治疗抑郁症的中药组合物及其制备方法 【技术领域】
本发明属于中药领域，具体涉及一种治疗抗抑郁的中药组合物；另外，本发明还涉及该中药组合物的制备方法。
背景技术
抑郁症是一种包括多种精神症状和躯体症状的复杂的情感性精神障碍，临床表现除有心境低落、兴趣丧失、思维迟缓、自我评价过低等精神症状外，还包括躯体不适如疲劳、失眠、食欲不振、性欲减退、头痛、头晕、口渴、咽部不适、胸闷、心慌、胃痛、腹胀等等，严重者可有自畏感，甚至自杀倾向。
随着社会的进步和经济的发展，社会竞争的加剧，生活节奏的加快，社会地位的急剧变迁，抑郁症已成为现代社会的常见病、高发病，其发病率正在快速攀升。据报道中国的自杀率已达22.2/10万人口，而其中与抑郁症有关的自杀占七成左右。由于抑郁障碍的各种消耗，全世界每年的产值要损失2％～5％，世界卫生组织预测到2020年，抑郁障碍将会成为发展中国家最为严重的疾病负担，届时重度抑郁会成为死亡和残疾的第二大原因。
该病目前主要采用药物治疗、心理输导。在我国以药物治疗为主。临床多采用三环类药物抗抑郁症，如丙米嗪、阿米替林和多虑平等进行治疗，有一定的疗效，但该类药物存在易产生药物依赖性及其它副作用，应用受到一定限制。近年来随着人们对抑郁症发病机理的不断深入研究，抗抑郁药物也有了长足进展，但抑郁谱窄、复发率高、副作用大和药价高的问题仍未彻底解决。
中医对疾病的诊治采用逻辑推理的辩证思维方式，对以全身表现为主的以机体反应性改变为焦点的抑郁症可有标本兼治之功。根据中医辩证论治，抑郁证可分为以下五型：肝气郁结型、气滞痰郁型、忧郁伤神型、心脾两虚型、阴虚火旺型。但是目前市场上的抗抑郁中成药不多，有的还使用了较为昂贵的成分，未达令人满意的效果。因此，人们对疗效更好的治疗抑郁症的中药制剂仍存在需求。
【发明内容】
本发明所要解决的技术问题之一是提出一种能有效的治疗抑郁症的中药组合物。
本发明所要解决的技术问题之二是提出上述治疗抑郁症的中药组合物的制备方法。
本发明为解决上述技术问题之一而提出的一种治疗抑郁症的中药组合物，它由下列重量份的原料药制备而成药剂，该药剂是任何一种药剂学上所说的剂型：丹参6～12份、百合10～20份、大枣10～20份、炙甘草4～8份、淮小麦20～40份、生地8～16份。
作为本发明的优选技术方案，上述药剂优选为颗粒剂，各原料的份数最好为：丹参9份、百合15份、大枣15份、炙甘草6份、淮小麦30份、生地12份。
为解决上述技术问题之二，将上述原料制成本发明中药组合物的方法包括如下步骤：
(a)称取丹参、百合、大枣、炙甘草、淮小麦和生地；
(b)加8倍量的水煎煮两次，每次煎煮1小时，合并两次水煎液，过滤；
(c)将滤液浓缩至相对密度为1.20，用90％～95％乙醇醇沉；
(d)回收乙醇并浓缩至相对密度为1.36，在60℃～80℃的条件下真空干燥，得干浸膏，用于制备包括口服液和颗粒剂在内的任何一种药剂学上所说的剂型。将干浸膏粉碎，加入糊精混合，以乙醇为润湿剂，制粒，干燥，整粒，即制得颗粒剂。
相对于现有技术，本发明中药组合物选择具有解郁安神，清心除烦之功效的丹参、百合、大枣、炙甘草、淮小麦和生地进行组合，药效学试验和临床疗效观察试验均证明本发明中药组合物均有抗抑郁的功能，并具有标本兼治之功，能有效地治疗抑郁症。
【具体实施方式】
下面结合实施例对本发明作进一步描述。
本发明实施例所用的丹参、百合、大枣、炙甘草、淮小麦和生地均符合中国药典2005年版一部正文各药材项下的有关各项规定。各药材已经过净制、切制、炮制、粉碎等加工处理，投料前，通过鉴定，各味药材实物与名称相符，质量符合国家药典标准(具体药材鉴定办法参照药典标准执行)。
实施例1
称取丹参900克、百合1500克、大枣1500克、炙甘草600克、淮小麦3000克、生地1200克；
加8倍量的水煎煮两次，每次煎煮1小时，合并两次水煎液，过滤；
将滤液浓缩至相对密度为1.20，用93％乙醇醇沉；
回收乙醇并浓缩至相对密度为1.36，在70℃的条件下真空干燥，得干浸膏；
将干浸膏粉碎，加入适量糊精混合，以乙醇为润湿剂，制粒，干燥，整粒，制得颗粒1329.4克。
实施例2
称取丹参600克、百合2000克、大枣2000克、炙甘草600克、淮小麦3000克、生地1000克；
加8倍量的水煎煮两次，每次煎煮1小时，合并两次水煎液，过滤；
将滤液浓缩至相对密度为1.20，用90％乙醇醇沉；
回收乙醇并浓缩至相对密度为1.36，在80℃的条件下真空干燥，得干浸膏；
将干浸膏粉碎，加入适量糊精混合，以乙醇为润湿剂，制粒，干燥，整粒，制得颗粒1364.3克。
实施例3
称取丹参900克、百合1200克、大枣1200克、炙甘草900克、淮小麦3500克、生地1200克；
加8倍量的水煎煮两次，每次煎煮1小时，合并两次水煎液，过滤；
将滤液浓缩至相对密度为1.20，用95％乙醇醇沉；
回收乙醇并浓缩至相对密度为1.36，在60℃的条件下真空干燥，得干浸膏；
将干浸膏粉碎，加入适量糊精混合，以乙醇为润湿剂，制粒，干燥，整粒，制得颗粒1301.2克。
实施例4
称取丹参1200克、百合2000克、大枣1500克、炙甘草600克、淮小麦2500克、生地900克；
加8倍量的水煎煮两次，每次煎煮1小时，合并两次水煎液，过滤；
将滤液浓缩至相对密度为1.20，用91％乙醇醇沉；
回收乙醇并浓缩至相对密度为1.36，在75℃的条件下真空干燥，得干浸膏；
将干浸膏粉碎，加入适量糊精混合，以乙醇为润湿剂，制粒，干燥，整粒，制得颗粒1261.0克。
实施例5
称取丹参900克、百合1500克、大枣1500克、炙甘草500克、淮小麦3000克、生地1500克；
加8倍量的水煎煮两次，每次煎煮1小时，合并两次水煎液，过滤；
将滤液浓缩至相对密度为1.20，用93.5％乙醇醇沉；
回收乙醇并浓缩至相对密度为1.36，在65℃的条件下真空干燥，得干浸膏；
将干浸膏粉碎，加入适量糊精混合，以乙醇为润湿剂，制粒，干燥，整粒，制得颗粒1239.7克。
以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些试验例包括了本发明药物(以下称怡神颗粒)的药效学试验和临床疗效观察试验。
试验例1(本发明药物对小鼠强迫游泳试验中行为的影响)
(一)试验材料：
1.药品
盐酸氟西汀胶囊(百优解，以氟西汀计20mg/粒。生产厂：Eli Lilly CompanyLimited。产品批号：A042238。生产日期：2003.09.11)。
解郁丸(每15丸重1克。郑州豫密药业股份有限公司。产品批号：20030602。生产日期：2003.06.25)。
怡神颗粒(每克颗粒相当于生药5.8克。自制。产品批号：20030519。生产日期：20030519)。
2.试验动物：
SPF级昆明种雄性小鼠，实验前体重18-22g，由中国科学院上海实验动物中心提供。室温饲养，自由光照和饮食。
(二)试验方法：
将小鼠随机分为正常组、怡神颗粒大中小三个剂量的给药组、中药阳性对照组(解郁丸)、西药阳性对照组(氟西汀)共六组，每组12只。各组动物灌胃给相应药物，其中正常组给生理盐水。
连续给药2周，最后一天给药后一小时将小鼠单个放入敞口玻璃缸内，观察6分钟，记录后4分钟内的游泳累计不动时间。
(三)试验结果：
实验结果见表1。与正常组比较，怡神颗粒大、中剂量组与氟西汀组均缩短了小鼠游泳不动时间，差异极显著。解郁丸组显著缩短小鼠游泳不动时间，而怡神颗粒小剂量组则无显著性差异。
表1药物对小鼠强迫游泳试验不动时间的影响
组别 剂量 动物数 游泳不动时间(s) 正常组 20mL/kg 12 103.75±27.88 怡神颗粒大剂量组 3.9g/kg 12 40.67±32.63** 怡神颗粒中剂量组 1.9g/kg 12 65.58±37.14** 怡神颗粒小剂量组 1.0g/kg 12 79.33±43.72 解郁丸 1.5g/kg 12 74.25±30.44* 氟西汀 2.5mg/kg 12 45.00±33.95**
与正常组比较：*P＜0.05，**P＜0.01。
试验例2(本发明药物对未预知慢性应激与孤养结合大鼠模型的影响)
(一)试验材料：
1.药品：盐酸氟西汀胶囊(百优解，以氟西汀计20mg/粒。生产厂：Eli LillyCompany Limited。产品批号：A042238。生产日期：2003.09.11)。
解郁丸(每15丸重1克。郑州豫密药业股份有限公司。产品批号：20030602。生产日期：2003.06.25)。
怡神颗粒(每克颗粒相当于生药5.8克。自制。产品批号：20030519。生产日期：20030519)。
2.实验动物：
SPF级SD雄性大鼠，实验前体重180-220g，由中国科学院上海实验动物中心提供。除造模时间外，室温饲养，自由光照和饮食。
(二)试验方法：
将大鼠随机分为正常组、模型组、怡神颗粒大中小三个剂量的给药组、中药阳性对照组(解郁丸)、西药阳性对照组(氟西汀)，共七组，每组10只。除正常组大鼠每笼5只外，其余各组动物均给予慢性应激与孤养结合造模，每笼1只。造模同时灌胃给药，其中正常组和模型组给生理盐水，其余各组给相应药物，连续3周后进行正式测试。
采用未预知慢性应激与孤养结合抑郁模型。正常组大鼠不予任何刺激。
以Open-Field法观察动物的行为变化。最后一天给药后一小时，将动物放入立方形敞箱后适应一分钟，然后测定在3分钟内水平活动得分和垂直活动得分。
(三)实验结果
实验结果见表2。模型组与正常组比较，水平运动和垂直运动次数均明显减少，差异极显著；怡神颗粒大剂量组的水平运动与氟西汀组的水平运动、垂直运动次数同模型组比较，均有极显著差异；怡神颗粒大剂量组的垂直运动、中剂量组的水平运动和解郁丸的水平运动、垂直运动次数与模型组比较有显著性差异；怡神颗粒中剂量组的垂直运动、小剂量组的水平运动与垂直运动次数与模型组比较无显著性差异。
表2药物对慢性应激与孤养结合大鼠模型行为学测定的影响
组别 剂量 动物数 水平运动(次) 垂直运动(次) 正常组 20mL/kg 8 52.12±15.83** 23.63±12.73** 模型组 20mL/kg 8 21.62±14.28 8.13±6.73 怡神颗粒大剂量组 2.7g/kg 8 49.25±18.70** 21.00±13.03* 怡神颗粒中剂量组 1.3g/kg 8 40.50±17.74* 17.00±9.94 怡神颗粒小剂量组 0.68g/kg 8 30.37±14.12 14.37±7.54 解郁丸 1.1g/kg 8 39.00±17.62* 18.13±8.97* 氟西汀 1.8mg/kg 8 51.00±21.81** 20.63±8.98**
与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01。
试验例3(本发明药物对电刺激小鼠角膜引起的不动状态行为的影响)
(一)试验材料：
1.药品：
盐酸氟西汀胶囊(百优解，以氟西汀计20mg/粒。生产厂：Eli Lilly CompanyLimited。产品批号：A042238。生产日期：2003.09.11)。
解郁丸(每15丸重1克。郑州豫密药业股份有限公司。产品批号：20030602。生产日期：2003.06.25)。
怡神颗粒(每克颗粒相当于生药5.8克。自制。产品批号：20030519。生产日期：20030519)。
2.试验动物：
SPF级昆明种雄性小鼠，实验前体重18-24g，由中国科学院上海实验动物中心提供。自由饮食，12小时光照(早7时至晚7时)，室温20±2℃。
(二)试验方法：
第一天早上测定小鼠5分钟内自主活动，筛选出自主活动数较高的小鼠随机分为6组，分别是正常组、模型组、西药对照组、中药对照组、怡神颗粒大剂量组、怡神颗粒小剂量组，每组12只。从第二天起连续灌胃给药两周，分别给与相应药物，正常组和模型组给同量生理盐水。
最后一天上午测定小鼠5分钟内自主活动数，然后给药，在6小时内进行角膜刺激。刺激后将小鼠放在观察室内，观察并记录5min内诱发的累计不动时间。
(三)试验结果：
实验结果见表3、表4。模型组与正常组比较，电刺激角膜诱发的不动时间显著延长；怡神颗粒大剂量组与模型组比较，能明显缩短不动时间，差异极显著；怡神颗粒小剂量组、氟西汀组与模型组比较，显著缩短不动时间；解郁丸组与模型组比较无显著性差异。各给药组的自主活动均与模型组无显著性差异。
表3药物对小鼠自主活动的影响
组别 剂量 动物数 给药前 自主活动数 给药后 自主活动数 正常组 20mL/kg 12 157.67±22.35 179.00±26.90 模型组 20mL/kg 12 155.83±23.41 179.80±23.76 怡神颗粒大剂量组 3.9g/kg 12 158.75±21.88 156.90±17.83 怡神颗粒小剂量组 1.9g/kg 12 156.00±23.33 171.30±20.98 解郁丸 1.5g/kg 12 158.00±21.51 169.80±13.55 氟西汀 2.5mg/kg 12 157.17±21.79 170.30±29.01
表4药物对电刺激小鼠角膜诱发不动时间的影响
组别 剂量 动物数 不动时间(s) 正常组 20mL/kg 12 120.75±60.33* 模型组 20mL/kg 12 182.17±50.96
怡神颗粒大剂量组 3.9g/kg 12 120.25±44.81** 怡神颗粒小剂量组 1.9g/kg 12 138.83±35.98* 解郁丸 1.5g/kg 12 150.83±53.03 氟西汀 2.5mg/kg 12 129.33±65.10*
与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01。
试验例4(本发明药物对大鼠学习无助行为的影响)
(一)试验材料：
1.药品：
盐酸氟西汀胶囊(百优解，以氟西汀计20mg/粒。生产厂：Eli Lilly CompanyLimited。产品批号：A042238。生产日期：2003.09.11)。
解郁丸(每15丸重1克。郑州豫密药业股份有限公司。产品批号：20030602。生产日期：2003.06.25)。
怡神颗粒(每克颗粒相当于生药5.8克。自制。产品批号：20030519。生产日期：20030519)。取适量颗粒加重蒸水分别配制成浓度为135.00mg/mL、67.70mg/mL的混悬液，作为大、小剂量样品液，冰箱保存。
2.实验动物：
SPF级SD雄性大鼠，实验前体重150-170g，由中国科学院上海实验动物中心提供。自由饮食，12小时光照(早7时至晚7时)，室温20±2℃。
(二)实验方法：
将大鼠随机分为6组，分别是正常组、模型组、西药对照组、中药对照组、怡神颗粒大剂量组、怡神颗粒小剂量组，每组8只。分别灌胃给与相应药物，正常组和模型组给同量生理盐水。
第一天进行不可逃避的电休克即制作前休克动物。第二天开始给药，采取一周慢性给药方法。最后一次给药后24h进行条件回避实验。测定指标是回避成功次数和逃避的潜伏期。
(三)试验结果：
实验结果见表5。模型组与正常组比较，刺激后的逃避潜伏期明显延长，差异极显著，回避成功次数无显著性差异；氟西汀组与模型组比较，逃避潜伏期明显缩短，差异极显著；怡神颗粒大、小剂量组与模型组比较，逃避潜伏期有显著性缩短；解郁丸与模型组比较无显著性差异。各给药组与模型组比较，回避成功次数均无显著性差异。
表5药物对大鼠学习无助状态的影响
组别 剂量 动物数 回避成功次数 逃避潜伏期(s) 正常组 20mL/kg 8 1.25±1.03 7.61±2.75** 模型组 20mL/kg 8 0.63±0.74 16.76±7.46 怡神颗粒大剂量组 2.7g/kg 8 1.13±0.83 8.28±3.84* 怡神颗粒小剂量组 1.3g/kg 8 0.75±0.71 9.65±2.77* 解郁丸 1.1g/kg 8 0.88±0.83 10.19±7.07 氟西汀 1.8mg/kg 8 0.88±0.83 8.18±2.96**
与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01。
试验例5(本发明药物对脑内单胺类神经递质的影响)
(一)试验材料：
5-羟色胺(5-HT，5-Hydroxytryptamine，Serotonin hydrochloride，购自sigma公司，批号：112K7002)。
去甲肾上腺素(NA，NE，(±)Arterenol，(±)Norepinephrine-hydrogentartrate bitartrate salt，购自sigma公司，批号：013K1281)。
多巴胺(DA，Dopamine hydrochloride，购自sigma公司，批号：033K1192)。
0.1mol/L磷酸盐缓冲液、正庚烷、正丁醇、0.1mol/L碘试剂、碱性亚硫酸钠溶液、0.1mol/L EDTA溶液(pH7.0)、OPT(邻苯二甲醛)盐酸溶液。
(二)试验方法：
绘制NA、DA、5-HT标准曲线，用以定量。
将完成学习无助实验的大鼠迅速断头、取脑，冰台上去除脑膜和血管，分出前皮质。采用溶剂提取法分离NA、DA和5-HT。吸取磷酸盐缓冲液用碘试剂氧化法测定NA和DA含量；吸HCl溶液用OPT缩和法测定5-HT。
(三)实验结果：
药物对大鼠前皮质层中神经递质含量的影响见表6。模型组与正常组比较，NA、DA、5-HT含量均显著性减少。各用药组与模型组比较，NA、DA、5-HT含量均有不同程度增加。其中怡神颗粒大剂量组的5-HT含量、氟西汀组的DA和5-HT含量均比模型组有明显增加，差异极显著。怡神颗粒大剂量组的DA含量、怡神颗粒小剂量组的5-HT含量、解郁丸组的5-HT含量、氟西汀组的NA含量均比模型组有显著性增加。怡神颗粒大剂量组的NA含量、怡神颗粒小剂量组的NA和DA含量、解郁丸组的NA和DA含量均比模型组有增加，但无统计学意义。
表6药物对大鼠前皮质层中神经递质含量的影响
组别 动物数 NA含量 DA含量 5-HT含量 正常组 8 241.85±65.09* 2480.57±314.95* 1.52±0.22* 模型组 8 157.40±59.06 1991.33±458.87 1.23±0.27 怡神颗粒大剂量组 8 216.84±55.88 2644.90±470.29* 1.59±0.14** 怡神颗粒小剂量组 8 212.97±97.96 2518.46±1100.36 1.49±0.13* 解郁丸 8 187.62±107.34 2151.89±575.57 1.58±0.31* 氟西汀 8 219.72±51.57* 2897.17±692.40** 1.68±0.33**
与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01。
主要药效学试验表明，怡神颗粒(3.9g/kg，1.9g/kg)可显著缩短小鼠游泳不动时间；怡神颗粒(2.7g/kg，1.3g/kg)可显著增加慢性应激与孤养结合模型大鼠的水平和垂直运动；怡神颗粒(3.9g/kg、1.9g/kg)可显著缩短电刺激小鼠角膜引起的不动状态时间；怡神颗粒(2.7g/kg，1.3g/kg)可显著缩短学习无助模型大鼠的逃避潜伏期；怡神颗粒(2.7g/kg)可显著升高大鼠前皮质中DA、5-HT含量，1.3g/kg可显著升高5-HT含量。具有抗抑郁的作用。
试验例6(本发明药物治疗抑郁症的临床观察)
1.诊断标准
情绪低落持续两周以上，有以下九项中的四项可以诊断为本病：兴趣丧失，精力减退，行为迟钝，自轻自责，思维缓慢，消极自杀，睡眠障碍，食欲不振，性欲减退。抑郁情绪晨重夜轻是一个重要的特征。
根据中医辨证论治本病可分为以下五型：肝气郁结型，气滞痰郁型，忧郁伤神型，心脾两虚型，阴虚火旺型。
本方主治：忧郁伤神型。
(1)精神症状方面：心神恍惚不定，语言行动感觉失调，如默默不欲言、欲卧不能卧、欲行不能行，或无故悲伤、喜怒不节，心烦不安、夜寐欠佳，或梦寐恍惚变幻游行之境。
(2)自觉症状多，叙述病状不完，似乎周身都病，如寒无寒，如热无热，或身如蚁足样，苦恼万状，但体检病症极少，无显著病变。
(3)饮食方面：食欲不振，有时胃纳甚佳，有时又厌恶进食，口干口苦，或便秘，溲赤。
(4)脉舌方面：脉细数、舌红少苔，或苔薄微黄。其中，第1～2为主要辨证依据，第3～4为次要的辨证依据，临证时只要1项主要，1项次要即可用本方。
2.疗效标准：
计量评分：
4分：精神抑郁、情绪不宁、多虑难解、健忘失眠、舌脉异常等证明显，持续出现，不能正常工作和生活者。
3分：精神抑郁、健忘失眠、舌脉异常等证明显，经常出现，影响工作和生活者。
2分：情绪不宁、健忘失眠、舌脉异常等证时轻时重，间断出现，不影响工作和生活者。
1分：情绪低落、喜太息、舌脉异常等证较轻，偶尔出现，不影响工作和生活者。
0分：无证候或证候消失者。
疗效评定：
显效：证候全部消失，积分为0或治疗前后证候积分之差≥70％者。
有效：治疗前后证候积分之差≥50％而＜70％者。
无效：治疗前后证候积分之差＜50％者。
加重：治疗后证候积分超过治疗前者。
3.治疗结果
观察患者28例
显效：28.6％
有效：53.6％
无效：17.8％