说明书纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合制剂
相关专利申请的交叉引用
本申请依据35 U.S.C.§119(e),要求保护于2005年6月12日提交的美国专利临时申请第60/689,930号的利益,其在此引作参考。
发明领域
总的来说,本发明涉及用于预防和治疗由血小板凝集引起的病变状态的化合物和组合物。更具体地说,本发明涉及与阿司匹林(任选以纳米粒形式)联合的纳米粒氯吡格雷或其盐或衍生物(本文也称为″纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合″)和包含其的组合物。在联合组合物内纳米粒氯吡格雷和任选阿司匹林的有效平均粒径可小于约2000nm。氯吡格雷和/或阿司匹林微粒也可用多种聚合材料中的任一种来涂覆,用于控释制剂和/或延迟释放制剂。
发明背景
A.关于氯吡格雷的背景
氯吡格雷是血小板凝集抑制剂。氯吡格雷通过直接抑制二磷酸腺苷(ADP)与其受体结合和随后的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIa复合物的活化,抑制ADP诱导的血小板凝集。氯吡格雷还通过阻断释放的ADP对血小板活化的放大作用,抑制由非ADP的激动剂诱导的血小板凝集。
硫酸氢氯吡格雷的化学名称为硫酸(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯(1∶1)。硫酸氢氯吡格雷的实验式为C16H16ClNO2S·H2SO4,其分子量为419.9。结构式如下:
硫酸氢氯吡格雷为白色至类白色粉末。其在中性pH时几乎不溶于水,但在pH1.0时易溶。其也易溶于甲醇,微溶于二氯甲烷,几乎不溶于乙醚。
可市购得到Bristol-Myers Squibb/Sanofi PharmaceuticalsParternship of New York,NY的商品名为PLA VIX的硫酸氢氯吡格雷。以推荐剂量每天75mg来给予PLA VIX口服片剂。提供的PLAVIX为两面凸起具凹入图案的粉色圆形薄膜衣片,其含有97.875mg硫酸氢氯吡格雷,为75mg摩尔当量氯吡格雷碱。
已指出硫酸氢氯吡格雷可减少血栓事件,例如近期心肌梗死(MI)、近期中风或已查明的动脉疾病,经证明可降低新缺血性中风、新MI和其它血管死亡的联合终点事件率。对于急性冠状动脉综合征患者,业已证明硫酸氢氯吡格雷可降低心血管死亡、MI或中风的联合终点事件发生率以及心血管死亡、MI、中风或难控制性缺血的联合终点事件发生率。
举例而言,氯吡格雷业已阐述于美国专利第4,847,265号“Dextro-Rotatory Enantiomer of Methyl Alpha-5(4,5,6,7-Tetrahydro(3,2-c)Thieno Pyridyl)(2-Chlorophenyl)-Acetate andthe Pharmaceutical Compositions Containing It”(α-5(4,5,6,7-四氢(3,2-c)噻吩并吡啶基)(2-氯苯基)-乙酸甲酯的右旋对映体及含有其的药物组合物)、第5,576,328号“Method for the Secondary Prevention of IschemicEvents”(缺血事件的第二种预防方法)、第5,989,578号“Associations ofActive Principles Containing Clopidogrel and an Antithrombotic Agent”(含氯吡格雷活性组分和抗血栓形成物质的结合)、第6,429,210号和第6,504,030号(两个皆为“Polymorphic Clopidogrel Hydrogen SulphateForm”(硫酸氢氯吡格雷的多形态形式))、第6,635,763号“Process toPrepare Clopidogrel”(制备氯吡格雷的方法)、第6,737,411号和第6,800,759号(二者皆为“Racemization and Enantiomer Separation ofClopidogrel”(氯吡格雷外消旋化和分离对映体))和第6,858,734号“Preparation of(S)-Clopidogrel and Related Compounds”((S)-氯吡格雷和相关化合物的制备)中。这些专利在此引作参考。
阿司匹林也称为乙酰水杨酸,通常用作止痛剂(针对轻微痛和疼)、退热药物(针对发热)和抗炎药物。其也有抗凝血剂(稀释血液)作用,长期低剂量用于预防心脏病发作。
阿司匹林的CAS序号为:50-78-2,化学上称为2-(乙酰氧基)苯甲酸。阿司匹林分子式为C9H8O4,分子量为180.16。阿司匹林的化学结构如下所示:
乙酰水杨酸 C6H4(OCOCH3)CO2H
阿司匹林为无色或白色结晶体,或白色晶体粉末或颗粒。其无味或几乎无味(稍有点酸味)。阿司匹林熔点为136℃(277),沸点为140℃(284)。其1gm溶于300ml水中,在乙醇中以1/5-7(gm/ml)溶解,在氯仿中以1/17(gm/ml)溶解,在乙醚中以1/20(gm/ml)溶解;溶于乙酸盐和柠檬酸盐溶液中,在碱金属氢氧化物和碳酸盐溶液中分解。其与游离酸、乙酰苯胺、氨基比林、安替比林、六胺、铁盐、苯巴比妥钠、奎宁盐、碘化钾和碘化钠,与碱金属氢氧化物、碳酸盐、脂酸盐不相容。乙酰水杨酸在干燥空气中稳定,但与湿气接触逐渐水解为已酸和酸。在碱金属溶液中,水解迅速进行,形成的澄清溶液可完全由乙酸盐和水杨酸盐组成。乙酰水杨酸在乙酸铵或乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐或碱金属氢氧化物溶液中迅速分解。
已指出阿司匹林作为止痛剂用于治疗轻微到中等疼痛,作为抗炎药物用于治疗软组织和关节炎症,并作为退热药。对于成年人用于疼痛和发热的阿司匹林剂量通常为每4小时300-1000mg,最多每天4克。对于急性多发性风湿性关节炎,给药剂量通常为每天6次给予1克,最多一天8克。对于风湿性关节炎,给药剂量通常为每天6次给予0.5克-1克,最多一天8克。对于预防短暂性脑缺血发作和预防动脉血栓,给药剂量通常为一天300mg-1200mg,分2或3次给药。
阿司匹林用于减少心脏病发作、中风或当血凝块阻塞血管时可能出现的其它问题的机会。阿司匹林帮助防止危险的血凝块的形成。低剂量长期服用阿司匹林不可逆地阻止血小板中血栓烷A2的形成,对血小板凝集产生抑制作用,这种稀释血液的特性使其可用于降低心脏病发作的发生。达到这一目的阿司匹林通常为75mg、81mg或325mg含量的肠溶片。急性心脏病发作后也立即给予高剂量阿司匹林。
在美国有多种品牌的阿司匹林出售,包括例如Acuprin 81、Amigesic、Anacin、Caplets、Anacin Maximum Strength、Anacin Tablets、Anaflex 750、Arthritis Pain Ascriptin、Arthritis Pain Formula、ArthritisStrength Bufferin、Arthropan、Aspergum、Aspirin Regimen Bayer AdultLow Dose、Aspirin Regimen Bayer Regular Strength Caplets、Aspir-Low、Aspirtab、Aspirtab-Max、Backache Caplets、Bayer Children′s Aspirin、Bayer Select Maximum Strength Backache Pain Relief Formula、BufferinCaplets、Bufferin Tablets、Buffex、Buffmol、Buffinol Extra、CamaArthritis Pain Reliever、CMT、Cope、Disalcid、Doan′s Regular StrengthTablets、Easprin、Ecotrin Caplets、Ecotrin Tablets、Empirin、Extended-release Bayer 8-Hour、Extra Strength Bayer Arthritis PainFormula Caplets、Extra Strength Bayer Aspirin Caplets、Extra StrengthBayer Aspirin Tablets、Extra Strength Bayer Plus Caplets、Gensan、Genuine Bayer Aspirin Caplets、Genuine Bayer Aspirin Tablets、Halfprin、Healthprin Adult Low Strength、Healthprin Full Strength、HealthprinHalf-Dose、Magan、Magnaprin、Marthritic、Maximum Strength ArthritisFoundation Safety Coated Aspirin、Maximum Strength Ascriptin、Maximum Strength Doan′s Analgesic Caplets、Mobidin、Mono-Gesic、Norwich Aspirin、P-A-C Revised Formula、Regular Strength Ascriptin、Salflex、Salsitab、Sloprin、St.Joseph Adult Chewable Aspirin、Tricosal、Trilisate和ZORprin。
阿司匹林业已阐述于众多专利中,例如Dunn的美国专利第4,520,09号″Sustained Released Aspirin Formulation″(阿司匹林缓释制剂);Blank等的美国专利第4,716,042号″Stabilized Coated AspirinTablets″(稳定的阿司匹林包衣片);Galat的美国专利第5,157,030号″Rapidly Soluble Aspirin Compositions and Method″(快速可溶的阿司匹林组合物和方法);Phykitt的美国专利第5,723,453号″Stabilized,Water-Soluble Aspirin Composition″(稳定的水溶性阿司匹林组合物);和Blahut的重新发布的美国专利第RE38,576号″Stabilized AspirinCompositions and Method of Preparation for Oral and Topical Use″(用于口服和外用的稳定的阿司匹林组合物及制备方法)。
B.关于纳米粒活性物质组合物的背景
纳米粒活性物质组合物首先阐述于美国专利第5,145,684号(“′684专利”),是由在其表面吸附非交联表面稳定剂的溶解性很差的治疗或诊断药物组成的微粒。′684专利并没有阐述纳米粒氯吡格雷和阿司匹林联合组合物。
举例而言,制备纳米粒活性物质组合物的方法阐述于美国专利第5,518,187号和第5,862,999号(二者皆为“Method of GrindingPharmaceutical Substances”(研磨药用物质的方法))、美国专利第5,718,388号“Continuous Method of Grinding PharmaceuticalSubstances”(连续研磨药用物质的方法)和美国专利第5,510,118号“Process of Preparing Therapeutic Compositions ContainingNanoparticles”(制备含纳米粒的治疗组合物的方法)中。
举例而言,纳米粒活性物质组合物也阐述于以下美国专利中:第5,298,262号“Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent ParticleAggregation During Sterilization”(灭菌期间用离子浊点修改剂防止微粒凝聚);第5,302,401号“Method to Reduce Particle Size Growth DuringLyophilization”(冻干期间减少粒径增大的方法);第5,318,767号“X-RayContrast Compositions Useful in Medical Imaging”(用于医学成像的X-射线对比组合物);第5,326,552号“Novel Formulation ForNanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using HighMolecular Weight Non-ionic Surfactants”(利用高分子量非离子表面活性剂的新颖的纳米粒X-射线血池造影剂制剂);第5,328,404号“Methodof X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates”(用碘酸盐化丙二酸芳香酯进行X-射线成像的方法);第5,336,507号“Use ofCharged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation”(用带电磷脂降低纳米粒凝聚);第5,340,564号“Formulations Comprising Olin10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability”(包含Olin10-G的制剂防止微粒凝聚并增加稳定性);第5,346,702号“Use ofNon-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize NanoparticulateAggregation During Sterilization”(灭菌期间用非离子浊点修改剂使纳米粒凝聚降到最小);第5,349,957号“Preparation and MagneticProperties of Very Small Magnetic-Dextran Particles”(超细磁性右旋糖苷微粒的制备及其磁性);第5,352,459号“Use of Purified SurfaceModifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization”(灭菌期间用纯化的表面改性剂防止微粒凝聚);第5,399,363号和第5,494,683号,二者皆为“Surface Modified Anticancer Nanoparticles”(表面改性的抗癌纳米粒);第5,401,492号“Water Insoluble Non-Magnetic ManganeseParticles as Magnetic Resonance Enhancement Agents”(作为磁共振增效剂的不溶于水的磁性锰微粒);第5,429,824号“Use of Tyloxapol as aNanoparticulate Stabilizer”(作为纳米粒稳定剂的四丁酚醛的用途);第5,447,710号“Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood PoolContrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants”(用高分子量非离子表面活性剂制备纳米粒X-射线血池造影剂的方法);第5,451,393 号“X-Ray Contrast Compositions Useful in MedicalImaging”(用于医学成像的X-射线对比组合物);第5,466,440号“Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agentsin Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays”(与药学上可接受的陶土组合的口服胃肠道诊断X射线对比剂制剂);第5,470,583号“Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing ChargedPhospholipids to Reduce Aggregation”(制备含带电磷脂以减少凝聚的纳米粒组合物的方法);第5,472,683号“Nanoparticulate DiagnosticMixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pooland Lymphatic System Imaging”(作为X射线对比剂用于血池和淋巴系统成像的诊断性混合氨基甲酸酐纳米粒);第5,500,204号“Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for BloodPool and Lymphatic System Imaging”(作为X射线对比剂用于血池和淋巴系统成像的诊断性二聚体纳米粒);第5,518,738号“NanoparticulateNSAID Formulations”(纳米粒NSAID制剂);第5,521,218号“Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray ContrastAgents”(用作X射线对比剂的纳米粒胆影酸衍生物);第5,525,328号“Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents forBlood Pool and Lymphatic System Imaging”(作为X射线对比剂用于血池和淋巴系统成像的诊断性泛影酸酯纳米粒);第5,543,133号“Processof Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles”(制备含纳米粒的X射线对比组合物的方法);第5,552,160号“SurfaceModified NSAID Nanoparticles”(表面改性的NSAID纳米粒);第5,560,931号“Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersionsin Digestible Oils or Fatty Acids”(作为纳米粒散布于可消化油或脂肪酸中的化合物制剂);第5,565,188号“Polyalkylene Block Copolymers asSurface Modifiers for Nanoparticles”(作为表面改性剂用于纳米粒的聚亚烷嵌段共聚物)、第5,569,448号“Sulfated Non-ionic Block CopolymerSurfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions”(作为稳定剂包衣用于纳米粒组合物的硫酸盐化非离子嵌段共聚物表面活性剂);第5,571,536号“Formulations of Compounds as NanoparticulateDispersions in Digestible Oils or Fatty Acids”(作为纳米粒散布于可消化油或脂肪酸中的化合物制剂);第5,573,749号“NanoparticulateDiagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents forBlood Pool and Lymphatic System Imaging”(作为X射线对比剂用于血池和淋巴系统成像的诊断性混合羧酸酐纳米粒);第5,573,750号“Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents”(诊断成像的X射线对比剂);第5,573,783号“Redispersible Nanoparticulate Film Matrices WithProtective Overcoats”(具保护性外包衣的再分散纳米粒膜基质);第5,580,579号“Site-specific Adhesion Within the GI Tract UsingNanoparticles Stabilized by High Molecular Weight,Linear PolyethyleneOxide)Polymers”(用由高分子量稳定的纳米粒线性聚氧乙烯聚合物在GI道位点特异性粘附);第5,585,108号“Formulations of OralGastrointestinal Therapeutic Agents in Combination withPharmaceutically Acceptable Clays”(与药学上可接受的陶土联合的口服胃肠道治疗药物制剂);第5,587,143号“Butylene Oxide-EthyleneOxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings forNanoparticulate Compositions”(作为稳定剂包衣用于纳米粒组合物的环氧丁烷-环氧乙烷嵌段共聚物);第5,591,456号“Milled Naproxen withHydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer”(用羟丙基纤维素碾磨萘普生作为分散稳定剂);第5,593,657号“Novel Barium SaltFormulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers”(由非离子和阴离子稳定剂稳定的新颖的钡盐制剂);第5,622,938号“Sugar BasedSurfactant for Nanocrystals”(基于糖的纳米晶体表面活性剂);第5,628,981号“Improved Formulations of Oral Gastrointestinal DiagnosticX-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents”(口服胃肠道诊断X射线对比剂和口服胃肠道治疗剂的改进制剂);第5,643,552号“Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides asX-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic SystemImaging”(作为X射线对比剂用于血池和淋巴系统成像的诊断性混合碳酸酐纳米粒);第5,718,388号“Continuous Method of GrindingPharmaceutical Substances”(连续研磨药用物质的方法);第5,718,919号“Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen”(含布洛芬的R(-)对映体的纳米粒);第5,747,001号“Aerosols ContainingBeclomethasone Nanoparticle Dispersions”(含倍氯米松纳米粒分散剂的气雾剂);第5,834,025号“Reduction of Intravenously AdministeredNanoparticulate Formulation Induced Adverse PhysiologicalReactions”(减少静脉内给予纳米粒制剂诱发不利的生理学反应);第6,045,829号“Nanocrystalline Formulations of Human ImmunodeficiencyVirus(HIV)Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers”(利用纤维质表面稳定剂的人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂纳米晶体制剂);第6,068,858号“Methods of Making Nanocrystalline Formulationsof Human Immunodeficiency Virus(HIV)Protease Inhibitors UsingCellulosic Surface Stabilizers”(用纤维质表面稳定剂制备人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂纳米晶体制剂的方法);第6,153,225号“InjectableFormulations of Nanoparticulate Naproxen”(纳米粒萘普生注射制剂);第6,165,506号“New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen”(新型纳米粒萘普生固态剂型);第6,221,400号“Methods of TreatingMammals Using Nanocrystalline Formulations of HumanImmunodeficiency Virus(HIV)Protease Inhibitors”(用人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂纳米晶体制剂治疗哺乳动物的方法);第6,264,922号“Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions”(含纳米粒分散剂的雾状气雾剂);第6,267,989号“Methods for Preventing CrystalGrowth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions”(在纳米粒组合物中防止晶体生长和微粒凝聚的方法);第6,270,806号“Use ofPEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for NanoparticulateCompositions”(PEG-衍生的脂质作为表面稳定剂用于纳米粒组合物的用途);第6,316,029号“Rapidly Disintegrating Solid Oral DosageForm”(快速崩解的固态口服剂型);第6,375,986号“Solid DoseNanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of aPolymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate”(包含协同联合的聚合物表面稳定剂和十二烷基磺基琥珀酸钠的固态纳米粒组合物剂型);第6,428,814号“Bioadhesive Nanoparticulate CompositionsHaving Cationic Surface Stabilizers”(含阳离子表面稳定剂的纳米粒组合物生物粘附剂);第6,431,478号“Small Scale Mill”(小规模碾磨)和第6,432,381号“Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/orLower Gastrointestinal Tract”(药物靶向递送到上和/或下胃肠道的方法);第6,592,903号“Nanoparticulate Dispersions Comprising aSynergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and DioctylSodium Sulfosuccinate”(包含协同联合的聚合物表面稳定剂和十二烷基磺基琥珀酸钠的纳米粒分散剂);第6,582,285号“Apparatus forsanitary wet milling”(用于卫生湿磨法的设备);第6,656,504号“Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphous Cyclosporine”(包含无定形环孢霉素的纳米粒组合物);第6,742,734号“System andMethod for Milling Materials”(碾磨原料的系统和方法);第6,745,962号“Small Scale Mill and Method Thereof”(小规模碾磨及其方法);第6,811,767号“Liquid droplet aerosols of nanoparticulate drugs”(纳米粒液滴气雾剂药物)和第6,908,626号“Compositions having a combination ofimmediate release and controlled release characteristics”(具有即释和控释两种特性的组合物);第6,969,529号“Nanoparticulate compositionscomprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surfacestabilizers”(包含作为表面稳定剂的乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯共聚物的纳米粒组合物);第6,976,647号“System and Method for MillingMaterials”(用于碾磨原料的系统和方法),以上所有专利在此明确引作参考。
另外,美国专利申请第20020012675 A1号,出版于2002年1月31日,“Controlled Release Nanoparticulate Compositions”(控释纳米粒组合物)、美国专利公开第20050276974号“Nanoparticulate FibrateFormulations”(纳米粒贝特制剂)、美国专利公开第20050238725号“Nanoparticulate compositions having a peptide as a surface stabilizer”(含作为稳定剂的肽的纳米粒组合物)、美国专利公开第20050233001号“Nanoparticulate megestrol formulations”(纳米粒甲地孕酮制剂)、美国专利公开第20050147664号“Compositions comprising antibodies andmethods of using the same for targeting nanoparticulate active agentdelivery”(包含抗体的组合物和用所述组合物靶向递送纳米粒活性物质的方法)、美国专利公开第20050063913号“Novel metaxalonecompositions”(新型美他沙酮组合物)、美国专利公开第20050042177号“Novel compositions of sildenafil free base”(新型西地那非游离碱组合物)、美国专利公开第20050031691号“Gel stabilized nanoparticulateactive agent compositions”(稳定的纳米粒活性物质组合物凝胶体)、美国专利公开第20050019412号“Novel glipizide compositions”(新型格列吡嗪组合物)、美国专利公开第20050004049号“Novel griseofulvincompositions”(新型灰黄霉素组合物)、美国专利公开第20040258758号“Nanoparticulate topiramate formulations”(纳米粒托吡酯制剂)、美国专利公开第20040258757号“Liquid dosage compositions of stablenanoparticulate active agents”(稳定的纳米粒活性物质液态剂型组合物)、美国专利公开第20040229038号“Nanoparticulate meloxicamformulations”(纳米粒美洛昔康制剂)、美国专利公开第20040208833号“Novel fluticasone formulations”(新型的氟替卡松制剂)、美国专利公开第20040195413号“Compositions and method for milling materials”(用于碾磨材料的组合物和方法)、美国专利公开第20040156895号“Soliddosage forms comprising pullulan”(包含普鲁兰多糖的固态剂型)、美国专利公开第20040156872号“Novel nimesulide compositions”(新型尼美舒利组合物)、美国专利公开第20040141925号“Novel triamcinolonecompositions”(新型曲安奈德组合物)、美国专利公开第20040115134号“Novel nifedipine compositions”(新型硝苯地平组合物)、美国专利公开第20040105889号“Low viscosity liquid dosage forms”(低粘度液态剂型)、美国专利公开第20040105778号“Gamma irradiation of solidnanoparticulate active agents”(固态纳米粒活性物质的γ辐射)、美国专利公开第20040101566号“Novel benzoyl peroxide compositions”(新型过氧苯甲酰组合物)、美国专利公开第20040057905号“Nanoparticulatebeclomethasone dipropionate compositions”(纳米粒丙酸倍氯米松组合物)、美国专利公开第20040033267号“Nanoparticulate compositions ofangiogenesis inhibitors”(纳米粒新血管生成抑制剂组合物)、美国专利公开第20040033202号“Nanoparticulate sterol formulations and novelsterol combinations”(纳米粒甾体制剂和新颖的甾体组合)、美国专利公开第20040018242号“Nanoparticulate nystatin formulations”(纳米粒制霉菌素制剂)、美国专利公开第20040015134号“Drug delivery systemsand methods”(递药系统和方法)、美国专利公开第20030232796号“Nanoparticulate polycosanol formulations & novel polycosanolcombinations”(纳米粒聚二十醇制剂和新颖的聚二十醇组合)、美国专利公开第20030215502号“Fast dissolving dosage forms having reducedfriability”(具降低易碎性的快速溶解剂型)、美国专利公开第20030185869号“Nanoparticulate compositions having lysozyme as asurface stabilizer”(含作为表面稳定剂的溶菌酶的纳米粒组合物)、美国专利公开第20030181411号“Nanoparticulate compositions ofmitogen-activated protein(MAP)kinase inhibitors”(促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂纳米粒组合物)、美国专利公开第20030137067号“Compositions having a combination of immediate release and controlledrelease characteristics”(具有即释和控释两种特性的组合)、美国专利公开第20030108616号“Nanoparticulate compositions comprisingcopolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surfacestabilizers”(包含作为表面稳定剂的乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯共聚物的纳米粒组合物)、美国专利公开第20030095928号“Nanoparticulateinsulin”(纳米粒胰岛素)、美国专利公开第20030087308号“Method forhigh through put screening using a small scale mill or microfluidics”(用小规模碾磨或微流体技术高通量筛选的方法)、美国专利公开第20030023203号“Drug delivery systems & methods”(药物递送系统和方法)、美国专利公开第20020179758号“System and method for millingmaterials”(用于碾磨材料的系统和方法)和美国专利公开第20010053664号“Apparatus for sanitary wet milling”(用于卫生湿磨法的设备)阐述了纳米粒活性物质组合物,其在此明确引作参考。
举例而言,无定形的小粒子组合物阐述于美国专利第4,783,484号“Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent”(微粒组合物及其作为抗微生物剂的用途)、第4,826,689号“Method forMaking Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble OrganicCompounds”(自不溶于水的有机化合物制备均一粒径的方法)、第4,997,454号“Method for Making Uniformly-Sized Particles FromInsoluble Compounds”(自不能溶解的化合物制备均一粒径的方法)、第5,741,522号“Ultrasmall,Non-aggregated Porous Particles of UniformSize for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods”(用于诱陷气泡的大小均一的超细不凝聚的多孔微粒及方法)和第5,776,496号“Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter”(用于增强超声背向散射的超细多孔微粒)中。
氯吡格雷和阿司匹林组合在预防和治疗由血小板凝集引起的病变中具有很高的治疗价值。然而,因为氯吡格雷几乎不溶于水,可能难有显著的生物利用度。本领域需要克服纳米粒氯吡格雷和阿司匹林联合制剂的这一问题和与在预防和治疗由血小板凝集引起的病变中联合使用氯吡格雷和阿司匹林组合有关的其它问题。本发明满足这一需要。
发明概述
本发明涉及包含氯吡格雷或其盐或衍生物的组合物。本发明进一步涉及包含氯吡格雷或其盐或衍生物的纳米粒组合物和包含氯吡格雷和阿司匹林组合或其盐或衍生物的组合物。该组合物包含纳米粒氯吡格雷和任选纳米粒阿司匹林微粒,和至少一种吸附在氯吡格雷和阿司匹林组合微粒表面或与其表面缔合的表面稳定剂。纳米粒氯吡格雷微粒具有小于约2,000nm的有效平均粒径。任选纳米粒阿司匹林微粒具有小于约2,000nm的有效平均粒径。
常规硫酸氢氯吡格雷片剂具有有限的生物利用度,因为该药物几乎不溶于水。本发明提供提供改进溶出度的硫酸氢氯吡格雷,其将导致提高生物利用度,使得较小的剂量在体内产生相同的血液水平。另外,当硫酸氢氯吡格雷暴露于胃中的低pH环境时其变得可溶解,然后当药物进入近端小肠的高pH地区时,其从溶液中沉淀。这种机制限制了硫酸氢氯吡格雷的生物利用度。给硫酸氢氯吡格雷制剂加上肠溶衣,将阻止发生溶解后接着的沉淀,从而提高生物利用度。因为硫酸氢氯吡格雷可引起明显的胃刺激(例如对于食道和胃),预期肠溶制剂将由于没有药物溶于胃而减轻胃刺激。因此,本发明包括肠溶氯吡格雷组合物(例如硫酸氢氯吡格雷)、肠溶纳米粒氯吡格雷组合物和肠溶纳米粒氯吡格雷和阿司匹林微粒组合。
于是,本发明涉及包含氯吡格雷、纳米粒氯吡格雷和纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合或其盐或衍生物的组合物,其用于治疗心血管病。此外,本发明进一步包含纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合微粒,其具有氯吡格雷和阿司匹林活性物质中的一种或二种,用一层或多层聚合物包衣包被以缓释和/或延迟释放药物。
本发明包括给予作为多微粒制剂的硫酸氢氯吡格雷,使胃肠道溶解的药物的局部高浓度最小化,将预期使胃肠刺激最小化。因此,本发明还包括硫酸氢氯吡格雷的多微粒制剂。
本发明进一步包括同时给予氯吡格雷与阿司匹林,以提高硫酸氢氯吡格雷的治疗成果。阿司匹林成分也可为(但并非必须)纳米粒制剂以提高溶出。优选阿司匹林成分包肠溶衣并为多微粒形式,以降低阿司匹林的胃肠刺激。
本发明用于改进生物利用度并因此改进需要硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的所有治疗的治疗效果,其包括但不限于降低血栓事件。
本发明还涉及控释制剂,其中用一层或多层聚合物包衣包被纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合微粒,或将其掺入到聚合材料基质中,以便活性成分在胃和小肠中因改进的更稳定一致的溶出率以缓释和/或延迟释放的速率释放,藉此避免局部高药物浓度″热点″出现。
已知肠溶药物片剂组合物。肠溶衣片提供在低pH水平时抗崩解而在高pH时释放药物。本发明纳米粒氯吡格雷或氯吡格雷和阿司匹林组合微粒优选肠溶包衣,以延迟氯吡格雷和/或阿司匹林从口服剂型释放。具体而言,通过使用肠溶衣,防止本发明氯吡格雷活性物质的溶解和沉淀。也减轻了胃刺激,尤其是在阿司匹林也肠溶时。典型情况是,大部分肠溶衣聚合物在pH5.5和以上可溶,在pH大于6.5时溶解速率最大。本领域业已揭示大量肠溶包衣和/或延迟释放药用组合物和制备这些组合物的方法。根据某些组合物的需要,它们可包括除活性药物组分之外的另外的组分,例如填充剂、缓冲剂、粘合剂和湿润剂。肠溶衣使得可将活性物质(一种或多种)递送到体内的特定位置,例如递送到下GI道,即结肠,或肠道上部,即小肠的十二指肠。
例如,在某些实施方案中,相对于给予受试者的总剂量而言不超过约0.05%、不超过约0.5%、不超过约1%、不超过约5%、不超过约10%、不超过约20%或不超过约30%的本发明肠溶组合物的活性物质(例如氯吡格雷和/或阿司匹林)溶于该受试者的胃中。在其它的实施方案中,相对于给予受试者的总剂量而言至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约97%或至少约100%的活性物质(例如氯吡格雷和/或阿司匹林)释放于该受试者的肠道内。肠溶衣可包括一种或多种材料,其在药片停留在胃期间保持完整,在胃中不溶解,不崩解,或不改变结构的完整性。优选本发明氯吡格雷化合物包括延迟释放方法,例如阐述于药物剂型和药物递送系统一书中″Modified-Release Dosage Forms and Drug Delivery Systems″,Lippincott Williams&Wilkins,1999,Chapter 8,pp.229-244中的方法,其内容以其整体在此引作参考。如其中所述,提供的延迟释放形式设计成不在给药后立即释放药物,而是给药后经过一段时间才释放药物。包衣无毒,优选包括主要溶于肠液中但基本上不溶于胃液的任何药物可接受的肠溶聚合物。已知大量其它的聚合物材料拥有这样的溶解特性。
也可将纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合微粒配制为静脉溶液剂,用于在心脏事件之前或期间立即给予以便药物马上发挥治疗作用以及改进给药的方便性。
本发明优选剂型为固态剂型,尽管可使用药学上可接受的任何剂型。
本发明另外方面涉及药用组合物,其包含纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合或其盐或衍生物和至少一种表面稳定剂、药学上可接受的载体以及所需的任何赋形剂。
本发明另外的实施方案涉及纳米粒氯吡格雷和阿司匹林联合组合物,其包含一种或多种另外的用于预防和治疗由血小板凝集引起的病变状态(优选心血管病)的化合物。
本发明进一步揭示制备本发明纳米粒氯吡格雷和阿司匹林联合组合物的方法。这样的方法包括让纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合或其盐或衍生物与至少一种表面稳定剂在足以提供小于约2000nm的有效平均粒径的纳米粒氯吡格雷和阿司匹林联合组合物的条件下接触一段时间。
本发明还涉及用本文揭示的新型纳米粒氯吡格雷和阿司匹林联合组合物治疗的方法,其包括但不限于预防和治疗由血小板凝集引起的病变状态,优选心血管病。这样的方法包括将治疗有效量的纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合或其盐或衍生物给予受试者。用本发明纳米粒组合物的其它治疗方法为本领域技术人员所知。
前述一般说明和以下详细说明都为示例性和解释性,其目的是提供所要求保护的本发明的进一步解释。本领域技术人员从本发明以下详述中将易于明白其它目标、优点和新颖特色。
发明详述
I.纳米粒氯吡格雷和阿司匹林联合组合物
本发明涉及包含氯吡格雷和阿司匹林组合或其盐或衍生物的纳米粒组合物。该组合物包含氯吡格雷和阿司匹林组合或其盐或衍生物,并优选包含至少一种吸附在药物表面的表面稳定剂。氯吡格雷和阿司匹林组合或其盐或衍生物微粒的有效平均粒径小于约2000nm。
本发明纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合制剂的优点包括但不限于:(1)片剂或其它固态剂型尺寸较小;(2)与氯吡格雷和阿司匹林的常规微晶形式比较,获得同样药理学效果所需药物剂量较小;(3)与氯吡格雷的常规微晶形式比较,生物利用度增加;(4)改进药代动力学曲线;(5)与相同的氯吡格雷的常规微晶形式比较,提高了氯吡格雷组合物的溶出度;(6)氯吡格雷和阿司匹林联合组合物可与用于预防和治疗由血小板凝集引起的病变的活性物质联合使用;和(7)肠溶氯吡格雷活性物质和/或阿司匹林减轻了胃肠刺激。
本发明还包括与一种或多种生理学上可接受的无毒载体、辅助剂或溶媒(统称作载体)在一起的纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合或其盐或衍生物组合物。可将组合物配制成能用于胃肠外注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)、以固态、液态或气态形式口服给药、阴道、鼻道、直肠、眼睛、局部(粉剂、软膏剂或滴剂)、口腔含化、 脑池内、腹膜内或外用给药等等。
尽管可使用任何药学上可接受的剂型,但本发明优选剂型为固态剂型。示例性固态剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、香粉、糖锭剂、粉剂、丸剂或颗粒剂,固态剂型可为例如速溶(fast melt)剂型、控释剂型、冻干剂型、延时释放剂型、延长释放剂型、脉冲释放剂型、即释和控释混合剂型或其组合。优选固态药物片剂制剂。
本文用几个定义来阐述本发明,其如下所述,贯穿整个申请书。
本文所用术语“小于约2000nm的有效平均粒径”,指当通过例如沉降流分离、光子相关光谱法、光散射、圆盘离心和本领域技术人员所知的其它技术来测量时,至少约50%重量的(或其它合适测量技巧,例如数量、体积等等)纳米粒氯吡格雷微粒(或阿司匹林微粒)具有小于约2000nm的大小。
本领域一般技术人员应理解本文所用“约”,其某种程度上随其所用上下文而变化。若本领域一般技术人员对所用上下文中给定的该术语的用途不太清楚,则“约”应意指至多为具体术语的加或减10%。
关于稳定的氯吡格雷纳米粒微粒和稳定的阿司匹林纳米粒微粒,本文所用“稳定”意味着但不限于一种或多种以下参数:(1)微粒不因粒子间吸引力而有一点絮结或凝聚,或另外粒径不随时间推移而显著增大;(2)微粒的物理结构不随时间推移而改变,例如从无定形相转化为结晶相;(3)微粒化学上稳定;和/或(4)在制备本发明纳米微粒过程中氯吡格雷或阿司匹林不经受在氯吡格雷或阿司匹林熔点或超过该熔点的加热步骤。
术语“常规”或“非纳米粒活性物质”应指溶解了的活性物质,或具有大于约2000nm的有效平均粒径的活性物质。本文所定义的纳米粒活性物质的有效平均粒径小于约2000nm。
本文所用片语“水溶性差的药物”指那些在水中具有小于约30mg/ml、小于约20mg/ml、小于约10mg/ml或小于约1mg/ml的溶解度的药物。
本文所用片语“治疗有效量”,应指在将药物给予有统计意义的数量的需要这样的治疗的受试者时,产生明确药理学反应的药物剂量。应强调在特定情况下给予特定受试者治疗有效量的药物并不总是能有效治疗本文所述病症/疾病,即使如此,这样的剂量仍被本领域技术人员认为是治疗有效量。
II.本发明纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合的优选特征
A.生物利用度提高
已提出包含纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合或其盐或衍生物的组合物表现出增加的氯吡格雷的生物利用度,与先前常规氯吡格雷制剂相比,需要较小的剂量。在本发明某些实施方案中,根据标准药代学实践,纳米粒氯吡格雷组合物具有的生物利用度比常规剂型提高约50%、大于约40%、大于约30%、大于约20%或大于约10%。
B.改进了药代动力学曲线
已提出本发明纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合或其盐或衍生物制剂表现出改进的药代动力学曲线,其中给定剂量的氯吡格雷的最大血浆浓度高于给予常规剂型后出现的最大血浆浓度。另外,用纳米粒氯吡格雷达到最大血浆浓度的时间将更短。这些变化将改进氯吡格雷的治疗功效。
本发明优选提供包含至少一种纳米粒氯吡格雷或其衍生物或盐和任选常规微晶体或纳米粒阿司匹林的组合物,当将其给予哺乳动物受试者时其具有所需的药代动力学曲线。本发明组合物的所需的药代动力学曲线优选包括但不限于:(1)当给予氯吡格雷或其盐或衍生物后分析哺乳动物受试者血浆时,优选其Cmax大于以同样剂量给予相同的氯吡格雷的非纳米粒制剂的Cmax;和/或(2)当给予氯吡格雷或其盐或衍生物后分析哺乳动物受试者血浆时,优选其AUC大于以同样剂量给予相同的氯吡格雷的非纳米粒制剂的AUC;和/或(3)当给予氯吡格雷或其盐或衍生物后分析哺乳动物受试者血浆时,优选其Tmax小于以同样剂量给予相同的氯吡格雷的非纳米粒制剂的Tmax。
本发明也包括包含纳米粒阿司匹林的组合物,其提供:(1)当给予阿司匹林或其盐或衍生物后分析哺乳动物受试者血浆时,优选其Cmax大于以同样剂量给予阿司匹林的非纳米粒制剂的Cmax;和/或(2)当给予阿司匹林或其盐或衍生物后分析哺乳动物受试者血浆时,优选其AUC大于以同样剂量给予阿司匹林的非纳米粒制剂的AUC;和/或(3)当给予阿司匹林或其盐或衍生物后分析哺乳动物受试者血浆时,优选其Tmax小于以同样剂量给予相同的阿司匹林的非纳米粒制剂的Tmax。
例如,在一个实施方案中,在与以同样剂量给予相同氯吡格雷的非纳米粒制剂比较的药代动力学测试中,包含纳米粒氯吡格雷或其衍生物或盐和至少一种表面稳定剂的组合物,表现出的Tmax与非纳米粒氯吡格雷制剂表现出的Tmax相比,不大于约90%、不大于约80%、不大于约70%、不大于约60%、不大于约50%、不大于约30%、不大于约25%、不大于约20%、不大于约15%、不大于约10%或不大于约5%。
在另外的实施方案中,在与以同样剂量给予相同氯吡格雷的非纳米粒制剂比较的药代动力学测试中,包含纳米粒氯吡格雷或其衍生物或盐和至少一种表面稳定剂的组合物,表现出的Cmax与非纳米粒氯吡格雷制剂表现出的Cmax相比,为至少约50%、至少约100%、至少约200%、至少约300%、至少约400%、至少约500%、至少约600%、至少约700%、至少约800%、至少约900%、至少约1000%、至少约1100%、至少约1200%、至少约1300%、至少约1400%、至少约1500%、至少约1600%、至少约1700%、至少约1800%或至少约1900%。
在另一实施方案中,在与以同样剂量给予相同的氯吡格雷的非纳米粒制剂比较的药代动力学测试中,包含纳米粒氯吡格雷或其衍生物或盐和至少一种表面稳定剂的组合物,表现出的AUC与非纳米粒氯吡格雷制剂表现出的AUC相比,为至少约25%、至少约50%、至少约75%、至少约100%、至少约125%、至少约150%、至少约175%、至少约200%、至少约225%、至少约250%、至少约275%、至少约300%、至少约350%、至少约400%、至少约450%、至少约500%、至少约550%、至少约600%、至少约650%、至少约700%、至少约750%、至少约800%、至少约850%、至少约900%、至少约950%,至少约1000%、至少约1050%、至少约1100%、至少约1150%或至少约1200%。
本文所用所需的药代动力学曲线为在氯吡格雷或其衍生物或盐的初始剂量后测量的药代动力学曲线。
C.本发明氯吡格雷/阿司匹林组合物的药代动力学曲线不受摄取该组合物的受试者的进食或禁食状态的影响
本发明包括包含氯吡格雷和阿司匹林或其衍生物或盐的组合物,其中氯吡格雷和任选阿司匹林的药代动力学曲线基本上不受摄取该组合物的受试者的进食或禁食状态的影响。这意味着在进食和禁食状态给予纳米粒氯吡格雷/阿司匹林组合物时药物吸收的量或药物吸收率基本上没有差别。
基本上排除食物影响的剂型的好处包括增加了受试者的便利,由此提高受试者的依从性,因为受试者不必确保是进食还是不进食服用药物。这很有意义,因为由于受试者的依从性差,可能增加该药物治疗的疾病的严重度。因为对于顺从性很差的受试者,可观察到提高了指示用该药的医疗情况。
D.在进食和禁食状态下给予本发明氯吡格雷/阿司匹林组合物生物等效
本发明还提供包含纳米粒氯吡格雷和阿司匹林或其衍生物或盐的组合物,其中在禁食状态将该组合物给予受试者与在进食状态下将该组合物给予受试者生物等效。
在进食和禁食状态给予本发明氯吡格雷/阿司匹林组合物时,优选其吸收(吸收氯吡格雷、阿司匹林或其组合)差别小于约100%、小于约95%、小于约90%、小于约85%、小于约80%、小于约75%、小于约70%、小于约65%、小于约60%、小于约55%、小于约50%、小于约45%、小于约40%、小于约35%、小于约30%、小于约25%、小于约20%、小于约15%、小于约10%、小于约5%,或小于约3%。
在本发明一个实施方案中,本发明包括包含至少一种纳米粒氯吡格雷和阿司匹林(其也可为纳米粒大小)的组合物,其中在禁食状态将该组合物给予受试者与在进食状态下将该组合物给予受试者生物等效,具体如美国食品和药品管理局和相应的欧洲药品评价局(EMEA)所定的Cmax和AUC指南所定义(氯吡格雷、阿司匹林或其组合的Cmax和AUC)。根据美国FDA指南,若AUC和Cmax的90%可信区间(CI)为0.80-1.25之间(规定Tmax测量与生物等效性无关),则两种产品或方法生物等效。依照欧洲EMEA指南,为了证明两种化合物或给药方法生物等效,AUC的90%CI必须在0.80-1.25之间,Cmax的90%CI必须在0.70-1.43之间。
E.本发明氯吡格雷和阿司匹林组合的溶出曲线
已提出包含纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合或其盐或衍生物的本发明组合物具有出乎意料引人注目的溶出曲线。优选给予的活性物质快速溶出,因为溶出越快,通常起作用越快,生物利用度越高。为了改进氯吡格雷和阿司匹林组合的溶出曲线和生物利用度,增加药物的溶解以使其达到接近100%的水平将很有用。
本发明氯吡格雷成分的溶出曲线优选在约5分钟内至少约20%的组合物溶出。在其它实施方案中,至少约30%或至少约40%的氯吡格雷组合物在约5分钟内溶出。仍在其它实施方案中,优选至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%或至少约80%的氯吡格雷组合物在约10分钟内溶出。最后,在本发明另一实施方案中,优选至少约70%、至少约80%、至少约90%或至少约100%的氯吡格雷组合物在20分钟内溶出。
优选在有区别力的介质中测量溶出。这样的溶出介质对于在胃液中具有完全不同的溶出曲线谱图的两种产品将产生两种完全不同的溶出曲线;即溶出介质可以用来推测组合物的体内溶出。示例性溶出介质为含有0.025M表面活性剂十二烷基硫酸钠的水性介质。通过分光光度测量法可测定溶出的量。可用旋转叶片法(欧洲药典)测量溶出。
F.本发明氯吡格雷和阿司匹林联合组合物的再分散性
包含氯吡格雷和阿司匹林组合或其盐或衍生物的组合物的另外的特征为组合物再分散,以使再分散的氯吡格雷微粒、阿司匹林微粒或其组合的有效平均粒径小于约2微米。这很有意义,因为假若给药后,本发明氯吡格雷和阿司匹林联合组合物不再分散为基本上纳米粒大小,那么该剂型就可能丧失了将氯吡格雷和阿司匹林组合配制为纳米粒大小所赋予的好处。
这是因为纳米粒活性物质组合物得益于活性物质的小粒径;若给药后活性物质不分散为小粒径,那么由于纳米粒系统极高的表面自由能和达到总体降低自由能的热力学驱动力,就会形成“丛生”或凝聚的活性物质微粒。由于形成了这样的凝聚微粒制剂,该剂型的生物利用度可能就完全降到了在纳米粒活性物质的液态分散体形式所观察到的水平之下。
此外,在将纳米粒氯吡格雷/阿司匹林组合物给予哺乳动物(例如人或动物)后,纳米粒氯吡格雷微粒、阿司匹林微粒或其组合表现出引人注目的再分散,通过在生物体相关水介质中复溶/再分散使再分散的氯吡格雷微粒、阿司匹林微粒或其组合小于约2微米的有效平均粒径得到证明。这样的生物体相关水介质可为表现出所需的离子强度和pH(其构成介质的生物相关性基础)的任何水性介质。所需的pH和离子强度是人体内的典型生理学条件。这样的生物相关水介质可为例如表现出所需pH和离子强度的水性电解质溶液或任何盐、酸或碱的水性溶液或其组合。
生物相关性的pH为本领域所熟知。例如在胃内,pH范围为稍小于2(但通常大于1)至4或5。在小肠中,pH可在4-6范围,在结肠中其可在6-8范围。生物相关性离子强度也为本领域所熟知。禁食状态的胃液离子强度为约0.1M,而禁食状态的肠液离子强度为约0.14。参见例如Lindahl等“Characterization of Fluids from the Stomach andProximal Jejunum in Men and Women”(男性和女性胃和近端空肠的流体特性)Pharm.Res.,14(4):497-502(1997)。
测试液的pH和离子强度被认为比具体的化学物质的含量更关键。因此,通过许多强酸、强碱、盐、单个或多个共轭酸碱对(即弱酸和该酸的对应的盐)、单元和多元电解质等的众多组合可得到合适的pH和离子强度。
代表性电解质溶液可为但不限于HCl溶液(浓度范围为约0.001-约0.1N)和NaCl溶液(浓度范围为约0.001-约0.1M)和其混合物。例如,电解质溶液可为但不限于约0.1N HCl或更低、约0.01N HCl或更低、约0.001N HCl或更低、约0.1M NaCl或更低、约0.01M NaCl或更低、约0.001M NaCl或更低和其混合物。在这些电解质溶液中,0.01M HCl和/或0.1M NaCl最能代表人禁食的生理状态,因为其最接近胃肠道的pH和离子强度。
0.001N HCl、0.01N HCl和0.1N HCl的电解质浓度分别对应于pH3、pH2和pH1。因此,0.01N HCl溶液模拟胃中存在的典型酸性条件。0.1M NaCl溶液提供包括胃肠液在内的整个身体中存在的合理的近似离子强度条件,但可用高于0.1M的浓度模拟人GI道中的禁食状态。
表现所需pH和离子强度的示例性盐、酸、碱或其组合溶液包括但不限于磷酸/磷酸盐+氯化钠、氯化钾和氯化钙盐、乙酸/乙酸盐+氯化钠、氯化钾和氯化钙盐、碳酸/碳酸氢盐+氯化钠、氯化钾和氯化钙盐和柠檬酸/柠檬酸盐+氯化钠、氯化钾和氯化钙盐。
在本发明其它实施方案中,本发明再分散的氯吡格雷微粒、阿司匹林微粒或其组合(再分散于水、生物相关性介质或任何其它合适的液态介质中)具有以下有效平均粒径:小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约100nm、小于约75nm或小于约50nm,通过光散射方法、显微镜方法或其它合适方法测量。这样的适于测量有效平均粒径的方法为本领域一般技术人员所知。
用本领域已知的任何合适手段可检测再分散性。参见例如美国专利第6,375,986号“Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprisinga Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and DioctylSodium Sulfosuccinate”(包含协同联合的聚合物表面稳定剂和十二烷基磺基琥珀酸钠的固态药剂纳米粒组合物)的实施例部分。
G.与其它活性物质联合使用的纳米粒氯吡格雷和阿司匹林联合组合物
包含氯吡格雷和阿司匹林组合或其盐或衍生物的组合物可另外包含一种或多种用于预防和治疗由血小板凝集引起的病变的化合物,或氯吡格雷和阿司匹林联合组合物可与这样的化合物联合给药。这样的化合物的实例包括但不限于钙通道阻滞剂、防心绞痛药物、强心苷、血管舒张药物、抗高血压药物、降血脂药物、抗心律失常药物和抗血栓形成药物。
H.用本发明肠溶氯吡格雷和/或阿司匹林联合组合物降低胃肠刺激
本发明组合物的另外的特征为组合物可有利地为肠溶或薄膜包衣,以降低对患者的胃肠刺激(例如刺激胃和/或食道)。例如,在某些实施方案中,包含氯吡格雷或其盐或衍生物的固态剂型可包有肠溶衣或薄膜衣。在其它的实施方案中,包含氯吡格雷和阿司匹林组合或其盐或衍生物的固态剂型可包有肠溶衣或薄膜衣。
肠溶衣使得可将活性物质递送到体内特定的位置,例如递送到下GI道,即结肠,或递送到肠上部,即小肠的十二指肠,其可发挥防止或抑制将活性物质递送到胃的作用。例如,在某些实施方案中,相对于给予受试者的总量,不超过约0.05%、不超过约0.5%、不超过约1%、不超过约5%、不超过约10%、不超过约20%、不超过约30%或不超过约40%的本发明肠溶组合物的活性物质(例如氯吡格雷和/或阿司匹林)溶于该受试者的胃中。在其它的实施方案中,相对于给予受试者的总量,至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约97%或至少约100%的活性物质(例如氯吡格雷和/或阿司匹林)释放于该受试者的胃中。
合适的薄膜包衣聚合物的实例包括肠溶聚合物包衣材料,例如邻苯二甲酸醋酸纤维素、三马来酸乙酸纤维素(cellulose acetatetrimaletate)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯酞酸酯、Eudragif聚丙烯酸和聚丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯包衣、聚乙烯乙缩醛氨基醋酸酯(polyvinyl acetaldiethylamino acetate)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、偏苯三酸醋酸纤维素(cellulose acetate trimellitate)、紫胶;水凝胶和成胶材料,例如聚羧乙烯、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、甲基纤维素、白明胶、基于淀粉和纤维素的交联聚合物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联淀粉、微晶纤维素、甲壳素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、三乙酸纤维素、氨基压克力-甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitRS-PM,Rohm &Haas)、普鲁兰多糖、胶原蛋白、酪蛋白、琼脂、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素钠、羧甲基乙基纤维素、膨润型亲水聚合物、聚(羟烷基甲基丙烯酸酯)(分子量约5k-5,000k)、聚乙烯吡咯烷酮(分子量约10k-360k)、阴离子和阳离子水凝胶、含低乙酸盐残留物的聚乙烯醇、膨润型琼脂和羧甲基纤维素混合物、顺丁烯二酸酐和苯乙烯共聚物、乙烯、丙烯或异丁烯、胶质(分子量约30k-300k)、多糖(例如琼脂、阿拉伯树胶、刺梧桐剂、西黄耆胶、褐藻剂和瓜尔胶)、聚丙烯酰胺、Polyox聚环氧乙烷(分子量约100k-5,000k)、AquaKeep丙烯酸酯聚合物、聚葡萄糖二酯、交联聚乙烯醇和聚N-乙烯-2-吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠(例如Explotab;Edward Mandell C.Ltd.);亲水聚合物,例如多糖、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、硝基纤维素、羧甲基纤维素、纤维素醚、聚(乙烯对苯二甲酸酯)、聚乙烯异丁基醚、聚氨酯、聚环氧乙烷(例如Polyox,Union Carbide)、甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、醋酸纤维素、乙基纤维素、丁酸纤维素、丙酸纤维素、白明胶、胶原质、淀粉、麦芽糊精、普鲁兰多糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯醋酸酯、甘油脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙酸、甲基丙烯酸共聚物或甲基丙烯酸(例如Eudragit,Rohm和Haas)、其它丙烯酸衍生物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、山梨坦酯、聚二甲基硅氧烷、天然树胶、卵磷脂、胶质、藻酸盐、藻酸铵、藻酸钠、藻酸钙、藻酸钾、藻酸丙二醇、琼脂、树胶:阿拉伯树胶、刺梧桐剂、刺槐豆胶、西黄耆胶、卡拉胶、瓜尔胶、黄原胶、硬葡聚糖和其混合物和混和物。
III.纳米粒氯吡格雷和阿司匹林联合组合物
本发明提供包含氯吡格雷和阿司匹林组合或其盐或衍生物微粒和至少一种表面稳定剂的组合物。表面稳定剂可吸附于氯吡格雷微粒、阿司匹林微粒或包含氯吡格雷和阿司匹林的微粒的表面,或与所述表面缔合。本文尤其有用的表面稳定剂优选物理上粘附于活性物质表面或与其缔合,但化学上与氯吡格雷和阿司匹林微粒或其本身不发生反应。单个已吸附的表面稳定剂分子基本上上没有分子间的交联。
本发明还包括包含与一种或多种生理学上可接受的无毒载体、辅助剂或溶媒(统称为载体)在一起的氯吡格雷和阿司匹林组合或其盐或衍生物的组合物。可将组合物配制成能用于胃肠外注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)、以固态、液态或气态形式口服给药、阴道、鼻道、直肠、眼睛、局部(粉剂、软膏剂或滴剂)、口腔含化、 脑池内、腹膜内或外用给药等等。
A.活性物质微粒
本发明组合物包含纳米粒氯吡格雷微粒和阿司匹林(其可为纳米粒大小)。
氯吡格雷微粒可包含氯吡格雷或其盐或衍生物,例如硫酸氢氯吡格雷。氯吡格雷微粒可呈结晶相、半结晶相、无定形相、半无定形相或其组合。
阿司匹林微粒可包含阿司匹林或其盐或衍生物。阿司匹林微粒可呈结晶相、半结晶相、无定形相、半无定形相或其组合。
B.表面稳定剂
可将一种以上表面稳定剂组合用于本发明。例如,若阿司匹林以纳米粒大小存在,则两种不同的表面稳定剂可用于纳米粒氯吡格雷和纳米粒阿司匹林。或者,即使氯吡格雷和阿司匹林都以纳米粒大小存在,也仅可用一种类型的表面稳定剂。可用于本发明的有用的表面稳定剂包括但不限于已知的有机和无机药用赋形剂。这样的赋形剂包括各种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。表面稳定剂包括非离子、离子、阴离子、阳离子和两性离子表面活性剂或化合物。
表面稳定剂的代表性实例包括羟丙基甲基纤维素(现在称作羟丙甲纤维素)、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸酯、白明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、右旋糖苷、阿拉伯树胶、胆固醇、西黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇、聚西托醇乳化腊、脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚(例如聚乙二醇醚,例如聚西托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯(例如市购Tweens,例如Tween20和Tween 80(ICI Speciality Chemicals))、聚乙二醇(例如Carbowaxs3550和934(Union Carbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶状二氧化硅、磷酸酯、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、非晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称作泰洛沙泊(tyloxapol)、士贝亮(superione)和曲拉通(triton))、泊洛沙姆(poloxamer)(例如Pluronics F68和F 108,其为环氧乙烷和环氧丙烷嵌段共聚物)、泊洛沙胺(poloxamine)(例如Tetronic 908,也称为poloxamines908,其为将环氧丙烷和环氧乙烷相继加入到乙二胺衍生的四功能嵌段共聚物(BASF Wyandotte Corporation,Parsippany,N.J.))、Tetronic 1508(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation)、TritonsX-200(其为烷芳基聚醚磺酸盐(Rohm和Haas)、Crodestas F-110(其为硬脂酸蔗糖酯和二硬脂酸蔗糖酯的混合物(Croda Inc.))、对异壬基苯氧基聚-(缩水甘油)(也称为Olin-10G或表面活性剂10-G(OlinChemicals,Stamford,CT))、Crodestas SL-40(Croda,Inc.);和SA9OHCO(其为C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(Eastman KodakCo.))、N-甲基葡萄糖癸酰胺、正癸基β-D-吡喃葡萄糖苷、正癸基β-D-吡喃麦芽糖苷、正十二烷基β-D-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基β-D-麦芽糖苷、N-甲基葡萄糖庚酰胺、正庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷、正庚基β-D-硫葡糖苷、正己基β-D-吡喃葡萄糖苷、N-甲基葡萄糖壬酰胺、正壬基β-D-吡喃葡萄糖苷、N-甲基葡萄糖辛酰胺、正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛基β-D-硫代吡喃葡萄糖苷、PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、溶菌酶、乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的无规共聚物等等。
有用的阳离子表面稳定剂实例包括但不限于聚合物、生物聚合物、多糖、纤维素制品、藻酸盐、磷脂和非聚合化合物,例如两性离子稳定剂、聚-n-甲基吡啶、氯化蒽吡啶(anthryul pyridiniumchloride)、阳离子磷脂、壳聚糖、聚赖氨酸、聚乙烯咪唑、聚凝胺、聚甲基丙烯酸甲酯三甲基溴化铵(PMMTMABr)、己基二苯乙酮三甲基溴化铵(HDMAB)和聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲氨基乙基甲基丙烯酸二甲基硫酸盐。
其它有用的阳离子稳定剂包括但不限于阳离子脂类;锍;膦和季铵化合物,例如十八烷基三甲基氯化铵、苄基-二(2-氯乙基)乙基溴化铵、椰子油三甲基氯化铵或溴化铵、椰子油甲基二羟乙基氯化铵或溴化铵、癸基三乙基氯化铵、癸基二甲基羟乙基氯化铵或溴化铵、C12-15二甲基羟乙基氯化铵或溴化铵、椰子油二甲基羟乙基氯化铵或溴化铵、甲基硫酸十四烷基三甲基铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵或溴化铵、十二烷基二甲基(乙烯氧基)4氯化铵或溴化铵、N-烷基(C12-18)二甲基苄基氯化铵、N-烷基(C14-18)二甲基-苄基氯化铵、N-十四烷基二甲基苄基氯化铵一水合物(N-tetradecylidmethylbenzyl ammonium chloridemonohydrate)、二甲基二癸基氯化铵、N-烷基和(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵、三甲基卤化铵、烷基-三甲基铵盐和二烷基-二甲基铵盐、十二烷基三甲基氯化铵、乙氧基化烷酰氨基烷基二烷基铵盐和/或乙氧基化三烷基铵盐、二烷基苯二烷基氯化铵、N-二癸基二甲基氯化铵、N-十四烷基二甲基苄基氯化铵一水合物、N-烷基(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵和十二烷基二甲基苄基氯化铵、二烷基苯烷基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、烷基苄基甲基氯化铵、烷基苄基二甲基溴化铵、C12,C15,C17三甲基溴化铵、十二烷基苄基三乙基氯化铵、聚-二烯丙基二甲基氯化铵(DADMAC)、二甲基氯化铵、烷基二甲基卤化铵、三鲸蜡基甲基氯化铵、癸基三甲基溴化铵、十二烷基三乙基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、甲基三辛基氯化铵(ALIQUAT 336TM)、POLYQUAT 10TM、四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、胆碱酯(例如脂肪酸胆碱酯)、苯扎氯铵、硬脂基二甲基苄基氯化铵化合物(例如硬脂基三甲基氯化铵和二硬脂基二甲基氯化铵)、十六烷基溴化吡啶或氯化吡啶、季铵化聚氧乙基烷基胺卤化物盐、MIRAPOLTM和ALKAQUATTM(Alkaril Chemical Company)、烷基吡啶盐;胺,例如烷基胺、二烷基胺、烷醇胺、多乙烯多胺、丙烯酸N,N-二烷基氨基烷基酯和乙烯吡啶;胺盐(例如十二烷基乙酸胺、硬脂基乙酸胺、烷基吡啶盐和烷基咪唑盐)和氧化胺;咪唑盐;质子化季丙烯酰胺;甲基化季聚合物,例如聚[二烯丙基二甲基氯化铵]和聚-[N-甲基乙烯基氯化吡啶];和阳离子瓜尔胶。
这样的示例性阳离子表面稳定剂和其它有用的阳离子表面稳定剂阐述于J.Cross和E.Singer,Cationic Surfactants:Analytical andBiological Evaluation(Marcel Dekker,1994);P.和D.Rubingh(编者),Cationic Surfactants:Physical Chemistry(Marcel Dekker,1991);和J.Richmond,Cationic Surfactants:Organic Chemistry,(Marcel Dekker,1990)中。
非聚合物表面稳定剂为任何非聚合化合物,例如苯扎氯铵、碳化合物、膦化合物、氧化合物、卤素化合物、阳离子有机金属化合物、季磷化合物、吡啶化合物、苯铵化合物、铵化合物、羟铵化合物、伯铵化合物、仲铵化合物、叔铵化合物和式NR1R2R3R4(+)代表的季铵化合物。对于式NR1R2R3R4(+)化合物:
(i)R1-R4中没有一个是CH3;
(ii)R1-R4其中之一是CH3;
(iii)R1-R4中三个是CH3;
(iv)R1-R4全都是CH3;
(v)R1-R4中两个是CH3,R1-R4其中之一是C6H5CH2,R1-R4其中之一是7个或更少碳原子的烷基链;
(vi)R1-R4中两个是CH3,R1-R4其中之一是C6H5CH2,R1-R4其中之一是19个或更多碳原子的烷基链;
(vii)R1-R4中2个为CH3,R1-R4其中之一是C6H5(CH2)n基团,其中n>1;
(viii)R1-R4中两个是CH3,R1-R4其中之一是C6H5CH2,R1-R4其中之一包含至少一个杂原子;
(ix)R1-R4中两个是CH3,R1-R4其中之一是C6H2CH2,R1-R4其中之一包含至少一个卤素原子;
(x)R1-R4中两个是CH3,R1-R4其中之一是C6H5CH2,R1-R4其中之一包含至少一种环片段;
(xi)R1-R4中两个是CH3,R1-R4其中之一是苯环;或
(xii)R1-R4中两个是CH3,R1-R4中两个是纯脂肪族片段。
这样的化合物包括但不限于山嵛基苄基二甲基氯化铵、苄索氯铵、十六烷基氯化吡啶、山嵛基三甲基氯化铵、劳拉氯铵、十六烷基二甲苄氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、氢氟酸盐十六烷基胺、氯化氯烯丙基六亚甲基四胺(季铵-15)、二硬脂基二甲基氯化铵(季铵-5)、十二烷基二甲基乙基苄基氯化铵(季铵-14)、季铵-22、季铵-26、季铵-18锂蒙脱石、盐酸二甲氨基氯乙烷、盐酸半胱氨酸、二乙醇铵POE(10)油基醚磷酸盐、二乙醇铵POE(3)油基醚磷酸盐、牛脂基二甲基苄基氯化铵、二甲基双十八烷基铵膨润土、硬脂基二甲基苄基氯化铵、度米芬、苯甲地那铵、十四烷基二甲基苄基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、乙二胺二盐酸盐、盐酸胍、盐酸吡哆辛、盐酸碘非他胺、盐酸甲葡胺、甲基苄索氯铵、十二烷基三甲基溴化铵、油基三甲基氯化铵、聚季铵-1、盐酸普鲁卡因、椰油甜菜碱(cocobetaine)、硬脂基二甲基苄基铵膨润土、硬脂基二甲基苄基铵锂蒙脱石、二氢氟酸硬脂酰基三羟乙基丙烯二胺、牛脂基三甲基氯化铵和十六烷基三甲基溴化铵。
表面稳定剂可市购,和/或可通过本领域已知技术来制备。这些表面稳定剂中大部分为已知药用赋形剂,详述于药用赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients),其由美国药学会和英国药学会联合出版(The Pharmaceutical Press,2000),该书明确引入本文。
C.其它药用赋形剂
本发明药用组合物也可包含一种或多种粘合剂、填充剂、润滑剂、助悬剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、崩解剂、泡腾剂和其它赋形剂。这样的赋形剂为本领域所知。
填充剂实例为乳糖一水合物、无水乳糖和各种淀粉;粘合剂实例为各种纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素,例如AvicelPH101和AvicelPH102、微晶纤维素和硅化微晶纤维素(ProSolvSMCCTM)。
包括增加待压缩的粉末的流动性在内的合适的润滑剂为胶状二氧化硅(例如Aerosil200)、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和硅胶。
甜味剂实例为任何天然或人造甜味剂,例如蔗糖、木糖醇、糖精钠、甜蜜素、天门冬氨酯和安赛蜜。矫味剂实例为Magnasweet(MAFCO的商标)、泡泡胶矫味剂和果味矫味剂等等。
防腐剂实例为山梨酸钾、羟苯甲酯、羟苯丙酯、苯甲酸和其盐、其它对羟基苯甲酸酯(例如羟苯丁酯)、醇类(例如乙醇或苯甲醇)、酚化合物(例如苯酚)或季化合物(例如苯扎氯铵)。
合适的稀释剂包括药学上可接受的惰性填充物,例如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖类和/或前述物质的任何混合物。稀释剂实例包括微晶纤维素,例如AvicelPH101和AvicelPH102;乳糖,例如乳糖一水合物、无水乳糖和PharmatoseDCL21;磷酸氢钙,例如Emcompress;甘露醇;淀粉;山梨醇;蔗糖;和葡萄糖。
合适的崩解剂包括轻度交联的聚乙稀吡硌烷酮、玉米淀粉、土豆淀粉、玉米淀粉和改性淀粉、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、乙醇酸淀粉钠和其混合物。
泡腾剂实例为泡腾对,例如有机酸和碳酸盐或碳酸氢盐。合适的有机酸包括例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、反丁烯二酸、己二酸、丁二酸和藻酸和酐和酸盐。合适的碳酸盐和碳酸氢盐包括例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、甘氨酸钠碳酸盐、L-赖氨酸碳酸盐和精氨酸碳酸盐。或者,可能仅存在泡腾对中的碳酸氢钠盐成分。
D.纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合粒径
本发明组合物含有纳米粒氯吡格雷或其盐或衍生物微粒,其有效平均粒径小于约2000nm(即2微米)、小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约100nm、小于约75nm或小于约50nm,通过光散射方法、显微镜方法或其它合适方法测量。
本发明组合物任选包含纳米粒阿司匹林微粒或其盐或衍生物,其有效平均粒径小于约2000nm(即2微米)、小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约100nm、小于约75nm或小于约50nm,其如光散射方法、显微镜方法或其它合适方法所测量。
“小于约2000nm的有效平均粒径”指当通过上述技术测量时,至少50%重量(或其它合适的测量技术,例如体积、数量等)的氯吡格雷微粒或含纳米粒阿司匹林的氯吡格雷和阿司匹林组合微粒小于有效平均粒径,即小于约2000nm、1900nm、1800nm等等。在本发明其它实施方案中,至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%或至少约99%的氯吡格雷微粒、阿司匹林微粒或其组合小于有效平均粒径,即小于约2000nm、1900nm、1800nm、1700nm等等。
在本发明中,纳米粒氯吡格雷组合物、纳米粒阿司匹林组合物或其组合的D50值为低于50%重量(或其它合适的测量技术,例如体积、数量等等)的氯吡格雷微粒和/或阿司匹林微粒沉降的粒径。同样地,D90为低于90%重量(或其它合适的测量技术,例如体积、数量等等)的氯吡格雷微粒和/或阿司匹林微粒沉降的粒径。
E.氯吡格雷和阿司匹林组合和表面稳定剂的浓度
氯吡格雷和阿司匹林组合或其盐或衍生物和一种或多种表面稳定剂的相对量可在大范围内变化。单种成分的最佳量可视例如所选择的特定的氯吡格雷和阿司匹林组合、亲水亲油平衡(HLB)、熔点和稳定剂水溶液的表面张力等等而定。
在本发明的第一实施方案中,氯吡格雷和阿司匹林组合浓度可在以下范围内变化:不包括其它赋形剂,仅按氯吡格雷和阿司匹林组合和至少一种表面稳定剂的总干重计,为约99.5%-约0.001%、约95%-约0.1%或约90%-约0.5%重量。至少一种表面稳定剂浓度可在以下范围内变化:不包括其它赋形剂,仅按氯吡格雷和阿司匹林组合和至少一种表面稳定剂的总干重计,为约0.5%-约99.999%、约5.0%-约99.9%或约10%-约99.5%重量。
在本发明的第二实施方案中,氯吡格雷浓度可在以下范围内变化:不包括其它赋形剂,仅按氯吡格雷和至少一种表面稳定剂的干重计,为约99.5%-约0.001%、约95%-约0.1%或约90%-约0.5%重量。至少一种表面稳定剂浓度可在以下范围内变化:不包括其它赋形剂,仅按氯吡格雷和至少一种表面稳定剂的总干重计,为约0.5%-约99.999%、约5.0%-约99.9%或约10%-约99.5%重量。
在本发明的第三实施方案中,阿司匹林浓度可在以下范围内变化:不包括其它赋形剂,仅按阿司匹林和至少一种表面稳定剂的干重计,为约99.5%-约0.001%、约95%-约0.1%或约90%-约0.5%重量。至少一种表面稳定剂浓度可在以下范围内变化:不包括其它赋形剂,仅按阿司匹林和至少一种表面稳定剂的总干重计,为约0.5%-约99.999%、约5.0%-约99.9%或约10%-约99.5%重量。
F.示例性纳米粒硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林组合片剂制剂
几种示例性硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林组合片剂制剂如下所示。这些实施例并非意欲在任何方面限制权利要求,而是提供在本发明方法中可使用的示例性硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林组合片剂制剂。这样的示例性片剂也可包含涂层剂。
示例性纳米粒硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林组合片剂制剂#1
组分g/Kg
硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林各自约50-约500
羟丙甲纤维素,USP约10-约70
多库酯钠,USP约1-约10
蔗糖,NF约100-约500
十二烷基硫酸钠,NF约1-约40
乳糖一水合物,NF约50-约400
硅化微晶纤维素约50-约300
交联聚维酮,NF约20-约300
硬脂酸镁,NF约0.5-约5
示例性纳米粒硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林组合片剂制剂#2
组分g/Kg
硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林各自约100-约300
羟丙甲纤维素,USP约30-约50
多库酯钠,USP约0.5-约10
蔗糖,NF约100-约300
十二烷基硫酸钠,NF约1-约30
乳糖一水合物,NF约100-约300
硅化微晶纤维素约50-约200
交联聚维酮,NF约50-约200
硬脂酸镁,NF约0.5-约5
示例性纳米粒硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林组合片剂制剂#3
组分g/Kg
硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林各自约200-约225
羟丙甲纤维素,USP约42-约46
多库酯钠,USP约2-约6
蔗糖,NF约200-约225
十二烷基硫酸钠,NF约12-约18
乳糖一水合物,NF约200-约205
硅化微晶纤维素约130-约135
交联聚维酮,NF约112-约118
硬脂酸镁,NF约0.5-约3
表#4:#4示例性纳米粒硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林组合片剂制剂
组分g/Kg
硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林羟丙甲纤维素,USP多库酯钠,USP蔗糖,NF十二烷基硫酸钠,NF乳糖一水合物,NF硅化微晶纤维素交联聚维酮,NF硬脂酸镁,NF 各自约119-约224 约42-约46 约2-约6 119-约224 约12-约18 约119-约224 约129-约134 约112-约118 约0.5-约3
IV.制备纳米粒氯吡格雷和阿司匹林联合组合物的方法
可用例如碾磨、均质化、沉淀、冷冻或模板乳化技术来制备包含纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合或其盐或衍生物的组合物。制备纳米粒组合物的示例性方法阐述于′684专利中。制备纳米粒组合物的方法也阐述于美国专利第5,518,187号“Method of Grinding PharmaceuticalSubstances”(研磨药用物质的方法)、美国专利第5,718,388号“Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances”(连续研磨药用物质的方法)、美国专利第5,862,999号“Method of GrindingPharmaceutical Substances”(研磨药用物质的方法)、美国专利第5,665,331号“Co-Microprecipitation of Nanoparticulate PharmaceuticalAgents with Crystal Growth Modifiers”(纳米粒药用物质与晶形调变剂共同微沉淀)、美国专利第5,662,883号“Co-Microprecipitation ofNanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal GrowthModifiers”(纳米粒药用物质与晶形调变剂共同微沉淀)、美国专利第5,560,932号“Microprecipitation of Nanoparticulate PharmaceuticalAgents”(纳米粒药用物质的微沉淀)、美国专利第5,543,133号“Processof Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles”(制备含纳米粒的X射线对比组合物的方法)、美国专利第5,534,270号“Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles”(制备稳定的纳米粒药物的方法)、美国专利第5,510,118号“Process of Preparing TherapeuticCompositions Containing Nanoparticles”(制备含纳米粒的治疗组合物的方法)和美国专利第5,470,583号“Method of Preparing NanoparticleCompositions Containing Charged Phospholipids to ReduceAggregation”(制备含有带电磷脂以减少凝聚的纳米粒组合物的方法)中,所有专利明确引作参考。
可将所得纳米粒氯吡格雷和阿司匹林联合组合物或分散体用于固态或液态剂型,例如液态分散体、凝胶剂、气雾剂、软膏剂、霜剂、控释制剂、速溶制剂、冻干制剂、片剂、胶囊剂、延时释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、即释和控释混合制剂等等。
阿司匹林可与氯吡格雷同时缩小粒径,或可分开缩小阿司匹林粒径(用相同或不同的技术),然后将纳米粒阿司匹林组合物与纳米粒氯吡格雷制剂联合以形成本发明组合物。或者,可将常规微晶阿司匹林加入到纳米粒氯吡格雷中以形成本发明组合物。
A.碾磨得到纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合分散体
碾磨氯吡格雷和任选阿司匹林或其盐或衍生物以得到纳米粒分散体,包括将氯吡格雷微粒分散于氯吡格雷在其中溶解性很差的液态分散介质中,接着在碾磨介质存在下用机械方法将氯吡格雷粒径缩小至所需的有效平均粒径。分散介质可为例如水、红花油、乙醇、叔丁醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、己烷或乙二醇。优选分散介质为水。
在至少一种表面稳定剂存在下可缩小氯吡格雷微粒大小。或者,可在磨损后让氯吡格雷微粒与一种或多种表面稳定剂接触。可在缩小大小的过程中将其它化合物例如稀释剂加入到氯吡格雷/表面稳定剂组合物中。可连续或以分批方式制备分散体。
B.沉淀以得到纳米粒氯吡格雷和阿司匹林联合组合物
形成所需的纳米粒氯吡格雷和任选阿司匹林或其盐或衍生物组合物的另外的方法为微沉淀。这是在一种或多种表面稳定剂和一种或多种不含任何痕量有毒溶剂或溶解的重金属杂质的增强胶体稳定性的表面活性剂存在下制备溶解性很差的活性物质的稳定分散体的方法。这样的方法包括例如:(1)将氯吡格雷和阿司匹林组合溶于合适的溶剂中;(2)将步骤(1)的制剂加入包含至少一种表面稳定剂的溶液中;和(3)用合适的非溶剂使步骤(2)的制剂沉淀。该方法可接着通过透析或透滤移走任何已形成的盐(若存在),并通过常规手段浓缩分散体。
C.均质化以得到纳米粒氯吡格雷和阿司匹林联合组合物
制备纳米粒活性物质组合物的示例性均质化方法阐述于美国专利第5,510,118号″Process of Preparing Therapeutic compositionsContaining Nanoparticles″(制备含纳米粒的治疗组合物的方法)中。这样的方法包括将氯吡格雷和任选阿司匹林或其盐或衍生物微粒分散到液态介质中,接着使该分散体均质化以将氯吡格雷粒径缩小为所需的有效平均粒径。可在至少一种表面稳定剂存在下缩小氯吡格雷微粒大小。或者,可将氯吡格雷微粒在磨损前或后与一种或多种表面稳定剂接触。可在缩小大小的过程之前、之中或之后将其它化合物(例如稀释剂)加到氯吡格雷/表面稳定剂组合物中。可连续或以分批方式制备分散体。
D.低温方法得到纳米粒氯吡格雷和阿司匹林联合组合物
形成所需的纳米粒氯吡格雷和任选阿司匹林或其盐或衍生物组合物的另外的方法为喷雾冷冻为液体(SFL)。该技术包括将含稳定剂的氯吡格雷有机或有机水溶液,注入低温液体例如液氮中。氯吡格雷和阿司匹林组合溶液小滴以足够使结晶和微粒生长最小化的速度冷冻,由此形成纳米结构的氯吡格雷微粒。根据选择的溶剂系统和加工条件,纳米粒氯吡格雷微粒可具有不同的微粒形态。在分离步骤中,在避免使氯吡格雷微粒聚集或熟化的条件下除去氮和溶剂。
作为SFL的补充技术,也可用超速冷冻法(URF)制造表面区域大大增加的同等纳米结构的氯吡格雷和阿司匹林组合微粒。URF将含稳定剂的氯吡格雷有机或有机水溶液包含在低温底物上。
E.乳液法得到纳米粒氯吡格雷和阿司匹林联合组合物
形成所需的纳米粒氯吡格雷和任选阿司匹林或其盐或衍生物组合物的另外的方法为通过模板乳化。模板乳化产生具有受控制的粒径分布和快速溶出性能的纳米结构的氯吡格雷微粒。该方法包括制备水包油乳液,然后用包含氯吡格雷和稳定剂的非水性溶液膨胀。在该过程赋予氯吡格雷可控制和最佳的特性之前,乳液小滴的大小直接就是氯吡格雷微粒的粒径分布。另外,通过选择使用溶剂和稳定剂,不抑制或抑制Ostwald熟化来达到乳液稳定。随后除去溶剂和水,回收稳定的纳米结构氯吡格雷微粒。通过适当控制加工条件可得到各种氯吡格雷微粒形态。
IV.控释纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合制剂
本发明另外方面包含让上述纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合微粒用聚合物包衣或基质来包裹。既然氯吡格雷和阿司匹林组合的溶解性依赖于pH,那么随着该药物通过胃肠系统的不同区域,其溶出度和随之而来的生物利用度将变化。为了缓释和/或控释包裹微粒导致药物具改进的一致的溶出度,其将避免出现局部高药物浓度。氯吡格雷和阿司匹林之一或二者都可被包裹。
可使用以所需的方式改进纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合微粒的释放的任何包衣材料。具体而言,用于本发明实践的合适的包衣材料包括但不限于聚合物包衣材料,例如邻苯二甲酸醋酸纤维素、三马来酸乙酸纤维素(cellulose acetate trimaletate)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯酞酸酯、诸如那些以EudragitRS和RL商标出售的季胺基甲基丙烯酸酯共聚物、诸如那些以Eudragite S和L商标出售的聚丙烯酸和聚丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯乙缩醛氨基醋酸酯(polyvinyl acetaldiethylamino acetate)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、紫胶;水凝胶和成胶材料,例如聚羧乙烯、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、甲基纤维素、白明胶、基于淀粉和纤维素的交联聚合物-其中交联程度很低以便促进吸水和膨胀聚合物基质、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联淀粉、微晶纤维素、甲壳素、氨基压克力-甲基丙烯酸酯共聚物(EudragitRS-PM,Rohm &Haas)、普鲁兰多糖、胶原蛋白、酪蛋白、琼脂、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素钠、(膨润型亲水聚合物)聚(羟烷基甲基丙烯酸酯)(分子量约5k-5,000k)、聚乙烯吡咯烷酮(分子量约10k-360k)、阴离子和阳离子水凝胶、含低乙酸盐残留物的聚乙烯醇、膨润型琼脂和羧甲基纤维素混合物、顺丁烯二酸酐和苯乙烯共聚物、乙烯、丙烯或异丁烯、胶质(分子量约30k-300k)、多糖(例如琼脂、阿拉伯树胶、刺梧桐剂、西黄耆胶、褐藻剂和瓜尔胶)、聚丙烯酰胺、Polyox聚环氧乙烷(分子量约100k-5,000k)、AquaKeep丙烯酸酯聚合物、聚葡萄糖二酯、交联聚乙烯醇和聚N-乙烯-2-吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠(例如Explotab;Edward Mandell C.Ltd.);亲水聚合物,例如多糖、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、硝基纤维素、羧甲基纤维素、纤维素醚、聚环氧乙烷(例如Polyox,Union Carbide)、甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、醋酸纤维素、丁酸纤维素、丙酸纤维素、白明胶、胶原质、淀粉、麦芽糊精、普鲁兰多糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯醋酸酯、甘油脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙酸、甲基丙烯酸共聚物或甲基丙烯酸(例如Eudragit,Rohm和Haas)、其它丙烯酸衍生物、山梨坦酯、天然树胶、卵磷脂、胶质、藻酸盐、藻酸铵、藻酸钠、藻酸钙、藻酸钾、藻酸丙二醇、琼脂、树胶(例如阿拉伯树胶、刺梧桐剂、刺槐豆胶、西黄蓍胶、卡拉胶、瓜尔胶、黄原胶、硬葡聚糖)和其混合物和混和物。如本领域技术人员所理解,可将赋形剂(例如增塑剂、润滑剂、溶剂等等)加入到包衣中。合适的增塑剂包括例如乙酰单酸甘油乙酯、丁基邻苯二甲酰基甘醇酸丁酯、酒石酸二丁酯、酞酸乙酸三马来酸二乙酯(diethyl phthalateacetate trimaletate)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯酞酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸单乙二醇酯、甘油、丙二醇、甘油乙酸酯、柠檬酸盐、三丙酸甘油酯、双醋酯、邻苯二甲酸二丁酯、乙酰甘油单酯、聚乙二醇、蓖麻油、柠檬酸三乙酯、多羟基醇、丙三醇、醋酸酯、三乙酸甘油酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、邻苯二甲酸二苄酯、邻苯二甲酸二己酯、邻苯二甲酸丁辛酯、邻苯二甲酸二异壬酯、邻苯二甲酸丁辛酯、壬二酸二辛酯、环氧化妥尔油酸酯、偏苯三酸三异辛酯、邻苯二甲酸二乙基己酯、邻苯二甲酸二正辛酯、邻苯二甲酸二-异-辛酯、邻苯二甲酸二-异-癸酯、邻苯二甲酸二正十一酯、邻苯二甲酸二-正-十三酯、偏苯三酸三-2-乙基己酯、己二酸二-2-乙基己酯、癸二酸二-2-乙基己酯、壬二酸二-2-乙基己酯、癸二酸二正丁酯和其混合物。
当调释成分包含调释基质材料时,可使用任何合适的调释基质材料或合适的调释基质材料的组合。这样的材料为本领域技术人员所知。本文所用术语″调释基质材料″包括能够在体外或体内改进分散于其中的活性物质释放的亲水聚合物、疏水聚合物和其组合。用于本发明实践的合适的调释基质材料包括但不限于微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟烷基纤维素例如羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素、聚环氧乙烷、烷基纤维素例如甲基纤维素和乙基纤维素、聚乙二醇、聚吡咯烷酮、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素、聚醋酸乙烯酞酸酯、聚甲基丙烯酸烷基酯、聚醋酸乙烯酯和其混合物。
V.本发明纳米粒氯吡格雷和阿司匹林联合组合物的使用方法
本发明提供增加氯吡格雷或其盐或衍生物在受试者中的生物利用度的方法。这样的方法包括将有效量的包含纳米粒氯吡格雷的组合物经口给予受试者。
在本发明一个实施方案中,根据标准药代学实践,氯吡格雷/阿司匹林组合物具有的生物利用度大于常规剂型约50%、大于约40%、大于约30%、大于约20%或大于约10%。
本发明组合物用于预防和治疗由血小板凝集引起的病变状态。这样的病变状态包括但不限于心血管和脑血管系统疾病,例如与以下疾病有关的血栓拴塞性疾病:动脉粥样硬化症或与糖尿病,例如不稳定心绞痛、脑缺血发作;血管成形术、动脉内膜切除术或放置金属血管内支架后的再狭窄;溶血栓后血栓再形成;心肌梗塞;缺血引起的痴呆;外周动脉疾病;血液透析;心房颤动或血管支架或冠状动脉搭桥术期间或与稳定或不稳定心绞痛有关的疾病。优选本发明组合物用于预防和治疗心血管疾病。
可经由任何常规方式将本发明氯吡格雷和阿司匹林组合或其盐或衍生物化合物给予受试者,包括但不限于经口、经直肠、经眼睛、胃肠外(例如静脉内、肌肉内或皮下)、脑池内、经肺部、阴道内、腹膜内、局部(例如粉剂、软膏剂或滴剂)或作为口腔含化或鼻腔喷雾。本文所用术语“受试者”通常意味着动物,优选哺乳动物,包括人或非人类。术语患者和受试者可交替使用。
合适的胃肠外注射组合物可包括生理学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液和用于复溶成无菌可注射用溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒实例包括水、乙醇、多羟基化合物(丙二醇、聚乙二醇、丙三醇等等)、其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯例如油酸乙酯。举例而言,通过使用涂层(例如卵磷脂),通过在分散体情况下维持所需粒径和通过使用表面活性剂,可保持合适的流度。
纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合或其盐或衍生物组合物也可含有辅助剂,例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗细菌药物和抗真菌药物可确保防止微生物生长,例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等等。还可包含等渗剂(例如糖、氯化钠等等)。通过使用延迟吸收剂(例如单硬脂酸铝和白明胶)可得到延长吸收的可注射药物形式。
口服给药的固态剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这样的固态剂型中,活性物质与至少以下一种混合:(a)一种或多种惰性赋形剂(或载体),例如柠檬酸钠或磷酸二钙;(b)填充剂或增量剂,例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸;(c)粘合剂,例如羧甲基纤维素、藻酸盐、白明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶;(d)保湿剂,例如丙三醇;(e)崩解剂,例如琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐复合物和碳酸钠;(f)溶液阻滞剂,例如石蜡;(g)吸收加速剂,例如季铵化合物;(h)湿润剂,例如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯;(i)吸附剂,例如高岭土和膨润土;和(j)润滑剂,例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物。对于胶囊剂、片剂和丸剂,剂型还可包含缓冲剂。
口服给药的液态剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了氯吡格雷和阿司匹林组合外,液态剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂(例如水或其它溶剂)、助溶剂和乳化剂。示例性乳化剂为乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(例如棉籽油、落花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、丙三醇、四氢糠醇、聚乙二醇、脱水山梨醇脂肪酸酯或这些物质的混合物等等。
除了这些惰性稀释剂外,组合物也可包括辅助剂,例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
关于氯吡格雷和阿司匹林组合,本文所用“治疗有效量”的剂量应意指在将氯吡格雷和阿司匹林组合给予有统计意义的数量的需要这样的治疗的受试者时,产生明确药理学反应的药物剂量。应强调在特定情况下给予特定受试者治疗有效量的药物并不总是能有效治疗本文所述疾病,即使如此,这样的剂量仍被本领域技术人员认为是治疗有效量。应进一步理解,在具体情况下,氯吡格雷和阿司匹林组合剂量以口服剂量来测量,或参考血液中测量的药物水平。
一般技术人员应该了解,可根据经验确定氯吡格雷和阿司匹林组合的量,其可以纯形或(若存在这样的纯形)以药学上可接受的盐、酯或前药形式来使用。对于特定组合物和给药方法而言,本发明纳米粒和阿司匹林联合组合物中氯吡格雷的实际剂量水平可变化,以获得有效得到所需治疗反应的氯吡格雷和阿司匹林组合的量。因此,选择的剂量水平将取决于所需的治疗效果、给药途径、给予的氯吡格雷和阿司匹林组合的效力、所需的治疗持续时间和其它因素。
剂量单位组合物可含有用于构成日剂量的几分之一的量。然而,应该理解,对于任何特定患者,具体剂量水平将取决于多种因素:待达到的细胞或生理学反应的类型和程度;所用具体药物或组合物的活性;所用具体药物或组合物;患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食;给药时间、给药途径和药物的排泄速率;治疗期限;与具体药物联合或同时使用的药物;和医学领域所熟知的类似因素。
以下实施例仅用于说明目的,不应解释为限制本发明的精神和范围,其通过以下权利要求范围来界定。本文所引用的所有参考文献(包括美国专利)明确引作参考。
实施例1
本实施例的目的是阐述如何制备纳米粒氯吡格雷/阿司匹林组合物。
可将硫酸氢氯吡格雷水性分散体与一种或多种表面稳定剂联合,接着在含有500微米PolyMill磨损介质(Dow Chemical)(装载89%介质)的NanoMill0.01(NanoMill Systems,King of Prussia,PA;参见例如美国专利第6,431,478号)的10ml内室中碾磨。可以2500的速度将组合物碾磨一段合适的时间,例如约60分钟。
可收获碾碎的组合物,经由显微镜方法分析。举例而言,可用LeciaDM5 000B和Lecia CTR 5000光源(Laboratory Instruments and SuppliesLtd.,Ashbourne Co.,Meath,Ireland)进行镜检。镜检可显示离散的氯吡格雷纳米微粒的存在。
也可在Milli Q Water中用Horiba LA-910 Particle Sizer(ParticularScience、Hatton Derbyshire,England)测量碾碎的氯吡格雷微粒粒径。具有小于2000nm的D50粒径的组合物符合本发明标准。
可在开始时和超声处理60秒后测量粒径。超声处理后变化明显的粒径不合要求,因为表示存在氯吡格雷聚集体。这样的聚集体导致组合物具有高度可变的粒径。这种高度可变的粒径可导致药物剂量间吸收变化不定,因此不合要求。
可将得到的纳米粒氯吡格雷组合物与常规微晶阿司匹林或纳米粒阿司匹林联合。
本领域技术人员应该明白,不偏离本发明的精神和范围,可对本发明方法和组合物进行各种改进和改变。因此,意味着本发明包括本发明的各种改进和改变,只要其落入所附权利要求和其等同物的范围。