有诱导骨髓抑制和随之发生的血小板减少症的倾向，而且唑烷酮对单胺氧化酶的抑制促使临床医师建议在伴随应用肾上腺素能剂或5-羟色胺能剂和选择性5-羟色胺重摄取抑制剂期间慎重使用这类物质。
WO 04089944描述了某些取代的苯基唑烷酮，它们是抗一些人和畜的病原菌(包括革兰氏阳性需氧细菌以及厌氧生物)的有用的抗微生物剂。在该文献中，没有提及单胺氧化酶的抑制活性。
因此，明显的是，虽然存在过去的所有研究工作，但是仍需要发现比本领域已知的那些具有更低副作用的新型有效抗细菌剂。
发明概述
本发明人已经发现，本申请中公开的这类化合物是表现弱的MAO抑制活性的特别有活性的抗微生物剂，这意味着潜在药物-药物相互作用引起的相关副作用的显著降低。这是出于预料的，因为已知唑烷酮对单胺氧化酶的抑制可产生几种副作用，所以，技术人员不会在唑烷酮衍生物中探寻具有低的副作用或根本没有副作用的抗细菌剂。此外，本发明的化合物表现出与肠球菌属细菌相比抗葡萄球菌属细菌的选择性活性，这在需要抗葡萄球菌属的特定抗生素的疾病的治疗中是有价值的性能，所述疾病例如是群体获得性甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(CA-MRSA)感染，根据最近的研究，这些疾病在群体中获得了立足点并且似乎在美国向流行性水平发展。
总的来说，本发明提供了这一证据，即，新的N-[[(3-[4-取代的-苯基]-2-氧代-5-唑烷基]甲基]-胺化合物有抗革兰氏阳性的人和畜病原菌的特殊活性，特别有抗葡萄球菌属细菌的活性，具有弱的单胺氧化酶抑制活性。
本发明描述了式(I)表示的新的一类唑烷酮化合物：

或其药物上可接受的盐，其中A、R1、R2、R3、R4、X和Y都如下文的定义，它们是有抗革兰氏阳性和一些革兰氏阴性的人和畜病原菌的特殊活性的抗细菌剂，具有弱的单胺氧化酶(MAO)抑制活性。
本发明另一个目的是提供制备这类化合物的合成方法。本发明又一个目的涉及式(I)的化合物或其药物上可接受的盐的应用，即用于制备治疗包括人在内的哺乳动物的细菌感染的药物。最后那个方面也可阐释为，通过施用治疗上有效量式(I)的化合物或其药物上可接受的盐而治疗患有细菌感染的包括人在内的哺乳动物的方法。
发明详述
本发明涉及式(I)的新型唑烷酮化合物或其药物上可接受的盐：

其中
R1、R2、R3和R4独立地选自-H和卤素；
A选自由如下基团组成的组：


和
R5和R6独立地选自由如下基团组成的组：-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-COR8、-CSR8、-SO2R8、-OCOR8、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、-N-R21R22和T；或者R5和R6一起构成苯并、吡啶并、呋喃并、噻吩并、唑并、异唑并、噻唑并、异噻唑并、吡咯并、吡唑并或咪唑并稠合的部分，其中，所述稠合的部分又可被选自下组的取代基中的一个、两个或三个取代：-F、-Cl、-Br、-OH、-NO2、--CN、-CF3、-COR8、-CSR8、-SO2R8、-OCOR8、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基和-N-R21R22，或者选自环戊并、环己并、环庚并、亚甲二氧基和亚乙二氧基的稠合环，其中，所述稠合环又可被选自下组的取代基中的一个、两个或三个取代：(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基；
R7选自由如下基团组成的组：-H、任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、-N-R21R22和T；或者R7和R5或R6一起构成可能的话2至6个碳原子并且包含1至3个选自O、N、S、SO和SO2的基团的环，该环又可被选自下组的取代基中的一个、两个或三个取代：(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基；
R8选自由如下基团组成的组：-H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、-N-R21R22和T；
R9和R10独立地选自由如下基团组成的组：-H、-CN、-NO2、-COR11、-SO2R11、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、-N-R21R22和T；
R11选自由如下基团组成的组：-H、-OH、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基和T；
R12和R13独立地选自由如下基团组成的组：-H、-OH、-CHR14R15、-CN、-COR14、-CSR14、-COOR14、-CSOR14、-CONR14R15、-CSNR14R15、-CON(R16)N(R14)R15、-SO2R14、-SO2OR14、-SO2NR14R15、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基和T；
R14和R15独立地选自由如下基团组成的组：-H、-OH、-COR16、-CSR16、-SO2R16、-NR17R18、任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C4)烷氧基、苯基、

和
R16是-H、-OH、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基和T；
R17和R18独立地选自由如下基团组成的组：-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-NO2、-CN、-NR19R20、-COR19、-CONR19R20、-SO2R19、-SO2NR19R20、任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基和T；或者R17和R18一起构成苯并稠合的部分，该部分又可被选自下组的取代基中的一个、两个或三个取代：-F、-Cl、-Br、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-COR8、-CSR8、-SO2R8、-OCOR8、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基和-N-R21R22，或者选自环戊并、环己并、环庚并、亚甲二氧基和亚乙二氧基的稠合环，其中，所述稠合环又可被选自下组的取代基中的一个、两个或三个取代：(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基；
R19和R20独立地选自由如下基团组成的组：-H、-OH、任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基和T；
R21和R22独立地选自-H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基和T，所述-N-R21R22基可能表示选自下组的杂环：吡咯烷基、哌啶基、任选被(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基N-取代的哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物和硫代吗啉基S-二氧化物；
T表示各自任选被取代的苯基或杂芳基，其中，杂芳基选自下组：吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、唑、噻唑、咪唑、吡唑、异唑、异噻唑、1，2，5-噻二唑、呋咱、1，2，4-二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，3-二唑、1，2，3-噻二唑、四唑、1，2，3，4-三唑和1，2，3，4-噻三唑，其中，所述任选取代的苯基或任选取代的杂芳基上任选存在的取代基可能是选自下组的基团中的一个、两个或三个：-F、-Cl、-Br、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3、-COR8、-CSR8、-SO2R8、-OCOR8、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、NH-(C1-C6)烷基、NH-(C3-C6)环烷基、-N-二(C1-C6)烷基、-N-((C1-C6)烷基)((C3-C6)环烷基)、亚甲二氧基、亚乙二氧基以及杂环，该杂环选自下组：吡咯烷基、哌啶基、任选被(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基N-取代的哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物和硫代吗啉基S-二氧化物；
X选自O、S、NR9和CR9R10；以及
Y选自O、S、SO、SO2、NO、NR12和CR12R13；并且
其中，所述(C1-C6)烷基的任选取代基可能是选自下组的基团中的一个、两个或三个：-F、-Cl、-NO2、-OR21、-COR21、-N-R21R22、氧代、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-CN、T、-COO-R21、-OCOR21、-CON-R21R22、-N(R21)-CO-R22、-OCON-R21R22和-N(R21)-COO-R22。
优选地，本发明涉及式(I)的新型唑烷酮，其中，R1是-F；R2、R3和R4各自是-H；X是O、S和N-CN；Y是O、S、SO、SO2和NR12；A是选自下列的喹啉基
和
其中，R5和R6各自是-H；或者R5是甲基而R6是甲氧基；或者R5和R6选自由-F、-Cl和-Br组成的组；而且R12选自由如下基团组成的组：-H、甲基、乙基、-CN、-COCH2CN、-COCH3、-COOCH3、-CONHCH3、-SO2CH3、-SOCH3、-SO2NHCH3、

其中，R13选自由如下基团组成的组：-H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、-CH2OH、-CH2NH2、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-CH2Cl、-CONH2、-CH2-CH＝CH2、-CH2-C≡CH、-CH＝CH2、-C≡CH和-CH＝CHN(CH3)2。
本文中应用的术语“药物上可接受的盐”包括从下列有机酸和无机酸形成的任何盐，例如氢溴酸、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、己二酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、谷氨酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、1，5-萘二磺酸、草酸、新戊酸、丙酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、酒石酸等。
所述化合物是适用的抗微生物剂，能有效地抗一些人和畜微生物。实施例43阐明，本发明的化合物表现弱的MAO抑制活性，这表明这些化合物有能力使潜在的药物-药物相互作用最小化或消除，因为单胺氧化酶的强抑制作用可导致对于通常由单胺氧化酶代谢的其它化合物(包括几种药物)的清除率改变。此外，它特别与避免神经递质胺例如多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的水平增大有关。
实施例43还说明了，本发明的化合物表现出与肠球菌属细菌相比对葡萄球菌属细菌的选择性活性。与包含其它杂环的那些化合物例如WO 04089944中描述的那些相比，包含喹啉型结构的本发明的那些化合物清楚地显示了该性能。例如，本发明的实施例34的化合物对葡萄球菌属的活性比对肠球菌属的高100倍。该选择性在治疗需要抗葡萄球菌属的特定抗生素疗法的疾病中是有价值的性能。这些疾病包括金黄色葡萄球菌产生的感染，例如疖病、蜂窝织炎、脓毒症、肺炎、骨髓炎、心内膜炎、创伤化脓和食物中毒；表皮葡萄球菌(S.epidermidis)产生的感染，例如小的缝合脓肿和其它皮肤创伤，它们发生于人和其它动物的寄生皮肤和粘膜；猪葡萄球菌(S.hycius)产生的感染，例如油脂过多的猪疾病；白色化脓葡萄球菌(S.pyogenes albus)和金黄色化脓葡萄球菌(S.pyogenes aureus)引起的感染。因此，这些化合物是有用的抗微生物剂，能有效地抗一些人和畜微生物，具有优于本领域已知化合物的优点。
优选的化合物是在唑烷酮环的C-5位置上具有S-构型的对映体。
本发明优选的化合物是：
(a)下式的7-甲氧基-2-甲基-N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4′-乙酰-4-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-唑烷基]甲基]-3-喹啉甲酰胺：

(b)下式的7-甲氧基-2-甲基-N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)-苯基]-2-氧代-5-唑烷基]甲基]-3-喹啉甲酰胺：

(c)下式的7-甲氧基-2-甲基-N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯基]-2-氧代-5-唑烷基]甲基]-3-喹啉甲酰胺：

以及
(d)下式的7-甲氧基-2-甲基-N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4′-硫代乙酰-4-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-唑烷基]甲基]-3-喹啉硫代甲酰胺：

通式(I)的化合物可通过几种不同的方法制备，这取决于官能团的性质：
a)酰胺化合物(I，X＝O)的制备：
形式上，酰胺通过通式(II)的氨甲基中间体与式(III)的相应酸的活化形式反应而制备：

其中，A、R1、R2、R3、R4和Y如上文定义。酸(III)的活化形式选自下组物质：酰基卤化物、咪唑化物、它的对硝基苯酯和2，4，5-三氯苯酯。酸(III)的其它活化形式是在选自下列的试剂的存在下就地制备的：三苯基膦、溴代三氯甲烷、二环己基碳二亚胺、2-氯吡啶阳离子、3-氯异唑阳离子、叠氮化磷酸二苯酯、N-羟基苯并三唑、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲，1--2-磺酰)-3-硝基-1H-1，2，4-三唑、苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷-六氟磷酸盐、1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐。
b)硫代酰胺化合物(I，X＝S)的制备：
从相应的酰胺化合物(I，X＝O)制备硫代酰胺化合物(I，X＝S)可通过几种选自下列的数种硫化试剂来进行：

P4S10，Na2P4S11和Na2P4S10O
(IViv)          (IVv)        (IVvi)
所述硫化试剂优选是被称为Lawesson ′s试剂的(IVi)。
另外，所述硫代酰胺化合物可通过相应的氨甲基衍生物(II)与烷基二硫代酰胺(IIIi)的缩合而获得：

其中，A如通式(I)中的定义，而且R是(C1-C6)烷基。
c)亚砜化合物(I，Y＝SO)的制备：
亚砜化合物(I，Y＝SO)的制备可从相应的通式(I，Y＝S)的化合物用几种选自下组的氧化剂来进行：偏高碘酸钠、超化合价碘试剂、乙酸中的铬酸、吡啶中的铬酸、四乙酸铅、二氧化锰、硝酸铊(III)和臭氧等，优选用偏高碘酸钠。
d)砜化合物(I，Y＝SO2)的制备：
从相应的硫化物(I，Y＝S)制备砜化合物(I，Y＝SO2)可通过几种氧化剂例如乙酸中的过量过氧化氢和在N-甲基吗啉N-氧化物的存在下催化用四氧化锇来进行。乙酸中的过量过氧化氢是优选的。
e)氰基脒化合物(I，X＝N-CN)的制备：
氰基脒化合物(I，X＝N-CN)是通过将相应的氨甲基衍生物(II)与通式(V)的氰基亚氨酸酯反应来合成的：

其中，A如通式(I)中的定义，而且R是(C1-C6)烷基。
一些通式(II)的氨甲基中间体是本领域已知的，并且可通过文献中公开的方法制备。例如，PCT申请WO 9507271公开了N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)-苯基]-2-氧代-5-唑烷基]甲基]胺(II，R1＝F，R2＝R3＝R4＝H，Y＝O)的制备，PCT申请WO 9854161公开了N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯基]-2-氧代-5-唑烷基]甲基]胺(II，R1＝F，R2＝R3＝R4＝H，Y＝S)的制备，以及PCT申请WO 0032599公开了N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4′-乙酰-4-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-唑烷基]甲基]胺(II，R1＝F，R2＝R3＝R4＝H，Y＝CH3-CON)的制备。PCT申请WO 04/018439公开了(S)-N-[3-[3-氟-4-[N-叔丁氧羰基哌嗪-1-基]苯基]-2-氧代唑烷-5-基甲基]叠氮化物和(S)-[3-[3-氟-4-[N-叔丁氧羰基哌嗪-1-基]苯基]-2-氧代唑烷-5-基甲基]醇的制备。
本发明的化合物通常可根据标准的药物实践作为药物组合物来配制。
本发明另一方面涉及包含治疗上有效量的上述通式(I)的化合物以及适当量的药物赋形剂或载体的药物组合物。
本发明的药物组合物可按标准方式对需要治疗的病况施药，例如通过经口、肠胃外、吸入、经直肠、经皮或局部施药。为此，可通过本领域已知的方法将本发明的化合物配制成例如片剂、胶囊、糖浆剂、水性或油性溶液或悬浮液、乳剂、可分散的粉末、吸入溶液、栓剂、软膏、乳膏、滴剂和注射用的无菌水性或油性溶液或悬浮液等形式。所述药物组合物可包含调味剂、增甜剂等，用合适的固态或液态载体或稀释剂，或者用合适的无菌介质而形成适合静脉内、皮下或肌内注射的悬浮液或溶液。这样的组合物通常含有1至40重量％、优选1至10重量％的活性化合物，组合物的其余部分是药物上可接受的载体、稀释剂、溶剂等。
以0.1至100mg/kg体重/天、优选1至50mg/kg体重/天的量施用式(I)的化合物。
本发明的化合物适用于治疗下列病况，例如由甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的医院肺炎，群体获得性肺炎，包括并发的菌血症，青霉素抗性和敏感性肺炎链球菌，糖尿病性足感染以及皮肤和皮肤结构感染，还有对本发明所述化合物敏感的细菌引起的所有其它感染。本发明的化合物有效地抗一些人或动物病原菌，临床分离菌，包括万古霉素抗性生物体和甲氧西林抗性生物体。
如下非限制性实施例阐述了本发明的范围。
实施例
本文应用的一些缩略语定义如下：“DCM”表示二氯甲烷，“DMAP”表示4-(二甲氨基)吡啶，“DMSO”表示二甲亚砜，“EDCI”表示3-二甲氨基丙基-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐，“ESI”表示电雾化电离，“HOBt”表示N-羟基苯并三唑，“HPLC”表示高效液相色谱，“MS”表示质谱，而“TLC”表示薄层色谱。
实施例1：7-甲氧基-2-甲基-N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)-苯基]-2-氧代-5-唑烷基]甲基]-3-喹啉甲酰胺

在室温下的氩气中，将110mg(1.5eq)7-甲氧基-2-甲基喹啉-3-羧酸、21mg(0.5eq)DMAP和97mg 1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)溶于5mL DCM中的溶液搅拌30分钟。然后，添加溶于5mL DCM的100mg(1eq)N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)-苯基]-2-氧代-5-唑烷基]甲基]胺并且继续搅拌12小时，此时通过TLC观察到起始胺完全转化了。用5％HOAc溶液、饱和NaHCO3和盐水洗涤粗混合物。干燥(MgSO4)合并的有机层并且真空浓缩而得173mg标题产物(产率＝95％)。
1H NMR(400MHz，δ，ppm，CDCl3)：2.75(3H，s)，3.03(4H，m)，3.85(4H，m)，3.9(m，3H)，3.94(3H，s)，4.13(1H，t，J＝9.2Hz)，4.92(1H，m)，6.52(1H，t，NH)，6.89(1H，t，J＝8.8Hz)，7.09(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.33(1H，d，J＝2.4Hz)，7.46(1H，dd，J＝2.8，14.4Hz)，7.61(1H，d，J＝9.2Hz)，8.0(1H，s)。
HPLC(t，％)：8.9min，99％。
MS(ESI)m/z＝495(M+1)
实施例2：7-甲氧基-2-甲基-N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯基]-2-氧代-5-唑烷基]甲基]-3-喹啉甲酰胺

按与实施例1相同的方法制备，始于370mg 7-甲氧基-2-甲基喹啉-3-羧酸和350mg N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯基]-2-氧代-5-唑烷基]甲基]胺。在相似的后处理以后，获得244mg，相应于所需的7-甲氧基-2-甲基-N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯基]-2-氧代-5-唑烷基]甲基]-3-喹啉甲酰胺(产率＝43％)。
1H NMR(400MHz，δ，ppm，CDCl3)：2.69(3H，s)，2.78(4H，m)，2.23(4H，m)，3.86(m，3H)，3.90(3H，s)，4.05(1H，t，J＝8.8Hz)，4.88(1H，m)，6.82(1H，t，J＝8.8Hz)，6.97(1H，m)，7.07(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.31(1H，dd，J ＝3.2，14Hz)，7.34(1H，d，J ＝2Hz)，7.49(2H，d，J ＝8.8Hz)，8.0(1H，s)。
HPLC(t，％)：12.0min，99％。
MS(ESI)m/z＝511(M+1)
实施例3：7-甲氧基-2-甲基-N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4′-乙酰-4-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-唑烷基]甲基]-3-喹啉甲酰胺

按与实施例1相同的方法制备，始于190mg(1.5eq)7-甲氧基-2-甲基喹啉-3-羧酸和200mg(1eq)N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4′-乙酰-4-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-唑烷基]甲基]胺。在相似的后处理以后，获得120mg，相应于所需的7-甲氧基-2-甲基-N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4′-乙酰-4-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-唑烷基]甲基]-3-喹啉甲酰胺(产率＝38％)。
1H NMR(400MHz，δ，ppm，CDCl3)：2.69(3H，s)，2.91(2H，m)，2.98(2H，m)，3.57(2H，m)，3.70(2H，m)，3.86(3H，m)，3.89(3H，s)，4.07(1H，t，J＝8.8Hz)，4.88(1H，m)，6.79(1H，t，J＝9.2Hz)，6.99(1H，m)，7.08(1H，dd，J＝2，8.8Hz)，7.36(2H，m)，7.50(1H，d，J＝9.2Hz)，7.59(1H，m)，8.0(1H，s)。
HPLC(t，％)：7.9min，98％。
MS(ESI)m/z＝511(M+1)
实施例4：7-甲氧基-2-甲基-N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)-苯基]-2-氧代-5-唑烷基]甲基]-3-喹啉硫代甲酰胺

将50mg N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)-苯基]-2-氧代-5-唑烷基]甲基]-7-甲氧基-2-甲基喹啉-3-基-酰胺、123mg(3eq)Lawesson′s试剂于4mL 1，4-二烷中的溶液在65℃下加热3小时后再在100℃下加热1小时。在减压下除去溶剂，通过柱色谱法(Merck硅胶，乙酸乙酯/己烷99/1)纯化粗产物而得39mg标题产物(产率＝75％)。
HPLC(t，％)：11.2min，96％。
MS(ESI)m/z＝511(M+1)
实施例5：7-甲氧基-2-甲基-N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯基]-2-氧代-5-唑烷基]甲基]-3-喹啉硫代甲酰胺

将50mg N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯基]-2-氧代-5-唑烷基]甲基]-7-甲氧基-2-甲基喹啉-3-基-酰胺、149mg(4eq)Lawesson′s试剂于4mL 1，4-二烷中的溶液在65℃下加热3小时后再在100℃下加热1小时。在减压下除去溶剂，通过两相继柱色谱法(Merck硅胶，第一个柱用DCM/MeOH 95/5洗脱，而第二个用乙酸乙酯洗脱)纯化粗产物而得20mg纯度为99％的标题产物(产率＝50％)。
HPLC(t，％)：13.8min，99％。
MS(ESI)m/z＝527(M+1)
实施例6：7-甲氧基-2-甲基-N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4′-硫代乙酰-4-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-唑烷基]甲基]-3-喹啉硫代甲酰胺

将50mg N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4′-乙酰-4-哌嗪基)-苯基]-2-氧代-5-唑烷基]甲基]-7-甲氧基-2-甲基喹啉-3-基-酰胺、113mg(3eq)Lawesson′s试剂于4mL 1，4-二烷中的溶液在65℃下加热3小时后再在100℃下加热1小时。在减压下除去溶剂，通过柱色谱法(Merck硅胶，乙酸乙酯/己烷8/2)纯化粗产物而得27mg标题产物(产率＝53％)。
HPLC(t，％)：12.3min，90％。
MS(ESI)m/z＝568(M+1)
实施例7：7-甲氧基-2-甲基-N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(1-氧硫代吗啉-4-基)-苯基]-2-氧代-5-唑烷基]甲基]-3-喹啉甲酰胺

将400mg(10eq)偏高碘酸钠溶于1mL水，然后冷却到0℃(冰浴)。接着添加溶于2.5mL甲醇的100mg(1eq)N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯基]-2-氧代-5-唑烷基]甲基]-7-甲氧基-2-甲基喹啉-3-基-酰胺。添加0.5mL DCM以增大溶解度。在0℃下将反应液搅拌3小时直到TLC显示原料的完全转化。将粗混合物转到一个分液漏斗中，添加DCM和水直到出现清亮的两层，分离有机层，进一步用DCM提取水层。合并有机层，在MgSO4上干燥，过滤后减压浓缩而得95mg。通过柱色谱法(10g硅胶，DCM/MeOH呈递增的极性)纯化该固体物而获得82mg(产率＝79％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，δ，ppm，CDCl3)：2.67(3H，s)，2.88(4H，m)，3.13(2H，m)，3.56(2H，m)，3.83(3H，m)，3.89(3H，s)，4.05(1H，t，J＝8Hz)，4.88(1H，m)，6.87(1H，t，J ＝8.8Hz)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.07(1H，d，J＝9.9Hz)，7.44(3H，m)，7.95(1H，s)。
HPLC(t，％)：6.80min，100％。
MS(ESI)m/z＝527(M+1)
实施例8：7-甲氧基-2-甲基-N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)-苯基]-2-氧代-5-唑烷基]甲基]-3-喹啉甲酰胺

将388mg(1eq)N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯基]-2-氧代-5-唑烷基]甲基]7-甲氧基-2-甲基喹啉-3-基-酰胺溶于20mL乙酸和1.05mL(12eq)H2O230％的溶液在回流下搅拌一夜。粗混合物的TLC显示还余下原料，添加0.5mL H2O230％并在回流下搅拌一夜。蒸发溶剂，溶于DCM后再用NaHCO3饱和溶液洗涤，用Na2SO4干燥有机层，浓缩后而得190mg。通过柱色谱法(10g硅胶，DCM/MeOH呈递增的极性)纯化它而获得33mg(产率＝8％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，δ，ppm，CDCl3)：2.69(3H，s)，3.17(4H，m)，3.52(4H，m)，3.86(3H，m)，3.9(3H，s)，4.08(1H，t，J＝8Hz)，4.9(1H，m)，6.88(1H，t，J＝8Hz)，7.02(1H，m)，7.10(1H，d，J＝8.4Hz)，7.27(1H，m)，7.43(1H，m)，7.53(1H，m)，7.97(1H，s)。
HPLC(t，％)：8.7min，85％。
MS(ESI)m/z＝543(M+1)
根据与实施例1相同的方法制备了下表1的化合物：
表1


实施例19：N-[(5S)-3-[3-氟-4-[(N-叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]苯基]-2-氧代-5-唑烷基甲基]胺

该化合物可通过两程序获得：
程序A：在(S)-3-[3-氟-4-[N-叔丁氧羰基哌嗪-1-基]苯基]-2-氧代唑烷-5-基甲基]叠氮化物(27.6mmol)的EtOAc溶液中添加10％Pd/C(6.4gr)，在环境温度下的H2气氛中搅拌反应物。通过TLC监测反应，当反应完毕，通过C盐过滤混合物并且真空浓缩。保存在氩气中以防胺氧化的粗产物的浓度高于95％。
程序B：在(5S)-3-[3-氟-4-[N-叔丁氧羰基哌嗪-1-基]苯基]-2-氧代唑烷-5-基甲基]醇(74.1g，0.19mol)和三乙胺(36mL，0.26mol)的DCM(750mL)溶液中缓慢地添加3-硝基苯磺酰氯(55.6g，0.25mol)。将反应物搅拌24小时，然后用水(500mL)洗涤，干燥后蒸发而给出包含一些未反应的3-硝基苯磺酰氯的(5S)-[3-[3-氟-4-[N-叔丁氧羰基哌嗪-1-基]苯基]-2-氧代唑烷-5-基甲基]硝基苯磺酸酯(116gr)。在该硝基苯磺酸酯(115gr)的乙腈(2L)溶液中添加浓氨水(d＝0.88，100mL)，再将反应混合物加热至40℃3小时。添加第二份氨水(500mL)并且将混合物在40℃下保持一夜。添加第三份氨水(500mL)，8小时后再加最后一份氨水(500mL)，又搅拌一夜。冷却反应混合物，分成两份，每一半各用水(1L)稀释并用DCM(2×1L)提取。干燥合并的DCM提取液并蒸发而得71.4g所需的产物。
1H NMR(400MHz，δ，ppm，CD3OD)：1.48(9H，s)，2.96(6H，m)，3.57(4H，m)，3.81(1H，m)，4.09(1H，t，J＝16Hz)，4.7(1H，m)，7.05(1H，t，J＝8Hz)，7.19(1H，m)，7.51(1H，dd，J＝2.4，14Hz)。
HPLC(t，％)：4.8min，97％。
MS(ESI)m/z＝395(M+1)
实施例20：7-甲氧基-2-甲基-N-[[(5S)-3-[3-氟-4-[(N-叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]苯基]-2-氧代-5-唑烷基甲基]-3-喹啉甲酰胺

将7-甲氧基-2-甲基喹啉-3-羧酸(1.24g，5.72mmol)、EDCI(1.09g，5.72mmol)、DMAP(0.23g，1.9mmol)和DCM(30mL)的混合物搅拌30分钟，然后添加N-[(5S)-[3-[3-氟-4-[(N-叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]苯基]-2-氧代-5-唑烷基甲基]胺(1.5g，3.81mmol)的DCM溶液。搅拌一夜后，依次用5％乙酸溶液、饱和NaHCO3和最后用盐水洗涤混合物。在减压下蒸发溶剂而得2.1g所需产物(93％产率)。
1H NMR(400MHz，δ，ppm，CDCl3)：1.47(9H，s)，2.74(3H，s)，2.96(4H，m)，3.57(4H，m)，3.9(3H，m)，4.12(1H，t，J＝9Hz)，4.9(1H，m)，6.63(1H，NH)，6.88(1H，t，J＝9Hz)，7.06(1H，m)，7.15(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.32(1H，m)，7.44(1H，dd，J＝3,14Hz)，7.59(1H，d，J＝9Hz)，8.0(1H，s)。
HPLC(t，％)：6.6min，93％。
MS(ESI)m/z＝594(M+1)
实施例21：7-甲氧基-2-甲基-N-[[(5S)-3-[3-氟-4-[(哌嗪-1-基)苯基]-2-氧代-5-唑烷基甲基]-3-喹啉甲酰胺

在0℃下10分钟期间，往实施例20的Boc-保护的衍生物的DCM(80mL)溶液中添加50％三氟乙酸溶液。15分钟后，让混合物暖至室温并且搅拌一夜。在减压下除去溶剂并在用水(9×50mL)重复提取以前将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)。合并水提取液，然后调节到pH＝12(K2CO3)，再用乙酸乙酯(9×50mL)提取。干燥有机提取液，在减压下除去溶剂后给出白色固体产物，获得1.6g(60％)。
实施例22-27和37-42(下表2)都按照相同的一般程序制备。将适当的酸(0.21mmol)、EDCI.HCl(40mg，0.21mmol)、DMAP(8.5mg，70mmol)和DMF(1.5mL)搅拌30分钟，然后添加实施例21的化合物(70mg，0.14mmol)。将混合物搅拌约64小时，再添加乙酸乙酯(6mL)。依次用5％乙酸溶液(3mL)、饱和NaHCO3溶液(3mL)和最后用盐水(3mL)洗涤混合物。干燥有机相，在减压下蒸发溶剂而得产物。
实施例28-33(下表2)都按照相同的一般程序制备。在适当的酸(0.24mmol)、实施例21的化合物(80mg，0.16mmol)和DMF(2mL)的混合物中添加DMAP(10mg，0.08mmol)和EDCI.HCl(46mg，0.24mmol)(而只在实施例33的情况下，添加HOBt(31mg，0.24mmol))。将溶液搅拌一夜后用DCM(4mL)稀释。依次用5％乙酸溶液(2mL)、饱和K2CO3溶液(2mL)和最后用盐水(2mL)洗涤混合物。干燥有机相，在减压下蒸发溶剂而给出产物，随后通过急骤色谱法纯化它。
实施例34-36：应用关于化合物22-27的方法，用量按比例增大至实施例21化合物的0.183mmol。

表2


实施例43：生物数据的测定
(a)抗细菌活性
通过应用The National Committee for Clinical LaboratoryStandards(NCCLS)，5th Approved standard M7-A5，2001，Wayne，PA，USA的标准微量稀释法测定了最小抑制活性(MICs)。
针对显示相关的不同敏感性和抗性特异性的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，测试了所有化合物。应用的微生物选自实验室参考细菌和来自临床分离菌。
试验的浓度是在96-孔微量滴定板内从0.06μg/mL至128μg/mL的双重稀释。
研究中应用的微生物是：
需氧革兰氏阳性菌，包括金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)，粪肠球菌(Enterococcus faecalis)，屎肠球菌和肺炎链球菌；以及粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis)，一种革兰氏阴性菌，它与呼吸道感染相关；它由于其生长需求还被称为难养菌。
在为厌氧菌株增补的Brucella血液培养基中，以及在需氧菌的Mueller-Hinton培养基(阳离子调节的)中测定了MICs。
将测试的化合物溶于DMSO，根据各组菌株特别的需要用不同的培养基稀释至2560μg/ml。
在根据微生物性质而定的不同实验条件下将含有细菌的96孔密封的微量滴定板保温。于是，需氧细菌在35℃下保温16-24小时，而所谓的难养菌例如粘膜炎莫拉氏菌和肺炎链球菌则在含有5％CO2的微需氧气氛(Anaerocult C，MERCK)中在35℃下保温20-24小时。
(b)体外MAO-A和MAO-B酶活性
MAO-A和MAO-B酶活性是应用得自表达人MAO-A或人MAO-B的SF9细胞(Gentest，BD，USA)的膜测定的。在黑色96孔微量滴定板中进行检测，即，应用犬尿胺(kynuramine)为底物并且通过340nm/465nm处的荧光检测4-羟基喹啉的形成。简言之，在所述化合物存在下的最终体积为200μL时，将含有MAO-A(0.006mg/mL蛋白质)和MAO-B(0.015mg/mL蛋白质)的膜与30μM的犬尿胺在37°保温40分钟。通过添加NaOH 2N来终止反应，应用Tecan Ultra读数器通过荧光分析法测定反应产物4-羟基喹啉。
低的Ki值表明测试的抑制剂对MAO酶具有紧密的结合能力，所以它是强的MAO抑制剂。
抗细菌活性以及MAO-A和MAO-B酶活性分别示于表3和4中。
表3
  体外抗细菌活性，MIC(μg/mL)  生物体  实施例  8  实施例  31  实施例  34  实施例  42  利奈  唑胺  金黄色葡萄球菌ATCC 25923MS  319  2.00  4.00  0.50  1.00  2.00  金黄色葡萄球菌ATCC 43300MR 214  2.00  2.00  0.50  0.06  1.00  表皮葡萄球菌ATCC 12228MR  11  2.00  2.00  0.50  0.5  1.00  肺炎链球菌ATCC 49619PR    215  1.00  4.00  0.50  1.00  2.00
表4
  人MAO的抑制活性  实施例34  实施例42  利奈唑胺  托洛沙酮  MAO-A  ％抑制(10μM)  7  5  41  77  MAO-B  ％抑制(1μM)  8  7  62  7
(c)葡萄球菌属细菌与肠球菌属细菌相比的选择活性：
获得的结果示于下以下这些表中：
1.下式的化合物：

表5a：

2.下式的化合物：

表5b：

3.下式的化合物：

表5c：

4.下式的化合物：

表5d：

5.下式的化合物：

表5e：

6.下式的化合物：

表5f：

这些结果表明，与肠球菌属细菌相比，本发明的化合物显示对链球菌属细菌的选择活性。
实施例44：药物组合物
下文阐述了包含式(I)的化合物或其药物上可接受的盐的、供人或动物的抗维生物应用的代表性药物组合物：
片剂1                                                    毫克/片
活性组分.............................................    100
乳糖...................................................  179
交联羧甲纤维素钠.................................        12
聚乙烯吡咯烷酮........................................   6
硬脂酸镁.................................................3
片剂2                                                    毫克/片
活性组分.............................................    50
乳糖...........................................  229
交联羧甲纤维素钠................................  12
聚乙烯吡咯烷酮...................................  6
硬脂酸镁.........................................  3
片剂3                                            毫克/片
活性组分...........................................1
乳糖...............................................92
交联羧甲纤维素钠....................................4
聚乙烯吡咯烷酮.......................................2
硬脂酸镁.............................................1
胶囊                                             毫克/胶囊
活性组分...........................................10
乳糖...............................................389
交联羧甲纤维素钠...................................100
硬脂酸镁.............................................1
注射液                                             50毫克/毫升
活性组分...........................................5.0％w/v
等渗水溶液.........................................至100％
可应用缓冲液、药物上可接受的助溶剂例如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或乙醇或螯合剂来帮助配制。
上述制剂可通过药物领域公知的常规方法制备。片剂1-3可通过常规方法包肠溶衣，例如提供醋酞纤维素涂层。