用于具有高PH依赖性溶解度的活性成分的活性成分非PH依赖性缓释的药物剂型.pdf

本发明涉及用于活性成分非pH依赖性缓释的固体药物制剂，其包含至少一层的一种或多种水不溶性聚合物、至少一层的一种或多种pH依赖性水溶性聚合物和含活性成分的核芯，所述核芯具有高pH依赖性水溶解度并含有至少一种渗透剂。

权利要求书
1.  用于活性成分非pH依赖性缓释的固体药物制剂，其包含
至少一层的一种或多种水不溶性聚合物，
至少一层的一种或多种pH依赖性水溶性聚合物，和
含活性成分的核芯，其中
所述核芯包含具有高pH依赖性水溶解度的活性成分和至少一种渗透剂。

2.  根据权利要求1的固体药物制剂，其中所述一种或多种pH依赖性水溶性聚合物层是所述固体药物制剂的外层，而所述一种或多种水不溶性聚合物层是内层。

3.  根据权利要求1和2的固体药物制剂，其中以所述制剂总质量计，所述一种或多种水不溶性聚合物层为1重量/重量％至40重量/重量％。

4.  根据权利要求1-3的固体药物制剂，其中以所述制剂总质量计，所述一种或多种水不溶性聚合物层为1重量/重量％至10重量/重量％。

5.  根据权利要求1-4的固体药物制剂，其中以所述制剂总质量计，所述一种或多种水不溶性聚合物层为2重量/重量％至5重量/重量％。

6.  根据权利要求1-5的固体药物制剂，其中一种或多种水不溶性聚合物选自聚乙酸乙烯酯、烷基纤维素、丙烯酸酯-异丁烯酸酯共聚物、乙酸乙烯酯-异丁烯酸酯共聚物和丙烯酸酯共聚物、乙基纤维素、丙烯酸乙酯-异丁烯酸甲酯共聚物和丙烯酸乙酯-丙烯酸甲酯-氯化三甲基铵异丁烯酸甲酯三聚物和它们的混合物。

7.  根据权利要求1-6的固体药物制剂，其中所述一种或多种水不溶性聚合物包含一种或多种成孔物质。

8.  根据权利要求1-7的固体药物制剂，其中所述成孔物质选自聚乙烯吡咯烷酮、交聚维酮、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、羟丙基纤维素和它们的混合物。

9.  根据权利要求1-8的固体药物制剂，其中以所述制剂总质量计，所述一种或多种pH依赖性水溶性聚合物层为1重量/重量％至40重量/重量％。

10.  根据权利要求1-9的固体药物制剂，其中以所述制剂总质量计，所述一种或多种pH依赖性水溶性聚合物层为1重量/重量％至10重量/重量％。

11.  根据权利要求1-10的固体药物制剂，其中以所述制剂总质量计，所述一种或多种pH依赖性水溶性聚合物层为2重量/重量％至5重量/重量％。

12.  根据权利要求1-11的固体药物制剂，其中一种或多种酸不溶性聚合物选自丙烯酸酯-异丁烯酸共聚物、羧烷基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素、邻苯二甲酸羟烷基纤维素、醋酸琥珀酸羟烷基纤维素、醋酸邻苯二甲酸乙烯酯、醋酸琥珀酸乙烯酯、乙基丙烯酸酯-异丁烯酸共聚物、异丁烯酸甲酯-异丁烯酸共聚物、异丁烯酸甲酯-丙烯酸甲酯-异丁烯酸共聚物、羧甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚醋酸邻苯二甲酸乙烯酯、虫胶和它们的混合物。

13.  根据权利要求1-12的固体药物制剂，其中一种或多种碱不溶性聚合物选自丙烯酸酯-异丁烯酸酯共聚物、碱性天然多糖、异丁烯酸二甲氨基乙酯-异丁烯酸甲酯-异丁烯酸丁酯三聚物、壳聚糖和它们的混合物。

14.  根据权利要求1-13的固体药物制剂，其中以核芯制剂质量计，所述核芯负载有至多90重量/重量％的具有高pH依赖性水溶解度的活性成分。

15.  根据权利要求1-14的固体药物制剂，其中以核芯制剂质量计，所述核芯负载有至多60重量/重量％的具有高pH依赖性水溶解度的活性成分。

16.  根据权利要求1-15的固体药物制剂，其中所述核芯负载有哌嗪脲。

17.  根据权利要求1-16的固体药物制剂，其中所述核芯中的所述渗透剂选自水溶性离子物质、水溶性非离子物质、亲水性聚合物和它们的混合物。

18.  根据权利要求1-17的固体药物制剂，其中所述核芯中的所述渗透剂选自氯化镁、硫酸镁、氯化锂、氯化钠、氯化钾、硫酸锂、硫酸钠、硫酸钾、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾、氯化铵、硫酸铵、磷酸铵、蔗糖、甘露糖醇、乳糖、葡萄糖、山梨糖醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、黄原胶、藻酸盐、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、Cl-聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷、卡波普、聚丙烯酰胺、阿拉伯胶和它们的混合物。

19.  根据权利要求1-18的固体药物制剂，其是骨架丸剂。

20.  根据权利要求1-19的固体药物制剂，其中所述核芯直径为0.8mm至1.25mm。

说明书用于具有高pH依赖性溶解度的活性成分的活性成分非pH依赖性缓释的药物剂型
技术领域
本发明涉及用于活性成分非pH依赖性缓释的固体药物制剂，其包含至少一层的一种或多种水不溶性聚合物、至少一层的一种或多种pH依赖性水溶性聚合物和含活性成分的核芯，其中所述核芯包含具有高pH依赖性水溶解度的活性成分和至少一种渗透性活性成分。
具有高pH依赖性水溶解度的活性成分例如为在碱性pH值下溶解度差、在水中溶解度通常低于0.1mg/ml而在酸性pH值(pH＜4)下溶解度则增高至1mg/ml或更高的物质。
一般而言，pH依赖性水溶性活性成分还可定义为在酸性和碱性pH值下水溶解度的差异至少10倍的物质。
在水中具有高pH依赖性溶解度的活性成分的一个实例是(2R)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪或其盐。
(2R)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪在下文中称为哌嗪脲，其具有以下结构：

(2R)-1-((4-氯-2-(脲基)苯氧基)甲基)羰基-2-甲基-4-(4-氟苄基)哌嗪及其盐通过WO 98/56771实施例2所述方法制备。
其盐例如是盐酸盐、磷酸二氢盐、硫酸氢盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苹果酸盐、富马酸盐和酒石酸盐。
以下的发明进一步涉及用于活性成分非pH依赖性缓释的骨架丸剂(matrix pellet)，其包含至少一层的一种或多种水不溶性聚合物，其中存在成孔物质且所述成孔物质在与该水介质接触后溶解出来从而形成微孔膜，且所述骨架丸剂还包含至少一层的一种或多种pH依赖性水溶性聚合物和含活性成分的核芯，其中所述核芯包含哌嗪脲和至少一种水溶性离子物质作为渗透剂(osmagent)，所述水溶性离子物质选自氯化镁、硫酸镁、氯化锂、氯化钠、氯化钾、硫酸锂、硫酸钠、硫酸钾、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾、氯化铵、硫酸铵、磷酸铵。
本发明含义中的其它固体药物制剂为单个单元系统如片剂和多颗粒系统。多颗粒系统可以是例如颗粒、丸剂或微型片剂。这些可包装于硬明胶胶囊或软明胶胶囊中，并可压制成片剂。原制剂通常在胃中崩解为很多亚单元。然后微型贮存单元(minidepot)逐渐从胃进入肠中。而且，微型贮存单元通常能够在括约肌关闭的时候通过幽门。
缓释制剂是可以口服给药并具有长效作用的药物。在这些情况下，活性药物成分缓慢地释放。
背景技术
文献中有多种用于活性成分控释的药物制剂。
例如，初级渗透泵(EOP)是含有渗透性活性片芯的片剂，所述渗透性活性片芯用含有释放孔的半透膜包衣。
所述片芯可包含渗透性活性药物，或者，在低渗透性活性药物的情况下可包含渗透性活性添加剂，其也通常定义为渗透剂。水透过半透膜(SPM)流入药物剂型中产生流体静力压力，将溶解的药物从释放孔中压出。
EOP的目的是活性成分控释，获得0级释放动力学。因此，单位时间从药物剂型中释放的药物量保持相同。
EOP的先决条件是中等水溶性的活性成分。还建立了推拉渗透泵(PPOP)用于微溶药物的控释。
这些包括多室片剂系统，其核芯包含渗透性活性成分室和可膨胀的渗透性活性聚合物，两个室之间用弹性膈膜分隔。然后整个片芯用SPM包封，SPM在含有活性成分侧具有释放孔。
水渗入两个室中，于是聚合物膨胀并从而将膈膜压迫至活性成分室内。然后活性成分通过释放孔递送。这种情况下的目的也是通过0级活性成分释放来获得相同的血浆水平。
因此，以渗透方式运作的系统如初级渗透泵(EOP)和推拉渗透泵(PPOP)从渗透性活性核芯周围为半透膜所组成的片剂中释放至少中等水溶性的活性成分，所述渗透性活性核芯包含至少一种具有渗透作用的物质(渗透剂)以及在PPOP情况下包含可膨胀聚合物推动室。
由于半透膜仅透过介质而不透过活性成分，所以活性组分通过半透膜上的至少一个孔来释放。
现有技术已知渗透泵的基本目的是0级活性成分释放。
与EOP和PPOP相反，也描述了不含半透膜的药物剂型，例如：微孔渗透泵控释剂(CPOP)。
CPOP的开发也是为了替代上述系统中必需用打孔机或激光打出释放孔的复杂制造。
这些CPOP制剂具有水不溶性聚合物膜，水溶性成分引入其中，并在与水介质接触后溶解出来，从而形成对介质和活性成分都透过的微孔膜。
在这些系统中，具体地，渗透性片芯被其中引入了水溶性物质的不溶性聚合物膜包封。当该药物剂型被引入介质中时，这些水溶性物质被溶解出来。
这导致孔形成，发生活性成分通过这些孔释放。这些系统还包括控释片剂。
在这些情况下，活性成分的释放特别是依赖于药物的水溶解度，因此对于pH依赖性可溶性活性成分表现为pH依赖性释放。
对于含有渗透剂的被半透膜包衣的骨架丸剂核芯而言，已描述延迟释放丸剂制剂。由于核芯的膨胀，导致该膜被拉伸，迟滞一段时间之后导致孔形成，所述孔使膜对于介质和活性成分是透过的，从而引起活性成分的延迟释放。这些延迟释放制剂用于在胃肠道中准确地靶向活性成分的释放或根据时间药理学释放，或当药物的吸收动力学为非线性时使用。
可应用于片剂以及丸剂核芯的不对称膜改进了低溶解度的活性成分的释放。但是，这些制剂对于pH依赖性可溶性物质而言也没有表现出活性成分的非pH依赖性释放。已描述，对于当核芯制剂中引入pH调节剂用于缓冲时的这些系统，有非pH依赖性释放。这些赋形剂或是酸或是碱，在制剂内部使pH改变，其改变程度为使得活性成分的溶解度甚至在不利pH的介质中也被改善。
文献中描述的用于通过片剂或丸剂核芯中的pH调节剂来使活性成分非pH依赖性释放的其它系统对于不以渗透方式运作的系统也有描述。
对于水溶性和水不溶性聚合物层的组合，已描述了多层包衣组合，其中所述水溶性聚合物未表现出pH依赖性溶解度，因而也未表现出对pH依赖性可溶性活性组分的释放有任何的控制。
此外，还描述了水不溶性和pH依赖性可溶性聚合物层和聚合物混合物的组合，仅基于聚合物包衣的通透性差异就获得了活性成分的非pH依赖性释放。在这些情况下可准确调节聚合物膜的通透性。pH依赖性可溶性聚合物组分总是表现出与活性成分相反的溶解度。弱碱性活性成分用酸不溶性聚合物包衣，而在弱酸性活性成分的情况下碱不溶性聚合物用作pH依赖性可溶性组分。结果在其中活性成分溶解较低的介质中得到更薄、更多孔的包衣。因此，在活性成分溶解度较低的介质中的扩散屏障减弱，导致改善的活性成分的释放。
本发明涉及用于活性成分非pH依赖性缓释的固体药物制剂，其包含至少一层的一种或多种水不溶性聚合物、至少一层的一种或多种pH依赖性水溶性聚合物和含活性成分的核芯，其中所述核芯包含具有高pH依赖性水溶解度的活性成分和至少一种渗透剂。
在本发明的优选形式中，所述一种或多种水不溶性聚合物层包含成孔物质，所述成孔物质在与水介质接触后溶解出来，并从而形成微孔膜。
在本发明的另一实施方案中，所述一种或多种pH依赖性水溶性聚合物层是固体药物制剂的外层，而所述一种或多种水不溶性聚合物层是内层。
本发明还涉及用于活性成分非pH依赖性缓释的骨架丸剂，其包含至少一层的一种或多种水不溶性聚合物内层，其中存在成孔物质且所述成孔物质在与所述水介质接触后溶解出来从而形成微孔膜，且所述骨架丸剂还包含至少一层的一种或多种pH依赖性水溶性聚合物的外层和含活性成分的核芯，其中所述核芯包含哌嗪脲和至少一种水溶性离子物质，所述离子物质选自氯化镁、硫酸镁、氯化锂、氯化钠、氯化钾、硫酸锂、硫酸钠、硫酸钾、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾、氯化铵、硫酸铵、磷酸铵。
令人惊奇地，将水不溶性聚合物与pH依赖性可溶性聚合物简单混合并施用其多层不足以使活性成分非pH依赖性缓释。
即使施用很少量的例如以制剂总质量计2.5和5％(重量/重量)的pH依赖性水溶性聚合物也会观察到该现象。
只有通过使用本发明的渗透性活性物质才获得了活性成分的非pH依赖性释放。只有向具有高活性成分负载如以核芯制剂总质量计负载至多90重量/重量％，优选至多60重量/重量％活性成分的核芯制剂加入渗透活性添加剂才使介质快速穿透进入核芯，随后形成饱和活性成分的溶液，其在渗透压的驱动下从固体药物制剂中释放出来。
以这种方式可能显著增加活性物质在活性成分溶解度低的介质中的释放。
只有由于介质的透过增加使pH依赖性可溶性聚合物层拉伸到达一定程度时，才实际上实现活性物质大量出现。
根据本发明，甚至对于含有渗透剂的核芯也需要pH依赖性水溶性聚合物。
此外，根据本发明的另一优选实施方案，成孔物质可以是水不溶性膜的添加剂。
由于引入成孔剂，膜迅速变为不仅对介质通透而且对活性成分通透的膜。水不溶性膜的快速通透性特别是对在水中溶解度非常低的活性成分而言非常重要。
现在可能通过含有或不含有用于成孔的其它水溶性物质的水不溶性聚合物与pH依赖性水溶性聚合物组合来调节本发明的固体药物制剂中活性成分的非pH依赖性释放。
此外，活性物质从本发明的固体药物制剂中的释放不仅依赖于pH，而且与核芯中不含渗透剂的已知药物制剂相比活性成分的释放也大大增加。

附图简述
通过以下附图更详细地解释本发明。如下所示：
图1：本发明的固体药物制剂的一个优选实施方案。
图2：图1的固体药物制剂，其具有pH依赖性水溶性聚合物层而在核芯中不含渗透剂。具有pH依赖性水溶性聚合物层而在核芯中不含渗透剂的制剂表现出在活性成分溶解度实际最高的介质中非常低的活性成分的释放。
图3a-3c显示对图1的具有pH依赖性水溶性聚合物层而在核芯中不含渗透剂的固体药物制剂的释放研究。释放研究在USPXXV篮法装置中进行，每分钟100转，介质温度为37℃(±0.5℃)。使用的介质是0.1NHCl和pH6.8的磷酸盐缓冲液。用HPLC定量。
图4：图1的固体药物制剂，其不具有pH依赖性水溶性聚合物层而在核芯中含有渗透剂。
图5：图1的固体药物制剂，其具有pH依赖性水溶性聚合物层且在芯中含有渗透剂。通过引入渗透性活性物质，获得了活性成分非pH依赖性释放。
图6a-6c和7a-7c显示图1的具有pH依赖性水溶性聚合物层且在核芯中含有渗透剂的固体药物制剂的释放研究(图6a-6c是实施例2，图7a-7c是实施例3)。释放研究在USPXXV篮法装置中进行，每分钟100转，介质温度为37℃(±0.5℃)。使用的介质是0.1N HCl和pH6.8的磷酸盐缓冲液。用HPLC定量。
具体实施方式
本发明的固体药物制剂1(图1)包含至少一层3的一种或多种水不溶性聚合物、至少一层2的一种或多种pH依赖性水溶性聚合物。
本发明的制剂核芯5负载有高pH依赖性水溶性活性成分6和至少一种渗透剂7。
在本发明的一个优选实施方案中，一种或多种水不溶性聚合物层3包含成孔物质4，其在与水介质8接触后溶解出来，从而形成微孔膜。
所述一种或多种成孔物质4可以是水溶性聚合物或其它水溶性添加剂如盐或糖。
所述一种或多种成孔物质4可选自例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交聚维酮(交联N-乙烯基-2-吡咯烷酮，Cl-PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、羟丙基纤维素(HPC)和它们的混合物。
不含渗透剂、含有活性成分的核芯和两层聚合物的制剂(图2)仍表现出活性成分的高pH依赖性释放，其中内层由水不溶性聚合物组成，外层由pH依赖性水溶性聚合物组成。
在活性成分溶解度实际最高的介质中非常低的活性成分的释放特别值得注意。
例如，图2的在酸性pH(pH＜4)下溶解度较高的不含渗透剂、含哌嗪脲的核芯不能有效地释放活性成分(图3a-c)。在pH1的介质中哌嗪脲活性成分的释放低于预期值。
甚至不含pH依赖性水溶性聚合物膜的制剂也无法获得活性成分的非pH依赖性释放(图4)。
通过本发明的固体药物制剂可以容易地获得活性成分的0级或1级非pH依赖性的有效缓释。
以下描述用于活性成分非pH依赖性释放的本发明的固体药物制剂的制备的实例。
通过将过筛的成分引入Müller鼓机中随后在湍流混合机(Turbulamixer)中混合以制备干粉混合物。
随后将干粉混合物在高速混合器中润湿，经过预试验确定挤出和滚圆需要的粘合剂溶液的量。然后将所得的湿颗粒在挤出机中挤出，在滚圆机中滚圆。
然后将本发明优选实施方案中的制备的丸剂在流化床(GPCG1，来自Glatt)中干燥。
过筛后，将直径为0.8mm至1.25mm的丸剂用于进一步制备中。
将聚合物分散体在具有Wurster插入器的流化床制粒机中施用，施加第一层，然后简短地干燥暂停，然后施加第二层。
以制剂总质量计，一种或多种水不溶性聚合物制剂层(内层包衣制剂)例如为1重量/重量％至40重量/重量％，优选1重量/重量％至10重量/重量％，优选2重量/重量％至5重量/重量％。水不溶性聚合物可选自聚乙酸乙烯酯、烷基纤维素、丙烯酸酯-异丁烯酸酯共聚物、乙酸乙烯酯-异丁烯酸酯共聚物和-丙烯酸酯共聚物、乙基纤维素、丙烯酸乙酯-异丁烯酸甲酯共聚物和丙烯酸乙酯-丙烯酸甲酯-氯化三甲基铵异丁烯酸甲酯(trimethylammoniummethyl methacrylate chloride)三聚物和它们的混合物。
在本发明的优选实施方案中，成孔物质用于一种或多种水不溶性聚合物制剂层(内层包衣制剂)。所述一种或多种成孔物质可以是水溶性聚合物或其它水溶性添加剂如盐或糖。在本发明的优选实施方案中，所述一种或多种成孔物质可选自例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交聚维酮(交联N-乙烯基-2-吡咯烷酮，Cl-PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、羟丙基纤维素(HPC)和它们的混合物。
以制剂总质量计，一种或多种pH依赖性水溶性聚合物制剂层(顶层包衣制剂)为1重量/重量％至40重量/重量％，优选1重量/重量％至10重量/重量％，优选2重量/重量％至5重量/重量％。
酸不溶性聚合物可选自丙烯酸酯-异丁烯酸共聚物、羧烷基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素(cellulose acetate trimelliate)、邻苯二甲酸羟烷基纤维素、醋酸琥珀酸羟烷基纤维素、醋酸邻苯二甲酸乙烯酯、醋酸琥珀酸乙烯酯、乙基丙烯酸酯-异丁烯酸共聚物(ethylacrylate-methacrylic acid copolymer)、异丁烯酸甲酯-异丁烯酸共聚物、异丁烯酸甲酯-丙烯酸甲酯-异丁烯酸共聚物、羧甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚醋酸邻苯二甲酸乙烯酯、虫胶和它们的混合物。
可以使用的碱不溶性聚合物是丙烯酸酯-异丁烯酸酯共聚物、碱性天然多糖、异丁烯酸二甲氨基乙酯-异丁烯酸甲酯-异丁烯酸丁酯三聚物、壳聚糖和它们的混合物。
可用于活性成分非pH依赖性靶向释放的渗透性活性物质(渗透剂)是水溶性离子或非离子物质和亲水性聚合物，单独或作为混合物使用。
所述水溶性离子物质可以选自氯化镁、硫酸镁、氯化锂、氯化钠、氯化钾、硫酸锂、硫酸钠、硫酸钾、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾、碳酸钠、氯化铵、硫酸铵、磷酸铵，单独或作为混合物使用。
以核芯总质量计，水溶性离子渗透物质在所述核芯中的含量可以为2重量/重量％至50重量/重量％，特别是2重量/重量％至20重量/重量％。
水溶性非离子物质可选自例如蔗糖、甘露糖醇、乳糖、葡萄糖、山梨糖醇，单个或作为混合物使用。
以核芯总质量计，水溶性非离子渗透物质在所述核芯中的含量可以为2重量/重量％至50重量/重量％，特别是10重量/重量％至40重量/重量％。
亲水性聚合物可选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、黄原胶、藻酸盐、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、Cl-聚乙烯吡咯烷酮(Cl-PVP)、聚环氧乙烷、卡波普、聚丙烯酰胺、阿拉伯胶和它们的混合物。
根据本发明优选使用的水溶性离子物质是以相对小的量获得高的渗透效应的物质。
可能使用纤维素或纤维素衍生物作为额外的制剂物质用于影响药物剂型的机械强度。特别优选微晶纤维素。
实施例
实施例1：具有pH依赖性水溶性聚合物层而在核芯中不含渗透剂的包衣骨架丸剂的制备(图3a-c；现有技术)
核芯制剂(重量/重量％)：
活性成分(哌嗪脲)                                60％
微晶纤维素                                40％
一种或多种水不溶性聚合物制剂层(内层包衣制剂)(重量/重量％)：
聚乙酸乙烯酯                              70％
聚乙烯吡咯烷酮                            30％
内层包衣制剂的包衣水平以丸剂总质量计，5重量/重量％
一种或多种pH依赖性水溶性聚合物制剂层(顶层包衣制剂)(重量/重量％)：
异丁烯酸-丙烯酸乙酯共聚物                 100％
顶层包衣制剂的包衣水平(重量/重量％)以丸剂总质量计，0重量/重量％(图3a)；
                                   2.5重量/重量％(图3b)；5重量/重量％
                                   (图3c)
将微晶纤维素和活性成分过筛，并在湍流混合器中混合20分钟。
将干粉混合物与需要量的粘合剂溶液(水)在高速混合器中混合。将所得的湿颗粒在挤出机中从1mm的网格中挤出。
将所得的挤出物在滚圆器中在400rpm下分批滚圆。随后将所得丸剂在GPCGl流化床制粒机中在60℃下干燥。
过筛后，将直径为0.8mm至1.25mm的丸剂部分用于进一步制备。
将骨架丸剂核芯在50℃下在具有Wurster插入器的流化床制粒机中平衡10分钟。然后在50℃的入口温度下施加含有水溶性成孔剂聚乙烯吡咯烷酮的15％(重量/重量)聚乙酸乙烯酯分散体。
中间干燥10分钟后，在50℃的入口温度下喷洒pH依赖性可溶性异丁烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(15重量/重量％)。
施加聚合物后，将包衣的骨架丸剂在40℃下平衡24小时。
实施例2：具有pH依赖性水溶性聚合物层且在核芯中含有渗透剂(KCl)的包衣骨架丸剂的制备(图6a-c)
核芯制剂(重量/重量％)：
活性成分(哌嗪脲)                                60％
渗透性活性物质(KCl)                             15％
微晶纤维素                                      25％
一种或多种水不溶性聚合物制剂层(内层包衣制剂)(重量/重量％)：
聚乙酸乙烯酯                                    70％
聚乙烯吡咯烷酮                                  30％
内层包衣制剂的包衣水平以丸剂总质量计，5重量/重量％
一种或多种pH依赖性水溶性聚合物制剂层(顶层包衣制剂)(重量/重量％)：
异丁烯酸-内烯酸乙酯共聚物                       100％
顶层包衣制剂的包衣水平(重量/重量％)以丸剂总质量计，0重量/重量％(图6a)；
                                   2.5重量/重量％(图6b)；5重量/重量％
                                   (图6c)
将微晶纤维素和活性成分过筛，并在湍流混合器中混合10分钟。加入过筛的氯化钾，并在湍流混合器中再混合10分钟。
将干粉混合物与需要量的粘合剂溶液(水)在高速混合器中混合。将所得的湿颗粒在挤出机中从1mm的网格中挤出。
将所得的挤出物在滚圆器中在400rpm下分批滚圆。随后将所得丸剂在GPCGl流化床制粒机中在60℃下干燥。
过筛后，将直径为0.8mm至1.25mm的丸剂部分用于进一步制备。
将骨架丸剂核芯在50℃下在具有Wurster插入器的流化床制粒机中平衡10分钟。然后在50℃的入口温度下施加含有水溶性成孔剂聚乙烯吡咯烷酮的15％(重量/重量)聚乙酸乙烯酯分散体。
中间干燥10分钟后，在50℃的入口温度下喷洒pH依赖性可溶性异丁烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(15重量/重量％)。
施加聚合物后，将包衣的骨架丸剂在40℃下平衡24小时。
实施例3：具有pH依赖性水溶性聚合物层且在核芯中含有渗透剂(NaCl)的包衣骨架丸剂的制备(图7a-c)
核芯制剂(重量/重量％)：
活性成分(哌嗪脲)                                  60％
渗透性活性物质(NaCl)                              15％
微晶纤维素                                        25％
一种或多种水不溶性聚合物制剂层(内层包衣制剂)(重量/重量％)：
聚乙酸乙烯酯                                      70％
聚乙烯吡咯烷酮                                    30％
内层包衣制剂的包衣水平以丸剂总质量计，5重量/重量％
一种或多种pH依赖性水溶性聚合物制剂层(顶层包衣制剂)(重量/重量％)：
异丁烯酸-丙烯酸乙酯共聚物                         100％
顶层包衣制剂的包衣水平(重量/重量％)以丸剂总质量计，0重量/重量％(图7a)；
                                   3重量/重量％(图7b)；4重量/重量％(图
                                   7c)
将微晶纤维素和活性成分过筛，并在湍流混合器中混合10分钟。加入过筛的氯化钠，并在湍流混合器中再混合10分钟。
将干粉混合物与需要量的粘合剂溶液(水)在高速混合器中混合。将所得的湿颗粒在挤出机中从1mm的网格中挤出。
将所得的挤出物在滚圆器中在400rpm下分批滚圆。随后将所得丸剂在GPCG1流化床制粒机中在60℃下干燥。
过筛后，将直径为0.8mm至1.25mm的丸剂用于进一步制备。
将骨架丸剂核芯在50℃下在具有Wurster插入器的流化床制粒机中平衡10分钟。然后在50℃的入口温度下施加含有水溶性成孔剂聚乙烯吡咯烷酮的15％(重量/重量)聚乙酸乙烯酯分散体。
中间干燥10分钟后，在50℃的入口温度下喷洒pH依赖性可溶性异丁丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(15重量/重量％)。
施加聚合物后，将包衣的骨架丸在40℃下平衡24小时。