新颖的二环血管紧张素Ⅱ激动剂 【发明领域】
本发明涉及新颖的药用化合物，特别是作为血管紧张素II(AngII)激动剂、更特别是作为AngII 2型受体激动剂(下文称作AT2受体)、尤其是作为选择性结合该受体的激动剂的化合物。本发明进一步涉及这些化合物作为药物的用途，包含这些化合物的药物组合物，以及制备这些化合物的合成路线。
现有技术背景
内源性激素AngII是线性的八肽(Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7-Phe8)，是肾素-血管紧张素系统(RAS)的活性成分。它通过肾素和血管紧张素转化酶(ACE)对激素原血管紧张素原的依序加工而产生。
肾素-血管紧张素系统(RAS)在血压、体液以及电解质体内平衡的调节中发挥重要作用。AngII在许多器官中显示出上述生理作用，包括肾脏、肾上腺、心脏、血管、脑、胃肠道以及生殖器官(de Gasparo等人，Pharmacol.Rev.(2000)52，415-472)。
已经鉴定出两类主要的AngII受体，并命名为1型受体(下文称作AT1受体)和AT2受体。AT1受体在绝大多数器官中表达，据信控制了AngII的大部分生理作用。AT2受体比AT1受体在胎组织、成人卵巢、肾上腺髓质以及胰腺中分布更广。据报道两者在脑和子宫中有均等分布(Ardaillou，J.Am.Soc.Nephrol.，10，S30-39(1999))。
在成人个体中的多项研究似乎证实：在AngII刺激后应答的调节中，AT2受体激活具有与由AT1受体调节相反的效果。
另外还表明AT2受体参与细胞凋亡和细胞增殖的抑制(参见de Gasparo等人，同上)。此外，它似乎在血压控制中也发挥作用。例如在缺失AT2受体的转基因小鼠中，发现它们的血压升高。此外，还推断AT2受体参与探索性行为、疼痛敏感性及体温调节。
已表明AT2受体的表达在病理情况下会升高，例如脉管损伤、伤口愈合及心力衰竭(参见de Gasparo等人，同上)。
激动AT2受体的预期药理作用在de Gasparo等人的上述文献中进行了一般性描述。
最近，已经表明AT2受体激动剂可以潜在地用于治疗和/或预防消化道疾病例如消化不良和过敏性肠综合征、以及多器官衰竭(参见国际专利申请WO 99/43339)。
AngII拮抗剂(与AT1和/或AT2受体结合)已经公开在特别是国际申请WO 93/04045、WO 93/04046、WO 94/11379和WO 94/28896，美国专利号5,312,820和5,512,681，欧洲专利申请EP 0 499 415、EP 399 731和EP 399 732及Pandya等人，Bioorganic&Medicinal Chemistry，9，291-300(2001)中。但是并未预期这些文献中公开的化合物可用作AngII、特别是AT2受体的激动剂。
美国专利号5,444,067公开了作为AngII激动剂的化合物，其含有通过亚甲基桥与苯基噻吩部分相连的咪唑基团。这些分子中苯基噻吩部分的苯基环被噻吩和咪唑基团1，4-二取代(通过亚甲基桥相连)。
最近，国际专利申请WO 02/96883、WO 03/064414、WO 2004/085420、WO 2004/046128、WO 2004/046141和WO 2004/046137公开了各种作为AngII激动剂、特别是选择性AT2受体激动剂的多环化合物。在这些文献所公开的化合物中，中心芳基环以1，4(对位)结构形式被二取代。没有任何文献提及或表明其中芳基以1，3(间位)结构形式被二取代的化合物。
我们业已发现这类化合物是有效的和/或选择性AT2受体激动剂，因而预期可用于特别是上述病症。
【发明内容】
根据本发明，提供了式I化合物或其可药用盐
其中
X表示-O-、-C(O)-或-S(O)2-；
R1a和R1b独立地表示H、C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、Ar1、Het1、C1-3烷基-Ar2、C1-3烷基-Het2、C1-3烷氧基-Ar3或C1-3烷氧基-Het3；或者在其中X表示-C(O)-的情形下，R1a还可以表示C1-6烷氧基、-O-Ar4、-C(O)-C1-6烷氧基、-C(O)-O-Ar5或-C(O)-O-Het4；
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4和Ar5各自独立地表示C6-10芳基，所述基团任选被一个或多个选自下述的基团取代：＝O、-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基(任选以-N(H)C(O)OR11a终止)、C1-6烷氧基、苯基、-N(R12a)R12b、-C(O)R12c、-C(O)OR12d、-C(O)N(R12e)R12f、-N(R12g)C(O)R12h、-N(R12i)C(O)N(R12j)R12k、-N(R12m)S(O)2R11b、-S(O)nR11c、-OS(O)2R11d和-S(O)2N(R12n)R12p；
Het1、Het2、Het3和Het4各自独立地表示含有一个或多个选自氧、氮和/或硫中的杂原子的4至12元杂环基团，所述杂环基团任选被一个或多个选自下述的基团取代：＝O、-OH、氰基、卤素、硝基、C1-6烷基(任选以-N(H)C(O)OR11a终止)、C1-6烷氧基、苯基、-N(R12a)R12b、-C(O)R12c、-C(O)OR12d、-C(O)N(R12e)R12f、-N(R12g)C(O)R12h、-N(R12i)C(O)N(R12j)R12k、-N(R12m)S(O)2R11b、-S(O)nR11c、-OS(O)2R11d和-S(O)2N(R12n)R12p；
R1aa-R11d当每次出现在本文中时独立地表示C1-6烷基；
R12a-R12p当每次出现在本文中时独立地表示H或C1-6烷基；
n表示0、1或2；
Y1、Y2、Y3和Y4独立地表示-CH-或-CF-；
Z1表示-CH-、-O-、-S-、-N-或-CH＝CH-；
Z2表示-CH-、-O-、-S-或-N-；
条件是：
(a)Z1和Z2不同；
(b)当Z1表示-CH＝CH-时，则Z2只可以表示-CH-或-N-；以及
(c)除了在其中Z1表示-CH＝CH-且Z2表示-CH-的特定情形外，当Z1和Z2之一表示-CH-时，则另一个表示-O-或-S-；
R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4、-S(O)2N(H)S(O)2R4、-C(O)N(H)S(O)2R4，或者当Z1表示-CH＝CH-时，R2可以表示-N(H)S(O)2N(H)C(O)R5或-N(H)C(O)N(H)S(O)2R5；
R3表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6-烷基或二-C1-3-烷基氨基-C1-4-烷基；
R4表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6-烷基、C1-3烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基；以及
R5表示C1-6烷基。
所述化合物及盐在下文中一起称作“本发明化合物”。
可药用盐包括酸加成盐和碱加成盐。这些盐可通过常规方法形成，例如通过将本发明化合物的游离酸或游离碱形式与一当量或更多当量的适宜酸或碱任选在不溶解所述盐的溶剂或溶媒中反应，然后利用标准技术(例如真空或通过冻干)除去所述溶剂或所述溶媒。盐还可以通过交换以另一种抗衡离子的盐形式的本发明化合物中的抗衡离子制备得到，例如使用适宜的离子交换树脂。
除非另有说明，本文中使用的烷基及烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷基-芳基、烷基-杂环基团、烷氧基-芳基和烷氧基-杂环基团中的烷基部分可以为直链，或者当有足够数目的碳原子(即最少2或3个)时，也可以为支链和/或环状。此外，当有足够数目的碳原子(即最少4个)时，这些基团也可以为部分环状的。这些烷基及烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷基氨基、烷基氨基烷基、烷基-芳基、烷基-杂环基团、烷氧基-芳基和烷氧基-杂环基团中的烷基部分可以为饱和的，或者当有足够数目的碳原子(即最少2个)时，也可以为不饱和的。除非另有说明，这些基团可以被一个或多个卤素、特别是氟原子取代。
为了避免疑问，烷氧基、烷氧基烷氧基和芳氧基(例如-O-Ar4)通过该基团中的氧原子与分子其余部分相连，烷基氨基通过该基团中氨基部分的氮原子与分子其余部分相连，烷氧基烷基、烷基氨基烷基、烷基-芳基和烷基-杂环基团通过该基团中的烷基部分与分子其余部分相连，以及烷氧基-芳基和烷氧基-杂环基团通过该基团中的烷氧基部分的烷基部分与分子其余部分相连。
术语“卤素”在本文中使用时，包括氟、氯、溴和碘。
为了避免疑问，当本发明化合物中的两个或多个取代基(例如R1a和R1b)可能相同时，各个取代基的实际意义彼此独立。例如，在其中R1a和R1b均表示C1-6烷基的情形中，这两个烷基可以相同或不同。类似地，当芳基和杂环基团被不止一个本文所述的取代基取代时，不能认为各个取代基是互相依赖的。
C6-10芳基包括苯基、萘基等(优选苯基)。芳香基团上优选的任选取代基包括卤素、-OH、氰基、硝基、C1-6(例如C1-3)烷氧基，特别是C1-6(例如C1-3)烷基(例如甲基)。
可以提及的Het(Het1、Het2、Het3和Het4)包括含有1-4个杂原子(选自氧、氮和/或硫)且环系中原子的总数为5-12的杂环。Het(Het1、Het2、Het3和Het4)基团可以是完全饱和、完全芳香性、部分芳香性和/或合适的二环。可以提及的杂环基团包括苯并二氧杂环己烷基(benzodioxanyl)、苯并二氧杂环庚烷基(benzodioxepanyl)、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并呋喃咱基、苯并咪唑基、苯并吗啉基、苯并噻吩基、色满基(Chromanyl)、肉啉基、二氧杂环己烷基(dioxanyl)、呋喃基、乙内酰脲基(hydantoinyl)、咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲哚基、异喹啉基、异唑基、马来酰亚胺基(maleimido)、吗啉基、唑基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、3-二氧噻吩烯基(sulfolenyl)、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噻唑基、噻吩基、二氢苯并噻喃基(thiochromanyl)、三唑基、四唑基等。可以提及的Het1值包括呋喃基、吡啶基、噻唑基，更尤其是噻吩基(例如2-噻吩基)。可以提及的Het2值包括呋喃基、噻吩基、噻唑基，更尤其是吡啶基(例如3-吡啶基)。可以提及的Het3和Het4值包括吡啶基。
如果适宜的话，Het(Het1、Het2、Het3和Het4)基团上的取代基可以位于环系中的任意原子上，包括杂原子。Het(Het1、Het2、Het3和Het4)基团的连接点可以通过环系中的任意原子包括(如果适宜的话)杂原子，或者位于任意稠合碳环(可以作为环系一部分出现)上的原子。Het(Het1、Het2、Het3和Het4)基团还可以是N-或S-氧化形式。
含有取代基Y1、Y2、Y3和Y4的优选环系包括苯基。为了避免疑问，式I化合物中含有基团Z1和Z2的环系本身具有芳香性。在某些情形下，例如如果Z1和Z2之一表示-N-，则本领域技术人员应该理解另外的H原子可以视需要与N原子结合，以保证满足价键规则。含有Z1和Z2的优选环系包括唑基、噻唑基、吡啶基、呋喃基，更尤其是噻吩基和苯基。
本发明化合物可以存在互变现象。所有的互变异构形式及其混合物包括在本发明范围内。
本发明化合物还含有一或多个不对称碳原子，因而具有光学活性和/或非对映异构现象。非对映异构体可以使用常规技术分离，例如色谱或分步结晶。使用常规技术，例如分步结晶或HPLC技术分离化合物的外消旋或其它混合物，可以得到各种立体异构体。或者，希望的光学异构体可以通过将适宜的光学活性起始物质在不引起外消旋化或差向异构化的条件下反应获得，或者通过例如借助纯手性酸(homochiral acid)衍生化，然后通过常规方法(例如HPLC、硅胶色谱法)分离非对映异构衍生物而获得。所有的立体异构体包括在本发明范围内。
优选的本发明化合物包括下述化合物，其中：
X表示-C(O)-或-S(O)2-；
R1a表示氢；C1-5烷基(例如甲基、丁基(例如正丁基)或环状C3-5烷基(例如环丙基))；Ar1(例如苯基)；Het1(例如噻吩基(例如2-噻吩基))；或者当X表示-C(O)-时，为C1-4烷氧基(例如乙氧基)或-C(O)-C1-3烷氧基(例如-C(O)-乙氧基)；
R1b表示C1-4(例如C1-3)烷基(例如甲基或乙基)，所述烷基任选被一个或多个氟原子取代；Ar1，例如任选被一个或多个(例如一个)C1-3烷基(例如甲基或乙基)取代(例如在4-位上)的苯基；C1-2烷基-Ar2，例如-CH2-Ar2；或者C1-2烷基-Het2，例如-CH2-Het2；
Ar2表示未被取代的苯基；
Het2表示吡啶基(例如3-吡啶基)；
Y1、Y2、Y3和Y4均表示-CH-；
Z1表示-CH＝CH-，或者更优选为-S-；
Z2表示-CH-；
R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4；
R3表示C1-4烷基，例如正丁基，或者尤其是异丁基；
R4表示C1-4烷基例如正丁基，优选C1-4烷氧基-C1-3烷基例如正丁氧基甲基，或者更优选为C1-4烷氧基例如异丁氧基，特别是正丁氧基。
当X表示-S(O)2-时，R1a的优选定义包括Het1。
当R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4、-S(O)2N(H)S(O)2R4或-C(O)N(H)S(O)2R4时，R4的优选定义包括正丁氧基甲基、异丁氧基，特别是正丁氧基。
更优选的本发明化合物包括下文所述的实施例化合物。
式I化合物可以按照本领域普通技术人员熟知的技术制备，例如下文所述的方法。
根据本发明另一方面，提供了制备式I化合物的方法，所述方法包括：
(i)对于其中R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4或-S(O)2N(H)S(O)2R4，以及R4如上文定义的式I化合物，将式II化合物
其中R1a、R1b、X、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R3如上文定义，与式III化合物
R4GL1 III
其中G表示-C(O)-或-S(O)2-(如果适宜的话)，L1表示适宜的离去基团例如卤素(例如氯或溴)，以及R4如上文定义，例如在室温左右或高于室温(例如至多60-70℃)下，在适宜碱(例如吡咯烷基吡啶(pyrrolidinopyridine)、吡啶、三乙胺、三丁胺、三甲胺、二甲氨基吡啶、二-异丙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、氢氧化钠、碳酸钠或其混合物)和适宜溶剂(例如吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、三氟甲基苯、三乙胺、水或其混合物)存在下反应。对于其中G是-C(O)-的式III化合物而言，优选的碱/溶剂体系包括吡咯烷基吡啶/吡啶、吡咯烷基吡啶/三乙胺、二甲氨基吡啶/吡啶、二甲氨基吡啶/三乙胺、碳酸钠/二氯甲烷/水或吡咯烷基吡啶/三乙胺/二氯甲烷。对于其中G是-S(O)2-的式III化合物而言，优选的碱/溶剂体系包括NaOH/THF；
(ii)对于其中R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4以及R4表示C1-6烷氧基-C1-6-烷基的式I化合物，将本文所述式II化合物与式IV化合物
R4aCO2H IV
其中R4a表示C1-6烷氧基-C1-6-烷基，例如在与上述方法步骤(i)类似的条件下，在适宜偶联试剂(例如1，1’-羰基-二咪唑，N，N’-二环己基碳二亚胺、N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐(phosphoniumhexafluorophosphate)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(tetramethyluronium)六氟磷酸盐、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷六氟磷酸盐、溴代-三-吡咯烷基磷六氟磷酸盐或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟碳酸盐)、适宜碱(如上述方法步骤(i)中所述)和适宜溶剂(如上述方法步骤(i)中所述)存在下偶联；
(iii)对于其中R2表示-C(O)N(H)S(O)2R4以及R4如上文定义的式I化合物，将式V化合物
其中R1a、R1b、X、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R3如上文定义，与式VI化合物
R4S(O)2NH2 VI
其中R4如上文定义，例如在适宜的偶联试剂(如上述方法步骤(ii)中所述)存在下，在与上述制备其中R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4以及R4表示C1-6烷氧基-C1-6-烷基的式I化合物(即方法步骤(ii))所述类似的条件下偶联；
(iv)对于其中R2表示-C(O)N(H)S(O)2R4以及R4如上文定义的式I化合物，将式VII化合物
其中R1a、R1b、X、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R3如上文定义，与式VIII化合物
R4S(O)2Cl VIII
其中R4如上文定义，例如在50℃左右，在适宜碱(例如氢化钠)和适宜有机溶剂(例如THF)存在下偶联；
(v)对于其中R2表示-N(H)S(O)2N(H)C(O)R5以及R5如上文定义的式I化合物，将式IX化合物
其中R1a、R1b、X、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R3如上文定义，与式X化合物
R5C(O)N(H)S(O)2Cl X
其中R5如上文定义，例如在室温及其附近的温度下，在适宜碱(例如氢氧化钠或三乙胺)和适宜有机溶剂(例如苯或二氯甲烷)存在下偶联；
(vi)对于其中R2表示-N(H)C(O)N(H)S(O)2R5以及R5如上文定义的式I化合物，将上述式IX化合物与式XI化合物
R5S(O)2N(H)C(O)Rx XI
其中Rx表示适宜的离去基团例如卤素(例如氯或溴)或烷氧基(例如-O-C1-2烷基)以及R5如上文定义，例如在室温及其附近的温度下，在适宜有机溶剂(例如二氯甲烷)存在下反应。或者，当Rx可以表示-OH时，所述偶联反应可以在例如上述方法(ii)中所述的条件下进行；
(vii)对于其中R2表示-N(H)C(O)N(H)S(O)2R5以及R5如上文定义的式I化合物，将上述式IX化合物与式XII的异氰酸酯化合物
R5S(O)2NCO XII
其中R5如上文定义，例如在室温及其附近的温度下，在适宜有机溶剂(例如二氯甲烷)存在下反应；
(viii)对于其中R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4以及R4表示C1-6烷基氨基的式I化合物，将上述式II化合物与式XIII的异氰酸酯化合物
R4bNCO XIII
其中R4b是C1-6烷基，例如在室温及其附近的温度下，在适宜碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾)和适宜有机溶剂(例如丙酮或乙腈)存在下反应；
(ix)对于其中R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4以及R4表示二-C1-6烷基氨基的式I化合物，将其中R2表示-S(O)2N(H)C(O)R4以及R4表示C1-6烷氧基的相应式I化合物与式XIIIa的胺
R4cN(H)R4d XIIIa
其中R4c和R4d独立地表示C1-6烷基，例如在室温附近的温度(例如70℃-100℃)下，在适宜有机溶剂(例如甲苯)存在下反应；或者
(x)对于其中X表示-O-的式I化合物，将式XIV化合物
其中Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、R2和R3如上文定义，在式XV化合物存在下
R1aONHR1b XV
其中R1a和R1b如上文定义，在标准条件(例如在适宜有机溶剂(例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或二烷)和适宜还原剂(例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或NaBH(OAc)3)存在下)下还原胺化。本领域技术人员应该理解，所述还原胺化反应可以使用化学选择性还原剂例如上述的后两种还原剂，以一锅法进行(以及随后的反应)。
式V化合物可以通过将式XVI化合物
其中R1a、R1b、X、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R3如上文定义，例如在标准氧化条件下，在适宜氧化剂例如高锰酸钾或氧化铬(VI)存在下氧化制备得到。
其中X表示-C(O)-或-S(O)2-的式II、VII、IX和XVI化合物可以通过将式XVII化合物
其中Ry表示-SO2NH2(对于式II化合物)、-CONH2(对于式VII化合物)、-NH2(对于式IX化合物)或-CHO(对于式XVI化合物)，以及R1b、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2和R3如上文定义，与式XVIII化合物
R1aXaL1 XVIII
其中Xa表示-C(O)-或-S(O)2-以及R1a和L1如上文定义，例如在室温及其附近的温度下，在适宜碱(例如三乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡咯烷基吡啶、二异丙基乙基胺或其混合物)和适宜有机溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二烷或二甲基甲酰胺)存在下反应制备得到。或者，其中R1a表示H以及X表示-C(O)-的式II、VII、IX和XVI化合物可以通过将式XVII化合物与甲酸铵例如在高于室温的温度(例如80-120℃)下，在适宜有机溶剂(例如乙腈、二烷、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、1-甲基-2-吡咯烷酮或二甲亚砜)存在下反应而制备得到。优选将式XVII化合物在Ry位置上保护，然后再与式XVIII化合物或甲酸铵反应。适合不同Ry定义的保护基团如下文所述。如果使用式XVII化合物的保护形式，则上述反应可以接着在标准条件例如下文所述条件下脱保护Ry基团。
其中X表示-C(O)-或-S(O)2-的式II、VII、IX或XVI化合物还可以通过将式XIX化合物
其中L1、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、R3和Ry如上文定义(L1尤其可以表示溴)，与式XX化合物
R1aXa-N(H)-R1b XX
其中R1a、Xa和R1b如上文定义，例如在室温附近或低于室温的温度下，在适宜碱(例如氢氧化钾、叔丁氧化钾、三乙胺或二-异丙基乙基胺)和适宜有机溶剂(例如DMSO、DMF、THF或CH2Cl2)存在下反应制备得到。对于式XVII化合物，优选将式XIX化合物在Ry位置上保护，然后再与式XX化合物反应。如果使用式XIX化合物的保护形式，则上述反应可以接着在标准条件例如下文所述条件下脱保护Ry基团。
式II、VII、IX和XVI化合物还可以通过将式XXI化合物
其中L2表示适宜的离去基团例如甲磺酸酯(例如三氟甲磺酸酯)或卤素例如碘或溴，以及R1a、R1b、X、Y1、Y2、Y3和Y4如上文定义，与式XXII化合物或其被保护的衍生物
其中Ry、R3、Z1和Z2如上文定义，例如在适宜的偶联催化剂体系(例如钯催化剂如Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2/配体(其中所述配体可以是例如PPh3、P(o-Tol)3或1，1’-双(二苯基膦)二茂铁))和适宜碱(例如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化铯、三乙胺或二-异丙胺))以及适宜溶剂体系(例如甲苯、乙醇、二甲氧乙烷、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、水、二烷或其混合物)存在下反应制备得到。上述反应可以在高于室温的温度(例如所使用溶剂体系的回流温度)下进行。
其中X表示-O-的式II、VII、IX和XVI化合物还可以通过将式XXIII化合物或其适宜的被保护的衍生物
其中Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、R3和Ry如上文定义，与上述式XV化合物例如在上述制备式I化合物所述的条件下反应制备得到。
式XIV化合物可以通过将式XXIV化合物
其中L2、Y1、Y2、Y3和Y4如上文定义，与式XXV化合物
其中R2、R3、Z1和Z2如上文定义，例如在与上述制备式II、VII、IX和XVI化合物(第三种方法)所述类似的条件下反应制备得到。
式XV化合物可方便获得。例如，式XV化合物可以通过将式XXVI
R1bNH2 XXVI
其中R1b如上文定义，与适宜的氧化剂(例如过氧化氢或间氯过苯甲酸)例如在适宜溶剂(例如乙醇或甲醇)存在下反应，接着将中间体羟胺(R1bN(H)OH)与式XXVII化合物
R1aL1 XXVII
其中L1和R1a如上文定义，例如在适宜碱(例如氢化钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或三乙胺)和适宜有机溶剂(例如二烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺和/或丙酮)存在下反应而制备得到。式XV化合物还可以通过将式XXVIII的醇
R1aOH XXVIII
其中R1a如上文定义，与氯胺(NH2Cl)例如在适宜碱(例如氢化钠、氢氧化钠或三乙胺)和适宜溶剂(例如二乙醚、二烷、二甲基甲酰胺或二氯甲烷)存在下反应，接着将中间体oxylamine(R1aONH2)与式XXIX化合物
R1bL1 XXIX
其中L1和R1b如上文定义，例如在适宜碱(例如氢化钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或三乙胺)和适宜有机溶剂(例如二烷、二氯甲烷、二甲基甲酰胺和/或丙酮)存在下反应而制备得到。
式XVII化合物可以通过将上述式XXIII化合物或其适宜的被保护的衍生物在上述式XXVI化合物存在下，在标准条件例如上述制备式I化合物所述的条件下还原胺化制备得到。
式XIX化合物可以通过将式XXX化合物或其适宜的被保护的衍生物中的-OH
其中Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、R3和Ry如上文定义，例如在室温及其附近的温度下，在碱(例如三苯基膦)和适宜有机溶剂(例如DMF))存在下转化为适宜的离去基团L1(例如当L1是溴时，可以通过与CBR4反应完成转化)。或者，可以将该羟基使用适宜的试剂(例如磺酰卤例如甲苯磺酰氯、甲磺酰氯或三氟甲苯磺酸酐)转化为磺酸酯离去基团(例如甲苯磺酸酯或三氟甲苯磺酸酯)。
式XXI化合物可以由式XXXI化合物
其中W1表示-CHO、-CH2OH或-CH2NH2以及L2、Y1、Y2、Y3和Y4如上文定义，借助于标准技术例如借助于将-CHO、-CH2OH或-CH2NH2基团转化为
基团的已知技术(对于-CHO和-CH2OH基团，类似于上述方法)制备得到。
式XXII化合物及其被保护的衍生物可以通过将相应的式XXXII化合物或其适宜的被保护的衍生物
其中Ry、R3、Z1和Z2如上文定义，与能够将-B(OH)2引入适宜的环系中的试剂体系反应而制备得到。适宜的试剂体系包括三烷基硼酸酯(例如三异丙基硼酸酯)。这类反应可以在例如低温(例如-100℃至0℃，如-80℃(例如-78℃)至-10℃(例如-20℃))下，在适宜碱(例如正丁基锂)和适宜有机溶剂(例如THF)存在下进行，然后酸水解(例如在稀HCl存在下)。
式XXV化合物可以由相应的上述式XXII化合物，例如使用与上述将各种Ry基团转化为相关R2基团所述类似的方法制备得到(参见例如制备式I化合物的方法)。
式XXIII和XXX化合物可以通过将上述式XXXI化合物(在前一情形中，W1表示-CHO；在后一情形中，W1表示-CH2OH)与上述式XXII化合物或其适宜的被保护的衍生物，例如在与上述制备式II、VII、IX和XVI化合物所述(第三种方法)类似的条件下反应制备得到。
式XXXII化合物可以使用已知技术获得。例如：
(a)其中Ry表示-S(O)2NH2、-C(O)NH2或-CHO的式XXXII化合物及其被保护的衍生物可以通过将式XXXIII化合物或其被保护的衍生物
其中Rya表示-S(O)2NH2、-C(O)NH2或-CHO以及Z1和Z2如上文定义，与式XXXIV化合物
R3L3 XXXIV
其中L3表示适宜的离去基团(例如甲苯磺酸酯、苯磺酸酯、甲磺酸酯或卤素例如溴或碘)以及R3如上文定义，例如在低于室温的温度(例如大约-35℃至大约-85℃)下，在适宜碱(例如正丁基锂)和适宜溶剂(例如THF)存在下反应制备得到。
(b)其中Ry是-S(O)2NH2的式XXXII化合物及其N-被保护的衍生物可以通过将适宜的式XXXV化合物
其中R3、Z1和Z2如上文定义，与用于将-S(O)2NH2基团转化为适宜环系的适宜试剂(例如氯磺酸或亚硫酰二氯)在适宜强碱(例如丁基锂)存在下反应，接着所得到的中间体与氨或其被保护的衍生物(例如叔丁胺)在本领域技术人员熟知的条件下反应而制备得到。
(c)其中Ry表示-C(O)NH2的式XXXII化合物的某些被保护的衍生物(例如烷基如C1-6烷基，如叔丁基被保护的衍生物)可以通过将上述式XXXV化合物与式XXXVI化合物
RZN＝C＝O XXXVI
其中RZ表示适宜的保护基团例如烷基包括C1-6烷基如叔丁基，例如在0℃左右，在适宜碱(例如正丁基锂)和适宜溶剂(例如THF)存在下反应制备得到。
(d)其中Ry表示-C(O)NH2的式XXXII化合物的某些被保护的衍生物(例如烷基如C1-6烷基，如叔丁基饱和衍生物)也可以通过将式XXXVII化合物
其中R3、Z1和Z2如上文定义，与保护的(例如(如C1-6)烷基如叔丁基保护)氨衍生物(例如叔丁胺)在标准偶联条件(参见例如上述制备式I化合物所述条件(方法步骤(iii)))下反应制备得到。式XXXVII化合物是本领域已知的，也可以借助于标准技术制备，例如将其中Ry是-CHO的相应式XXXII化合物，例如在上述制备式V化合物所述的条件下氧化。
(e)其中Ry是-CHO，Z1表示-CH＝CH-以及Z2表示-CH-的式XXXII化合物及其被保护的衍生物可以通过将其中Z1表示-CH＝CH-以及Z2表示-CH-的式XXXV化合物与用于将醛基引入苯环中的适宜试剂体系(例如Zn(CN)2和HCl或者优选TiCl4/CHCl3、SnCl4/CH2Cl2或1，3，5，7-氮杂金刚烷/TFA)在标准反应条件下反应，然后(如果适宜的话)所得到的苯甲醛在标准条件下保护而制备得到。
(f)其中Ry是-NH2，Z1表示-CH＝CH-以及Z2表示-CH-的式XXXII化合物及其N-被保护的衍生物可以通过将其中Z1表示-CH＝CH-以及Z2表示-CH-的式XXXV化合物硝化，然后还原所得到的硝基苯以及(如果适宜的话)保护所得到的氨基苯而制备得到，上述所有步骤可以在标准条件下进行。
式III、IV、VI、VIII、X、XI、XII、XIII、XIIIa、XVIII、XX、XXIV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、XXXI、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI和XXXVII化合物是文献中已知的，既可以商购得到，也可以参照本文所述方法，或者通过常规合成方法，按照标准技术由可方便获得起始物料使用适宜的试剂和反应条件制备得到。
本发明化合物可以由其反应混合物中使用常规技术分离处理。
本领域普通技术人员应该理解，在上文和下文描述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要使用保护基团进行保护。
需要保护的官能基团包括氨磺酰基(sulphonamido)、酰氨基、氨基和醛基。氨磺酰基、酰氨基和氨基的适宜保护基团包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基(Teoc)或叔丁基。醛基的适宜保护基团包括醇例如甲醇或乙醇及二醇例如1，3-丙二醇，或者优选1，2-乙二醇(因此形成环状缩醛)。
官能基团的保护和脱保护可以在上述流程图中的反应之前或之后进行。
保护基团可以按照本领域普通技术人员熟知的以及下文所述的技术除去。例如，本文所述的保护化合物/中间体可以使用标准脱保护技术(例如使用质子酸或路易斯酸如三氟乙酸、硫酸、甲苯磺酸、三氯化硼或Sc(OTf)3)，通过化学方法转化为未保护化合物。
本领域普通技术人员应该理解，为了替代性以及在某些情形下为了以更方便的方式得到本发明化合物，上述各方法步骤可以按照不同的顺序进行，和/或各反应可以在整个路线的不同阶段进行(即可以将取代基添加到与特定反应相关的不同中间体上，和/或对后者进行适当的化学转化)。这将决定需要还是不需要保护基。
所涉及的化学类型将表明是否需要保护基团及其种类以及完成合成的顺序。
保护基团的应用详细描述在“Protective Groups in Organic Chemistry”，JW F McOmie著，Plenum Press(1973)，和“Protective Groups in OrganicSynthesis”，第3版，T.W.Greene&P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中。
医学和药学应用
本发明化合物因具有药理活性而有用。本发明化合物因此可作为药物。
因此，根据本发明另一方面，提供了本发明化合物用作药物。
特别地，本发明化合物是AngII激动剂，更特别地是AT2受体激动剂，具体是亚型受体的选择性激动剂，例如可以在下面的测试中证实。
因此，预期本发明化合物可用于其中AngII内源性产生不足和/或希望或需要增强AngII作用的病症。
另外，预期本发明化合物可用于其中表达AT2受体且希望或需要所述受体的兴奋疾病。
本发明化合物可用于治疗以血管收缩、细胞生长和/或分化增加、心肌收缩增加、心血管增生(cardiovascular hypertrophy)增加和/或液体和电解质保持能力增加为特征的疾病。
本发明化合物进一步可用于治疗应激(stress)相关疾病和/或改善微循环和/或粘膜保护机制。
因此，预期本发明化合物可用于治疗其特征可如上所述的疾病，它们属于例如胃肠道、心血管系统、呼吸道、肾脏、眼、女性生殖(排卵)系统和中枢神经系统(CNS)疾病。
可以提及的胃肠道疾病包括食管炎、巴雷特氏食道(Barrett’soesophagus)、胃溃疡、十二指肠溃疡、消化不良(包括非溃疡性消化不良)、胃食道反流、过敏性肠综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胰腺炎、肝病(如肝炎)、胆囊病、多器官衰竭(MOF)和脓毒病。可以提及的其它胃肠道疾病包括口干燥症、胃炎、胃轻瘫、胃酸过多症、胆道疾病、腹部疾病(coelicia)、局限性回肠炎(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎、腹泻、便秘、急绞痛、吞咽困难、呕吐、恶心、消化不良及合格伦综合征(sjogren’s syndrome)。
可以提及的呼吸道疾病包括炎性疾病例如哮喘、阻塞性肺疾病(如慢性阻塞性肺疾病)、肺炎、肺动脉高压(pulmonary hypertension)及成人呼吸窘迫综合征。
可以提及的肾脏疾病包括肾衰、肾炎及肾高血压。
可以提及的眼疾病包括糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变及视网膜微血管病变(retinal microvascularisation)。
可以提及的女性生殖系统疾病包括排卵机能障碍。
可以提及的心血管疾病包括高血压、心肌肥大、心力衰竭、动脉粥样硬化、动脉血栓、静脉血栓、内皮功能障碍、内皮损害(endothelial lesions)、气囊扩张术后狭窄(post-ballon dilatation stenosis)、血管生成、糖尿病合并症、微脉管功能障碍(microvascular dysfunction)、心绞痛、心律不齐、间歇性跛行(claudicatio intermittens)、先兆子痫、心肌梗塞、再梗死(reinfarction、缺血性损害、勃起功能障碍及新内膜增生(neointima proliferation)。
可以提及的CNS疾病包括认知功能障碍、摄食(饥饿/过饱)及口渴功能障碍、中风、脑出血、脑栓塞和脑梗塞。
本发明化合物还可以用于调节生长代谢和增殖，例如用于治疗肥大病(hypertrophic disorder)、前列腺增生、自身免疫疾病、牛皮癣、肥胖、神经再生、溃疡、抑制脂肪组织过度增生(inhibition of adipose tissue hyperplasia)、干细胞分化和增殖、癌症(例如胃肠道癌、肺癌等)、细胞凋亡、肿瘤(一般性的(generally))和增生(hypertrophy)、糖尿病、神经损害及器官排斥。
本发明化合物适合用于上述疾病的治疗性和/或预防性治疗。
本发明另一方面提供了治疗其中AngII内源性产生不足的病症、和/或其中希望或需要增强AngII作用的病症、和/或其中表达AT2受体且希望或需要所述受体的兴奋的病症的方法，所述方法包括向正在患有或易感染上述病症的人给药治疗有效量的本发明化合物。
本发明化合物通常通过口服、静脉内、皮下、面颊、直肠、皮肤、鼻、气管、支气管、及其它任何非肠道途径或通过吸入，以可药用剂型形式给药。
当待治疗的疾病为多器官衰竭时，优选的给药途径为非肠道(如通过注射)途径。否则，本发明化合物的优选给药途径为口服给药。
本发明化合物可以单独给药，但优选使用已知的药剂形式给药，包括用于口服给药的片剂、胶囊剂或酏剂，用于直肠给药的栓剂，用于非肠道或肌内给药的无菌溶液剂或混悬剂。
这些剂型可以按照标准和/或公认的制药规范制备。
因此，本发明另一方面提供了药物制剂，其中含有本发明化合物和可药用佐剂、稀释剂或载体。
本发明化合物也可以与本领域已知的其它AT2激动剂、以及本领域已知的AT1受体拮抗剂例如氯沙坦、或者血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂组合给药。
根据本发明另一方面，提供了组合产品，其中含有：
(A)本发明化合物；和
(B)AT1受体拮抗剂或ACE抑制剂，
其中将(A)和(B)各组分与可药用佐剂、稀释剂或载体混合进行配制。
所述组合产品提供了组合本发明化合物与AT1受体拮抗剂或ACE抑制剂的给药方式，因此可以为单独制剂的形式提供，其中至少一种上述制剂中含有本发明化合物，且至少一种含有AT1受体拮抗剂或ACE抑制剂，或者也可以以组合制剂形式(即以含有本发明化合物和AT1受体拮抗剂或ACE抑制剂的单一制剂形式)提供(即配制)。
因此，本发明进一步提供了：
(1)药物制剂，其中含有与可药用佐剂、稀释剂或载体混合的本发明化合物及AT1受体拮抗剂或ACE抑制剂；以及
(2)多部分组成的试剂盒(a kit of parts)，其中含有下述组分：
(a)药物制剂，其中含有与可药用佐剂、稀释剂或载体混合的本发明化合物；和
(b)药物制剂，其中含有与可药用佐剂、稀释剂或载体混合的AT1受体拮抗剂或ACE抑制剂，
所述组分(a)和(b)各自以适合与另一种组分组合给药的形式提供。
根据待治疗的疾病和患者及给药途径，本发明化合物可以按照不同的剂量给药。
尽管剂量随病人不同而不同，但是适宜的日剂量为1-1000mg/患者，以一个或多个剂量给药。更优选的日剂量为2.5-250mg/患者。
本发明化合物的个体剂量(individual dose)可以为1-100mg。
在任何情形下，医师或本领域技术人员能够确定最适合患者个体的实际使用剂量，该剂量可能随待治疗疾病及特定患者的年龄、性别及响应情况变化而变化。上述剂量是一般病例的范例；当然也会存在其中需要更高或更低剂量范围的个别情形，这些剂量范围都落入本发明范围内。
本发明化合物具有选择性与AT2受体结合并显示出激动活性的优势。化合物“选择性结合”AT2受体，发明人认为是指对相关化合物的亲和力比例(AT2∶AT1)为至少5∶1，优选至少10∶1，更优选至少20∶1。
本发明化合物还可能具有下述优点：它们可能比本领域已知的化合物更有效、毒性更低、作用时间更长、更强效(potent)、副作用产生更少、更易吸收和/或药代动力学性质更好(如口服生物利用度更好和/或清除率更低)，和/或其它有益的药理学、物理或化学性质。
生物学实验
可以使用下面的测试步骤。
测试A
使用大鼠肝膜AT1受体进行受体结合分析
按照Dudley等人(Mol.Pharmacol.(1990)38，370)的方法制备大鼠肝膜。[125I]Ang II与膜的结合在0.5mL的终体积中进行，其中含有50mM Tris-HCl(pH 7.4)、100mM NaCl、10mM MgCl2、1mM EDTA、0.025％杆菌肽、0.2％BSA(牛血清白蛋白)、相当于5mg原始组织重量的肝组织匀浆、[125I]Ang II(70000cpm，0.03nM)及不同浓度的待测物质。将样品在25℃下培养1h，利用Brandel细胞收集器，通过用Whatman GF/B玻璃纤维滤膜片过滤终止结合。滤膜用4×2mL Tris-HCl(pH7.4)洗涤并转移至试管中。用γ计数器测定放射性。通过使用6种不同浓度(0.03-5nmol/L)的标记[125I]AngII测定AngII结合AT1受体的特性。非特异性结合在1μM Ang II存在下测定。由总结合[125I]AngII减去非特异性结合即为特异性结合。利用GraFit(ErithacusSoftware，UK)对使用Ang II得到的数据进行Scatchard分析，计算出解离常数(Kd＝1.7±0.1nM，[L]＝0.057nM)。结合数据完全符合单点拟合(one-sitefit)。所有实验至少重复三次。
测试B
利用猪子宫肌层膜AT2受体进行受体结合分析
按照Nielsen等人(Clin.Exp.Pharm.Phys.(1997)24，309)的方法由猪子宫制备子宫肌层膜。通过加入1μM选择性AT1抑制剂，可以阻断所有可以由于化合物与AT1受体结合而产生可能干扰。[125I]Ang II与膜的结合在0.5mL的终体积中进行，其中含有50mM Tris-HCl(pH 7.4)、100mM NaCl、10mM MgCl2、1mM EDTA、0.025％杆菌肽、0.2％BSA、相当于10mg原始组织重量的匀浆、[125I]Ang II(70000cpm，0.03nM)及不同浓度的待测物质。样品在25℃下培养1h，利用Brandel细胞收集器，通过用Whatman GF/B玻璃纤维滤膜片过滤终止结合。滤膜用3×3mL Tris-HCl(pH7.4)洗涤并转移至试管中。用γ计数器测定放射性。通过使用6种不同浓度(0.03-5nmol/L)的标记[125I]Ang II测定Ang II结合AT2受体的特性。非特异性结合在1μM AngII存在下测定。由总结合[125I]AngII减去非特异性结合即为特异性结合。利用GraFit(Erithacus Software，UK)对使用Ang II得到的数据进行Scatchard分析，计算出解离常数(Kd＝0.7±0.1nM，[L]＝0.057nM)。结合数据完全符合单点拟合(one-site fit)。所有实验至少重复三次。
测试C
十二指肠粘膜碱性分泌分析
按照Flemstrm等人在Am.J.Physiol.(1982)243，G348中描述的方法，将化合物与使用巴比妥酸盐麻醉的大鼠的十二指肠粘膜接触，后者被准备可以进行十二指肠粘膜碱性分泌原位滴定。
本发明通过下面的实施例进行示例性说明。
制备A
3-(4-甲酰基苯基)-5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺
(a)N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺
在N2气氛下，将噻吩-2-磺酰氯(15g，0.082mol)溶解于CHCl3(200mL)中，然后冷却至0℃。然后向反应混合物中滴加入溶解于CHCl3(50mL)中的叔丁胺(25.9mL，0.246mol)。反应混合物在室温下搅拌1h，然后回流10分钟。加入甲苯(700mL)，有机相用水(3×50mL)洗涤，干燥，真空浓缩。副标题产物在接下来的步骤中直接使用不再进一步纯化。
1H NMR(CDCl3)δ7.60(1H，dd，J＝1.3，3.8Hz)，7.53(1H，dd，J＝1.3，5.0Hz)，7.02(1H，dd，J＝5.0，3.8Hz)，5.13(1H，m)，1.24(9H，m)。
13C NMR(CDCl3)δ145.0，131.7，131.2，127.0，55.1，29.9。
(b)5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺
在N2下，将N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(10g，0.046mol，参见前面步骤(a))溶解于THF(85mL)中，然后冷却至-78℃。通过注射器加入n-BuLi(1.6M，76.9mL，0.12mol)。反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后在-40℃下搅拌2h。向反应混合物中逐滴加入碘-2-甲基丙烷(10.5mL，0.09mol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应使用NH4Cl(aq.)猝灭，用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(Hex/EtOAc(10∶1))，得到副标题化合物，收率为55％(7.0g，0.025mol)。
1H NMR(CDCl3)δ7.43(1H，d，J＝3.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.8Hz)，4.83(1H，m)，2.67(2H，d，J＝7Hz)，1.88(1H，m)，1.26(9H，m)，0.93(6H，J＝6.6Hz)。
13C NMR(CDCl3)δ145.0，131.7，131.2，127.0，55.1，29.9。
(c)5-异丁基-2-(N-叔丁基氨基磺酰基)噻吩-3-硼酸
在N2下，将5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(10.6g，0.039mol，参见前面步骤(b))溶解于THF(165mL)中，然后冷却至-78℃。通过注射器加入n-BuLi(1.6M，60.19mL，0.096mol)。反应混合物在-20℃下搅拌4h。然后通过注射器加入三-异丙基硼酸酯(13.3mL，0.058mol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应使用HCl(2M，20mL)猝灭。有机相分离后，水相用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。产物直接使用不再进一步纯化。
MS(ESI+)m/z：236.8。
(d)3-(3-甲酰基苯基)-5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺
将醋酸钯(84.6mg，0.38mmol)和三苯基膦(0.40g，1.52mmol)在DME(5mL)中并在N2(g)下搅拌30min。催化剂然后转移至5-异丁基-2-(N-叔丁基氨基磺酰基)噻吩-3-硼酸(4.0g，12.56mmol，参见前面步骤(c))、3-溴苯甲醛(2.96g，25.12mmol)和碳酸钾(5.21g，37.7mmol)在DME(28mL)、乙醇(8mL)和水(12mL)的溶剂混合物中的冲入氮气(nitrogen-flushed)的混合物中。在回流和N2气氛下搅拌20h后，反应混合物先后用NaOH(1M溶液，50mL)和乙酸乙酯(150mL)稀释。有机层用水和盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，真空浓缩，残余物经快速色谱法处理(20％乙酸乙酯的石油醚溶液，230-400目)，得到标题化合物，为无色固体(3.9g，10.3mmol，82％)。
m.p.96-98℃。
IR(纯(neat)，cm-1)v 2960，1701，1391，1319，1144，1052。
1H NMR(CDCl3)δ0.98(d，6H，J＝6.6Hz)，1.03(s，9H)，1.93(m，1H)，2.69(d，2H，J＝6.6Hz)，4.22(br s，1H)，6.79(s，1H)，7.61(t，1H，J＝7.92Hz)，7.88-7.98(m，2H)，8.04(t，1H，J＝1.65Hz)，10.05(s，1H)。
13C NMR(CDCl3)δ22.12，29.58，30.52，39.14，54.75，128.89，129.10，129.39，130.01，135.18，135.88，136.31，137.04，141.82，148.90，191.95。
MS(ESI+)m/z：380.0(M++1)。
对C19H25NO3S2的分析计算值：C，60.1；H，6.6，N，3.7；实测值：C，60.4；H，6.7；N，3.7。
实施例1-18
一般步骤
步骤1：在样品瓶(5mL大小)中，将适宜胺(1.1eqv.，0.09mmol，见下)加入至3-(3-甲酰基苯基)-5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(30mg，0.08mmol，参见前面制备A)的甲醇(1mL)溶液中。搅拌30min后，加入硼氢化钠(3.0mg，0.08mmol)，继续搅拌30分钟。混合物用浓HCl(0.2mL)酸化，搅拌5min，用饱和NaHCO3溶液(～0.5mL)中和，乙酸乙酯(10mL)稀释。内含物倾入聚丙烯柱的硅藻土(液-液萃取柱(cartridge))(填充7cm，容量为24mL体积)中，用乙酸乙酯(30mL)洗脱。真空浓缩得到粗产物。
步骤2：在样品瓶(5mL大小)中，将来自步骤1的产物溶解于无水DCM(1.5mL)中。然后依次加入三乙胺(0.022mL，0.16mmol)和适宜的酰基氯或烷基氯甲酸酯(1.1equiv.，0.09mmol，见下)(任选在催化用量的DMAP存在下)。样品瓶紧紧密封，混合物搅拌2小时。先后加入水(0.6mL)和乙酸乙酯(5mL)。混合物随后通过硅藻土过滤(在24mL体积容量的柱中填充7cm)，用乙酸乙酯(20mL)洗脱。真空浓缩得到粗产物。
步骤3：在样品瓶(5mL大小)中，将来自步骤2的产物和茴香醚(～2滴)在三氟乙酸(3mL)中的混合物搅拌过夜。真空除去溶剂后，残余物溶解于乙腈(2×6mL)中，并蒸发。
步骤4：向来自步骤3的产物的无水DCM(1.5mL)混合物中依次加入吡咯烷基吡啶(1.2mg，0.008mmol)和三乙胺(34μL，0.24mmol)、正丁基氯代甲酸酯(20μL，0.16mmol)。溶液搅拌2h，真空浓缩后粗产物通过LCMS纯化(液相色谱-质谱；乙腈梯度，反相)得到下示的标题产物。
实施例1
N-丁氧羰基-3-[3-(N-苄基-2-噻吩羰基氨甲基)苯基]-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺
标题化合物按照一般步骤，使用苄胺和2-噻吩酰氯化物(2-thiophencarboxyl chloride)合成。粗产物通过LCMS纯化(55％-82％乙腈水溶液，40分钟，反相)，得到无色浆状物(43mg，86％)。
IR(纯，cm-1)v 3062，2959，1748，1604，1458。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.26Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，6H)，1.26(m，2H)，1.51(m，2H)，1.96(m，1H)，2.71(d，J＝6.9Hz，2H)，4.04(t，J＝6.6Hz，2H)，4.67(br s，2H)，4.91(br s，2H)，6.86(s，1H)，6.94(t，J＝4.3Hz，1H)，7.18(dt，J＝1.3 Hz，J＝4.3Hz，1H)，7.31-7.46(m，10H)，8.04(br s，1H)。
13C NMR(CDCl3)δ13.6，18.7，22.2，29.8，30.4，39.3，50.3，53.4，66.5，126.6，126.9，127.8，128.3，129.1，129.6，130.1，130.6，131.5，134.2，136.0，136.3，136.9，144.6，150.9，151.0，166.1。
MS(ESI+)m/z：625.1(M++1)。
对C32H36N2O5S3的分析计算值：C，61.51；H，5.81；N，4.48；实测值：C，61.35；H，5.81；N，4.34。
实施例2
N-丁氧羰基-3-[3-(N-苄基戊基酰氨基甲基)苯基]-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺
标题化合物按照一般步骤，使用苄胺和戊酰氯合成。由最终步骤得到的粗产物通过LCMS纯化(58％-88％乙腈水溶液，45分钟，反相)，得到无色浆状物(30mg，63％)。
IR(纯，cm-1)v 2959，1748，1620，1466。
1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，J＝7.3Hz，6H)，0.99(d，J＝6.6Hz，6H)，1.20-1.39(m，4H)，1.48-1.77(m，4H)，1.95(m，1H)，2.44(t，J＝7.9Hz，2H)，2.70(d，J＝6.9Hz，2H)，4.02-4.11(m，2H)，4.46-4.70(m，4H)，6.79-6.86(m，1H)，7.08-7.41(m，9H)，7.93(s，1H)。
13C NMR(CDCl3)：13.7，13.8，18.8，22.3，22.4，30.5，33.1，39.3，50.1，51.8，66.2，126.5，127.3，127.8，128.6，129.0，130.2，131.6，134.0，136.1，137.1，144.6，151.0，175.7。
MS(ESI+)m/z：599.5(M++2)。
对C32H42N2O5S2的分析计算值：C，64.2；H，7.1；N，4.7；实测值：C，64.3；H，7.2；N，4.7。
实施例3
N-丁氧羰基-3-[3-(N-乙酰基苄氨基甲基)苯基]-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺
标题化合物按照一般步骤，使用苄胺和乙酰氯合成。由最终步骤得到的粗产物通过LCMS纯化(50％-80％乙腈水溶液，45分钟，反相)，得到无色浆状物(27mg，61％)。
IR(纯，cm-1)v 2961，1748，1627，1466。
1H NMR(CDCl3)δ0.83(t，J＝7.3Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，6H)，1.21(m，2H)，1.48(m，2H)，1.92(m，1H)，2.21以及旋转异构体位于2.16(s，3H)，2.67(d，J＝6.9Hz，2H)，3.99以及旋转异构体位于4.06(t，J＝6.6Hz，2H)，4.45-4.63(m，4H)，6.75-6.84(m，1H)，7.04-7.39(m，8H)，7.85(s，1H)，10.01(s，1H)。
13C NMR(CDCl3)δ13.6，18.7，22.0，22.2，30.4，29.3，48.6，49.8，50.7，52.7，66.3，66.8，126.5，126.9，127.2，127.7，127.8，139.2，128.3，128.6，129.0，129.3，133.9，135.9，136.6，136.9，144.4，150.8，151.0，173.5。
MS(ESI+)m/z：557.3(M++1)。
对C29H36N2O5S2.1/2 H2O的分析计算值：C，61.6；H，6.6；N，5.0；实测值：C，61.7；H，7.0；N，5.1。
实施例4
N-丁氧羰基-3-[3-(N-对甲苯基苄基酰氨基甲基)苯基]-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺
标题化合物按照一般步骤，使用对甲苯胺和苯甲酰氯合成。由最终步骤得到的粗产物通过LCMS纯化(58％-88％乙腈水溶液，50分钟，反相)，得到无色浆状物(30mg，61％)。
IR(纯，cm-1)v 2959，1749，1626，1448。
1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，J＝7.3Hz，3H)，1.0(d，J＝6.6Hz，6H)，1.24(m，2H)，1.51(m，2H)，1.96(m，1H)，2.26(s，3H)，2.71(d，J＝6.9Hz，2H)，4.04(t，J＝6.6Hz，2H)，5.07(s，2H)，6.84-7.01(m，6H)，7.01-7.38(m，8H)，8.17(s，1H)。
13C NMR(CDCl3)δ13.6，18.8，29.9，22.2，304.5，39.3，55.3，66.3，113.8，127.5，127.6，127.8，128.0，128.2，128.4，129.0，130.9，131.5，133.9，135.3，136.5，136.8，140.7，144.6，150.9，151.01，171.9。
MS(ESI+)m/z：619.2(M++1)。
对C34H38N2O5S2的分析计算值：C，65.99；H，6.19；N，4.53；实测值：C，65.82；H，6.29；N，4.40。
实施例5
N-丁氧羰基-3-[3-(N-乙酰基-对甲苯基氨基甲基)苯基]-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺
标题化合物按照一般步骤，使用对甲苯胺和乙酰氯合成。由最终步骤得到的粗产物通过LCMS纯化(50％-75％乙腈水溶液，50分钟，反相)，得到无色浆状物(27mg，62％)。
IR(纯，cm-1)v 2959，1748，1628，1458，1344。
1H NMR(CDCl3)δ0.89(t，J＝7.6Hz，3H)，1.0(d，J＝6.6Hz，6H)，1.29(m，2H)，1.56(m，2H)，1.93-2.01(m，4H)，2.36(s，3H)，2.71(d，J＝6.9Hz，2H)，4.07(t，J＝6.6Hz，2H)，4.84(s，2H)，6.89-6.97(m，4H)，7.17(d，J＝8.25Hz，2H)，7.22-7.32(m，2H)，8.05(s，1H)。
13C NMR(CDCl3)δ13.7，18.8，21.1，22.3，23.0，30.5，39.3，54.1，66.3，127.3，127.7，128.1，130.0，130.3，131.6，133.9，137.0，138.1，140.4，144.5，151.05，173.3。
MS(ESI+)m/z：557.3(M++1)。
对C29H36N2O5S2的分析计算值：C，62.56；H，6.52；N，5.03；实测值：C，62.39；H，6.57；N，4.92。
实施例6
N-丁氧羰基-3-{3-[N-(吡啶-3-基甲基)苄基酰氨基甲基]苯基}-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺
标题化合物按照一般步骤，使用3-甲基吡啶胺(3-picolyamine)和苯甲酰氯合成。由最终步骤得到的粗产物通过LCMS纯化(55％-85％乙腈水溶液，45分钟，反相)，得到无色固体(32mg，65％)。
m.p.73-75℃。
IR(纯，cm-1)v 2960，1740，1635，1412。
1H NMR(CDCl3)δ0.89(t，J＝7.3Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，6H)，1.31(m，2H)，1.59(m，2H)，1.91(m，1H)，2.67(d，J＝6.9Hz，2H)，4.11(t，J＝6.6Hz，2H)，4.74(br m，4H)，6.46-7.08(br m，4H)，7.20(br s，2H)，7.33-7.6(m，6H)，7.64-8.33(m，2H)。
13C NMR(CDCl3)δ13.6，18.9，22.2，30.5，30.6，39.2，47.9，50.2，52.3，54.5，66.0，123.6，126.8，127.8，128.7，129.5，129.8，132.2，132.7，134.8，135.6，136.1，137.1，137.9，145.0，146.4，147.2，149.4，150.5，151.7，172.5。
MS(ESI+)m/z：620.5(M++1)。
对C33H37N3O5S2.H2O的分析计算值：C，62.1；H，6.2；N，6.6；实测值：C，62.0；H，6.0；N，6.2。
实施例7
N-丁氧羰基-3-{3-[N-乙酰基(吡啶-3-基甲基)氨甲基]苯基}-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺
标题化合物按照一般步骤，使用3-甲基吡啶胺和乙酰氯合成。由最终步骤得到的粗产物通过LCMS纯化(45％-75％乙腈水溶液，35分钟，反相)，得到无色浆状物(26mg，61％)。
IR(纯，cm-1)v 2960，1745，1651，1466，1427。
1H NMR(CDCl3)δ0.86-1.01(m，10H)，1.30(m，2H)，1.57(m，2H)，1.93(m，1H)，2.31(m，3H)，2.69(d，J＝6.9Hz，2H)，4.09(m，2H)，4.63-4.75(s，4H)，6.52-6.61(m，1H)，6.74-7.32(m，7H)，7.50-7.91(m，1H)。
13C NMR(CDCl3)δ13.7，18.9，21.7，22.0，22.2，30.5，30.7，39.2，47.9，50.3，51.3，53.8，66.0，66.2，126.2，127.6，127.8，127.9，128.6，129.0，129.4，131.9，132.8，134.5，134.8，136.2，137.0，138.0，144.9，150.5，150.8，151.3，151.8，170.8，172.0。
MS(ESI+)m/z：558.4(M++1)。
实施例8
N-丁氧羰基-3-[3-(N-甲基戊基酰氨基甲基)苯基]-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺
标题化合物按照一般步骤，使用甲胺和戊酰氯合成。由最终步骤得到的粗产物通过LCMS纯化(50％-80％乙腈水溶液，30分钟，反相)，得到无色浆状物(24mg，58％)。
IR(纯，cm-1)v 2960，1748，1628，1466。
1H NMR(CDCl3)δ0.84-0.99(m，12H)，1.17-1.72(m，8H)，1.93(m，1H)，2.39(m，2H)，2.70(m，2H)，2.97以及旋转异构体位于2.93(s，3H)，4.03(m，2H)，4.58(m，2H)，6.75(m，1H)，7.21(m，2H)，7.44(m，2H)。
13C NMR(CDCl3)δ13.6，13.9，18.7，22.2，22.6，27.2，27.5，30.4，30.5，32.9，33.2，33.9，35.2，39.3，50.9，53.1，66.7，66.8，126.2，127.7，128.6，129.1，129.4，130.8，133.0，133.3，137.4，138.1，146.1，150.3，151.3，151.5，173.6。
MS(ESI+)m/z：523.3(M++1)。
对C26H38N2O5S2的分析计算值：C，59.74；H，7.33；N，5.36；实测值：C，59.49；H，7.34；N，5.46。
实施例9
N-丁氧羰基-3-[3-(N-乙酰基甲氨基甲基)苯基]-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺
标题化合物按照一般步骤，使用甲胺和乙酰氯合成。由最终步骤得到的粗产物通过LCMS纯化(35％-70％乙腈水溶液，40分钟，反相)，得到无色浆状物(24mg，65％)。
IR(纯，cm-1)v 2959，1747，1620，1466。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.3Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，6H)，1.25(m，2H)，1.51(m，2H)，1.95(m，1H)，2.17以及旋转异构体位于2.14(s，3H)，2.70(d，J＝7.3Hz，2H)，3.11以及旋转异构体位于3.08(s，3H)，4.01以及旋转异构体位于4.09(t，J＝6.9Hz，2H)，4.54以及旋转异构体位于4.59(s，2H)，6.88以及旋转异构体位于6.79(s，1H)，7.2-7.41(m，3H)，7.81(s，1H)。
13C NMR(CDCl3)δ13.6，18.8，22.2，29.7，30.5，33.1，34.4，37.3，39.3，52.3，54.1，66.3，66.8，126.6，126.9，127.3，127.5，128.1，128.9，129.2，131.6，134.0，136.9，144.4，150.9，151.0，173.0。
MS(ESI+)m/z：481.2(M++1)。
对C23H32N3O5S2的分析计算值：C，57.48；H，6.71；N，5.83；实测值：C，58.0；H，7.0；N，5.9。
实施例10
N-丁氧羰基-3-[3-(N-乙基-2-噻吩羰基氨甲基)苯基]-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺
标题化合物按照一般步骤，使用乙胺和2-噻吩酰氯(2-thiophenecarboxylchlofide)合成。由最终步骤得到的粗产物通过LCMS纯化(50％-80％乙腈水溶液，30分钟，反相)，得到无色浆状物(22mg，48％)。
IR(纯，cm-1)v 2960，1748，1604，1436。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.6Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，6H)，1.17-1.29(m，5H)，1.49(m，2H)，1.94(m，1H)，2.71(d，J＝7.3Hz，2H)，3.57(q，J＝6.9Hz，2H)，4.02(t，J＝6.6Hz，2H)，4.79(s，2H)，6.77(s，1H)，7.01(m，1H)，7.31-7.35(m，3H)，7.44-7.48(m，3H)。
13C NMR(CDCl3)δ13.6，18.7，22.2，30.4，30.5，39.3，42.7，66.8，126.9，127.1，128.6，129.1，129.3，130.6，133.2，137.6，137.8，146.1，150.1，151.5，164.6。
MS(ESI+)m/z：563.3(M++1)。
对C27H34N2O5S3的分析计算值：C，57.62；H，6.09；N，4.98；实测值：C，57.8；H，6.24；N，5.14。
实施例11
N-丁氧羰基-3-[3-(N-乙酰基乙氨基甲基)苯基]-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺
标题化合物按照一般步骤，使用乙胺和乙酰氯合成。由最终步骤得到的粗产物通过LCMS纯化(45％-75％乙腈水溶液，45分钟)，得到无色浆状物(31mg，80％)。
IR(纯，cm-1)v 2960，1748，1619，1459。
1H NMR(CDCl3)δ0.80(t，J＝7.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，6H)，1.07-1.24(m，5H)，1.42(m，2H)，1.90(m，1H)，2.15以及旋转异构体位于2.03(s，3H)，2.65(d，J＝6.9Hz，2H)，3.89(q，J＝7.3Hz，2H)，3.91以及旋转异构体位于4.04(t，J＝6.6Hz，2H)，4.49以及旋转异构体位于4.52(s，2H)，6.84(m，1H)，7.16-7.33(m，3H)，7.75(s，1H)。
13C NMR(CDCl3)δ12.8，13.6，13.9，18.7，21.6，22.2，29.8，30.4，33.1，39.2，41.1，44.7，49.8，51.2，66.1，66.6，126.4，127.0，127.1，129.1，128.2，128.6，129.0，131.6，133.7，134.6，137.1，137.5，144.1，145.7，150.6，150.7，151.7，152.1，172.1，172.7。
MS(ESI+)m/z：495.2(M++1)。
对C24H34N2O5S2的分析计算值：C，58.3；H，6.9；N，5.7；实测值：C，58.3；H，7.1；N，5.8。
实施例12
N-丁氧羰基-3-[3-(N-乙氧羰基甲氨基甲基)苯基]-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺
标题化合物按照一般步骤，使用甲胺和氯甲酸乙酯合成。由最终步骤得到的粗产物通过LCMS纯化(45％-75％乙腈水溶液，40分钟，反相)，得到无色油状物(24mg，60％)。
IR(纯，cm-1)v 2959，1750，1671，1458。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.3Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，6H)，1.16-1.29(m，5H)，1.46(m，2H)，1.95(m，1H)，2.70(d，J＝7.3Hz，2H)，3.04(s，3H)，3.97(t，J＝6.6Hz，2H)，4.20(q，J＝7.3Hz，2H)，4.42(s，2H)，6.86(s，1H)，7.24-7.39(m，4H)，7.82(s，1H)。
13C NMR(CDCl2)δ13.6，14.5，18.7，22.2，30.4，35.5，39.3，53.4，62.2，66.2，127.4，127.6，128.3，128.5，129.3，131.6，134.0，137.4，144.4，150.7，150.9，157.7。
MS(ESI+)m/z：511.3(M++1)。
对C24H34N2O6S2的分析计算值：C，56.5；H，6.7；N，5.5；实测值：C，56.61；H，6.78；N，5.39。
实施例13
N-丁氧羰基-3-(3-{[(乙氧羰基羰基)甲氨基]甲基}-苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺
标题化合物按照一般步骤，使用甲胺和乙基草酰氯(ethyloxalyl chloride)合成。由最终步骤得到的粗产物通过LCMS纯化(45％-75％乙腈水溶液，40分钟，反相)，得到无色油状物(31mg，73％)。
IR(纯，cm-1)v 2960，2159，2032，1977，1747，1658，1446。
1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，0.98(dd，J＝2.0Hz，J＝6.6Hz，6H)，1.18-1.41(m，5H)，1.53(m，2H)，1.94(m，1H)，2.70(dd，J＝1.7Hz，J＝6.9Hz，2H)，3.04以及旋转异构体位于2.91(s，3H)，4.05(t，J＝6.6Hz，2H)，4.35(dq，J＝2.3Hz，J＝6.9Hz，2H)，4.58以及旋转异构体位于4.49(s，2H)，6.80以及旋转异构体位于6.78(s，1H)，7.26-7.44(m，3H)，7.62(s，1H)。
13C NMR(CDCl3)δ13.6，13.9，18.7，22.2，30.5，32.2，35.5，39.3，50.8，53.5，62.4，62.7，66.6，66.7，127.6，128.2，128.3，128.4，128.6，128.7，129.0，129.5，131.1，134.6，134.8，135.2，135.5，145.3，145.5，150.4，150.6，151.5，151.6，161.7，162.0，162.5，163.5。
MS(ESI+)m/z：539.3(M++1)。
对C25H34N2O7S2的分析计算值：C，55.74；H，6.36；N，5.20；实测值：C，55.63；H，6.39；N，5.10。
实施例14
N-丁氧羰基-3-[3-(N-(2，2，2-三氟乙基)环丙基羧基氨基甲基)苯基]-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺
标题化合物按照一般步骤，使用三氟甲胺和环丙烷碳酰氯(cyclopropanecarbonyl chloride)合成。由最终步骤得到的粗产物通过LCMS纯化(55％-85％乙腈水溶液，40分钟，反相)，得到无色浆状物(24mg，53％)。
IR(纯，cm-1)v 2961，1750，1639，1458，1347。
1H NMR(CDCl3)δ0.80-1.01(m，11H)，1.08-1.34(m，4H)，1.48-1.77(m，4H)，1.95(m，1H)，2.70(d，J＝6.9Hz，2H)，4.02-4.20(m，4H)，4.63-4.92(m，2H)，6.78-6.83(m，1H)，7.24-7.44(m，3H)，7.82(br s，1H)。
13C NMR(CDCl3)δ8.6，8.9，11.8，13.6，18.8，22.3，30.5，39.3，45.9，46.5，48.3，48.9，49.4，49.8，51.6，66.4，67.0，122.3，126.4，126.8，127.2，127.8，127.9，128.4，128.6，129.0，130.9，131.5，134.3，134.9，136.2，144.8，146.0，150.3，150.7，151.3，152.1，175.9。
MS(ESI+)m/z：575.3(M++1)。
对C26H33F3N2O5S2.1/2H2O的分析计算值：C，53.5；H，5.87；N，4.8；实测值：C，53.5；H，6.2；N，4.8。
实施例15
N-丁氧羰基-3-[3-(乙酰基-2，2，2-三氟乙氨基甲基)苯基]-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺
标题化合物按照一般步骤，使用三氟乙胺和乙酰氯合成。由最终步骤得到的粗产物通过LCMS纯化(45％-75％乙腈水溶液，40分钟，反相)，得到无色浆状物(18mg，41％)。
IR(纯，cm-1)v 2961，1750，1650，1466，1437。
1H NMR(CDCl3)δ0.84-1.02(m，9H)，1.26(m，2H)，1.51(m，2H)，1.95(m，1H)，2.21-2.26(m，3H)，2.71(m，2H)，3.88-4.13(m，4H)，4.69-4.74(m，2H)，6.79-6.87(m，1H)，7.21-7.40(m，4H)，7.72(s，1H)。
13C NMR(CDCl3)δ13.6，18.8，21.7，21.9，22.3，30.5，39.3，49.6，50.1，50.6，52.4，66.5，67.0，122.1，126.2，126.7，127.6，128.3，128.6，128.9，131.4，134.2，135.0，135.6，136.0，144.5，145.8，150.6，151.3，173.2，173.7。
MS(ESI+)m/z：549.2(M++1)。
对C24H31F3N2O5S2的分析计算值：C，52.54；H，5.70；N，5.11；实测值：C，52.73；H，5.83；N，4.99。
实施例16
N-丁氧羰基-3-[3-(N-甲基-2-噻吩羰基氨甲基)苯基]-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺
标题化合物按照一般步骤，使用乙胺和2-噻吩酰氯合成。由最终步骤得到的粗产物通过LCMS纯化(45％-75％乙腈水溶液，40分钟，反相)，得到无色浆状物(18mg，42％)。
IR(纯，cm-1)v 2959，1748，1597，1458，1345。
1H NMR(CDCl3)δ0.84(t，J＝7.3Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，6H)，1.22(m，2H)，1.46(m，2H)，1.95(m，1H)，2.70(d，J＝6.6Hz，2H)，3.36(br s，3H)，3.99(t，J＝6.6Hz，2H)，4.71(s，2H)，6.85(s，1H)，7.04(t，J＝4.0Hz，1H)，7.29-7.48(m，6H)，7.93(br s，1H)。
13C NMR(CDCl3)δ13.6，18.7，22.2，30.4，38.6，39.3，53.5，66.4，126.8，127.7，128.5，129.8，130.4，131.6，134.2，136.6，137.1，144.5，150.8，151.0，165.4.
MS(ESI+)m/z：549.1(M++1)。
对C26H32N2O5S3的分析计算值：C，56.91；H，5.88；N，5.10；实测值：C，56.74；H，5.94；N，4.96。
实施例17
N-丁氧羰基-3-{3-[(2-噻吩磺酰基)乙氨基甲基]苯基}-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺
标题化合物按照一般步骤，使用适宜胺(乙胺)和适宜磺酰氯替代酰基氯(噻吩磺酰氯)合成。由最终步骤得到的粗产物通过LCMS纯化(50％-75％乙腈水溶液，45分钟，反相)，得到无色浆状物(27mg，57％)。
IR(纯，cm-1)v 3240，2960，1750，1450，1346。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.3Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，6H)，1.06(t，J＝6.9Hz，3H)，1.26(m，2H)，1.52(m，2H)，1.95(m，1H)，2.71(d，J＝7.3Hz，2H)，3.30(q，J＝7.3Hz，2H)，4.04(t，J＝6.6Hz，2H)，4.33(s，2H)，6.79(s，1H)，7.11(dd，J＝3.6Hz，J＝5.0Hz，1H)，7.29-7.41(m，3H)，7.57-7.66(m，3H)。
13C NMR(CDCl3)δ13.4，13.6，18.7，22.2，29.8，30.3，30.4，39.3，43.7，66.7，127.4，128.0，128.1，128.5，128.8，131.0，131.7，132.1，136.9，139.7，145.6，150.5，151.4。
MS(ESI+)m/z：599(M++1)。
对C26H34N2O6S4的分析计算值：C，52.15；H，5.72；N，4.68；实测值：C，52.0；H，5.8；N，5.0。
实施例18
N-丁氧羰基-3-[3-(甲酰基-N-甲氨基甲基)苯基]-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺
将3-(3-甲氨基甲基苯基)-5-异丁基-N-叔丁基噻吩-2-磺酰胺(50mg，0.13mmol，按照一般步骤中步骤1，使用甲胺制备得到)和甲酸铵(0.4g，6.35mmol)的CH3CN(2mL)混合物回流过夜，然后冷却至室温，在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之间分配。有机层用水和盐水洗涤，无水MgSO4干燥并真空浓缩得到粗产物，其通过径向展开色谱法纯化(1mm厚度层，硅胶60，60％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到纯产物，为无色浆状物，将其溶解于三氟乙酸(5mL)中。然后加入茴香醚(0.1mL)。混合物在室温下搅拌过夜，蒸发后与乙腈共蒸发(2×6mL)。残余物溶解于CH2Cl2(2.5mL)中，然后依次加入三乙胺(0.07mL，0.5mmol)和正丁基氯甲酸酯(0.033mmol)。混合物搅拌2h，真空浓缩后通过制备性LCMS纯化(乙腈水溶液40％-70％梯度洗脱，45分钟)，得到标题化合物，为无色浆状物(50mg，82％)。
IR(纯，cm-1)v 2960，1746，1656，1466。
1H NMR(CDCl3)δ0.80(t，J＝7.3Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H)，1.19(m，2H)，1.46(m，2H)，1.87(m，1H)，2.62(d，J＝6.9Hz，2H)，2.92以及旋转异构体位于2.70(s，3H)，3.98(t，J＝6.9Hz，2H)，4.41以及旋转异构体位于4.31(s，2H)，6.75以及旋转异构体位于6.68(s，1H)，7.12-7.33(m，3H)，7.58(s，1H)，8.0(m，1H)。
13C NMR(CDCl3)δ13.6，18.8，22.2，29.6，30.4，35.2，39.3，48.8，53.4，66.5，66.8，127.4，127.7，127.9，128.4，128.5，128.7，129.2，129.5，131.2，131.5，134.4，134.7，135.7，144.9，145.7，150.5，150.8，151.3，151.5，163.2，163.7。
MS(ESI+)m/z：467.3(M++1)。
对C22H30N2O5S2的分析计算值：C，56.63；H，6.48；N，6.0；实测值：C，56.75；H，6.61；N，5.99。
实施例19
在前面测试A和B中测试了各实施例的标题化合物，发现它们对AT2受体的亲和力小于Ki＝50nM，对AT1受体的亲和力为Ki＝1μM或者更大。
实施例20
在前面测试C中测试了各实施例的标题化合物，发现它们显著刺激了粘膜碱性化。上述作用被组合给药选择性AT2受体拮抗剂PD123319(SigmaChemical Company)所阻断。