说明书作为乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂的螺苯并二氢吡喃-4-酮
发明背景
乙酰辅酶A(CoA)羧化酶(ACC)是将乙酰辅酶A羧化产生丙二酰CoA的酶，哺乳动物在它们自身内具有两种同功酶，ACC1和ACC2。由ACC产生的丙二酰CoA可作为长链脂肪酸或甘油三酯的原料，另外，它可负控制参与脂肪酸氧化分解的肉碱棕榈酰转移酶-1(CPT-1)。在以上所述的同功酶中，ACC1存在于细胞质中并被认为是长链脂肪酸生物合成的限速酶；而ACC2主要存在于线粒体中并且据说主要参与脂肪酸的氧化。因此，能够抑制ACC1和/或ACC2的化合物被预期不仅抑制脂肪酸的合成，而且还减少积聚的脂肪。众所周知，高的细胞脂肪和脂肪酸以及由ACC2产生的丙二酰CoA诱导动物的胰岛素抵抗，并且在2型糖尿病中起重要作用。实际上，已证明，与以高脂肪/高碳水化合物为食而变得肥胖和患糖尿病的正常小鼠相比，以高脂肪/高碳水化合物为食的剔除ACC2的小鼠由于脂肪酸氧化增加和脂肪存储降低，发生肥胖症的机会降低，保留了胰岛素敏感性，并且没有发展成糖尿病(参见Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica，100(18)，pp.10207-10212，2003；Science，Vol.291，pp2613-2616(2001))。
脂肪积聚过度可导致例如胰岛素抵抗、糖尿病、高血压、高脂血症和肥胖症，众所周知，多个这些因素的组合导致较高的动脉硬化和新陈代谢综合症风险。另外，众所周知，高甘油三酯血症或肥胖症导致例如以下症状的较高风险：胰腺炎，肝功能失调，癌症如乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、结肠癌和前列腺癌，月经病，关节炎，痛风，胆囊炎，胃食管返流，匹克威克综合征和睡眠呼吸暂停综合征。众所周知，糖尿病经常引起例如心绞痛、心力衰竭、中风、跛行、视网膜病、视力衰竭、肾衰竭、神经病、皮肤溃疡、感染性疾病(参见The Merck Manual of MedicalInformation，本国第二版，Merck & Co.，2003)。因此，ACC抑制剂可用于治疗和/或预防这些疾病。
ACC还存在于植物、寄生虫、细菌和真菌中，并且参与细胞的生长。例如，以禾草灵(diclofop)为代表的芳氧基苯氧基丙酸型除草剂和以稀禾定(sethoxydim)为代表的环己烷二酮型除草剂通过抑制植物中的ACC而发挥它们的活性(参见Biochemical Society Transaction，22(3)，p.616(1994))，并且芳氧基苯氧基丙酸还显示出对寄生虫的生长抑制作用(参见Journal of Biological Chemistry，277(26)，pp.23208-23215(2002))。Soraphen和moiramide B，作为已知的ACC抑制剂，显示出抗细菌作用和抗真菌作用(参见Current Genetics，25(2)，pp.95-100(1994)；Journalof Biological Chemistry，279(25)，pp.26066-26073(2004))。
肿瘤细胞通常表现出脂肪酸合成增加，据报导，一些脂肪酸合成抑制剂显示出抑制细胞生长的作用。
基于以上所述的信息，ACC抑制剂被预期可用于治疗和/或预防诸如以下的疾病：高脂血症、脂质异常血症、肝脂质沉着症、肝功能失调、非酒精性脂肪肝病、肥胖症、糖尿病、胰岛素抵抗、新陈代谢综合症、动脉硬化、高血压、心绞痛、心力衰竭、心肌梗塞、中风、跛行、视网膜病、视力衰竭、肾衰竭、电解质异常、神经病、皮肤溃疡、贪食症、胰腺炎、月经病、关节炎、痛风、胆囊炎、胃食管返流、匹克威克综合征、睡眠呼吸暂停综合征、感染性疾病、瘤形成，还可作为除草剂。
仍然需要有效的具有适合作为人用药物的药代动力学和药物动力学性质的低分子量ACC1和ACC2抑制剂。
到目前内止，例如，在WO 2003/094912、WO 2003/072197、WO2003/059886和WO 2003/059871中所述的那些已知是能够抑制ACC的化合物，但是在这些文献中描述的化合物在结构上与本发明的化合物不同。
另一方面，在US 5,206,240、US 5,633,247、JP2005119987A、EP431973A、EP 004624 A2、WO 94/17045、WO 95/30642、WO 96/39140和WO 2004/092179中公开了具有螺苯并二氢吡喃-4-酮骨架的多种化合物。然而，这些文献既未公开也未暗示其中公开的化合物或本发明的化合物具有ACC抑制作用。
发明概述
本发明的新型螺苯并二氢吡喃-4-酮衍生物是乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂，可作为各种血管疾病、神经系统疾病、新陈代谢疾病、生殖疾病、消化系统疾病、呼吸系统疾病、瘤和感染性疾病的治疗剂。另外，它们还可用作除草剂。
发明详述
本发明提供以下通式(I)的化合物、其盐和酯，其具有强的ACC抑制作用：
(其中R1和R5各自独立地表示氢原子、卤原子、氰基、低级烯基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、芳烷氧基羰基、氨基甲酰基-低级烷氧基、羧基-低级烯基、或-Q1-N(Ra)-Q2-Rb基团，
任选被选自以下的取代基取代的低级烷基：卤原子、羟基、叠氮基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基、羧基、氨基甲酰基、低级烷氧羰基和低级烷基磺酰基，
任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂环基：卤原子、羟基、氧代基团、硫代基团、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷酰氧基-低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、甲酰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基和-CO-N(Rc)Rd基团，或具有所述芳基或杂环基的低级烷基或烯基；
R2、R3和R4各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、硝基、氰基、环-低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、环-低级烷氧基、环-低级烷基-低级烷氧基、低级烷硫基、-O-Rk基团或-N(Re)Rf基团，或
被-N(Re)Rf基团取代的低级烷氧基，或任选被选自以下的取代基取代的低级烷基：卤原子、羟基和环-低级烷基，或
任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂芳基：卤原子、硝基、羟基、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、环-低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基和低级烷硫基；
Q1和Q2各自独立地表示单键，或-CO-、-SO2-或-C(Rg)(Rh)-基团，当Q2表示-C(Rg)(Rh)-基团时，Ra和Rg结合在一起可表示-Q1-N＝C(Rh)-Rb基团；
Ra和Rb各自独立地表示氢原子、低级烯基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、芳烷氧基、氨基甲酰基、低级烷氧羰基或-N(Ri)Rj基团，或
任选被选自以下的取代基取代的低级烷基：卤原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基，或
任选被低级烷基取代的杂芳基，所述低级烷基任选被选自以下的取代基取代：卤原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基；
Re、Rd、Rg、Rh、Ri和Rj各自独立地表示氢原子、低级烷基、或卤代-低级烷基；
Re和Rf各自独立地表示氢原子、低级烷基或卤代-低级烷基，或者它们结合在一起可形成任选被氧原子、硫原子或亚胺基间隔的低级亚烷基；
Rk表示任选被低级烷基或卤代-低级烷基取代的吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基；
T、U、W和Y各自独立地表示氮原子或次甲基；和
V表示氧原子或硫原子)；
或其盐或酯。
本发明的式(I)的化合物具有ACC抑制作用并且可用作例如以下各种ACC相关病症的治疗剂：血管疾病，如高血压、心绞痛、心力衰竭、心肌梗塞、中风、跛行、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、视力衰竭、电解质异常和动脉硬化；神经系统疾病，如贪食症和糖尿病性神经病变；新陈代谢疾病，如新陈代谢综合症、肥胖症、糖尿病、胰岛素抵抗、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂质异常血症、非酒精性脂肪肝病、激素分泌衰竭(hormone secretion failure)、痛风和肝脂质沉着症(hepatic steatosis)；生殖疾病，如月经病和性功能障碍；消化系统疾病，如肝功能障碍、胰腺炎、胆囊炎和胃食管返流；呼吸系统疾病，如匹克威克综合征和睡眠呼吸暂停综合征；由细菌、真菌或寄生虫引起的感染性疾病；恶性瘤；和炎症性疾病，如关节炎和皮肤溃疡。式(I)的化合物还可用作除草剂。特别地，本发明的式(I)的化合物可用作例如新陈代谢综合症、脂肪肝、高脂血症、肥胖症、糖尿病、贪食症、恶性瘤和感染性疾病的治疗剂。
本发明涉及式(I)的化合物及其盐和酯，并涉及它们的制备方法和用途。
本发明所用术语的含义在以下讨论，并且在下文更详细地描述本发明。
″卤原子″包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
″低级烯基″是指具有2-6个碳原子的直链或支链烯基，并且其包括例如乙烯基(vinyl)、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-乙基-1-乙烯基(ethenyl)、2-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基和4-戊烯基。
″低级烷基″是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，并且其包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和异己基。
″低级烷酰基″是指具有上述低级烷基的烷酰基，或者，其是指具有2-7个碳原子的烷酰基，并且其包括例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基和新戊酰基。
″低级烷氧基″是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，并且其包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基和异己氧基。
″低级烷氧羰基″是指具有上述低级烷氧基的烷氧羰基，或者，其是指具有2-7个碳原子的烷氧羰基，并且其包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基和戊氧羰基。
″芳烷基″是指被上述芳基取代的上述低级烷基，并且其具有一个、两个或多个，但是优选一个未受限制的可取代位置，并且其包括例如苄基、1-苯基乙基、苯乙基、1-萘基甲基和2-萘基甲基。
″芳烷氧基″是指具有上述芳烷基的芳烷氧基，并且其包括例如苄氧基、1-苯基乙氧基、苯乙氧基、1-萘基甲氧基和2-萘基甲氧基。
″芳烷氧基羰基″是指具有上述芳烷氧基的芳烷氧基羰基，并且其包括例如苄氧基羰基、1-苯基乙氧基羰基、苯乙氧基羰基、1-萘基甲氧基羰基和2-萘基甲氧基羰基。
″氨基甲酰基-低级烷氧基″是指被氨基甲酰基取代的上述低级烷氧基，并且其具有一个、两个或多个，但是优选一个未受限制的可取代位置，并且其包括例如氨基甲酰基甲氧基、1-氨基甲酰基乙氧基、2-氨基甲酰基乙氧基、2-氨基甲酰基丙氧基和3-氨基甲酰基丙氧基。
″羧基-低级烯基″是指被羧基取代的上述低级烯基，并且其具有一个、两个或多个，但是优选一个未受限制的可取代位置，并且其包括例如1-羧基乙烯基、2-羧基乙烯基、2-羧基-1-丙烯基、3-羧基-1-丙烯基、3-羧基-2-丙烯基、4-羧基-3-丁烯基和4-羧基-2-丁烯基。
″卤代-低级烷氧基″是指被上述相同或不同类型的卤原子取代的上述低级烷氧基，并且其具有一个、两个或多个，但是优选1-3个未受限制的可取代位置，并且其包括例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、1，2-二氟乙氧基、氯甲氧基、2-氯乙氧基、1，2-二氯乙氧基、溴甲氧基和碘甲氧基。
″低级烷硫基″是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷硫基，并且其包括例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、己硫基和异己硫基。
″低级烷酰氧基″是指具有上述低级烷酰基的烷酰氧基，并且其包括例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基和新戊酰氧基。
″低级烷基磺酰基″是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基磺酰基，并且其包括例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、异戊基磺酰基、己基磺酰基和异己基磺酰基。
″卤代-低级烷基″是指被上述相同或不同类型的卤原子取代的上述低级烷基，并且其具有一个、两个或多个，但是优选1-3个未受限制的可取代位置，并且其包括例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1，2-二氟乙基、氯甲基、2-氯乙基、1，2-二氯乙基、溴甲基和碘甲基。
″羟基-低级烷基″是指被羟基取代的上述低级烷基，并且其具有一个、两个或多个，但是优选1或2个未受限制的可取代位置，并且其包括例如羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、1，2-二羟基乙基和3-羟基丙基。
″低级烷酰氧基-低级烷基″是指被上述低级烷酰氧基取代的上述低级烷基，并且其具有一个、两个或多个，但是优选一个未受限制的可取代位置，并且其包括例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、异丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、异戊酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基。
″芳基″包括例如苯基和萘基。
″杂芳基″是指5元或6元单环杂芳基，其具有一个、两个或多个，但是优选1-3个相同或不同的选自氧、氮和硫原子的杂原子，或者，其是指通过单环杂芳基与上述芳基稠合或通过那些相同或不同的单环杂芳基稠合而成的稠合环状杂芳基；并且其包括例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、三唑基、四唑基、二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基、喋啶基和吡啶并[3，2-b]吡啶基。
″杂环基″是指3-7元的单环杂环基，其具有一个、两个或多个，但是优选1-3个相同或不同的选自氧、氮和硫原子的杂原子，或者，其是指通过单环杂环基与3-7元碳环基团稠合或通过那些相同或不同的单环杂环基稠合而成的稠合环状杂环基；并且其包括上述杂芳基。除了以上对于上述杂芳基列举的那些外，其例子还为吡咯烷基、二氢-1，2，4-三唑基、二氢-1，2，4-二唑基、二氢-1，3，4-二唑基、二氢-1，2，4-噻二唑基、二氢-1，2，3，5-噻二唑基、二氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。
″羟基-低级烷氧基″是指被羟基取代的上述低级烷氧基，并且其具有一个、两个或多个，但是优选1或2个未受限制的可取代位置，并且其包括例如羟基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-羟基-1-甲基乙氧基、2-羟基-1-乙基乙氧基、1，2-二羟基乙氧基、3-羟基丙氧基。
″低级烷氧基-低级烷氧基″是指被上述低级烷氧基取代的上述低级烷氧基，并且其具有一个、两个或多个，但是优选1或2个未受限制的可取代位置，并且其包括例如甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-甲氧基-1-甲基乙氧基、1，2-二甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基。
″环-低级烷基″是指具有3-6个碳原子的环烷基，其包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
″环-低级烷氧基″是指具有上述环-低级烷基的环烷氧基，并且其包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。
″环-低级烷基-低级烷氧基″是指被上述环-低级烷基取代的上述低级烷氧基，并且其具有一个、两个或多个，但是优选一个未受限制的可取代位置，并且其包括例如环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环丙基乙氧基、环丁基乙氧基和环丙基丙氧基。
″低级亚烷基″是指具有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，并且其包括例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基和1，6-亚己基。
″任选被氧原子、硫原子或亚胺基间隔的低级亚烷基″是指具有2-5个碳原子的亚烷基，其在其亚烷基链的可被间隔的任何位置被一个、两个或多个，但是优选被1个氧原子、硫原子或亚胺基间隔，或者不被间隔，并且其包括例如亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、2-氧杂-1，4-亚丁基、2-氧杂-1，5-亚戊基、3-氧杂-1，5-亚戊基、2-硫杂-1，4-亚丁基、2-硫杂-1，5-亚戊基、3-硫杂-1，5-亚戊基、2-氮杂-1，4-亚丁基、2-氮杂-1，5-亚戊基和3-氮杂-1，5-亚戊基。
式(I)化合物的″盐″是指可药用的常规盐，包括例如具有羧基、羟基或酸性杂环基如四唑基的化合物与被加成到该化合物的羧基、羟基或酸性杂环基的碱形成的碱加成盐；和具有氨基或碱性杂环基的化合物与被加成到该化合物的氨基或碱性杂环基的酸形成的酸加成盐。
碱加成盐包括例如碱金属盐，如钠盐、钾盐；碱土金属盐，如钙盐、镁盐；铵盐；和有机胺盐，如三甲胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐、N，N’-二苄基乙二胺盐。
酸加成盐包括例如无机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐；有机酸盐，如马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、三氟乙酸盐；和磺酸盐，如甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
式(I)化合物的″酯″是指具有羧基的化合物在所述化合物的羧基处被酯化的酯，并且其是可药用的酯，包括例如与低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、环丙基、环丁基或环戊基形成的酯；与芳烷基如苄基或苯乙基形成的酯；与低级烯基如烯丙基或2-丁烯基形成的酯；与低级烷氧基-低级烷基如甲氧基甲基、2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基形成的酯；与低级烷酰氧基-低级烷基如乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基或1-新戊酰氧基乙基形成的酯；与低级烷氧基羰基-低级烷基如甲氧基羰基甲基或异丙氧基羰基甲基形成的酯；与羧基-低级烷基如羧基甲基形成的酯；与低级烷氧基羰基氧基-低级烷基如1-(乙氧基羰基氧基)乙基或1-(环己氧基羰基氧基)乙基形成的酯；与氨基甲酰基氧基-低级烷基如氨基甲酰基氧基甲基形成的酯；与2-苯并[c]呋喃酮基形成的酯；和与(5-取代的-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基形成的酯。
″治疗剂″是指被用来治疗和/或预防各种病症的药品。
关于本发明式(I)化合物更具体的公开内容，式(I)中使用的符号参考其实施方案在下文中进行更详细地描述。
在一实施方案中，R1和R5各自独立地表示氢原子、卤原子、氰基、低级烯基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、芳烷氧基羰基、氨基甲酰基-低级烷氧基、羧基-低级烯基或-Q1-N(Ra)-Q2-Rb基团；
任选被选自以下的取代基取代的低级烷基：卤原子、羟基、叠氮基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基、羧基、氨基甲酰基、低级烷氧羰基和低级烷基磺酰基，
任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂环基：卤原子、羟基、氧代基团、硫代基团、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷酰氧基-低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、甲酰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基和-CO-N(Rc)Rd基团，或具有所述芳基或杂环基的低级烷基或烯基。
在一类中，R1和R5的卤原子为，例如，氯原子或溴原子。
在一类中，R1和R5的低级烯基为，例如，2-丙烯基或异丙烯基。
在一类中，R1和R5的低级烷氧基为，例如，甲氧基或乙氧基。
在一类中，R1和R5的低级烷酰基为，例如，乙酰基或丙酰基。
在一类中，R1和R5的低级烷氧羰基为，例如，甲氧羰基或乙氧羰基。
在一类中，R1和R5的芳烷氧基羰基为，例如，苄氧基羰基。
在一类中，R1和R5的氨基甲酰基-低级烷氧基为，例如，氨基甲酰基甲氧基或2-氨基甲酰基乙氧基。
在一类中，R1和R5的羧基-低级烯基为，例如，2-羧基乙烯基、3-羧基-1-丙烯基或3-羧基-2-丙烯基。
在R1和R5的-Q1-N(Ra)-Q2-Rb基团中，Q1和Q2各自独立地表示单键，或-CO-、-SO2-或-C(Rg)(Rh)-基团，当Q2表示-C(Rg)(Rh)-基团时，Ra和Rg结合在一起可表示-Q1-N＝C(Rh)-Rb基团；Ra和Rb各自独立地表示氢原子，低级烯基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，芳烷氧基，氨基甲酰基，低级烷氧羰基或-N(Ri)Rj基团，任选被选自以下的取代基取代的低级烷基：卤原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基，或任选被低级烷基(该低级烷基任选被选自以下的取代基取代：卤原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基)取代的杂芳基。
在Q1和Q2的-C(Rg)(Rh)-基团中，Rg和Rh各自独立地表示氢原子、低级烷基或卤代-低级烷基。
在一类中，Rg和Rh各自为氢原子、甲基或乙基。
在一类中，Q1为单键、-CO-、-SO2-或-C(CH3)2-，且Q2为单键、-CO-或-CH2-。
当Q2表示-C(Rg)(Rh)-基团时，Ra和Rg结合在一起可表示-Q1-N＝C(Rh)-Rb基团，其包括例如(1-丙氧基亚乙基)氨基磺酰基。
Ra和Rb的低级烯基为，例如，乙烯基或2-丙烯基。
Ra和Rb的低级烷氧基为，例如，甲氧基或乙氧基。
Ra和Rb的卤代-低级烷氧基为，例如，氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基或二氯甲氧基。
Ra和Rb的芳烷氧基为，例如，苄氧基。
Ra和Rb的低级烷氧羰基为，例如，甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基。
在Ra和Rb的-N(Ri)Rj基团中，Ri和Rj各自独立地表示氢原子、低级烷基或卤代-低级烷基。
例如，在一类中，Ri和Rj各自为氢原子、甲基或2，2，2-三氟乙基。
在另一类中，Ra和Rb的-N(Ri)Rj基团为氨基、二甲氨基、2，2，2-三氟乙氨基。
Ra和Rb的″任选被选自以下的取代基取代的低级烷基：卤原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基″是指上述未取代的低级烷基或在上述低级烷基的任何可取代位置具有取代基的低级烷基，其中取代基可以是一个、两个或多个，并且可相同或不同，但是优选为1-3个选自以下的取代基：卤原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基。
在一类中，用于取代基的卤原子为氟原子或氯原子。
在另一类中，用于取代基的低级烷氧基为甲氧基或乙氧基。
在又一类中，用于取代基的低级烷氧羰基为甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基。
在又一类中，取代基为卤原子、氨基甲酰基或低级烷氧羰基。
Ra和Rb的可任选具有取代基的低级烷基的″低级烷基″本身为，例如，甲基、乙基、丙基或异丙基。
Ra和Rb的可任选具有取代基的低级烷基为，例如，甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、氨基甲酰基甲基、叔丁氧羰基甲基、乙基、丙基或异丙基。
Ra和Rb的″任选被低级烷基(该低级烷基任选被选自以下的取代基取代：卤原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基)取代的杂芳基″是指上述未取代的杂芳基，或者是指在上述杂芳基的任何可取代位置具有作为上述杂芳基的取代基的″任选被选自以下的取代基取代的低级烷基：卤原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基″的杂芳基，其中杂芳基上的取代基可以是一个、两个或多个，并且可相同或不同，但是优选1或2个选自上述的取代基。
″任选被选自以下的取代基取代的低级烷基：卤原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基″，作为杂芳基上的取代基，其例子可以与上文中对于上述的Ra和Rb的″任选具有取代基的低级烷基″中所列举的那些例子相同。
任选被低级烷基(该低级烷基可具有上述用于Ra和Rb的取代基)取代的杂芳基的″杂芳基″本身为，例如，吡咯基、吡唑基、1，2，4-三唑基或嘧啶基；在一类中，″杂芳基″本身为吡唑基或1，2，4-三唑基。
任选被低级烷基(该低级烷基可具有上述用于Ra和Rb的取代基)取代的杂芳基为，例如，2-吡咯基、1-甲基-2-吡咯基、3-吡唑基、2-甲基-3-吡唑基、2-乙基-3-吡唑基、2-甲氧基甲基-3-吡唑基、1，2，4-三唑-3-基、1-甲基-1，2，4-三唑-3-基、2-甲基-1，2，4-三唑-3-基、2-嘧啶基或5-嘧啶基，或者，在一类中，杂芳基为2-甲基-3-吡唑基、2-乙基-3-吡唑基或1，2，4-三唑-3-基。
在一类中，Ra和Rb各自为氢原子、低级烷氧基、芳烷氧基、氨基甲酰基、低级烷氧羰基、-N(Ri)Rj基团、任选具有上述取代基的低级烷基或任选被低级烷基(该低级烷基可具有上述取代基)取代的杂芳基；在这类中的亚类中，Ra和Rb各自为氢原子、低级烷氧基、氨基甲酰基、-N(Ri)Rj基团、任选具有上述取代基的低级烷基或任选被低级烷基(该低级烷基可具有上述取代基)取代的杂芳基。
在另一实施方案中，R1或R1a为乙酰基氨基、甲氧基羰基氨基、氨基甲酰基氨基、2-甲基-3-吡唑基氨基、2-乙基-3-吡唑基氨基、1，2，4-三唑-3-基氨基、(氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、1-羧基-1-甲基乙基、叔丁基、3-羧基苯基、4-吡唑基、1-甲基-4-吡唑基、1，2，4-三唑-3-基、5-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-3-基、5-四唑基、1-甲基-5-四唑基、2-甲基-5-四唑基、1-新戊酰氧基甲基-5-四唑基、2-新戊酰氧基甲基-5-四唑基、3-吡啶基、4-羧基-2-吡啶基、5-羧基-3-吡啶基、5-氨基甲酰基-2-吡啶基、5-氨基甲酰基-3-吡啶基、2-嘧啶基、5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-三唑-3-基、5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基、5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-二唑-2-基、3-氧代-1-哌嗪基、4-乙酰基-1-哌嗪基、4-氨基甲酰基-1-哌嗪基、4-甲基磺酰基-1-哌嗪基或1，1-二氧代-4-硫代吗啉基，且R5为氢原子。
在另一实施方案中，R1或R1a为乙酰基氨基、氨基甲酰基氨基、2-甲基-3-吡唑基氨基、1-羧基-1-甲基乙基、叔丁基、5-四唑基、2-新戊酰氧基甲基-5-四唑基、4-羧基-2-吡啶基、5-羧基-3-吡啶基、5-氨基甲酰基-3-吡啶基或3-氧代-1-哌嗪基，且R5为氢原子。
R1和R5的-Q1-N(Ra)-Q2-Rb基团的另一实施方案包括例如以下情况：其中
(i)Q1和Q2为单键，Ra为氢原子或低级烷基，且Rb为任选被低级烷基(该低级烷基任选被选自以下的取代基取代：卤原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基)取代的杂芳基，
(ii)Q1为单键，Q2为-CO-基团，Ra为氢原子或低级烷基，且Rb为氢原子，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，芳烷氧基或-N(Ri)Rj基团，或任选被选自以下的取代基取代的低级烷基：卤原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基，或任选被低级烷基(该低级烷基任选被选自以下的取代基取代：卤原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基)取代的杂芳基，
(iii)Q1为-CO-基团，Q2为单键，且Ra和Rb各自独立地为氢原子或低级烷基，
(iv)Q1为-CO-基团，Q2为-C(Rg)(Rh)-基团，Ra为氢原子或低级烷基，且Rb为氨基甲酰基或任选被选自以下的取代基取代的低级烷基：卤原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基，或
(v)Q1为-SO2-基团，Q2为单键，且Ra和Rb各自独立地为氢原子或低级烷基。
在一类中，R1和R5的-Q1-N(Ra)-Q2-Rb基团包括例如异丙基氨基、甲酰基氨基、乙酰基氨基、甲氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、氨基甲酰基氨基、2，2，2-三氟乙基氨基甲酰基氨基、2-吡咯基羰基氨基、1-甲基-2-吡咯基羰基氨基、3-吡唑基氨基、2-甲基-3-吡唑基氨基、2-乙基-3-吡唑基氨基、2-甲氧基甲基-3-吡唑基氨基、N-甲基-N-(2-甲基-3-吡唑基)氨基、1，2，4-三唑-3-基氨基、1-甲基-1，2，4-三唑-3-基氨基、2-甲基-1，2，4-三唑-3-基氨基、2-嘧啶基氨基、5-嘧啶基氨基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、2，2-二氟乙基氨基甲酰基、(氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基、(2-氨基甲酰基乙基)氨基甲酰基、(1-氨基甲酰基-1-甲基乙基)氨基甲酰基、(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙基)氨基甲酰基、(2-叔丁氧羰基乙基)氨基甲酰基、氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、丙基氨基磺酰基、丁基氨基磺酰基、N-乙酰基-N-甲基氨基磺酰基、N-乙酰基-N-乙基氨基磺酰基、N-乙酰基-N-丙基氨基磺酰基、1-氨基-1-甲基乙基、1-乙酰基氨基-1-甲基乙基、1-(苄氧基羰基氨基)-1-甲基乙基；在另一类中，R1和R5的-Q1-N(Ra)-Q2-Rb基团为乙酰基氨基、甲氧羰基氨基、氨基甲酰基氨基、2-甲基-3-吡唑基氨基、2-乙基-3-吡唑基氨基、1，2，4-三唑-3-基氨基、(氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基、氨基磺酰基或甲基氨基磺酰基。
R1和R5的″任选被选自以下的取代基取代的低级烷基：卤原子、羟基、叠氮基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基、羧基、氨基甲酰基、低级烷氧羰基和低级烷基磺酰基″是指上述未取代的低级烷基，或者是指在上述低级烷基的任何可取代位置上具有取代基的上述低级烷基，其中取代基可为一个、两个或多个，并且可相同或不同，但是优选1-3个选自以下的取代基：卤原子、羟基、叠氮基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基、羧基、氨基甲酰基、低级烷氧羰基和低级烷基磺酰基。
在一类中，用于取代基的卤原子为氟原子或氯原子。
在一类中，用于取代基的低级烷氧基为甲氧基或乙氧基。
在一类中，用于取代基的卤代-低级烷氧基为二氟甲氧基。
在一类中，用于取代基的低级烷硫基为甲硫基或乙硫基。
在一类中，用于取代基的低级烷酰氧基为乙酰氧基或丙酰氧基。
在一类中，用于取代基的低级烷氧羰基为甲氧羰基或乙氧羰基。
在一类中，用于取代基的低级烷基磺酰基为甲基磺酰基或乙基磺酰基。
在一类中，取代基为卤原子、羟基、羧基、氨基甲酰基或低级烷氧羰基；在另一类中，取代基为羧基。
R1和R5的可任选具有取代基的低级烷基的″低级烷基″本身为，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基；或者，在一类中，″低级烷基″本身为叔丁基。
在一类中，R1的可任选具有取代基的低级烷基为甲基、氟甲基、羟基甲基、叠氮基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、乙酰氧基甲基、甲氧基羰基甲基、甲基磺酰基甲基、乙基、1-羟基乙基、1-羧基-1-甲基乙基、1-氨基甲酰基-1-甲基乙基、1-甲氧基羰基-1-甲基乙基、丙基、异丙基或叔丁基；在另一类中，低级烷基为1-羧基-1-甲基乙基或叔丁基。
R1和R5的″任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂环基：卤原子、羟基、氧代基团、硫代基团、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷酰氧基-低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、甲酰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基和-CO-N(Rc)Rd基团″是指上述未取代的芳基或杂环基，或者是指在上述芳基或杂环基的任何可取代位置上具有取代基的上述芳基或杂环基，其中取代基可为一个、两个或多个，并且可相同或不同，但是优选1或2个选自以下的取代基：卤原子、羟基、氧代基团、硫代基团、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷酰氧基-低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、甲酰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基和-CO-N(Rc)Rd基团。
在一类中，用于取代基的卤原子为氟原子或氯原子。
在一类中，用于取代基的低级烷基为甲基或乙基。
在一类中，用于取代基的卤代-低级烷基为氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
在一类中，用于取代基的羟基-低级烷基为羟基甲基、1-羟基乙基或2-羟基乙基。
在一类中，用于取代基的低级烷酰氧基-低级烷基为乙酰氧基甲基或新戊酰氧基甲基。
在一类中，用于取代基的低级烷氧基为甲氧基或乙氧基。
在一类中，用于取代基的卤代-低级烷氧基为二氟甲氧基。
在一类中，用于取代基的低级烷酰基为乙酰基或丙酰基。
在一类中，用于取代基的低级烷氧羰基为甲氧羰基或乙氧羰基。
在一类中，用于取代基的低级烷基磺酰基为甲基磺酰基。
在用于取代基的-CO-N(Rc)Rd基团中，Rc和Rd各自独立地表示氢原子、低级烷基或卤代-低级烷基。
在一类中，Rc和Rd的低级烷基为甲基或乙基。
在另一类中，用于取代基的-CO-N(Rc)Rd基团为氨基甲酰基或二甲基氨基甲酰基。
在另一类中，取代基为氧代基团、低级烷基、羧基、低级烷基磺酰基或-CO-N(Rc)Rd基团。
R1和R5的任选具有取代基的芳基或杂环基的″芳基″本身为，例如，苯基；并且其″杂环基″本身为，例如，吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、二氢-1，2，4-三唑基、二氢-1，2，4-二唑基、二氢-1，3，4-二唑基、二氢-1，2，4-噻二唑基、二氢-1，2，3，5-噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基；在一类中，″芳基″本身为吡唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、二氢-1，2，4-三唑基、二氢-1，2，4-二唑基、二氢-1，3，4-二唑基、哌嗪基或硫代吗啉基；在另一类中，″芳基″本身为四唑基或吡啶基。
R1和R5的任选具有取代基的芳基或杂环基为，例如，任选被羧基取代的苯基；任选被低级烷基取代的吡唑基；任选被-CO-N(Rc)Rd基团取代的1，2，4-三唑基；任选被低级烷基或低级烷酰氧基-低级烷基取代的四唑基；任选被羧基或-CO-N(Rc)Rd基团取代的吡啶基；嘧啶基；任选被氧代基团取代的二氢-1，2，4-三唑基；任选被氧代基团取代的二氢-1，2，4-二唑基；任选被氧代基团取代的二氢-1，3，4-二唑基；任选被氧代基团、低级烷酰基、低级烷基磺酰基或-CO-N(Rc)Rd基团取代的哌嗪基；任选被氧代基团取代的硫代吗啉基；在一类中，芳基或杂环基为任选被低级烷基或低级烷酰氧基-低级烷基取代的四唑基；或任选被羧基或-CO-N(Rc)Rd基团取代的吡啶基。
R1和R5的任选具有取代基的芳基或杂环基包括例如苯基、3-羧基苯基、4-氨基甲酰基苯基、1-吡咯基、1-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1-甲基-4-吡唑基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基、5-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-3-基、1-四唑基、5-四唑基、1-甲基-5-四唑基、2-甲基-5-四唑基、1-新戊酰氧基甲基-5-四唑基、2-新戊酰氧基甲基-5-四唑基、2-二甲基氨基甲酰基-5-四唑基、3-吡啶基、4-羧基-2-吡啶基、5-羧基-3-吡啶基、5-氨基甲酰基-2-吡啶基、5-氨基甲酰基-3-吡啶基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、2-氧代-1-吡咯烷基、5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-三唑-3-基、3-氧代-2，3-二氢-1，2，4-三唑-4-基、5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基、5-硫代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基、5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-二唑-2-基、5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-噻二唑-3-基、2-氧代-2，3-二氢-1，2，3，5-噻二唑-4-基、1-哌啶基、4-氧代-1-哌啶基、1-哌嗪基、3-氧代-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲酰基-1-哌嗪基、4-乙酰基-1-哌嗪基、4-甲氧基羰基-1-哌嗪基、4-氨基甲酰基-1-哌嗪基、4-甲基磺酰基-1-哌嗪基、4-吗啉基或1，1-二氧代-4-硫代吗啉基。在一类中，芳基和杂环基为3-羧基苯基、4-吡唑基、1-甲基-4-吡唑基、1，2，4-三唑-3-基、5-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-3-基、5-四唑基、1-甲基-5-四唑基、2-甲基-5-四唑基、1-新戊酰氧基甲基-5-四唑基、2-新戊酰氧基甲基-5-四唑基、3-吡啶基、4-羧基-2-吡啶基、5-羧基-3-吡啶基、5-氨基甲酰基-2-吡啶基、5-氨基甲酰基-3-吡啶基、2-嘧啶基、5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-三唑-3-基、5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基、5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-二唑-2-基、3-氧代-1-哌嗪基、4-乙酰基-1-哌嗪基、4-氨基甲酰基-1-哌嗪基、4-甲基磺酰基-1-哌嗪基或1，1-二氧代-4-硫代吗啉基；在 另一类中，芳基和杂环基为5-四唑基或5-羧基-3-吡啶基；在又一类中，芳基和杂环基为5-四唑基。
R1和R5的″具有所述芳基或杂环基的低级烷基或烯基″是指具有一个、两个或多个，并且可相同或不同，但是优选1个芳基或杂芳基的上述低级烷基或烯基，所述芳基或杂环基选自上述″任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂环基：卤原子、羟基、氧代基团、硫代基团、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷酰氧基-低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、甲酰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基和-CO-N(Rc)Rd基团″，并且包括例如5-四唑基甲基、2-(5-四唑基)乙基、2-(5-四唑基)乙烯基、3-(5-四唑基)-1-丙烯基。
在R1和R5的另一实施方案中，包括例如以下情况：其中R1为氢原子，卤原子，氰基，芳烷氧基羰基或-Q1-N(Ra)-Q2-Rb基团，
任选被选自以下的取代基取代的低级烷基：卤原子、羟基、叠氮基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基、羧基、氨基甲酰基、低级烷氧羰基和低级烷基磺酰基，
任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂环基：卤原子、羟基、氧代基团、硫代基团、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷酰氧基-低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、甲酰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基和-CO-N(Rc)Rd基团，或具有所述芳基或杂环基的低级烷基或烯基，
并且在-Q1-N(Ra)-Q2-Rb基团中，
(i)Q1和Q2为单键，Ra为氢原子或低级烷基，且Rb为任选被低级烷基(该低级烷基任选被选自以下的取代基取代：卤原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基)取代的杂芳基，
(ii)Q1为单键，Q2为-CO-基团，Ra为氢原子或低级烷基，且Rb为氢原子、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、芳烷氧基或-N(Ri)Rj基团，或Z任选被选自以下的取代基取代的低级烷基：卤原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基，或任选被低级烷基(该低级烷基任选被选自以下的取代基取代：卤原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基)取代的杂芳基，
(iii)Q1为-CO-基团，Q2为单键，且Ra和Rb各自独立地为氢原子或低级烷基，
(iv)Q1为-CO-基团，Q2为-C(Rg)(Rh)-基团，Ra为氢原子或低级烷基，且Rb为氨基甲酰基或任选被选自以下的取代基取代的低级烷基：卤原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基，或
(v)Q1为-SO2-基团，Q2为单键，且Ra和Rb各自独立地为氢原子或低级烷基；和
R5为氢原子。
在一类中，R1为-Q1-N(Ra)-Q2-Rb基团，或任选被选自以下的取代基取代的低级烷基：卤原子、羟基、叠氮基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基、羧基、氨基甲酰基、低级烷氧羰基和低级烷基磺酰基，或任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂环基：卤原子、羟基、氧代基团、硫代基团、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷酰氧基-低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、甲酰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基和-CO-N(Rc)Rd基团。
在一实施方案中，R2、R3和R4各自独立地表示氢原子，卤原子，羟基，硝基，氰基，环-低级烷基，低级烯基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，羟基-低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷氧基，环-低级烷氧基，环-低级烷基-低级烷氧基，低级烷硫基，-O-Rk基团或-N(Re)Rf基团，或被-N(Re)Rf基团取代的低级烷氧基，或任选被选自以下的取代基取代的低级烷基：卤原子、羟基和环-低级烷基，或任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂芳基：卤原子、硝基、羟基、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、环-低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基和低级烷硫基，条件是R2、R3和R4的至少一个是低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、环-低级烷基或被至少一个低级烷氧基取代的芳基。
在另一实施方案中，R2、R3和R4各自独立地表示氢原子，卤原子，羟基，硝基，氰基，环-低级烷基，低级烯基，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，羟基-低级烷氧基，低级烷氧基-低级烷氧基，环-低级烷氧基，环-低级烷基-低级烷氧基，低级烷硫基，-O-Rk基团或-N(Re)Rf基团，或被-N(Re)Rf基团取代的低级烷氧基，或任选被选自以下的取代基取代的低级烷基：卤原子、羟基和环-低级烷基，或任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂芳基：卤原子、硝基、羟基、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、环-低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基和低级烷硫基。
在一类中，用于R2、R3和R4的卤原子为，例如，氟原子、氯原子或溴原子。
在一类中，用于R2、R3和R4的环-低级烷基为，例如，环丙基。
在一类中，用于R2、R3和R4的低级烯基为，例如，2-丙烯基或异丙烯基。
在一类中，用于R2、R3和R4的低级烷氧基为，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在一类中，用于R2、R3和R4的卤代-低级烷氧基为，例如，氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在一类中，用于R2、R3和R4的羟基-低级烷氧基为，例如，2-羟基乙氧基、2-羟基-1-甲基乙氧基或2-羟基-1-乙基乙氧基。
在一类中，用于R2、R3和R4的低级烷氧基-低级烷氧基为，例如，2-甲氧基-1-甲基乙氧基。
在一类中，用于R2、R3和R4的环-低级烷氧基为，例如，环丙氧基。
在一类中，用于R2、R3和R4的环-低级烷基-低级烷氧基为，例如，环丙基甲氧基。
在一类中，用于R2、R3和R4的低级烷硫基为，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基或异丙硫基。
在一类中，在用于R2、R3和R4的-O-Rk基团中，Rk表示任选被低级烷基或卤代-低级烷基取代的吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基。
在一类中，用于取代基的低级烷基为甲基或乙基。
在一类中，用于取代基的卤代-低级烷基为氯甲基、氟甲基或二氟甲基。
在另一类中，-O-Rk基团为3-吡咯烷基氧基、1-甲基-3-吡咯烷基氧基、3-四氢呋喃基氧基或1-甲基-4-哌啶基氧基；在又一类中，-O-Rk基团为1-甲基-3-吡咯烷基氧基或3-四氢呋喃基氧基。
在用于R2、R3和R4的-N(Re)Rf基团中，Re和Rf各自独立地表示氢原子、低级烷基或卤代-低级烷基，或者它们结合在一起可形成任选被氧原子、硫原子和亚胺基间隔的低级亚烷基。
在一类中，用于Re和Rf的低级烷基为甲基、乙基或丙基。
在一类中，用于Re和Rf的卤代-低级烷基为氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
可由Re和Rf结合在一起形成的″任选被氧原子、硫原子和亚胺基间隔的低级亚烷基″为，例如，1，4-亚丁基、1，5-亚戊基或3-氧杂-1，5-亚戊基，并且其可与相邻的氮原子形成1-吡咯烷基、哌啶子基或吗啉代。
在Re和Rf结合在一起的一个实施方案中，Re和Rf形成任选被氧原子、硫原子和亚胺基间隔的低级亚烷基。
因此，例如，-N(Re)Rf基团为氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、1-氮杂环丁基、1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、或1-哌嗪基，或者，在一类中，-N(Re)Rf基团为吗啉代。
用于R2、R3和R4的″被-N(Re)Rf基团取代的低级烷氧基″是指被上述-N(Re)Rf基团取代的上述低级烷氧基，并且包括例如2-二甲基氨基乙氧基。
用于R2、R3和R4的″任选具有选自以下的取代基的低级烷基：卤原子、羟基和环-低级烷基″是指上述未取代的烷基，或者是指在上述烷基的任何可取代位置上具有取代基的上述烷基，其中取代基可为一个、两个或多个，并且可相同或不同，但是优选为1-3个选自卤原子、羟基和环-低级烷基的取代基。
在一类中，用于取代基的卤原子为氟原子或氯原子。
在一类中，用于取代基的环-低级烷基为环丙基。
在另一类中，取代基为卤原子或环-低级烷基。
用于R2、R3和R4的任选具有取代基的低级烷基的″低级烷基″本身为，例如，甲基、乙基或丙基。
在一类中，用于R2、R3和R4的任选具有取代基的低级烷基为，例如，甲基、氟甲基、羟基甲基、环丙基甲基、乙基、1-羟基乙基、丙基、异丙基、或叔丁基；在另一类中，低级烷基为乙基。
用于R2、R3和R4的″任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂芳基：卤原子、硝基、羟基、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、环-低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基和低级烷硫基″是指上述未取代的芳基或杂芳基，或者是指在上述芳基或杂芳基的任何可取代位置上具有取代基的上述芳基或杂芳基，其中取代基可为一个、两个或多个，并且可相同或不同，但是优选1或2个选自以下的取代基：卤原子、硝基、羟基、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、环-低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基和低级烷硫基。
在一类中，用于取代基的卤原子为，例如，氟原子或氯原子。
在一类中，用于取代基的低级烷基为，例如，甲基或乙基。
在一类中，用于取代基的卤代-低级烷基为，例如，氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
在一类中，用于取代基的羟基-低级烷基为，例如，羟基甲基、1-羟基乙基或2-羟基乙基。
在一类中，用于取代基的环-低级烷基为，例如，环丙基。
在一类中，用于取代基的低级烯基为，例如，2-丙烯基或异丙烯基。
在一类中，用于取代基的低级烷氧基为，例如，甲氧基或乙氧基。
在一类中，用于取代基的卤代-低级烷氧基为，例如，二氟甲氧基。
在一类中，用于取代基的低级烷硫基为，例如，甲硫基或乙硫基。
在一类中，取代基为卤原子或低级烷基。
用于R2、R3和R4的任选具有取代基的芳基或杂芳基的″芳基″本身为，例如，苯基；并且其″杂芳基″本身为，例如，1，2，4-三唑基、四唑基或吡啶基。
在一类中，用于R2、R3和R4的任选具有取代基的芳基或杂芳基为苯基、5-四唑基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，在另一类中，芳基或杂芳基为苯基或5-四唑基。
在另一类中，R2、R3和R4各自为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、羟基、硝基、氰基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、甲硫基、2-羟基乙氧基、2-羟基-1-甲基乙氧基、2-羟基-1-乙基乙氧基、2-甲氧基-1-甲基乙氧基、环丙氧基、1-甲基-3-吡咯烷基氧基、3-四氢呋喃基氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、甲基、氟甲基、羟基甲基、环丙基甲基、乙基、1-羟基乙基、丙基、异丙基、叔丁基、苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、1，2，4-三唑-3-基、5-四唑基或3-吡啶基，在另一类中，R2、R3和R4为氢原子、氯原子、羟基、环丙基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、吗啉代、乙基、苯基或5-四唑基。
T、U、W和Y各自独立地表示氮原子或次甲基。当T、U、W和Y各自为次甲基时，则次甲基可被任意的R1、R2、R3或R4取代。W的次甲基可与相邻的羰基结合。
在一实施方案中，T为次甲基；且W为氮原子。
在一实施方案中，V表示氧原子或硫原子。在另一实施方案中，V为氧原子。
在式(I)的化合物中，R1和R5可位于骨架的任何可取代的位置，如下所示：
以及R2、R3和R4可位于骨架的任何可取代的位置，如下所示：
式(I)化合物的一个实施方案为，例如，以下通式(I-1)的化合物：
其中Ar1选自式(aa)基团：
R10为氢原子、卤原子、氰基、芳烷氧基羰基或-Q1-N(Ra)-Q2-Rb基团，
任选被选自以下的取代基取代的低级烷基：卤原子、羟基、叠氮基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基、羧基、氨基甲酰基、低级烷氧羰基和低级烷基磺酰基，
任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂环基：卤原子、羟基、氧代基团、硫代基团、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷酰氧基-低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、甲酰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基和-CO-N(Rc)Rd基团，或具有所述芳基或杂环基的低级烷基或烯基，
并且在-Q1-N(Ra)-Q2-Rb基团中，
(i)Q1和Q2为单键，Ra为氢原子或低级烷基，且Rb为任选被低级烷基(该低级烷基任选被选自以下的取代基取代：卤原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基)取代的杂芳基，
(ii)Q1为单键，Q2为-CO-基团，Ra为氢原子或低级烷基，且Rb为氢原子，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，芳烷氧基或-N(Ri)Rj基团，或任选被选自以下的取代基取代的低级烷基：卤原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基，或任选被低级烷基(该低级烷基任选被选自以下的取代基取代：卤原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基)取代的杂芳基，
(iii)Q1为-CO-基团，Q2为单键，且Ra和Rb各自独立地为氢原子或低级烷基，
(iv)Q1为-CO-基团，Q2为-C(Rg)(Rh)-基团，Ra为氢原子或低级烷基，且Rb为氨基甲酰基，或任选被选自以下的取代基取代的低级烷基：卤原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基，或
(v)Q1为-SO2-基团，Q2为单键，且Ra和Rb各自独立地为氢原子或低级烷基；
R50为氢原子、卤原子或低级烷基；以及R2、R3、R4、Rc、Rd、Rg、Rh、Ri、Rj、U和Y具有与上述相同的含义。
在式(I-1)中，R10、R50、R2、R3、R4、U和Y的实施方案可与R1、R5、R2、R3、R4、U和Y的实施方案相同，它们分别对应于上文提到的式(I)中的实施方案。在一类中，R10为5-四唑基或5-羧基-3-吡啶基，在另一类中，R10为5-四唑基，和Ar1为下式(aa1)的基团：
其中R2和R4各自独立地为氢原子、卤原子、环-低级烷基、低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、苯基、吡啶基或-N(Re)Rf基团；
在一类中，Ar1为下式(aa1)的基团：
其中R2为甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、吗啉代、苯基或5-四唑基，R3为氢原子、氟原子、氯原子或氰基，或者例如为氢原子，且R4为氯原子、乙基、甲氧基或环丙基。
本发明包括下式(Ia)的化合物：
(其中R1a表示氢原子、卤原子、氰基、低级烯基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、芳烷氧基羰基或-Q1a-N(Ra)-Q2a-Rb基团，
任选被选自以下的取代基取代的低级烷基：卤原子、羟基、叠氮基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基、羧基、氨基甲酰基、低级烷氧羰基和低级烷基磺酰基，或
任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂环基：卤原子、羟基、氧代基团、硫代基团、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷酰氧基-低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、甲酰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基和-CO-N(Rc)Rd基团；
R2a、R3a和R4a各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、硝基、氰基、环-低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、环-低级烷氧基、环-低级烷基-低级烷氧基、低级烷硫基或-N(Re)Rf基团，或
任选被选自以下的取代基取代的低级烷基：卤原子、羟基和环-低级烷基，或
任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂芳基：卤原子、硝基、羟基、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、环-低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基和低级烷硫基；
Q1a和Q2a各自独立地表示单键、或-CO-、-SO2-或-C(Rg)(Rh)-基团；和
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、T、U、W、Y和V具有与上述相同的含义)。
R1a表示氢原子、卤原子、氰基、低级烯基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、芳烷氧基羰基或-Q1a-N(Ra)-Q2a-Rb基团，或
任选被选自以下的取代基取代的低级烷基：卤原子、羟基、叠氮基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基、羧基、氨基甲酰基、低级烷氧羰基和低级烷基磺酰基，或
任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂环基：卤原子、羟基、氧代基团、硫代基团、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷酰氧基-低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、甲酰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基和-CO-N(Rc)Rd基团。
R1a的卤原子、低级烯基、低级烯基、低级烷酰基和低级烷氧羰基的实施方案可分别与式(I)中的那些基团的实施方案相同。
在R1a的-Q1a-N(Ra)-Q2a-Rb基团中，Q1a和Q2a各自独立地表示单键、或-CO-、-SO2-或-C(Rg)(Rh)-基团。Ra、Rb、Rg和Rh具有与上述相同的含义，并且它们的实施方案也可与上述的相同。
在一类中，Q1a为单键、-CO-、-SO2-或-C(CH3)2-，且Q2a为单键、-CO-或-CH2-。
R1a的-Q1a-N(Ra)-Q2a-Rb基团的实施方案可与式(I)中用于R1的-Q1-N(Ra)-Q2-Rb基团的实施方案相同，也就是说，在-Q1a-N(Ra)-Q2a-Rb基团中，优选例如以下情况，其中：
(i)Q1a和Q2a为单键，Ra为氢原子或低级烷基，且Rb为任选被低级烷基(该低级烷基任选被选自以下的取代基取代：卤原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基)取代的杂芳基，
(ii)Q1a为单键，Q2a为-CO-基团，Ra为氢原子或低级烷基，且Rb为氢原子，低级烷氧基，卤代-低级烷氧基，芳烷氧基或-N(Ri)Rj基团，或任选被选自以下的取代基取代的低级烷基：卤原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基，或任选被低级烷基取代的杂芳基(该低级烷基任选被选自以下的取代基取代：卤原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基)，
(iii)Q1a为-CO-基团，Q2a为单键，且Ra和Rb各自独立地为氢原子或低级烷基，
(iv)Q1a为-CO-基团，Q2a为-C(Rg)(Rh)-基团，Ra为氢原子或低级烷基，且Rb为氨基甲酰基或任选被选自以下的取代基取代的低级烷基：卤原子、低级烷氧基、氨基甲酰基和低级烷氧羰基，或
(v)Q1a为-SO2-基团，Q2a为单键，且Ra和Rb各自独立地为氢原子或低级烷基。
Ri和Rj具有与上述相同的含义，并且其实施方案也与上述的相同。
R1a的″任选被选自以下的取代基取代的低级烷基：卤原子、羟基、叠氮基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基、羧基、氨基甲酰基、低级烷氧羰基和低级烷基磺酰基″和″任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂环基：卤原子、羟基、氧代基团、硫代基团、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷酰氧基-低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、甲酰基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰基和-CO-N(Rc)Rd基团″具有的含义与式(I)中R1的含义相同，并且其实施方案也可与它们的相同。
在一实施方案中，R2a、R3a和R4a各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、硝基、氰基、环-低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、环-低级烷氧基、环-低级烷基-低级烷氧基、低级烷硫基或-N(Re)Rf基团，或
任选被选自以下的取代基取代的低级烷基：卤原子、羟基和环-低级烷基，或
任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂芳基：卤原子、硝基、羟基、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、环-低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基和低级烷硫基。
在另一实施方案中，R2a、R3a和R4a各自独立地表示氢原子、卤原子、羟基、硝基、氰基、环-低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、环-低级烷氧基、环-低级烷基-低级烷氧基、低级烷硫基或-N(Re)Rf基团，或
任选被选自以下的取代基取代的低级烷基：卤原子、羟基和环-低级烷基，或
任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂芳基：卤原子、硝基、羟基、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、环-低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基和低级烷硫基；条件是R2、R3和R4的至少一个为低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、环-低级烷基或被至少一个低级烷氧基取代的芳基。
R2a、R3a和R4a的卤原子、环-低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基、环-低级烷氧基、环-低级烷基-低级烷氧基和低级烷硫基的实施方案可分别与式(I)中R2、R3和R4的实施方案相同。
在R2a、R3a和R4a的-N(Re)Rf基团中，Re和Rf具有与上述相同的含义，并且它们的实施方案可与上述的相同。
R2a、R3a和R4a的-N(Re)Rf基团的实施方案可与式(I)中R2、R3和R4的-N(Re)Rf基团的实施方案相同。
R2a、R3a和R4a的″任选具有选自以下的取代基的低级烷基：卤原子、羟基和环-低级烷基″和″任选被选自以下的取代基取代的芳基或杂芳基：卤原子、硝基、羟基、低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、环-低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基和低级烷硫基″具有的含义与式(I)中R2、R3和R4的含义相同，并且它们的实施方案也可与那些实施方案相同。
T、U、V、W和Y具有与上述相同的含义。当T、U、W和Y各自为次甲基时，则次甲基可被任意的R1a、R2a、R3a或R4a取代。
T、V和W的实施方案可与式(I)中的那些相同。
在式(Ia)的化合物中，R1a可位于骨架的任何可取代的位置，如下所示：
以及R2a、R3a和R4a可位于骨架的任何可取代的位置，如下所示：
式(Ia)化合物的实施方案为，例如，以下通式(Ia-1)的化合物：
其中R1a、R2a、R3a、R4a、U和Y具有与上述相同的含义。
在式(Ia-1)中，R1a、R2a、R3a、R4a、U和Y的实施方案可与上文提到的式(I)中R1a、R2a、R3a、R4a、U和Y的实施方案相同。在一类中，R2a和R4a各自独立地为氢原子、卤原子、环-低级烷基、低级烷氧基、苯基、吡啶基或-N(Re)Rf基团；在另一类中，R2a为甲氧基、乙氧基、1-吡咯烷基或苯基，R3a为氢原子、氟原子、氯原子或氰基，且R4a为氟原子、氯原子、甲氧基或环丙基。
术语″任何可取代的位置″或″未受限制的可取代的位置″是指在碳、氮、氧和/或硫原子上具有可取代的氢的位置，在所述位置上氢的置换或取代在化学上是被允许的，并且所述置换或取代获得稳定的化合物。
根据其中取代基的类型并且根据其盐的形式，本发明的化合物可具有它们的立体异构体，如光学异构体、非对映异构体和几何异构体或互变异构体，并且本发明的化合物包括所有的这些立体异构体和互变异构体以及它们的混合物。
本发明包括本发明化合物的各种结晶、无定形固体、盐、水合物和溶剂合物。
另外，本发明化合物的前药也包含在本发明的范围内。通常，这些前药是本发明化合物的官能衍生物，并且它们可以容易地在体内变成所需化合物。因此，本文所提到的用于治疗各种病症的方法时所涉及的术语“给药”不仅包括特定化合物的给予，而且包括在给予患者之后可以在体内变为特定化合物的化合物的给予。选择和生产适当的前药衍生物的一般方法例如在Design of Prodrugs，H.Bundgaard编，Elsevier，1985中描述，并且其全文作为本申请说明书的一部分被参考和引入。这些化合物的代谢物包括通过在生物环境中裂解本发明的化合物而产生的活性化合物，并且它们处在本发明的范围内。
式(I)化合物及其盐和酯的具体实例如下所示：
N-{1’-[(4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}乙酰胺，
N-{1’-[(4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}乙酰胺盐酸盐，
N-{1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}乙酰胺，
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，6-氨基-1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
N-{1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}脲，
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-磺酰胺，
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-N-甲基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-磺酰胺，
6-溴-1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基]螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-嘧啶-2-基-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-吡啶-3-基-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
5-{1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酰胺，
6-{1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酰胺，
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-甲腈，
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮钠盐，
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1-甲基四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(2-甲基四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
新戊酸(5-{1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}-2H-四唑-2-基)甲基酯，
新戊酸(5-{1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}-2H-四唑-1-基)甲基酯，
1’-[(8-环丙基-4-乙氧基-1，7-二氮杂萘-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(苄氧基羰基)螺-[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(羧基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-二唑-2-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
3-{1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}-1H-1，2，4-三唑-5-甲酰胺，
6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
3-{1’-[(1-环丙基-5-甲氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}-5-氧代-1，2，4-二唑-4-基化钠，
1’-[4-(2-羟基乙氧基)-8-甲氧基-2-萘甲酰基]-6-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
1’-[8-甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-2-萘甲酰基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
3-{1’-[(8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}-1H-1，2，4-三唑-5-甲酰胺，
5-{1’-[(8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸，
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1’-{[1-环丙基-5-(2-羟基乙氧基)异喹啉-7-基]羰基}-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-甲酰胺，
5-(1’-{[8-环丙基-4-(2-羟基乙氧基)-1，7-二氮杂萘-2-基]羰基}-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基)烟酰胺，
5-{1’-[(1-环丙基-5-甲氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸钠盐，
3-{1’-[(1-环丙基-5-甲氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}苯甲酸，
1’-(4，8-二甲氧基-2-萘甲酰基)-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
1’-(8-甲氧基-4-吗啉-4-基-2-萘甲酰基)-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
1’-[(8-甲氧基-4-苯基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
1’-[(8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
1’-[(4-乙氧基-8-乙基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
1’-[(4-乙氧基-8-乙基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
1’-[(5，8-二氯-4-乙氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
1’-[(1，5-二甲氧基异喹啉-7-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
1’-[(1-环丙基-5-乙氧基异喹啉-7-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
5-{1’-[(1-环丙基-5-乙氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}四唑-1-基化钠，
1’-{[1-环丙基-5-(2-羟基乙氧基)异喹啉-7-基]羰基}-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
1’-[(4-环丙基-8-乙氧基异喹啉-6-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
1’-[(4-环丙基-8-甲氧基喹啉-6-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
5-{1’-[(1-环丙基-5-乙氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸钠，
5-{1’-[(8-环丙基-4-甲氧基-喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸钠，
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-吡唑-4-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(3-氧代哌嗪-1-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(4H-1，2，4-三唑-3-基氨基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
1’-[(4-羟基-8-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
1’-[(8-羟基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
1-[(8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6’-(1H-四唑-5-基)螺[哌啶-4，2’-硫代苯并二氢吡喃1-4’-酮，
6’-叔丁基-1-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[哌啶-4，2’-吡喃[2，3-c]吡啶]-4’(3’H)-酮，
5-{1’-[(8-环丙基-4-乙氧基-1，7-二氮杂萘-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸钠，
2-{1’-[(1-环丙基-5-甲氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}异烟酸钠，
2-{1’-[(1-环丙基-5-乙氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}异烟酸钠，
4，8-二甲氧基-2-({6-[(甲氧基羰基)氨基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-1’-基}羰基)喹啉盐酸盐，
2-{1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}-2-甲基丙酸，和
1’-[(1，5-二甲氧基异喹啉-3-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮。
具体地，式(I)的化合物包括：
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，
新戊酸(5-{1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}-2H-四唑-2-基)甲基酯，
5-{1’-[(8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸，
1’-(8-甲氧基-4-吗啉-4-基-2-萘甲酰基)-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，和
1’-[(4-乙氧基-8-乙基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮。
以下描述本发明化合物的制备方法。本发明的式(I)的化合物可根据以下所述的制备方法制得，或者根据下文给出的实施例和参考例中所示的方法制得，或者通过本领域技术人员容易理解的方法制得。另外，通过采用本文所述的程序，本领域普通技术人员可以容易地制备本发明要求保护的本发明另外的化合物。然而，本发明的式(I)化合物的制备应不受这些反应实施例的限制。然而，在实施例中所举例说明的化合物不被认为构成本发明的唯一类别。
制备方法
根据有机化学领域公知的化学方法，将被适当基团保护的化合物(在下图中的II)脱保护，然后与式(III)的芳香羧酸或其活性衍生物缩合。
(其中，Ar表示下式的基团：
以及R2、R3、R4、W和Y具有与上述相同的含义。)
保护基(PG)可以是例如叔丁氧羰基、苄氧基羰基或苯甲酰基，并且还可以是任何其它已知的保护基。对于适当保护基的选择及其脱保护方法，例如参见Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene & Peter G.M.Wuts，John Wiley & Sons，1999)。
在上述一系列的反应中，官能团如羟基、氨基、亚胺基和羧基(如果所述基团没有参与特定的反应步骤)可被适当地保护起来，并且保护基在反应步骤后可被除去。对于保护基的引入和除去，请参见上述参考文献。
根据有机化学领域公知的化学方法，取代基R1可以在任何适当的步骤中转化为任何其它类型的基团(R1’、R1”)。
例如，当R1为溴基时，其可转化为氰基，并且可进一步转化为四唑基。可以根据有机化学领域公知的化学方法实现上述转化反应。
式(II)和(III)的化合物可以例如作为商品获得，或者可以使用已知方法或已知方法的类似方法制得，或者根据下文给出的实施例和参考例中所示的方法制得，上述方法任选可组合。
式(I)的化合物可经口或非肠道给予，并且在配制成适合于预定的给药途径的制剂后，它们可用作例如以下症病的治疗剂：血管疾病，例如高血压、心绞痛、心力衰竭、心肌梗塞、中风、跛行、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、视力衰竭、电解质异常和动脉硬化；神经系统疾病，例如贪食症和糖尿病性神经病变；新陈代谢疾病，例如新陈代谢综合症、肥胖症、糖尿病、胰岛素抵抗、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂质异常血症、非酒精性脂肪肝病、激素分泌衰竭、痛风和肝脂质沉着症；生殖疾病，例如月经病、性功能障碍；消化道疾病，例如肝脏病、胰腺炎、胆囊炎和胃食管返流；呼吸系统疾病，例如匹克威克综合征和睡眠呼吸暂停综合征；由细菌、真菌或寄生虫引起的感染性疾病；恶性瘤；以及炎症性疾病，例如关节炎和皮肤溃疡。
以下的“糖尿病相关病症”是与2型糖尿病有关的疾病、病症和病况，因此可通过使用本发明化合物的疗法进行治疗、控制或预防(在有些情况下)：(1)高血糖，(2)低葡糖耐量，(3)胰岛素抵抗，(4)肥胖症，(5)脂类代谢紊乱，(6)脂质异常血症，(7)高脂血症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉粥样硬化及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)过敏性肠综合征，(15)炎症性肠病，包括克罗恩氏病与溃疡性结肠炎，(16)其它炎症性病况，(17)胰腺炎，(18)腹部肥胖，(19)神经变性疾病，(20)视网膜病，(21)肾病，(22)神经病，(23)综合症X，(24)卵巢雄激素过多症(多囊卵巢综合征)，以及其它其中胰岛素抵抗成为因素的病症。在综合症X(还称作新陈代谢综合症)中，认为肥胖症促进了胰岛素抵抗、糖尿病、脂质异常血症、高血压和心血管风险增加。因此，ACC 1/2抑制剂还可用于治疗与这些病况有关的高血压。
本发明的一个方面提供了治疗或预防有需要的受试者中的对ACC-1或ACC-2调节有应答的病症、疾病或病况的方法，该方法包括对受试者给予治疗或预防有效量的式(I)的化合物或其可药用的盐或酯。
本发明的另一个方面提供了治疗或预防有需要的受试者中的新陈代谢综合症、脂肪肝、高脂血症、脂质异常血症、非酒精性脂肪肝病、肥胖症、糖尿病、贪食症、恶性瘤或感染性疾病的方法，该方法包括对所述受试者给予治疗或预防有效量的式(I)的化合物或其可药用的盐或酯。
本发明的另一个方面提供了治疗新陈代谢综合症、脂肪肝、高脂血症、肥胖症、糖尿病、贪食症、恶性瘤或感染性疾病的方法，该方法包括对有需要的受试者给予治疗有效量的权利要求1的化合物或其盐或酯。
本发明的另一个方面提供了治疗或预防有需要的受试者的糖尿病的方法，该方法包括对所述受试者给予治疗或预防有效量的式(I)的化合物或其可药用的盐或酯。
本发明的另一个方面提供了治疗或预防有需要的受试者的肥胖症的方法，该方法包括对所述受试者给予治疗或预防有效量的式(I)的化合物或其可药用的盐或酯。
本发明的另一个方面提供了用于治疗或预防有需要的受试者中的选自以下的与肥胖症相关的病症的方法：吃过量(overeating)、狂吃(bingeeating)、高血压、血浆胰岛素浓度升高、胰岛素抵抗、高脂血症、子宫内膜癌、乳癌、前列腺癌、结肠癌、肾癌、骨关节炎、梗阻性睡眠呼吸暂停、心脏病、心脏节奏异常和心率失常、心肌梗死、充血性心力衰竭、冠心病、猝死、中风、多囊卵巢病、颅咽管瘤、新陈代谢综合症、胰岛素抵抗综合症、性功能障碍和生殖功能障碍、不育症、性腺机能减退、多毛症、肥胖症相关性胃食管返流、匹克威克综合征、炎症、脉管系统的系统性炎症、动脉硬化、高胆固醇血症、高尿酸血症、下背痛、胆囊病、痛风、便秘、过敏性肠综合征、炎性肠综合症、心脏肥大、左心室肥厚，该方法包括对受试者给予治疗或预防有效量的式(I)的化合物或其可药用的盐或酯。
本发明的另一个方面提供了治疗或预防有需要的受试者的高脂血症或脂质异常血症的方法，该方法包括对受试者给予治疗或预防有效量的式(I)的化合物或其可药用的盐或酯。
本发明的另一个方面提供了用于有需要的受试者的热量摄入的方法，该方法包括对受试者给予治疗或预防有效量的式(I)的化合物或其可药用的盐或酯。本发明的另一个方面提供了用于有需要的受试者的减少食物摄入的方法，该方法包括对受试者给予治疗或预防有效量的式(I)的化合物或其可药用的盐或酯。本发明的另一个方面提供了用于有需要的受试者的增加饱腹感的方法，该方法包括对受试者给予治疗或预防有效量的式(I)的化合物或其可药用的盐或酯。本发明的另一个方面提供了用于有需要的受试者的减少食欲的方法，该方法包括对受试者给予治疗或预防有效量的式(I)的化合物或其可药用的盐或酯。
本发明还涉及通过给予与已知可用于治疗或预防肥胖症的治疗或预防有效量的其它药剂结合的式(I)的化合物或其可药用的盐或酯治疗或预防肥胖症的方法。
本发明还涉及通过给予与已知可用于治疗或预防糖尿病的治疗或预防有效量的其它药剂结合的式(I)的化合物或其可药用的盐或酯治疗或预防糖尿病的方法。
本发明还涉及通过给予与已知可用于治疗或预防高脂血症或者脂质异常血症的治疗或预防有效量的其它药剂结合的式(I)的化合物或其可药用的盐或酯治疗或预防高脂血症或者脂质异常血症的方法。
本发明的另一个方面提供了包括式(I)的化合物或其可药用的盐或酯以及可药用载体的药物组合物。
本发明的又一个方面涉及用于药品的式(I)的化合物或其可药用的盐或酯。
本发明的又一个方面涉及式(I)的化合物或其可药用的盐或酯制备可用于治疗或预防或抑制有需要的受试者中由ACC-1或ACC-2介导的疾病的药物的用途。
本发明的又一个方面涉及式(I)的化合物或其可药用的盐或酯制备可用于治疗或预防有需要的受试者的新陈代谢综合症、高脂血症、脂质异常血症、非酒精性脂肪肝病、肥胖症、糖尿病、贪食症、恶性瘤或感染性疾病的药物的用途。
本发明的又一个方面涉及式(I)的化合物或其可药用的盐或酯制备可用于治疗或预防有需要的受试者的肥胖症的药物的用途。
本发明的又一个方面涉及式(I)的化合物或其可药用的盐或酯制备可用于治疗或预防有需要的受试者的糖尿病的药物的用途。
本发明的又一个方面涉及式(I)的化合物或其可药用的盐或酯制备可用于治疗或预防有需要的受试者的高脂血症或脂质异常血症的药物的用途。
本发明的又一个方面涉及治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用的盐或酯以及治疗有效量的选自以下的药剂或其可药用的盐制备可用于治疗、控制或预防有需要的受试者的肥胖症、糖尿病、糖尿病相关病症或肥胖症相关病症的药物的用途：胰岛素敏化剂、胰岛素模拟剂、磺酰脲、α-葡糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶4(DPP-4或DP-IV)抑制剂、高血糖素样肽1(GLP-1)激动剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、5-羟色胺能药剂、β3-肾上腺素能受体激动剂、神经肽Y1拮抗剂、神经肽Y2激动剂、神经肽Y5拮抗剂、胰脂肪酶抑制剂、大麻素受体(cannabinoid)CB1受体拮抗剂或反激动剂、黑色素浓集激素受体拮抗剂、黑素皮质激素4受体激动剂、蛙皮素受体亚型3激动剂、格瑞林(ghrelin)受体拮抗剂、PYY、PYY3-36和NK-1拮抗剂。
本发明的又一个方面涉及治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用的盐或酯以及治疗有效量的选自以下的药剂或其可药用的盐制备用于治疗或预防肥胖症、糖尿病、糖尿病相关病症或肥胖症相关病症的药物的用途：胰岛素敏化剂、胰岛素模拟剂、磺酰脲、α-葡糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶4(DPP-4或DP-IV)抑制剂、高血糖素样肽1激动剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、5-羟色胺能药剂、β3-肾上腺素能受体激动剂、神经肽Y1拮抗剂、神经肽Y2激动剂、神经肽Y5拮抗剂、胰脂肪酶抑制剂、大麻素受体CB1受体拮抗剂或反激动剂、黑色素浓集激素受体拮抗剂、黑素皮质激素4受体激动剂、蛙皮素受体亚型3激动剂、格瑞林受体拮抗剂、PYY、PYY3-36和NK-1拮抗剂，该药物包括在一起或分开的有效量的式(I)的化合物或其可药用的盐或酯以及有效量的上述药剂。
本发明的又一个方面涉及包含治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用的盐或酯以及治疗有效量的选自以下的药剂或其可药用的盐的产品：胰岛素敏化剂、胰岛素模拟剂、磺酰脲、α-葡糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶4(DPP-4或DP-IV)抑制剂、高血糖素样肽1激动剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、5-羟色胺能药剂、β3-肾上腺素能受体激动剂、神经肽Y1拮抗剂、神经肽Y2激动剂、神经肽Y5拮抗剂、胰脂肪酶抑制剂、大麻素受体CB1受体拮抗剂或反激动剂、黑素皮质激素4受体激动剂、黑色素浓集激素受体拮抗剂、蛙皮素受体亚型3激动剂、格瑞林受体拮抗剂、PYY、PYY3-36和NK-1拮抗剂，它们作为组合的制剂用于同时、分别或顺序地用于肥胖症、糖尿病、糖尿病相关病症或肥胖症相关病症中。
本发明的又一个方面涉及治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用的盐或酯以及治疗有效量的至少一种选自以下的药剂或其可药用的盐或酯或前药制备可用于治疗、控制或预防需要这种治疗的受试者的肥胖症、糖尿病、糖尿病相关病症或肥胖症相关病症的药物的用途：辛伐他汀、美伐他汀、依泽替米贝、阿托伐他汀、西他列汀(sitagliptin)、二甲双胍、西布曲明、奥利司他、Qnexa、托吡酯、芬特明、氯沙坦、氯沙坦+氢氯噻嗪，或选自以下的CB1拮抗剂/反激动剂：N-[3-(4-氯苯基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]-2-(4-三氟甲基-2-嘧啶氧基)-2-甲基丙酰胺、N-[(1S，2S)-3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}丙酰胺、N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-吡啶基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶氧基)-2-甲基丙酰胺、3-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁-3-亚基}-3-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基丙腈、1-{1-[1-(4-氯苯基)戊基]-氮杂环丁-3-基}-1-(3，5-二氟苯基)-2-甲基丙-2-醇、3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基]氮杂环丁-1-基}甲基)苄腈、3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁-1-基}甲基)-苄腈、3-((4-氯苯基){3-[1-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基丙基]氮杂环丁-1-基}甲基)苄腈、3-((1 S)-1-{1-[(-S)-(3-氰基苯基)(4-氰基苯基)甲基]氮杂环丁-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苄腈、3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁-1-基)甲基]苄腈和5-((4-氯苯基){3-[1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁-1-基}甲基)噻吩-3-腈。
在本发明化合物的临床应用中，可根据其预定的给药途径向其中添加可药用的添加剂以配制各种制剂，并且可给予所述制剂。在药物组合物领域中常用的各种添加剂可用在本文中，所述添加剂包括例如明胶、乳糖、蔗糖、二氧化钛、淀粉、结晶纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉、微晶蜡、白矿脂、硅酸铝酸镁、无水磷酸钙、柠檬酸、柠檬酸三钠、羟丙基纤维素、山梨醇、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚山梨酸酯、蔗糖脂肪酸酯、聚环氧乙烷、硬化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、棕榈油酸、轻质硅酸酐、滑石、植物油、苯甲醇、阿拉伯树胶、丙二醇、聚亚烷基二醇、环糊精和羟丙基环糊精。
与上述添加剂结合的本发明的化合物可被配制成各种制剂形式，例如固体制剂，如片剂、胶囊、粒剂、粉剂和栓剂；和液体制剂，如糖浆剂、酏剂和注射剂。这些制剂可根据药物组合物领域中已知的任何方法制备。液体制剂可以是在使用前将其溶解或悬浮在水或任何其它适当介质中的形式。尤其是对于注射剂，如果需要，可将制剂溶解或悬浮在生理盐水或葡萄糖溶液中，并且可向其中添加缓冲剂和防腐剂。
本发明的化合物对于需要使用所述化合物进行治疗的动物(包括人)和其它哺乳动物以及植物是有效的。对于哺乳动物，优选人，他们可为男性或女性。除人之外的哺乳动物为例如伴侣动物如犬和猫。本发明的化合物对于犬和猫的肥胖症和肥胖症相关病症也是有效的。任何的普通医师、兽医和临床医师可容易地确定使用本发明化合物进行治疗的必要性(如果有的话)。
当本发明的化合物用于例如临床应用时，则其剂量和给药频率可根据患者的性别、年龄、体重和状况而定，并且根据使用化合物的必要治疗的类型和范围而定。在经口给药中，化合物的剂量通常可为每名成人每天0.01到100mg/kg，优选每名成人每天0.03到1mg/kg，并且给药频率优选为1次到数次；在非肠道给药中，剂量可为每名成人每天0.001到10mg/kg，优选每名成人每天0.001到0.1mg/kg，更优选每名成人每天0.01到0.1mg/kg，并且给药频率优选为1次到数次。对于经口给药，组合物优选以片剂形式提供，该片剂包含1.0到1000毫克的活性成分，特别是包含1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克的活性成分，根据症状对待治疗患者的剂量进行调整。化合物每天可给予1-4次，优选每天1次或2次。
当显示用本发明的化合物治疗或预防肥胖症和/或糖尿病和/或高脂血症和/或脂质异常血症和/或非酒精性脂肪肝病或其它疾病时，当本发明的化合物以每千克动物体重约0.1毫克到约100毫克的日剂量给予，优选以单一日剂量或每天分2-6次的分剂量给予，或者以持续释放形式给予时，通常获得令人满意的结果。对于大多数的哺乳动物，总的日剂量为约1.0毫克到约1000毫克，优选约1毫克到约50毫克。在70kg的成年男性中，总的日剂量通常为约7毫克到约350毫克。该剂量给药方法可进行调节以提供最佳的治疗应答。
普通的医师、兽医和临床医师可容易地确定为治疗、预防、抑制、延迟或停止预定疾病所必需的药物化合物的有效剂量，并且可容易地使用所述化合物治疗患病的患者。
所述制剂可包含占制剂1.0到100wt％，优选1.0到60wt％的本发明的化合物。所述制剂可包含任何其它的治疗有效的化合物。
在它们的应用中，本发明的化合物可与任何其它可用于治疗例如以下病症的治疗剂组合：血管疾病，如高血压、心绞痛、心力衰竭、心肌梗塞、中风、跛行、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、视力衰竭、电解质异常和动脉硬化；神经系统疾病，如贪食症和糖尿病性神经病变；新陈代谢疾病，如新陈代谢综合症、肥胖症、糖尿病、前驱糖尿病、胰岛素抵抗、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、脂质异常血症、非酒精性脂肪肝病、激素分泌衰竭、痛风和肝脂质沉着症；生殖疾病，如月经病和性功能障碍；消化道疾病，如肝脏功能障碍、胰腺炎、胆囊炎和胃食管返流；呼吸系统疾病，如匹克威克综合征和睡眠呼吸暂停综合征；由细菌、真菌或寄生虫引起的感染性疾病；恶性瘤；和炎症性疾病如关节炎和皮肤溃疡。待组合的各成分在治疗期间可同时或不同时给予，作为单一制剂或作为不同制剂给予。因此，本发明应该被解释为其包括同时或不同时的全部给药方式，并且本发明中的给予方式应作如此解释。本发明的化合物与其它可用于上述病症的治疗剂的组合范围原则上包括本发明的化合物与可用于上述病症的全部药剂的所有组合。
所述组合不仅包括本发明的化合物和一种其它活性物质的组合物，而且包括本发明的化合物和两种或多种其它活性物质的组合物。有许多种本发明的化合物与一种、两种或多种选自用于上述病症的治疗剂中的活性物质的组合的例子。例如，对于新陈代谢综合征的治疗、管理和预防，本发明的化合物与一种、两种或多种选自降血脂药、降脂药和抗糖尿病药的组合是有用的。特别地，除了含有抗糖尿病药和/或降血脂药或降脂药，还含有抗肥胖症药剂和抗高血压药剂的组合物，可对新陈代谢综合症的治疗、管理与预防表现出协同效应。
可与本发明的化合物组合的药剂为例如ACAT抑制剂、α-阻断剂、醛糖还原酶抑制剂、α-淀粉酶抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、阴离子交换树脂、减食欲剂、抗氧化剂、抗血小板剂、β-阻断剂、双胍类药、钙拮抗剂、CB1受体反激动剂/拮抗剂、CETP抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、DGAT抑制剂、DP-IV抑制剂、利尿剂、二十碳五烯酸、内皮肽拮抗剂、FLAP抑制剂、FXR调节剂、格瑞林拮抗剂、GLP-1激动剂、GLP-1促分泌剂、高血糖素拮抗剂、葡糖激酶活化剂、糖皮质激素受体配体、α-葡糖苷酶抑制剂、GPAT抑制剂、组胺-H3受体配体、HMG-CoA还原酶抑制剂、HSD抑制剂、胰岛素与胰岛素模拟剂、激酶抑制剂如VEGF抑制剂和PDGF抑制剂、瘦素、脂肪酶抑制剂、5-LO抑制剂、LXR配体、黑素皮质激素激动剂、MCH拮抗剂、MTTP抑制剂、食欲肽拮抗剂、阿片样物质拮抗剂、神经肽Y拮抗剂、烟酸激动剂、PPAR配体、PTP-1B抑制剂、SCD-1抑制剂、血清素转运蛋白抑制剂、SGLT抑制剂、SUR配体、甲状腺激素激动剂、UCP活化剂、VPAC受体激动剂。
更具体地，可与本发明的化合物组合作为不同或相同药物组合物的其它活性成分的例子如下所示，然而，其不对本发明构成限制。
(a)抗糖尿病药物或药剂，例如，(1)格列萘类(例如环格列酮、达格列酮、恩格列酮、伊沙格列酮(MCC-555)、吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、图拉里克(tularik)、BRL49653、CLX-0921、5-BTZD)，和PPAR-γ激动剂，如GW-0207、LG-100641和LY-300512；(2)双胍类，如丁福明、二甲双胍和苯乙双胍；(3)蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；(4)磺酰脲类，如醋磺己脲、氯磺丙脲(chlorpropamide)、氯磺丙脲(diabinese)、格列本脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列戊脲、格列喹酮、格列索脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲；(5)氯茴苯酸类，如瑞格列奈、那格列奈等等；(6)α-葡糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖、脂解素、卡格列波糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列波糖、普拉米星-Q、萨波司汀(salbostatin)、CKD-711、MDL-25,637、MDL-73,945和MOR14；(7)α-淀粉酶抑制剂，如淀粉酶抑肽、萃他丁(trestatin)和A1-3688；(8)胰岛素促泌剂，如利诺格列、A-4166等等；(9)脂肪酸氧化抑制剂，如氯莫克舍和乙莫克舍；(10)α-2拮抗剂，如咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、衣罗杉(earoxan)和氟洛克生；(11)胰岛素和胰岛素模拟剂，如biota、LP-100、诺和锐(novarapid)、地特胰岛素(insulin detemir)、赖脯胰岛素、甘精胰岛素(insulin glargine)、胰岛素锌混悬液(长效的和超长效的)、Lys-Pro胰岛素、GLP-1(73-7)(insulintropin)和GLP-1(7-36)-NH2；(12)非噻唑烷二酮类，如JT-501、法格列酮(farglitazar)(GW-2570/GI-262579)和莫格他唑(muraglitazar)；PPARα/δ激动剂，如莫格他唑和在US6,414,002中公开的化合物；(13)PPAR-α/γ双重激动剂，如MK-0767/KRP-297、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、L-796449、LR-90和SB219994；(14)其它胰岛素敏化剂；(15)VPAC2受体激动剂；(16)葡糖激酶活化剂；和(17)DPP-4抑制剂，如西他列汀(JanuviaTM)、异亮氨酸噻唑烷(thiazolidide)(P32/98)；NVP-DPP-728；维格列汀(vildagliptin)(LAF 237)；P93/01；丹格列汀(denagliptin)(GSK 823093)、SYR322、RO 0730699、TA-6666和萨格列汀(saxagliptin)(BMS 477118)；
(b)降脂剂，例如(1)胆汁酸多价螯合剂，如考来烯胺、考来维仑(colesevelam)、考来替泊、交联右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物、Colestid、LoCholest和Questran等等；(2)HMG-CoA还原酶抑制剂，如阿托伐他汀、伊伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、雷罚他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀、ZD-4522，等等；(3)HMG-CoA合成酶抑制剂；(4)胆固醇吸收抑制剂如司坦醇(stanol)酯、β-谷甾醇，植物甾醇苷如替奎安，和氮杂环丁酮如依泽替米贝；(5)酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，如阿伐麦布(avasimibe)、埃佛麦布(eflucimibe)、KY505和SMP797，等等；(6)CETP抑制剂，如JTT705、托彻普(torcetrapib)、CP532632、BAY63-2149、SC591和SC795，等等；(7)鲨烯合成酶抑制剂；(8)抗氧化剂如普罗布考；(9)PPAR-α激动剂，如苄氯贝特(beclofibrate)、苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、依托贝特、非诺贝特、结卡宾(gemcabene)、吉非贝齐和其它苯氧酸(fibric acid)衍生物，如 GW7647、BM170744、LY518674、Atromid、Lopid和Tricor、以及在WO 97/36579中记载的化合物，等等；(10)FXR受体调节剂，如GW4064、SR103912，等等；(11)LXR受体配体，如GW3965、T9013137、和XTCO179628，等等；(12)脂蛋白合成抑制剂，如烟酸；(13)血管紧张肽原酶/血管紧张素系统抑制剂；(14)PPAR-δ部分激动剂；(15)胆汁酸再吸收抑制剂，如BARI1453、SC435、PHA384640、S8921、AZD7706，等等；(16)PPAR-δ激动剂，如GW501516、GW590735和在WO97/28149中描述的化合物，等等；(17)甘油三酯合成抑制剂；(18)微粒体甘油三酯转运蛋白(MTTP)抑制剂，如英普他派(inplitapide)、LAB687和CP346086；(19)转录调节剂；(20)角鲨烯环氧酶抑制剂；(21)低密度脂蛋白(LDL)受体诱导剂；(22)血小板聚集抑制剂；(23)5-LO或FLAP抑制剂；和(24)烟酸受体激动剂；和
(c)抗高血压药，例如(1)利尿剂，如噻嗪类，包括氯噻酮、氯噻嗪、双氯非那胺、氢氟噻嗪、吲达帕胺和氢氯噻嗪；髓袢利尿剂，如布美他尼、依他尼酸、呋喃苯胺酸和托拉塞米(torsemide)；潴钾利尿药，如阿米洛利、氨苯蝶啶；醛甾酮拮抗剂，如螺内酯和依普利酮(epirenone)，等等；(2)β-肾上腺素能阻断剂，如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、艾司洛尔、茚诺洛尔、美托洛尔(metaprolol)、纳多洛尔、奈必洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、萘异丙促胺、索他洛尔、特他洛尔、替利洛尔和噻吗洛尔，等等；(3)钙通道阻断剂，如氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、苄普地尔、西尼地平(cinaldipine)、氯维地平、地尔硫、依福地平、非洛地平、戈洛帕米、伊拉地平、拉西地平、来米地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、马尼地平、普拉地平和维拉帕米，等等；(4)血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂，如贝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫昔普利、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、培哚普利、培哚普利(perindropril)、全尼普利(quanipril)、螺普利、替莫普利(tenocapril)、群多普利和佐芬普利，等等；(5)中性肽链内切酶抑制剂，如奥马曲拉(omapatrilat)、坎沙曲(cadoxatril)、依卡曲尔、fosidotril、山帕曲拉、AVE7688、ER4030，等等；(6)内皮肽拮抗剂，如波生坦、替唑生坦、A308165和YM62899，等等；(7)血管扩张剂，如肼屈嗪、可乐定、米诺地尔和烟醇；(8)血管紧张素II受体拮抗剂，如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、氯沙坦+氢氯噻嗪、普拉沙坦(pratosartan)、他索沙坦、替米沙坦、缬沙坦、EXP-3137、FI6828K和RNH6270，等等；(9)α/β-肾上腺素能阻断剂，如尼普地洛、阿罗洛尔(arotinolol)和氨磺洛尔(amosulalol)；(10)α1阻断剂，如特拉唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪、布那唑嗪、曲马唑嗪、多沙唑嗪、萘哌地尔、吲哚哌胺、WHIP 164和XEN010；(11)α2激动剂，如洛非西定、噻美尼定(tiamenidine)、莫索尼定、利美尼定和胍那苄(guanobenz)；(12)醛甾酮抑制剂；和
(d)抗糖尿病药物，例如(1)5HT(5-羟色胺)转运蛋白抑制剂，如帕罗西汀、氟西汀、芬氟拉明、氟伏沙明、舍曲林和丙米嗪；(2)NE(去甲肾上腺素)转运蛋白抑制剂，如GW320659、戴司拉明(despiramine)、他舒普仑、诺米芬辛(nomifensine)，等等；(3)CB-1(大麻素-1受体)拮抗剂/反激动剂，如利莫那班(Sanofi Synthelabo)、SR-147778(Sanofi Synthelabo)、BAY65-2520(Bayer)、SLV319(Solvey)；以及在USP 5,532,237、4,973,587、5,013,837、5,081,122、5,112,820、5,292,736、5,624,941、6,028,084、WO96/33159、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO01/96330、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO02/076949、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO03/006007、WO03/007887、WO04/048317、WO05/000809和EPO NO.EP-658546、EP656354、EP576357中公开的化合物；(4)格瑞林拮抗剂，如在WO01/87335、WO02/08250中公开的那些；(5)H3(组胺H3)拮抗剂/反激动剂，如氨砜拉嗪(thioperamide)、3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊烯基)氨基甲酸酯、clobenpropit、iodophenpropit、imoproxifan、GT23 94(Gliatech)、A331440、和在WO02/15905中公开的那些、O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯(Kiec-Kononowicz，K.等人，Pharmazie，55：349-355(2000))、含有哌啶的组胺H3-受体拮抗剂(Lazewska，D.等人，Pharmazie，56：927-932(2001))、二苯甲酮衍生物和相关化合物(Sasse，A.等人，Arch.Pharm.(Weinheim)334：45-52(2001))、取代的N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.等人，Pharmazie，55：83-86(2000))、和普罗昔番(proxifan)衍生物(Sasse，A.等人，J.Med.Chem.，43：3335-3343(2000))；(6)黑色素浓集激素-1受体(MCH1R)拮抗剂，如T-226296(Takeda)、SNP-7941(Synaptic)，和在WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027、以及日本专利申请JP13226269、JP2004-139909中公开的那些；(7)MCH2R(黑色素浓集激素2R)激动剂/拮抗剂；(8)NPY1(神经肽Y Y1)拮抗剂，如BIBP3226、2-[1-(5-氯-3-异丙氧基羰基氨基苯基)乙基氨基]-6-[2-(5-乙基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙基]-4-吗啉代吡啶、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879A，和在USP 6,001,836、WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173和WO01/89528中公开的那些；(9)NPY5(神经肽Y Y5)拮抗剂，如L-152,804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235,208、FR-226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104、H409/22，和在USP 6,057,335、6,043,246、6,140,354、6,166,038、6,180,653、6,191,160、6,258,837、6,313,298、6,337,332、6,329,395、6,340,683、6,326,375、6,329,395、6,337,332、6,335,345、6,388,077、6,462,053、6,649,624、6,723,847、EPO EP-01010691、EP-01044970、PCTWO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO01/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/094789、WO02/094825、WO03/014083、WO03/10191、WO03/092889、WO2004/002986、WO2004/031175，以及Norman等人，J.Med.Chem.，43：4288-4312(2000)中公开的那些；(10)瘦素，如重组人瘦素(PEG-OB，Hoffman La Roche)，和重组甲硫氨酰基人瘦素(Amgen)；(11)瘦素衍生物，如在UPS 5,552,524、5,552,523、5,552,522、5,521,283、PCT WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519和WO96/23520中公开的那些；(12)阿片样物质拮抗剂，如纳美芬(Revex)、3-甲氧基纳曲酮、纳洛酮、纳曲酮、和在WO00/21509中公开的化合物；(13)增食欲素拮抗剂，如SB-334867-A，和在WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232、WO02/51838和WO03/023561中公开的化合物；(14)BRS3(蛙皮素受体亚型3)激动剂，如[D-Phe6、β-Ala11、Phe13、Nle14]Bn(6-14)和[D-Phe6、Phe13]Bn(6-13)丙酰胺，和在Pept.Sci.2002 Aug；8(8)：461-75)中公开的那些化合物；(15)CCK-A(缩胆囊肽-A)激动剂，如AR-R15849、GI181771、JMV-180、A-71378、A-71623、SRl46131，和在USP 5,739,106中公开的化合物；(16)CNTF(睫状神经营养因子)如GI-181771(Glaxo-SmithKline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、butabindide和PD170292以及PD149164(Pfizer)；(17)CNTF汀生物，如阿索开(axokine)(Regeneron)，和在WO94/09134、WO98/22128和WO99/43813中公开的化合物；(18)GHS(生长激素促分泌剂受体)激动剂，如NN703、海沙瑞林(hexarelin)、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429、L-163,255，和在USP 5,536,716、6,358,951、USP申请2002/049196、2002/022637、WO01/56592和WO02/32888中公开的化合物；(19)5HT2c(5-羟色胺受体2c)激动剂，如BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065、YM348，和在USP 3,914,250、WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456和WO02/40457中公开的化合物；(20)Mc3r(黑素皮质激素-3受体)激动剂；(21)Mc4r(黑素皮质激素-4受体)激动剂，如CHIR86036(Chiron)、ME-10142和ME-10145(Melacure)、PT-141和PT-14(Palatin)，和在USP 6,410,548、6,294,534、6,350,760、6,458,790、6,472,398、6,376,509以及6,818,658、USP申请US2002/0137664、US2003/0236262、US2004/009751、US2004/0092501、WO99/64002、WO00/74679、WO01/991752、WO01/74844、WO01/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、WO02/059107、WO02/059108、WO02/059117、WO02/12166、WO02/11715、WO02/12178、WO02/15909、WO02/068387、WO02/068388、WO02/067869、WO03/007949、WO03/009847、WO04/024720、WO04/078716、WO04/078717、WO04/087159、WO04/089307和WO05/009950中公开的化合物；(22)单胺再摄取抑制剂，如西布曲明(Meridia/Reductil)及其盐，以及在USP 4,746,680、4,806,570、5,436,272、USP公开2002/0006964、WO01/27068和WO01/62341中公开的化合物；(23)5-羟色胺再摄取抑制剂，如右芬氟拉明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林，和在USP 6,365,633、WO01/27060、WO01/162341中公开的化合物；(24)GLP-I(胰高血糖素样肽-1)激动剂；(25)托吡酯(Topimax)；(26)Phytopharm化合物57(CP644,673)；(27)ACC2(乙酰辅酶A羧化酶-2)抑制剂；(28)β3(β-肾上腺素能受体-3)激动剂，如AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、CL-316、243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、GW427353、曲卡君、Zeneca D7114、SR59119A，和在USP申请5,705,515、USP 5,451,677、WO94/18161、WO95/29159、WO97/46556、WO98/04526、WO98/32753、WO01/74782和WO02/32897中公开的化合物；(29)DGAT1(甘油二酯酰基转移酶-1)抑制剂；(30)DGAT2(甘油二酯酰基转移酶-2)抑制剂；(31)FAS(脂肪酸合酶)抑制剂，如浅蓝菌素、C75；(32)PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，如茶碱、己酮可可碱、扎普司特、西地那非(sildenafil)、氨力农、米力农、西洛酰胺、咯利普兰和西洛司特(cilomilast)；(33)甲状腺激素-β激动剂，如KB-2611(KaroBioBMS)，和在WO02/15845和日本专利申请JP2000256190中公开的化合物；(34)UCP-1(未结合蛋白-1)、2和3活化剂，如植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)、维生素A酸，和在WO99/00123中公开的化合物；(35)酰基-雌激素，如在del Mar-Grasa，M.等人，Obesity Research，9：202-209(2001)中公开的油酰基-雌酮；(36)糖皮质激素拮抗剂；(37)11βHSD-1(11-β-羟基类固醇脱氢酶1型)抑制剂，如BVT3498、BVT2733，和在WO01/90091、WO01/90090、WO01/90092、USP6,730,690、USP申请2004/0133011中公开的化合物；(38)SCD-1(硬脂酰基-CoA脱氢酶-1)抑制剂；(39)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂，如异亮氨酸噻唑烷、缬氨酸吡咯烷(valine pyrrolidide)、NVP-DPP728、LAF237、P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274-444，和在USP 6,699,871、WO03/004498、WO03/004496、EP1258476、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/000180和WO03/000181中公开的化合物；(40)脂肪酶抑制剂，如奥利司他(tetrahydro lipstatin)(奥利司他/Xenical)、Triton WR1339、RHC80267、泥泊司他汀(lipstatin)、茶皂素(teasaponin)、二乙基伞形基(diethylumbelliferyl)磷酸酯、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、缬氨内酯(valilactone)、爱司拉新(esteracin)、厄比内酯(ebelactone)A、厄比内酯B、RHC80267，和在WO01/77094、USP 4,598,089、4,452,813、5,512,565、5,391,571、5,602,151、4,405,644、4,189,43 8和4,242,453中公开的化合物；(4 1)脂肪酸转运蛋白抑制剂；(42)二羧酸酯转运蛋白抑制剂；(43)葡萄糖转运蛋白抑制剂；(44)磷酸酯转运蛋白抑制剂；(45)黑素皮质激素激动剂，如美拉诺坦(melanotan)II，和在WO99/64002和WO00/746799中描述的化合物；(46)黑色素浓集激素拮抗剂，如在WO01/21577和WO01/21169中公开的化合物；(47)甘丙肽(galanin)拮抗剂；(48)CCK激动剂；(49)促肾上腺皮质激素释放激素激动剂；和(50)磷酸二酯酶-3B(PDE3B)抑制剂；(51)5HT-2激动剂；(52)组胺受体-3(H3)调节剂；(53)β-羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂(β-HSD-1)；(54)抗肥胖症5-羟色胺能药物，如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明和西布曲明；(55)肽YY、PYY 3-36、肽YY类似物、衍生物和片断，如BIM-43073D、BIM-43004C(Olitvak，D.A.等人，Dig.Dis.Sci.44(3)：643-48(1999))，和在US 5,026,685、US5,604,203、US 5,574,010、US 5,696,093、US 5,936,092、US 6,046,162、US 6,046,167、US、6,093,692、US 6,225,445、U.S.5,604,203、US4,002,531、US 4,179,337、US 5,122,614、US 5,349,052、US 5,552,520、US 6,127,355、WO 95/06058、WO 98/32466、WO 03/026591、WO03/057235、WO 03/027637和WO 2004/066966中公开的化合物，所述文献作为参考被并入本文；(56)神经肽Y2(NPY2)受体激动剂，如NPY3-36、N乙酰基[Leu(28，31)]NPY 24-36、TASP-V、和环-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY；(57)神经肽Y4(NPY4)激动剂，如在Batterham等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.88：3989-3992(2003)中所述的胰腺肽(PP)，和其它Y4激动剂，如1229U91；(58)环-加氧酶-2抑制剂，如依他昔布、塞来昔布、伐地昔布、帕莱昔布、鲁米昔布、BMS347070、泰来昔布、或JTE522、ABT963、CS502和GW406381，及其可药用的盐；(59)阿米雷司；(60)amphechloral；(61)苯丙胺；(62)苄非他明；(63)对氯苯丁胺；(64)氯苄雷司；(65)氯福雷司；(66)氯氨雷司；(67)氯特胺；(68)cyclexedrine；(69)右旋苯异丙胺；(70)diphemethoxidine；(71)N-乙基苯丙胺；(72)芬布酯；(73)非尼雷司；(74)芬普雷司；(75)氟多雷司；(76)氟氨雷司；(77)糠基甲基苯丙胺；(78)左苯丙胺；(79)左法哌酯；(80)美芬雷司；(81)甲胺苯丙酮；(82)脱氧麻黄碱；(83)去甲伪麻黄碱；(84)喷托雷司；(85)苯甲曲秦；(86)芬美曲秦；(87)匹西雷司；(88)唑尼沙胺，和(89)神经激肽-1受体拮抗剂(NK-I拮抗剂)，例如，在以下文献中公开的化合物：U.S.专利5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833和5,637,699；PCT国际专利公开WO 90/05525、90/05729、91/09844、91/1 8899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942、97/21702和97/49710；和90)Qnexa。
本发明的药剂可与非药物疗法如运动疗法、饮食疗法以及放射疗法组合使用。
本发明的化合物和组合在一起的组合物有效用于治疗和预防糖尿病。如本文中使用的术语“糖尿病”包括胰岛素依赖型糖尿病(即，又名IDDM，1型糖尿病)和胰岛素非依赖性糖尿病(即，又名NIDDM，2型糖尿病)。
糖尿病的特征在于空腹血糖水平大于或等于126mg/dl。糖尿病受试者具有的空腹血糖水平大于或等于126mg/dl。前驱糖尿病的特征在于大于或等于110mg/dl且小于126mg/dl的变弱的空腹血糖(FPG)水平；或者变弱的葡糖耐量；或胰岛素抵抗。前驱糖尿病受试者是这样的受试者，其具有变弱的空腹葡萄糖(大于或等于110mg/dl且小于126mg/dl的空腹血糖(FPG)水平)；或变弱的葡糖耐量(2小时血浆葡萄糖水平≥140mg/dl和＜200mg/dl)；或胰岛素抵抗，导致发展成糖尿病的风险增加。
本发明的化合物和组合物可用于治疗1型糖尿病与2型糖尿病。所述化合物和组合物特别可用于治疗2型糖尿病。本发明的化合物与组合物特别可用于治疗和/或预防前驱糖尿病。另外，本发明的化合物与组合物特别可用于治疗和/或预防妊娠糖尿病。
糖尿病的治疗是指给予本发明的化合物或组合以治疗糖尿病受试者。糖尿病治疗的一种结果是降低增加的血浆葡萄糖浓度。糖尿病治疗的另一个结果是降低增加的胰岛素浓度。糖尿病治疗的另一个结果是降低增加的血液甘油三酯浓度。糖尿病治疗的另一个结果是增加胰岛素灵敏性。糖尿病治疗的另一个结果可增强患有葡萄糖不耐性受试者中的葡糖耐受性。糖尿病治疗的另一个结果是降低胰岛素抵抗。糖尿病治疗的另一个结果是降低血浆胰岛素水平。糖尿病治疗的另一个结果是改善特别是2型糖尿病中的低糖(glycemic)控制。治疗的又一个结果是增加肝脏胰岛素灵敏性。
糖尿病，特别是与肥胖症有关的糖尿病的预防，是指给予本发明的组合物或组合以预防或治疗有需要的受试者中糖尿病的发病。需要预防糖尿病的受试者为前驱糖尿病受试者。
如本文中使用的术语“高血压”包括特发性或原发性高血压，其中病因未知或者其中高血压的起因大于一种，如在心脏和血管两方面的改变所引起的；和其中病因已知的继发性高血压。继发性高血压的病因包括但不限于肥胖症；肾病；激素病；某些药物的使用，如口服避孕药、皮质类固醇、环孢子菌素等的使用。术语“高血压”包括其中收缩压和舒张压水平都升高的高血压，和单独的收缩期高血压(其中仅收缩压增高到大于或等于140mm Hg，而舒张压低于90mm Hg)。治疗的一种结果是降低高血压受试者的血压。
脂质异常血症或脂类代谢病症包括多种以一种或多种脂质(即胆固醇与甘油三酯)、和/或载脂蛋白(即载脂蛋白A、B、C与E)、和/或脂蛋白(即由脂质与允许脂质在血液中循环的载脂蛋白如LDL、VLDL与DDL形成的大分子复合物)的浓度异常为特征的病况。脂质异常血症包括致动脉粥样化脂质异常血症。高脂血症与脂质、LDL与VLDL胆固醇和/或甘油三酯的浓度异常高有关。脂质异常血症(包括高脂血症)治疗的一种结果是降低增加的LDL胆固醇浓度。治疗的另一种结果是增加HDL胆固醇的低浓度。治疗的另一种结果是降低极低密度脂蛋白(VLDL)和/或低密度LDL。
术语“新陈代谢综合症”，又名综合症X，在the Third Report of theNational Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection，Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(ATP-III).E.S.Ford等人，JAMA，vol.287(3)，Jan.16，2002，pp 356-359中定义。简短地讲，如果某人具有以下三种或多种症状则认为其患有新陈代谢综合症：腹部肥胖、高甘油三酯血症、低HDL胆固醇、高血压和高的空腹血糖。这些标准以ATP-III进行定义。
如本文中使用的术语“肥胖症”是一种存在过量体脂肪的病况，并且包括内脏肥胖症。肥胖症的工作定义基于体重指数(BMI)，其以每平方米体重(kg/m2)计算。“肥胖症”是指非健康受试者具有的体重指数(BMI)大于或等于30kg/m2的病况，或者是指患至少一种共患疾病的受试者具有的BMI大于或等于27kg/m2的病况。“肥胖受试者”是体重指数(BMI)大于或等于30kg/m2的非健康受试者，或者是指BMI大于或等于27kg/m2的患至少一种共患疾病的受试者。“处在肥胖症风险下的受试者”是BMI为25kg/m2到小于30kg/m2的非健康受试者，或BMI为25kg/m2到小于27kg/m2的患至少一种共患疾病的受试者。
与肥胖症有关的高风险在亚洲比在欧洲和美洲在较低体重指数(BMI)更多发生。在亚洲国家，包括日本，“肥胖症”是指患至少一种由肥胖症诱导的或与肥胖症有关的共患疾病(其要求体重减轻或者其通过体重减轻得以改善)的受试者具有的BMI大于或等于25kg/m2的病症。在亚太地区，“处在肥胖症风险下的受试者”是BMI大于23kg/m2到小于25kg/m2的受试者。
如本文中使用的，术语“肥胖症”包括以上全部肥胖症的定义。
由肥胖症诱导的或与肥胖症有关的共患疾病包括但不限于糖尿病、葡糖耐量变弱、胰岛素抵抗综合症、脂质异常血症、高血压、血尿酸过多、痛风、冠状动脉病、心肌梗死、心绞痛、睡眠呼吸暂停综合征、匹克威克综合征、脂肪肝；脑梗死、脑血栓形成、暂时性缺血性发作、整形外科疾病、关节炎变形性骨炎、腰痛、月经病和不育症。特别地，共患疾病包括：高血压、高脂血症、脂质异常血症、葡萄糖不耐性、心血管疾病、睡眠呼吸暂停、糖尿病和其它肥胖症相关疾病。
肥胖症和肥胖症相关病症的治疗是指给予本发明的化合物或组合以降低或维持肥胖受试者的体重。治疗的一种结果可以是相对于给予本发明的化合物或组合之前不久的肥胖受试者的体重降低肥胖受试者的体重。治疗的另一个结果可以是降低体脂肪，包括降低内脏体脂肪。治疗的另一个结果可以是预防体重增加。治疗的另一个结果可以是防止体重由于先前饮食、运动或药物疗法所致的减轻的恢复。治疗的另一个结果可以是降低肥胖症相关疾病的发生和/或严重程度。治疗可适当地引起受试者的食物或热量摄入减少，包括总的食物摄入减少，或饮食中的特定组分如碳水化合物或脂肪的摄入减少；和/或抑制营养吸收；和/或抑制代谢速率的降低。治疗还可引起代谢速率的改变，如代谢速率增加，而非或者另外抑制代谢速率的降低；和/或使得通常由于体重减轻所致的新陈代谢抗力最小化。
肥胖症和肥胖症相关病症的预防是指给予本发明的化合物或组合以降低或维持处在肥胖症风险下的受试者的体重。预防的一种结果可以是相对于在给予本发明的化合物或组合之前不久的处在肥胖症风险下的受试者的体重降低处在肥胖症风险下的受试者的体重。预防的另一个结果可以是防止先前由于饮食、运动或药物疗法所致的体重减轻的体重恢复。预防的另一个结果可以是如果在处在肥胖症风险下的受试者的肥胖症发病之前进行治疗可以防止肥胖症发生。预防的另一个结果可以是如果在处在肥胖症风险下的受试者的肥胖症发病之前进行治疗可以降低肥胖症相关病症的发生和/或严重程度。另外，如果治疗在已经肥胖的受试者中开始，则这种治疗可防止诸如但不限于以下的肥胖症相关病症的发生、进展或严重程度：动脉硬化、2型糖尿病、多囊卵巢病、心血管疾病、骨关节炎、皮肤病、高血压、胰岛素抵抗、高胆固醇血症、高甘油三酯血症与胆结石。
更具体地参考以下所述实施例描述本发明，然而，这些实施例不对本发明构成限制。
根据电喷射离子化(ESI)法使用Micromass ZQ(Waters)测定质谱。
实施例中的缩写具有以下含义：N是正常；M是摩尔；h是小时；Celite是硅藻土的商品名；aq是水性；THF是四氢呋喃；DMF是二甲基甲酰胺；TEA是三乙胺；TFA是三氟乙酸；HOBT是1-羟基-苯并三唑；EDCI是乙基3-(二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐；EDC-HCl是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；EtOH是乙醇；MeOH是甲醇；EtOAc是乙酸乙酯；Et3N是三乙胺；Pd/C是钯-碳催化剂；DMSO是二甲基亚砜；DMAP是4-(二甲基氨基)吡啶；AcOH是乙酸；PPh3是三苯膦；DIAD是偶氮二甲酸二异丙基酯；WSC是乙基3-二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐；dppf：1，1’-双(二苯基膦)二茂铁配体；CDI是1，1’-羰基二咪唑；Ac是乙酰基；Boc是叔丁氧羰基；Et2O是乙醚；Ph2O是二苯醚；h是小时；MS 4A是分子筛4A；NMO是N-甲基吗啉；TPAP是四丙基过钌酸铵；和KOAc是醋酸钾。
实施例1
N-{1’-[(4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}乙酰胺
在0℃，将63.3g的EDCI添加到16.5g的4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基乙酰胺TFA盐、61.0g的4-甲氧基喹啉-2-甲酸、45.9g的HOBT、50mL的Et3N和90mL的DMF的混合物中，得到的混合物在室温搅拌14小时，反应混合物经减压浓缩，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，有机层用水及饱和碳酸钠水溶液依次洗涤，然后用硫酸钠干燥，然后浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用3％MeOH/CHCl3洗脱)，获得目标化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.21(1H，dd，J＝8.5，1.3Hz)，7.99(1H，dd，J＝8.5，1.0Hz)，7.94(1H，dd，J＝8.9，2.7Hz)，7.73(1H，ddd，J＝8.5，6.9，1.3Hz)，7.67(1H，d，J＝2.7Hz)，7.55(1H，ddd，J＝8.5，6.9，1.0Hz)，7.34(1H，br.s)，7.09(1H，s)，7.01(1H，d，J＝8.9Hz)，4.65-4.55(1H，m)，4.09(3H，s)，4.06-3.96(1H，m)，3.58(1H，dt，J＝2.9，12.7Hz)，3.36(1H，dt，J＝2.9，12.7Hz)，2.83-2.69(2H，m)，2.26-2.12(1H，m)，2.17(3H，s)，2.10-2.00(1H，m)，1.96-1.75(2H，m).MS[M+H]+＝460.
实施例2
N-{1’-[(4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}乙酰胺盐酸盐
将14.0g的实施例1获得的化合物溶于CHCl3(80 mL)-MeOH(20mL)，向其中添加4N HCl/EtOAc(15mL)，得到的混合物经浓缩。将残余物溶于30mL的MeOH，在O℃将50mL的水添加到其中，室温搅拌18小时，得到的沉淀物通过过滤取出，用30％MeOH水溶液洗涤，真空干燥，获得目标化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.04(1H，s)，8.24(1H，d，J＝8.5Hz)，8.09(1H，d，J＝8.3Hz)，8.01(1H，d，J＝2.7Hz)，7.96-7.89(1H，m)，7.77-7.69(2H，m)，7.38(1H，s)，7.06(1H，d，J＝8.9Hz)，4.37-4.26(1H，m)，4.18(3H，s)，3.60-3.39(2H，m)，3.37-3.22(1H，m)，2.88(2H，s)，2.13-1.98(1H，m)，2.02(3H，s)，1.94-1.75(3H，m).MS[M+H]+＝460.
实施例3
N-{1’-[(4，8-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}乙酰胺
根据实施例1的方法制备目标化合物，但是使用4，8-二甲氧基喹啉-2-甲酸作为起始原料代替4-甲氧基喹啉-2-甲酸。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.97(1H，s)，8.00(1H，d，J＝2.7Hz)，7.72(1H，dd，J＝2.7，9.0Hz)，7.68(1H，d，J＝8.3Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.3，7.9Hz)，7.23(1H，d，J＝7.9Hz)，7.18(1H，s)，7.07(1H，d，J＝9.0 Hz)，4.36-4.25(1H，mn)，4.07(3H，s)，3.94(3H，s)，3.68-3.57(1H，m)，3.49-3.21(2H，m)，2.88(2H，s)，2.11-1.97(1H，m)，2.02(3H，s)，1.94-1.72(3H，m).MS[M+H]+＝490.
实施例4
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
根据实施例3的方法制备目标化合物，但是使用螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮作为起始原料代替4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基乙酰胺TFA盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.88(1H，dd，J＝8.0，1.7Hz)，7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，7.45-7.55(1H，m)，7.47(1H，dd，J＝8.3，7.9Hz)，7.18(1H，s)，7.07(1H，d，J＝7.9Hz)，6.95-7.05(2H，m)，4.50-4.65(1H，m)，4.10-4.20(1H，m)，4.08(3H，s)，4.03(3H，s)，3.55-3.70(1H，m)，3.30-3.45(1H，m)，2.82(1H，d，J＝16.6Hz)，2.75(1H，d，J＝16.6Hz)，2.15-2.30(1H，m)，2.00-2.15(1H，m)，1.80-1.95(2H，m).MS[M]+＝432.
实施例5
6-氨基-1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
将3.78g的{1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}氨基甲酸苄基酯溶于20mL的THF和40mL的MeOH，在室温用10％Pd/C氢化，过滤除去Pd/C，滤液经浓缩获得目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.77(1H，dd，J＝8.5，1.2Hz)，7.47(1H，t，J＝8.0Hz)，7.17(1H，s)，7.15(1H，d，J＝2.9Hz)，7.08(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，6.91(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，6.85(1H，d，J＝8.8Hz)，4.56(1H，d，J＝13.2Hz)，4.16-4.08(1H，m)，4.08(3H，s)，4.03(3H，s)，3.63-3.53(3H，mn)，3.34(1H，td，J＝12.8，3.3Hz)，2.76(1H，d，J＝16.5Hz)，2.70(1H，d，J＝16.5Hz)，2.20(1H，dd，J＝13.9，2.7Hz)，2.05(1H，dd，J＝13.9，2.7Hz)，1.88-1.78(2H，m).MS[M+H]+＝448.
实施例6
N-{1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}脲
将实施例5的化合物(1.35g)溶于15mL的THF；向其中依次添加0.505mL的NEt3和669mg的氯甲酸4-硝基苯基酯，在室温搅拌。反应混合物经过滤，将0.226mL的25％氨水添加到滤液中，在室温搅拌过夜。反应溶液用氯仿稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。残余物通过硅胶薄层色谱法纯化(CHCl3/MeOH＝7/1)获得目标化合物，为黄色无定型固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(1H，s)，7.80(1H，d，J＝2.9Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.5，1.5Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.6，3.0Hz)，7.50(1H，t，J＝8.4Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.16(1H，s)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，5.83(2H，s)，4.21-4.36(1H，m)，4.05(3H，s)，3.93(3H，s)，3.64-3.55(1H，m)，3.46-3.32(1H，m)，3.31-3.20(1H，m)，2.84(2H，s)，2.08-1.99(1H，m)，1.91-1.84(1H，m)，1.83-1.70(2H，m).MS[M+H]+＝491.
实施例7
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-磺酰胺
根据实施例3的方法制备目标化合物，但是使用4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-磺酰胺HCl盐作为起始原料代替4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基乙酰胺TFA盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.3 8-8.46(1H，m)，8.07-8.00(1H，m)，7.80-7.75(1H，m)，7.51-7.43(1H，m)，7.19(1H，s)，7.17-7.04(2H，m)，5.28(2H，s)，4.61-4.52(1H，m)，4.20-4.10(1H，m)，4.08(3H，s)，4.02(3H，s)，3.65-3.55(1H，m)，3.40-3.29(1H，m)，2.90-2.78(2H，m)，2.23-2.12(1H，m)，2.10-1.85(3H，m).MS[M+H]+＝512.
实施例8
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-N-甲基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-磺酰胺
将293mg的1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-磺酰胺溶于5mL的CHCl3中，向其中添加10.7mg的DMAP和120mg的EDCI，然后向其中添加0.036mL的AcOH，混合物在室温搅拌过夜。将饱和碳酸氢钠水溶液添加到反应溶液中，然后用乙酸乙酯提取三次，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水及饱和盐水洗涤。水层被合并，向其中添加盐酸，从而使其pH为7.5，然后将其用CHCl3提取。提取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(CHCl3，4.5％MeOH/CHCl3)，获得317mg的N-乙酰基-1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-磺酰胺。将26.3mg的产物溶于1.5mL的THF，向其中添加15.0mg的PPh3、0.011mL的DIAD和2.7mL的MeOH，混合物在室温搅拌1天。反应溶液经浓缩并通过硅胶薄层色谱法纯化(正己烷/EtOAc＝1/5)，获得26.3mg的N-乙酰基-1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-N-甲基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-磺酰胺，为无色的泡沫物质。将其溶于0.8mL的MeOH和0.1mL的水，添加0.1mL的饱和碳酸氢钠溶液，然后搅拌2小时。反应溶液用水稀释，用CHCl3提取。有机层用硫酸钠干燥，并浓缩，残余物通过硅胶薄层色谱法纯化(CHCl3/MeOH＝18/1)获得目标化合物，为无色的泡沫物质。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.40-8.38(1H，m)，8.01-7.97(1H，m)，7.80-7.74(1H，m)，7.51-7.43(1H，m)，7.20(1H，s)，7.17-7.13(1H，m)，7.11-7.06(1H，m)，4.67-4.58(2H，m)，4.28-4.18(1H，m)，4.09(3H，s)，4.03(3H，s)，3.67-3.56(1H，m)，3.44-3.33(1H，m)，2.92-2.78(2H，m)，2.68(3H，d，J＝5.4Hz)，2.28-2.17(1H，m)，2.13-1.88(3H，m).MS[M+H]+＝526.
实施例9
6-溴-1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
根据实施例3的方法制备目标化合物，但是使用6-溴螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮HCl盐作为起始原料代替4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基乙酰胺TFA盐。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.00(1H，d，J＝2.5Hz)，7.79(1H，d，J＝8.4Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.4，7.8Hz)，7.20(1H，s)，7.09(1H，d，J＝7.8Hz)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，4.55-4.65(1H，m)，4.10-4.25(1H，m)，4.09(3H，s)，4.04(3H，s)，3.50-3.70(1H，m)，330-3.45(1H，m)，2.83(1H，d，J＝16.8Hz)，2.75(1H，d，J＝16.8Hz)，2.15-2.30(1H，m)，2.00-2.15(1H，m)，1.80-2.00(2H，m).MS[M]+＝510.
实施例10
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
将在实施例9制备的溴化物化合物(2.00g)、5-氨基-1-甲基-1H-吡唑(456mg)、乙酸钯(175mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(233mg)和碳酸铯(1.66g)悬浮在1，4-二氧杂环己烷(20mL)中，在120℃加热回流40小时，反应液体通过Celite过滤，Celite上的残余物用氯仿洗涤，滤液经减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(使用乙酸乙酯/丙酮＝6/4和氯仿/甲醇＝99/1溶剂依次洗脱)，获得目标化合物，为黄色无定型固体。
1H-NMR.(400MHz，CDCl3)δ：7.77(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，7.49-7.43(2H，m)，7.22(1H，d，J＝2.8Hz)，7.17(1H，s)，7.08(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，6.91(1H，d，J＝8.8Hz)，5.97(1H，d，J＝2.0Hz)，5.42(1H，s)，4.60-4.52(1H，m)，4.18-4.10(1H，m)，4.07(3H，s)，4.03(3H，s)，3.68(3H，s)，3.65-3.55(1H，m)，3.40-3.29(1H，m)，2.77(1H，d，J＝16.6Hz)，2.71(1H，d，J＝16.6Hz)，2.25-2.15(1H，m)，2.10-2.02(1H，m)，1.92-1.79(2H，m).MS[M+H]+＝528.
实施例11
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基]螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
根据实施例10的方法制备目标化合物，但是使用5-氨基-1-乙基-1H-吡唑作为起始原料代替5-氨基-1-甲基-1H-吡唑。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.77(1H，d，J＝8.4Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.4，7.8Hz)，7.46-7.50(1H，m)，7.22(1H，d，J＝2.8Hz)，7.17(1H，s)，7.08(1H，d，J＝7.8Hz)，6.88-6.98(2H，m)，5.98(1H，d，J＝1.9Hz)，5.17(1H，s)，4.50-4.65(1H，m)，4.07(3H，s)，4.05-4.20(1H，m)，4.05(2H，q，J＝7.3Hz)，4.03(3H，s)，3.50-3.65(1H，m)，3.25-3.40(1H，m)，2.88(1H，d，J＝16.6Hz)，2.71(1H，d，J＝16.6Hz)，2.15-2.25(1H，m)，2.00-2.10(1H，m)，1.75-1.79(2H，m)，1.39(3H，t，J＝7.3Hz).MS[M]+＝541.
实施例12
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-吡啶-3-基-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
将6-溴-1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮(200mg)、吡啶-3-硼酸-1’，3’-丙二醇环状酯(76.6mg)和Pd(PPh3)4(45.2mg)悬浮在1，4-二氧杂环己烷(1.6mL)和2M的碳酸钠水溶液(0.8mL)的混合物中，在110℃加热回流12小时。反应溶液在乙酸乙酯和水之间分配，用乙酸乙酯提取，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤除去残余物，滤液经减压浓缩，得到的残余物通过薄层色谱法纯化(氯仿/甲醇＝95/5)，获得目标化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.83(1H，d，J＝1.7Hz)，8.59(1H，dd，J＝4.8，1.7Hz)，8.10(1H，d，J＝2.4Hz)，7.82-7.90(1H，m)，7.77(1H，m)，7.76(1H，d，J＝8.6，2.4Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.2，7.8Hz)，7.36(1H，dd，J＝7.8，4.8Hz)，7.19(1H，s)，7.15(1H，d，J＝8.6Hz)，7.08(1H，d，J＝7.8Hz)，4.55-4.65(1H，m)，4.10-4.25(1H，m)，4.08(3H，s)，4.03(3H，s)，3.55-3.70(1H，m)，3.30-3.45(1H，m)，2.87(1H，d，J＝16.7Hz)，2.80(1H，d，J＝16.7Hz)，2.20-2.30(1H，m)，2.05-2.20(1H，m)，1.80-2.00(2H，m).MS[M]+＝509.
实施例13
5-{1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酰胺
将350mg的1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮、151mg的5-溴烟酰胺、72.5mg的Pd(PPh3)4和1.4mL的2M Na2CO3水溶液与1，4-二氧杂环己烷在100℃加热并搅拌21小时，反应溶液用CHCl3稀释，通过Celite过滤，滤液用硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过硅胶薄层色谱法纯化(CHCl3/MeOH＝9/1)，获得目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.90-9.00(2H，m)，8.36(1H，s)，8.15(1H，s)，7.70-7.80(2H，m)，7.40-7.55(1H，m)，7.19(1H，s)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.09(1H，d，J＝7.8Hz)，6.3-6.5(1H，br)，5.7-6.1(1H，br)，4.50-4.60(1H，m)，4.10-4.15(1H，m)，4.08(3H，s)，4.03(3H，s)，3.55-3.70(1H，m)，3.35-3.50(1H，m)，2.88(1H，d，J＝16.6Hz)，2.82(1H，d，J＝16.6Hz)，2.20-2.30(1H，m)，2.05-2.15(1H，m)，1.80-2.05(2H，m).MS[M+H]+＝553.
实施例14
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-嘧啶-2-基-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
根据实施例13的方法制备目标化合物，但是使用2-溴嘧啶代替5-溴烟酰胺。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.01(1H，d，J＝2.2Hz)，8.79(2H，d，J＝4.8Hz)，8.62(1H，dd，J＝-8.7，2.2Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.4，1.0Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.4，7.8Hz)，7.20(1H，s)，7.18(1H，dd，J＝4.8，4.8Hz)，7.15(1H，d，J＝8.7Hz)，7.08(1H，d，J＝7.8Hz)，4.55-4.65(1H，m)，4.10-4.25(1H，m)，4.09(3H，s)，4.04(3H，s)，3.55-3.75(1H，m)，3.35-3.50(1H，m)，2.89(1H，d，J＝16.6Hz)，2.81(1H，d，J＝16.6Hz)，2.20-2.35(1H，m)，2.05-2.20(1H，m)，1.85-2.05(2H，m).MS[M]+＝510.
实施例15
6-{1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酰胺
根据实施例13的方法制备目标化合物，但是使用6-氯烟酰胺代替5-溴烟酰胺。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.06(1H，s)，8.51(1H，s)，8.34(1H，d，J＝8.8Hz)，8.21(1H，d，J＝8.3Hz)，7.83(1H，d，J＝8.3Hz)，7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.3，7.8Hz)，7.19(1H，s)，7.16(1H，d，J＝8.8Hz)，7.07(1H，d，J＝7.8Hz)，6.1-6.4(1H，br)，5.7-6.0(1H，br)4.50-4.60(1H，m)，4.15-4.25(1H，m)，4.08(3H，s)，4.03(3H，s)，3.55-3.75(1H，m)，3.30-3.50(1H，m)，2.88(1H，d，J＝16.6Hz)，2.81(1H，d，J＝16.6Hz)，2.20-2.30(1H，m)，2.05-2.15(1H，m)，1.85-2.05(2H，m).MS[M+H]+＝553.
实施例16
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-甲腈
将118mg的氰化锌、69.3mg的Pd(PPh3)4和3mL的DMF添加到511mg的在实施例9中获得的溴代化合物中，在氮气氛下在80℃加热，反应混合物搅拌39小时。冷却后，反应混合物用30mL的乙酸乙酯稀释，用稀氨水、水及饱和盐水依次洗涤，然后用硫酸钠干燥，并浓缩。将乙醚添加到得到的残余物中，通过过滤取出由此形成的不溶性固体，将其用乙醚洗涤并减压干燥，获得目标化合物，为浅黄褐色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.20(1H，d，J＝2.0Hz)，7.71(1H，d，J＝8.2Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.42(1H，t，J＝8.2Hz)，7.19(1H，s)，7.13(1H，d，J＝8.6Hz)，7.08(1H，d，J＝8.2Hz)，4.63-4.54(1H，m)，4.26-4.17(1H，m)，4.08(3H，s)，4.03(3H，s)，3.64-3.52(1H，m)，3.42-3.29(1H，m)，2.88(1H，d，J＝16.8Hz)，2.81(1H，d，J＝16.8Hz)，2.23-2.13(1H，m)，2.09-1.85(3H，m).MS[M+H]+＝458.
实施例17
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
向4，8-二甲氧基喹啉-2-甲酸钾盐(10.65g，38.5mmol，参考例58)在DMF(100mL)中的混合物中添加在异丙醇(8.19mL，45mmo1)中的5.5 N HCl。混合物在室温老化20-35分钟，然后顺序地添加6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮盐酸盐(11.92g，36.3mmol，参考例59)、HOBT(5.84g，38.1mmol)、DMF(5mL漂洗(rinse))和三乙胺(7.59mL，54.5mmol)。混合物在室温老化20分钟，然后添加26 mL的水并同时用冰水冷却，以减轻放热，随后分几次添加EDC-HCl(11g，57.4mmol)。调节pH为5.8-6.1，反应在室温老化75分钟到过夜直到完成。缓慢添加50 mL的水，得到的混合物在22-26℃老化30分钟到1小时。混合物经过滤，用60mL的水、60 mL的1∶1水/CH3CN和60mL的CH3CN洗涤，并真空干燥，得到目标化合物，为无色固体。产物可进一步纯化：将其溶于甲醇，加热到65℃，用6N HCl在55℃处理，再加热到65℃，然后冷却到25℃，此时添加水，混合物冷却到0-2℃并老化1小时。得到的淤浆可经过滤并用1∶1甲醇/水洗涤，然后干燥。固体可再悬浮在水中，在数小时内用2N NaOH处理以缓慢调节pH到pH 5，然后在室温老化1-2小时，过滤，用水和甲醇漂洗并干燥，得到预定产物。
或者，在0℃将6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮盐酸盐(20.0g，56.5mmol)、4，8-二甲氧基喹啉-2-甲酸(13.2g，56.5mmol)、EDCI(11.9g，62.1mmol)、HOBT(9.44g，62.1mmol)和TEA(23.7mL，170mmol)悬浮在DMF(200mL)中，在室温搅拌3天。将反应混合物倾入到H2O(3L)-1N HCl水溶液(113mL，113mmol)中，并进一步搅拌1小时。得到的沉淀物经过滤并用H2O洗涤，获得粗制的目标化合物，为浅褐色固体。该固体进一步用EtOAc/MeOH(50mL-200mL)洗涤，获得目标化合物，为浅褐色固体。
或者，将195mg的叠氮化钠、413mg的三乙胺盐酸盐和5mL的DMF添加到在实施例16中制备的腈衍生物(458mg)中，并在100℃在氮气氛下搅拌20小时。冷却后，向混合物添加30mL的水和0.60mL的5N氢氧化钠水溶液。然后混合物用氯仿洗涤5次(每次10mL)。将0.60mL的5 N盐酸添加到水层，混合物用氯仿提取。提取液用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。得到的残余物通过硅胶色谱法纯化(氯仿/甲醇＝50/1到30/1，氯仿/甲醇/乙酸＝300/100/1)，含有其的级分经浓缩并将乙醚添加到残余物中。得到的不溶性物质通过过滤被取出，用乙醚洗涤并减压干燥，获得目标化合物，为浅黄色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.44(1H，d，J＝2.3Hz)，8.26(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.4，1.1Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.4，7.8Hz)，7.38(1H，d，J＝8.6Hz)，7.25(m，dd，J＝7.8，1.1Hz)，7.21(1H，s)，4.38-4.30(1H，m)，4.08(3H，s)，3.95(3H，s)，3.70-3.62(1H，m)，3.52-3.43(1H，m)，3.38-3.28(1H，m)，3.02(2H，s)，2.15-2.08(1H，m)，1.99-1.82(3H，m).MS[M+H]+＝501
实施例18
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮钠盐
将实施例17获得的化合物(604mg)悬浮在30mL的水中，向其中添加饱和碳酸氢钠溶液直到得到的混合物透明。如此获得的溶液通过十八烷基硅胶色谱法纯化(水∶水/乙腈＝1∶1)获得目标化合物，为浅黄褐色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.32(1H，d，J＝2.2Hz)，8.16(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.68(1H，d，J＝8.4Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.4，7.9Hz)，7.23(1H，d，J＝7.9Hz)，7.19(1H，s)，7.13(1H，d，J＝8.6Hz)，4.37-4.27(1H，m)，4.07(3H，s)，3.95(3H，s)，3.69-3.58(1H，m)，3.52-3.28(2H，m)，2.93(2H，s)，2.16-2.05(1H，m)，1.99-1.75(3H，m).MS[M+H]+＝501.
实施例19
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1-甲基四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮和1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(2-甲基四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
(1-异构体) (2-异构体)
将在实施例18中获得的钠盐(15.7mg)溶于0.3mL的DMF，向其中添加0.009mL的碘甲烷，混合物在室温搅拌13小时。反应混合物经浓缩，残余物用乙酸乙酯稀释，用水及饱和盐水依次洗涤，然后用硫酸钠干燥，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(氯仿/甲醇＝10/1)，获得1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1-甲基四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮(其被称作1-异构体)和1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(2-甲基四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮(其被称作2-异构体)，都是无色粉末。1-异构体：
1H-NMR(CDCl3)δ：8.20(1H，d，J＝2.3Hz)，8.05(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz)，7.78(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.4，7.9Hz)，7.25(1H，d，J＝8.5Hz)，7.20(1H，s)，7.09(1H，d，J＝7.9Hz)，4.67-4.57(1H，m)，4.29-4.18(1H，m)，4.22(3H，s)，4.09(3H，s)，4.04(3H，s)，3.69-3.58(1H，m)，3.46-3.33(1H，m)，2.91(1H，d，J＝16.8Hz)，2.84(1H，d，J＝16.8Hz)，2.30-2.20(1H，m)，2.16-1.88(3H，m).MS[M+H]+＝515.2-异构体：1H-NMR(CDCl3)δ：8.65(1H，d，J＝2.3Hz)，8.29(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)，7.77(1H，d，J＝8.5Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.5，7.6Hz)，7.19(1H，s)，7.15(1H，d，J＝8.7Hz)，7.08(1H，d，J＝7.6Hz)，4.65-4.54(1H，m)，4.39(3H，s)，4.23-4.13(1H，m)，4.08(3H，s)，4.03(3H，s)，3.69-3.57(1H，m)，3.46-3.33(1H，m)，2.88(1H，d，J＝16.7Hz)，2.80(1H，d，J＝16.7Hz)，2.28-2.19(1H，m)，2.15-2.05(1H，m)，2.01-1.85(2H，m).MS[M+H]+＝515.
实施例20
新戊酸(5-{1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}-2H-四唑-2-基)甲基酯(2-异构体)新戊酸(5-{1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}-2H-四唑-1-基)甲基酯(1-异构体)
2-异构体 1-异构体
向搅拌的在实施例18中获得的钠盐(105mg)在1.0mL的DMF中的溶液中添加新戊酰氧基甲基氯(35.6μl)，混合物在室温搅拌16小时。反应混合物用20mL的乙酸乙酯稀释，用水(4次)及饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥，并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(0.7％甲醇/氯仿)，获得2-异构体和1-异构体。2-异构体(主要产物)：
1H-NMR(CDCl3)：8.69(1H，d，J＝2.4Hz)，8.32(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝1.0，8.3Hz)，7.47(1H，dd，J＝7.7，8.3Hz)，7.20(1H，s)，7.16(1H，d，J＝8.8Hz)，7.08(1H，d，J＝7.7Hz)，6.50(2H，s)，4.64-4.56(1H，m)，4.24-4.17(1H，m)，4.08(3H，s)，4.03(3H，s)，3.68-3.59(1H，m)，3.40(1H，td，J＝12.9，2.8Hz)，2.88(1H，d，J＝16.6Hz)，2.81(1H，d，J＝16.6Hz)，2.28-2.20(1H，m)，2.14-2.07(1H，m)，2.01-1.88(2H，m)，1.23(9H，s).MS[M+H]+＝615.1-异构体(次要产物)：1H-NMR(CDCl3)δ：8.30(1H，d，J＝2.4Hz)，8.09(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.2，1.0Hz)，7.48(1H，t，J＝8.2Hz)，7.25(1H，d，J＝8.2Hz)，7.20(1H，s)，7.08(1H，d，J＝8.8Hz)，6.32(1H，d，J＝11.2Hz)，6.29(1H，d，J＝11.2Hz)，4.654.57(1H，m)，4.28-4.20(1H，m)，4.09(3H，s)，4.04(3H，s)，3.69-3.59(1H，m)，3.40(1H，td，J＝12.8，2.9Hz)，2.90(1H，d，J＝16.6Hz)，2.84(1H，d，J＝16.6Hz)，2.28-2.21(1H，m)，2.14-2.07(1H，m)，2.06-1.89(2H，m)，1.28(9H，s).MS[M+H]+＝615.
实施例21
1’-[(8-环丙基-4-乙氧基-1，7-二氮杂萘-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
将8-环丙基-4-乙氧基-1，7-二氮杂萘-2-甲酸(28mg)、HOBT(23mg)、WSC(32mg)、三乙胺(23μl)、DMF(0.6mL)和水(0.2mL)添加到在参考例7中制备的化合物(45mg)中，在90℃搅拌30分钟。混合物在0℃用水稀释，得到的不溶性固体通过过滤取出。将滤饼悬浮在甲醇中并用甲醇洗涤，再次通过过滤取出滤饼并减压干燥，获得目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.44-8.39(2H，m)，8.24(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.71(1H，d，J＝5.6Hz)，7.37-7.33(2H，m)，4.41-4.31(3H，m)，3.80-3.70(1H，m)，3.57-3.21(3H，m)，3.01(2H，s)，2.16-2.07(1H，m)，2.01-1.82(3H，m)，1.47(3H，t，J＝7.0Hz)，1.16-1.06(4H，m).MS[M+H]+＝526.
实施例22
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
将26.1mg的羟胺盐酸盐、62.7μl的三乙胺和2.5mL的EtOH添加到在实施例16中获得的1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-甲腈(115mg)中，在60℃搅拌24小时。反应混合物经浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(2％MeOH/CHCl3)，获得83.4 mg的1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-甲亚胺酰胺(carboximidamide)。将49.1mg的产物与9.7μl的吡啶一起溶于1.0mL的DMF中，在0℃向其中添加21.6μl的氯甲酸2-乙基己基酯。混合物在0℃搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯(15mL)稀释，用水及饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。将残余物溶于二甲苯，回流4小时，然后浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化(用20％MeOH/EtOAc洗脱)，获得目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.50(1H，d，J＝2.4Hz)，8.11(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.3，7.8Hz)，7.21(1H，s)，7.16(1H，d，J＝8.8Hz)，7.07(1H，dd，J＝1.0，7.8Hz)，4.61-4.53(1H，m)，4.20-4.12(1H，m)，4.10(3H，s)，4.01(3H，s)，3.71-3.62(1H，m)，3.40-3.31(1H，m)，2.95(2H，s)，2.26-1.86(4H，m).MS[M+H]+＝517.
实施例23
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-3-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
将在实施例16中获得的氰基化合物(22.9mg)溶于0.10mL的CHCl3，向其中添加10N HCl/EtOH(1.0mL)，在室温搅拌22小时。反应混合物经浓缩，向残余物中添加0.50mL的吡啶和4.5mg的氨基脲盐酸盐，混合物在80℃搅拌8小时。反应混合物经浓缩，残余物通过硅胶薄层色谱法纯化(用9％MeOH/CHCl3洗脱)，获得目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.33(1H，br.s)，8.51(1H，d，J＝2.1Hz)，8.30(1H，dd，J＝2.1，8.9Hz)，7.77(1H，d，J＝8.4Hz)，7.47(1H，dd，J＝7.7，8.4Hz)，7.20(1H，s)，7.12(1H，d，J＝8.9Hz)，7.08(1H，d，J＝7.7Hz)，4.66-4.55(1H，m)，4.25-4.14(1H，m)，4.09(3H，s)，4.03(3H，s)，3.68-3.55(1H，m)，3.44-3.32(1H，m)，2.96-2.80(2H，m)，2.29-1.87(4H，m).MS[M+H]+＝516.
实施例24
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(苄氧基羰基)螺-[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
在一氧化碳气氛下，在100℃将16.8mg的乙酸钯、83.2mg的dppf、0.418mL的三乙胺、767mg的1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-溴螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮、0.776mL的苄基醇和7.5mL的DMF搅拌15小时。反应混合物用40mL的乙酸乙酯稀释，通过Celite过滤。滤液用水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(75％EtOAc/己烷)，获得目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.60(1H，d，J＝2.2Hz)，8.21(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，7.49-7.31(6H，m)，7.19(1H，s)，7.09-7.05(2H，m)，5.35(2H，s)，4.62-4.55(1H，m)，4.24-4.16(1H，m)，4.08(3H，s)，4.02(3H，s)，3.60(1H，ddd，J＝13.1，11.8，2.9Hz)，3.38(1H，td，J＝13.1，2.9Hz)，2.85(1H，d，J＝16.6Hz)，2.79(1H，d，J＝16.6Hz)，2.24-2.16(1H，m)，2.10-2.02(1H，m)，2.00-1.86(2H，m).MS[M+H]+＝567.
实施例25
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(羧基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
将1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(苄氧基羰基)-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮(680mg)溶于10mL的THF和10mL的甲醇中，在氢气氛下在10％Pd/C上剧烈搅拌21小时。向其中添加1.2mL的1NNaOH，通过Celite过滤，滤液经浓缩。将20mL的水添加到残余物中，用乙酸乙酯提取(3×20mL)。水层用1 N HCl酸化，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，获得目标化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.30(1H，d，J＝2.2Hz)，8.11(1H，dd，J＝8.7，2.2Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.3，1.2Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.3，7.7Hz)，7.23(1H，dd，J＝1.2，7.7Hz)，7.21(1H，d，J＝8.7Hz)，7.18(1H，s)，4.35-4.28(1H，m)，4.07(3H，s)，3.94(3H，s)，3.69-3.62(1H，m)，3.50-3.22(2H，m)，2.97(2H，s)，2.12-2.04(1H，m)，1.96-1.80(3H，m).MS [M+H]+＝477.
实施例26
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-二唑-2-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
将50.6mg的EDCI添加到29.1mg的Boc-肼、33.7mg的HOBT、105mg的1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(羧基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮和2.2mL的DMF的混合物中，得到的混合物在室温搅拌14小时。反应混合物用15mL的乙酸乙酯稀释，用水及饱和NaHCO3水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。残余物通过硅胶色谱法纯化(2％MeOH/CHCl3)，获得119mg的2-({1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}羰基)肼甲酸叔丁酯。将2 mL在二氧杂环己烷中的4 N HCl添加到59.1mg的产物中，在室温搅拌1小时，然后浓缩。将残余物悬浮在2.5mL的THF和0.049mL的三乙胺中，并在0℃向其中添加24.3mg的CDI，在室温搅拌14小时。将水添加到反应溶液，用氯仿提取，有机层用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶薄层色谱法纯化(17％MeOH/CHCl3)，获得目标化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.85(1H，br s)，8.38(1H，d，J＝2.2Hz)，7.97(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.5，1.0Hz)，7.47(1H，dd，J＝7.8，8.5Hz)，7.20(1H，s)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，7.08(1H，dd，J＝1.0，7.8Hz)，4.64-4.56(1H，m)，4.24-4.16(1H，m)，4.09(3H，s)，4.03(3H，s)，3.67-3.58(1H，m)，3.43-3.34(1H，m)，2.87(1H，d，J＝16.8Hz)，2.81(1H，d，J＝16.8Hz)，2.26-2.18(1H，m)，2.11-2.04(1H，m)，2.01-1.87(2H，m).MS[M+H]+＝517.
实施例27
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
根据实施例3的方法获得目标化合物，但是使用6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮HCl盐作为起始原料。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.41(1H，br.s)，8.39(1H，d，J＝2.2Hz)，8.21(1H，dd，J＝2.2，8.5Hz)，7.68(1H，d，J＝8.0Hz)，7.52(1H，t，J＝8.0Hz)，7.25(1H，d，J＝8.5Hz)，7.24(1H，d，J＝8.0Hz)，7.19(1H，s)，4.37-4.26(1H，m)，4.07(3H，s)，3.95(3H，s)，3.69-3.60(1H，m)，3.52-3.37(2H，m)，2.97(2H，s)，2.16-2.06(1H，m)，1.98-1.78(3H，m).MS[M+H]+＝500.
实施例28
3-{1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}-1H-1，2，4-三唑-5-甲酰胺
根据实施例3的方法获得目标化合物，但是使用4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}-1H-1，2，4-三唑-5-甲酰胺作为起始原料。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.45(1H，d，J＝1.8Hz)，8.23(1H，dd，J＝8.3，1.8Hz)，8.10(1H，brs)，7.82(1H，br s)，7.68(1H，d，J＝8.3Hz)，7.52(1H，dd，J＝7.8，8.3Hz)，7.28(1H，d，J＝8.3Hz)，7.24(1H，d，J＝7.8Hz)，7.19(1H，s)，4.37-4.29(1H，m)，4.07(3H，s)，3.95(3H，s)，3.70-3.62(1H，m)，3.52-3.23(2H，m)，2.98(2H，s)，2.15-2.07(1H，m)，1.98-1.80(3H，m).MS[M+H]+＝543.
实施例29
6-(4-氨基甲酰基哌嗪-1-基)-1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
将6-溴-1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮(1.00g)、1-叔丁氧羰基哌嗪(574mg)、乙酸钯(87.8mg)、2-(二叔丁基膦)联苯(117mg)和碳酸铯(766mg)悬浮在1，4-二氧杂环己烷(10mL)中，在110℃搅拌20小时。反应溶液通过Celite过滤，Celite上的残余物用氯仿洗涤，滤液经减压浓缩。得到的残余物经历硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝5/5到0/10)，获得粗制的化合物，6-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮产物。然后将得到的粗制产物溶于氯仿(8mL)中，向其中添加三氟乙酸(8mL)，在室温搅拌3小时。反应溶液在氯仿和1 N氢氧化钠水溶液之间分配，用氯仿提取，然后用硫酸镁干燥。过滤除去残余物，滤液经减压浓缩，得到的残余物通过薄层色谱法纯化(氯仿/甲醇/28％氨水＝85/15/1)，获得6-(哌嗪-1-基)-1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮。将三甲基甲硅烷基异氰酸酯(100mg，0.870mmol)添加到该化合物(220mg)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中，在室温搅拌1 4小时。反应溶液在氯仿及饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，水层用氯仿提取，其用饱和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，滤液经减压浓缩，得到的残余物通过薄层色谱法纯化(氯仿/甲醇＝9/1)，获得目标化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.74(1H，d，J＝8.4Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.4，7.6Hz)，7.3l(1H，d，J＝2.8Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.14(1H，s)，7.05(1H，d，J＝7.6Hz)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，4.72(2H，br s)，4.50-4.60(1H，m)，4.06(3H，s)，4.01(3H，s)，4.00-4.15(1H，m)，3.50-3.65(1H，m)，3.53(4H，t，J＝5.2Hz)，3.30-3.40(1H，m)，3.08(4H，t，J＝5.2Hz)，2.77(1H，d，J＝16.4Hz)，2.71(1H，d，J＝16.4Hz)，2.10-2.25(1H，m)，2.00-2.05(1H，m)，1.75-1.90(2H，m).MS[M+H]+＝560.
实施例30
6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
向165mg的6-(哌嗪-1-基)-1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮在2mL的CHCl3的溶液中添加0.165mL的Ac2O和0.33mL的三乙胺，混合物搅拌4小时。混合物在CHCl3和1NNaOH水溶液之间分配，分离出有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。残余物在制备性TLC上纯化(SiO2，CHCl3/MeOH＝9/1)，得到目标化合物，为黄色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(1H，d，J＝8.4Hz)，7.45(1H，ddd，J＝8.4，8.0，0.8Hz)，7.32-7.34(1H，m)，7.18(1H，dd，J＝8.8，1.4Hz)，7.16(1H，s)，7.06(1H，d，J＝8.0Hz)，6.95(1H，d，J＝8.8Hz)，4.50-4.60(1H，m)，4.00-4.20(1H，m)，4.06(3H，s)，4.02(3H，s)，3.70-3.80(2H，m)，3.50-3.70(3H，m)，3.33-3.40(1H.m)，3.00-3.20(4H.m)，2.78(1H，d，J＝16.8Hz)，2.72(1H，d，J＝16.8Hz)，2.21-2.30(1H，m)，2.10-2.20(1H，m)，1.70-2.95(2H，m).MS[M+H]+＝559.
实施例31
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
根据实施例30中所述步骤制备该化合物，使用甲磺酰氯代替Ac2O。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(1H，d，J＝8.4Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.4，7.6Hz)，7.36(1H，d，J＝1.4Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.4，1.4Hz)，7.16(1H，s)，7.06(1H，d，J＝7.6Hz)，6.97(1H，d，J＝8.8Hz)4.50-4.62(1H，m)，4.00-4.20(1H，m)，4.07(3H，s)，4.02(3H，s)，3.50-3.70(3H.m)，3.35-3.45(5H.m)，3.10-3.30(4H.m)，2.82(3H，s)，2.79(1H，d，J＝16.8Hz)，2.73(1H，d，J＝16.8Hz)，2.20-2.30(1H，m)，2.10-2.20(1H，m)，1.75-2.00(2H，m).MS：[M+H]+＝595.
实施例32
3-1’-[(1-环丙基-5-甲氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}-5-氧代-1，2，4-二唑-4-基化钠
根据实施例1中所述步骤制备该化合物，使用1-环丙基-4-甲氧基异喹啉-7-甲酸代替4，8-二甲氧基喹啉-2-甲酸，使用3-[4-氧代螺(苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶)-6-基]-5-氧代-1，2，4-二唑代替4-氧代螺(苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶)-6-基乙酰胺。Na盐
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.35(1H，d，J＝5.9Hz)，8.13-8.11(1H，m)，8.06(1H，br s)，7.95(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.73(1H，d，J＝5.9Hz)，7.18(1H，br s)，7.09(1H，d，J＝8.5Hz)，4.31(1H，br s)，4.00(3H，s)，3.50(1H，br s)，3.36-3.26(2H，m)，2.95-2.86(3H，m)，2.12-1.77(4H，m)，1.14-1.04(4H，m).MS[M+H]+＝527.
实施例33
1’-[4-(2-羟基乙氧基)-8-甲氧基-2-萘甲酰基-6-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
根据实施例1中所述步骤制备该化合物，使用4-(2-羟基乙氧基)-8-甲氧基-2-萘甲酸代替4，8-二甲氧基喹啉-2-甲酸，使用3-[4-氧代螺(苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶)-6-基]-5-氧代-1，2，4-二唑代替4-氧代螺(苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶)-6-基乙酰胺。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；8.24(1H，d，J＝4.0Hz)，8.04(1H，dd，J＝4.0，8.0Hz)，7.86(1H，d，J＝8.0Hz)，7.75(1H，s)，7.51(1H，t，J＝8.0Hz)，7.34(1H，d，J＝8Hz)，7.09(1H，d，J＝8Hz)，7.00(1H，s)，4.40-4.22(1H，m)，4.20(2H，t，J＝4.0Hz)，4.01(3H，s)，3.92-3.89(2H，m)，3.75-3.30(3H，m)，3.03(2H，s)，2.12-1.75(4H，m).MS[M+H]+＝546.
实施例34
1’-[8-甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-2-萘甲酰基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
根据实施例1中所述步骤合成该化合物，使用6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮代替4-氧代螺(苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶)-6-基乙酰胺，使用8-甲氧基-4-(1H-四唑-5-基)-2-萘甲酸代替4，8-二甲氧基喹啉-2-甲酸。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.39(1H，s)，8.21(1H，d，J＝8.0Hz)，8.12(1H，s)，8.01(1H，d，J＝2.0Hz)，7.83-7.77(3H，m)，7.63(1H，t，J＝8Hz)，7.15(1H，d，J＝8Hz)，7.11(1H，d，J＝8.0Hz)，4.40-4.22(1H，m)，4.02(3H，s)，3.83(3H，s)，3.70-3.30(3H，m)，2.89(2H，s)，2.12-1.75(4H，m).MS[M+H]+＝550.
实施例35
3-(1’-[(8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}-1H-1，2，4-三唑-5-甲酰胺
根据实施例28中所述步骤制备该化合物，使用8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-甲酸代替4，8-二甲氧基喹啉-2-甲酸。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.43(1H，d，J＝4.0Hz)，8.21(1H，dd，J＝4.0，8.0Hz)，7.94(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，7.51-7.47(1H，m)，7.28-7.24(2H，m)，7.20(1H，s)，4.374.32(1H，m)，4.07(3H，s)，3.92-3.85(1H，m)，3.56-3.46(1H，m)，3.37-3.27(1H，m)，3.09-3.05(1H，m)，2.98(2H，s)，2.16-1.83(4H，m)，1.08-1.06(2H，m)，0.85-0.74(2H，m).MS[M+H]+＝553(ESI).
实施例36
5-{1’-[(8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸
将5-{4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸二盐酸盐(4.93g，12.0mmol)、TEA(5.14mL，36.9mmol)悬浮在DMF(49 mL)中，在室温向其中添加(8-环丙基-4-甲氧基-喹啉-2-基)-咪唑-1-基-甲酮(2.70g，9.22mmol)，反应混合物在70℃搅拌19小时。冷却到室温后，将混合物倾入到1N HCl水溶液(27.7mL，27.7mmol)的H2O(367mL)溶液中，悬浮液搅拌2小时。得到的沉淀物经过滤，用H2O洗涤，获得粗制的目标化合物，为浅褐色固体。该固体用EtOAc-MeOH(1∶1)洗涤，然后用EtOH洗涤，并干燥，得到目标化合物，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.08(1.0H，d，J＝2.4Hz)，9.03(1.0H，d，J＝2.0Hz)，8.41(1.0H，dd，J＝2.0，2.4Hz)，8.07-8.03(2.0H，m)，7.94(1.0H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.49(1.0H，dd，J＝8.3，7.6Hz)，7.30-7.23(2.0H，m)，7.20(1.0H，s)，4.40-4.33(1.0H，m)，4.07(3.0H，s)，3.94-3.87(1.0H，m)，3.57-3.48(1.0H，m)，3.39-3.24(1.0H，m)，3.11-3.04(1.0H，m)，2.98(2.0H，s)，2.15-2.07(1.0H，m)，2.03-1.79(3.0H，m)，1.10-1.04(2.0H，m)，0.87-0.72(2.0H，m).MS[M+H]+＝564.
实施例37
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1’-{[1-环丙基-5-(2-羟基乙氧基)异喹啉-7-基]羰基}-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-甲酰胺
根据参考例37中所述步骤制备该目标化合物，但是使用4-氧代螺(苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶)-6-基-甲酸氨基甲酰基甲基酰胺盐酸盐和1-环丙基-5-(2-羟基-乙氧基)-异喹啉-7-甲酸代替5”-{4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸甲基酯二盐酸盐和1-环丙基-5-甲氧基-异喹啉-7-甲酸。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.75(1.0H，t，J＝5.7Hz)，8.36(1.0H，d，J＝5.7Hz)，8.31(1.0H，d，J＝2.4Hz)，8.09(1.0H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.05(1.0H，s)，7.85(1.0H，d，J＝5.9Hz)，7.34(1.0H，s)，7.22-7.14(2.0H，m)，6.99(1.0H，s)，5.00(1.0H，t，J＝5.7Hz)，4.39-4.25(1.0H，m)，4.21(2.0H，t，J＝4.8Hz)，3.84(2.0H，q，J＝4.8Hz)，3.78(2.0H，d，J＝5.9z)，3.62-3.17(3.0H，m)，2.95(2.0H，s)，2.93-2.85(1.0H，m)，2.15-1.77(4.0H，m)，1.15-0.99(4.0H，m).MS[M]+＝572.
实施例38
5-(1’-{[8-环丙基-4-(2-羟基乙氧基)-1，7-二氮杂萘-2-基]羰基}-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基)烟酰胺
根据参考例37中所述步骤制备该目标化合物，但是使用5-{4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酰胺二盐酸盐和8-环丙基-4-(2-羟基-乙氧基)-[1，7]二氮杂萘-2-甲酸代替5-{4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸甲基酯二盐酸盐和1-环丙基-5-甲氧基异喹啉-7-甲酸。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.99(2.0H，dd，J＝10.6，2.1Hz)，8.48-8.45(1.0H，m)，8.42(1.0H，d，J＝5.6Hz)，8.28(1.0H，br s)，8.11(1.0H，d，J＝2.4Hz)，8.06(1.0H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，7.81(1.0H，d，J＝5.6Hz)，7.64(1.0H，br s)，7.38(1.0H，s)，7.29(1.0H，d，J＝8.5Hz)5.06(1.0H，t，J＝5.6Hz)，4.39-4.30(3.0H，m)，3.90-3.81(2.0H，m)，3.80-3.70(1.0H，m)，3.58-3.39(2.0H，m)，3.37-3.27(1.0H，m)，2.98(2.0H，s)，2.17-2.06(1.0H，m)，2.02-1.80(3.0H，m)，1.19-1.02(4.0H，m).MS[M+H]+＝594.
实施例39
5-{1’-[(1-环丙基-5-甲氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸钠盐
将5-{1’-[(1-环丙基-5-甲氧基-异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸甲基酯(1.80g，3.11mmol)悬浮在MeOH(18mL)和THF(9mL)中，向其中添加1N NaOH(9.34mL)。在室温搅拌5小时后，将1N HCl水溶液(6.23mL)添加到反应混合物中，真空除去溶剂。残余物通过ODS柱色谱法纯化(H2O/MeOH＝100/0到60/40)获得目标化合物，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.92(1H，d，J＝1.7Hz)，8.76(1H，d，J＝2.4Hz)，8.36(1H，d，J＝5.6Hz)，8.31-8.28(1H，m)，8.08(1H，s)，8.00-7.96(2H，m)，7.74(1H，d，J＝5.6Hz)，7.23(1H，d，J＝9.3Hz)，7.19(1H，s)，4.41-4.26(1H，br m)，4.01(3H，s)，3.60-3.46(1H，br m)，3.39-3.27(2H，br m)，2.97-2.87(1H，m)，2.95(2H，s)，2.19-2.02(1H，br m)，2.02-1.72(3H，m)，1.15-1.04(4H，m).ESI-MS[M+Na]+＝586.
实施例40
3-{1’-[(1-环丙基-5-甲氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}苯甲酸
将3-{1’-[(1-环丙基-5-甲氧基-异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}苯甲酸甲基酯(2.00g，3.47mmol)溶于MeOH(20mL)，向其中添加THF(10mL)和1N NaOH水溶液(6mL)。在室温搅拌3天后，反应混合物用CHCl3、MeOH和1N HCl水溶液(6mL)稀释。水层用CHCl3提取，合并的有机层用MgSO4干燥。过滤除去干燥剂，滤液经减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/EtOAc＝5/5到0/10，然后CHCl3/MeOH＝10/0到88/12)获得目标化合物，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.36(1.0H，d，J＝5.9Hz)，8.13(1.0H，s)，8.07(1.0H，s)，7.99-7.94(2.0H，m)，7.93-7.85(2.0H，m)，7.74(1.0H，d，J＝5.9Hz)，7.60-7.53(1.0H，m)，7.23(1.0H，d，J＝9.0Hz)，7.19(1.0H，s)，4.43-4.25(1.0H，br m)，4.01(3.0H，s)，3.67-3.13(3.0H，m)，2.98-2.87(1.0H，m)，2.95(2.0H，s)，2.18-2.05(1.0H，br m)，2.00-1.78(3.0H，m)，1.16-1.01(4.0H，m).MS[M+H]+＝563.
实施例41
1’-(4，8-二甲氧基-2-萘甲酰基)-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
根据实施例21中所述步骤合成该化合物，使用4，8-二甲氧基-2-萘甲酸代替8-环丙基-4-乙氧基-1，7-二氮杂萘-2-甲酸。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.41(1H，d，J＝2.2Hz)，8.23(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.71(1H，brs)，7.70(1H，d，J＝8.0Hz)，7.46(1H，t，J＝8.0Hz)，7.34(1H，d，J＝8.8Hz)，7.05(1H，d，J＝8.0Hz)，6.96(1H，br s)，4.39-4.19(1H，m)，3.98(3H，s)，3.96(3H，s)，3.63-3.20(3H，m)，2.99(2H，s)，2.13-1.73(4H，m).MS[M+H]+＝500.
实施例42
1’-(8-甲氧基-4-吗啉-4-基-2-萘甲酰基)-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
根据实施例21中所述步骤合成该化合物，使用4-吗啉代-8-甲氧基-2-萘甲酸代替8-环丙基-4-乙氧基-1，7-二氮杂萘-2-甲酸。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.42(1H，d，J＝2.4Hz)，8.24(1H，dd，J＝8.7Hz，2.4Hz)，7.89(1H，s)，7.71(1H，d，J＝8.7Hz)，7.49(1H，t，J＝8.3Hz)，7.36(1H，d，J＝8.3Hz)，7.11(1H，d，J＝1.5Hz)，7.02(1H，d，J＝8.3Hz)，4.33-4.3 1(1H，m)，3.96(3H，s)，3.85(4H，s)，3.47-3.37(4H，m)，3.03-2.99(6H，m)，2.01-1.81(4H，m).MS[M-H]-＝553.
实施例43
1’-[(8-甲氧基-4-苯基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
根据实施例2 1中所述步骤合成该化合物，使用4-苯基-8-甲氧基-2-喹啉甲酸代替8-环丙基-4-乙氧基-1，7-二氮杂萘-2-甲酸。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.42(1H，d，J＝2.0Hz)，8.24(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，7.59-7.54(7H，m)，7.39(1H，d，J＝9.0Hz)，7.35(1H，d，J＝9.0Hz)，7.28(1H，d，J＝8.0Hz)，4.35(1H，d，J＝12.0Hz)，3.99(3H，s)，3.78(1H，d，J＝12.0Hz)，3.53(1H，t，J＝12.0Hz)，3.38-3.27(1H，m)，3.00(2H，s)，2.10(1H，d，J＝13.2Hz)，2.00-1.82(3H，m).MS[M+H]+＝547.
实施例44
1’-[(8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
根据实施例21中所述步骤合成该化合物，使用8-环丙基-4-甲氧基-喹啉-2-甲酸代替8-环丙基-4-乙氧基-1，7-二氮杂萘-2-甲酸。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.42(1H，d，J＝2.0Hz)，8.24(1H，dd，J＝8.5Hz，2.0Hz)，7.94(1H，d，J＝8.0Hz)，7.49(1H，t，J＝8.0Hz)，7.36(1H，d，J＝8.5Hz)，7.25(1H，d，J＝7.3Hz)，7.20(1H，s)，4.37-4.34(1H，m)，4.07(3H，s)，3.91-3.88(1H，m)，3.53-3.50(1H，m)，3.07-3.01(3H，m)，2.12-2.09(1H，m)，2.00-1.85(3H，m)，1.08-1.05(2H，m)，0.81-0.78(2H，m).MS[M-H]-＝509.
实施例45
1’-[(4-乙氧基-8-乙基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
根据实施例21中所述步骤制备该化合物，使用8-环丙基-4-乙氧基喹啉-2-甲酸代替8-环丙基-4-乙氧基-1，7-二氮杂萘-2-甲酸。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.42(1H，d，J＝2.1Hz)，8.23(1H，dd，J＝8.4Hz，2.1Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.4Hz，2.6Hz)，7.48(1H，t，J＝8.3Hz)，7.35(1H，d，J＝8.3Hz)，7.24(1H，d，J＝2.3Hz），7.17(1H，s)，4.35-4.33(3H，m)，3.89-3.85(1H，m)，3.52-3.49(1H，m)，3.32-3.30(1H，m)，3.09-3.05(1H，m)，2.12-2.09(1H，m)，1.98-1.87(3H，m)，1.48(3H，t，J＝7.1Hz)，1.07(2H，dd，J＝8.0Hz，2.7Hz)，0.85-0.76(2H，m).MS[M-H]-＝523.
实施例46
1’-[(4-乙氧基-8-乙基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
根据实施例21中所述步骤制备该化合物，使用4-乙氧基-8-乙基喹啉-2-甲酸代替8-环丙基-4-乙氧基-1，7-二氮杂萘-2-甲酸。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.42(1H，d，J＝1.8Hz)，8.23(1H，dd，J＝8.8Hz，1.8Hz)，8.01(1H，d，J＝8.8Hz)，7.63(1H，d，J＝8.3Hz)，7.52(1H，t，J＝8.3Hz)，7.36(1H，d，J＝8.3Hz)，7.15(1H，s)，4.36-4.31(3H，m)，3.88-3.84(1H，m)，3.53-3.47(1H，m)，3.36-3.30(2H，m)，3.21-3.10(2H，m)，2.12-2.08(1H，m)，2.00-1.85(3H，m)，1.48(3H，t，J＝7.1Hz)，1.25(3H，t，J＝7.8Hz).MS[M-H]-＝511.
实施例47
1’-[(5，8-二氯-4-乙氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
根据实施例2 1中所述步骤制备该化合物，使用5，8-二氯-4-乙氧基喹啉-2-甲酸代替8-环丙基-4-乙氧基-1，7-二氮杂萘-2-甲酸。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.42(1H，d，J＝2.5Hz)，8.36(1H，dd.J＝8.8Hz，2.5Hz)，7.91(1H，d，J＝8.3Hz)，7.63(1H，d，J＝8.3Hz)，7.36(1H，d，J＝8.8Hz)，4.40-4.30(3H，m)，3.85-3.75(1H，m)，3.55-3.25(2H，m)，3.01(2H，s)，2.15-1.85(4H，m)，1.48(3H，t，J＝6.8Hz).MS[M+H]+＝553.
实施例48
1’-[(1，5-二甲氧基异喹啉-7-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
根据实施例21中所述步骤制备该化合物，使用1，5-二甲氧基异喹啉-7-甲酸代替8-环丙基-4-乙氧基-1，7-二氮杂萘-2-甲酸。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.42(1H，d，J＝2.0Hz)，8.24(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，8.05(1H，d，J＝6.0Hz)，7.72(1H，s)，7.51(1H，d，J＝6.0Hz)，7.33(1H，d，J＝8.0Hz)，7.20(1H，s)，5.00(1H，br s)，4.32(1H，br s)，4.05(3H，s)，4.00(3H，s)，3.58-3.21(3H，m)，2.99(2H，s)，2.15-1.80(4H，m).MS[M+H]+＝501.
实施例49
1’-[(1-环丙基-5-乙氧基异喹啉-7-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
根据实施例21中所述步骤制备该化合物，使用1-环丙基-5-乙氧基异喹啉-7-甲酸代替8-环丙基-4-乙氧基-1，7-二氮杂萘-2-甲酸。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.43-8.40(1H，m)，8.35(1H，dd，J＝6.0，2.0Hz)，8.24(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，8.05(1H，br s)，7.75(1H，d，J＝6.0Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.16(1H，br s)，4.32(1H，br s)，4.26(2H，q，J＝6.8Hz)，3.59-3.19(3H，m)，2.99(2H，s)，2.94-2.86(1H，m)，2.14-1.80(4H，m)，1.46(3H，t，J＝6.8Hz)，1.13-1.03(4H，m).MS[M+H]+＝525.
实施例50
5-{1’-[(1-环丙基-5-乙氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}四唑-1-基化钠
根据实施例1 8中所述步骤将实施例49的化合物转化为其盐。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：8.38(1H，d，J＝5.6Hz)，8.34(1H，d，J＝2.2Hz)，8.19(1H，dd，J＝8.5Hz，2.2Hz)，8.08(1H，s)，7.77(1H，d，J＝5.6Hz)，720(1H，s)，7.13(1H，d，J＝8.5Hz)，4.40-429(3H，m)，3.61-3.27(4H，m)，2.93(2H，s)，2.18-1.78(4H，m)，1.49(3H，t，J＝7.0Hz)，1.18-1.05(4H，m).ESI-MS Found：m/z：525 [M+H]+.
实施例51
1’-{[1-环丙基-5-(2-羟基乙氧基)异喹啉-7-基)羰基}-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
根据实施例21中所述步骤制备该化合物，使用1-环丙基-5-(2-羟基乙氧基)异喹啉-7-甲酸代替8-环丙基-4-乙氧基-1，7-二氮杂萘-2-甲酸。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.42(1H，d，J＝2.0Hz)，8.36(1H，d，J＝6.0Hz)，8.24(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，8.05(1H，s)，7.85(1H，d，J＝6.0Hz)，7.33(1H，d，J＝8.8Hz)，7.18(1H，s)，5.00(1H，br s)，4.32(1H，br s)，4.24-4.18(2H，m)，3.88-3.80(2H，m)，3.58-3.21(3H，m)，2.99(2H，s)，2.90(1H，br s)，2.15-1.80(4H，m)，1.15-1.03(4H，m).MS[M+H]+＝541.
实施例52
1’-[(4-环丙基-8-乙氧基异喹啉-6-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
根据实施例21中所述步骤制备该化合物，使用4-环丙基-8-乙氧基异喹啉-6-甲酸代替8-环丙基-4-乙氧基-1，7-二氮杂萘-2-甲酸。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.37(1H，s)，8.42(1H，d，J＝2.2Hz)，8.32(1H，s)，8.23(1H，dd，J＝8.8Hz，2.2Hz)，7.84(1H，s)，7.33(1H，d，J＝8.8Hz)，7.09(1H，s)，4.4-4.2(3H，m)，3.6-.3.1(3H，m)，3.00(2H，s)，2.35-2.25(1H，m)，2.15-1.80(4H，m)，1.47(3H，t，J＝6.83Hz)，1.10-1.00(2H，m)，0.80-0.70(2H，m).MS[M+H]+＝525.
实施例53
1’-[(4-环丙基-8-甲氧基喹啉-6-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
根据实施例2 1中所述步骤制备该化合物，使用4-环丙基-8-甲氧基喹啉-6-甲酸代替8-环丙基-4-乙氧基-1，7-二氮杂萘-2-甲酸。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.72(1H，d，J＝4.6Hz)，8.42(1H，d，J＝2.3Hz)，8.24(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)，7.94(1H，d，J＝1.2Hz)，7.34(1H，d，J＝8.7Hz)，7.19(1H，d，J＝4.6Hz)，7.17(1H，d，J＝1.2Hz)，4.33(1H，br s)，3.97(3H，s)，3.65-3.16(3H，m)，3.00(2H，s)，2.57-2.45(1H，m)，2.16-1.79(4H，m)，1.18-1.12(2H，m)，0.89-0.81(2H，m).MS[M+H]+＝511.
实施例54
5-{1’-[(1-环丙基-5-乙氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸钠
根据″参考例37″和″实施例39″中所述步骤制备该化合物。使用1-环丙基-5-乙氧基-异喹啉-7-甲酸代替1-环丙基-5-甲氧基-异喹啉-7-甲酸。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.90(1H，d，J＝1.7Hz)，8.74(1H，d，J＝2.4Hz)，8.35(1H，d，J＝5.9Hz)，8.29-8.27(1H，m)，8.05(1H，br s)，7.99-7.95(2H，m)，7.74(1H，d，J＝5.9Hz)，7.23(1H，d，J＝9.0Hz)，7.17(1H，br s)，4.32(1H，br s)，4.26(2H，q，J＝7.0Hz)，3.59-3.44(1H，m)，3.35-3.23(2H，m)，2.95-2.86(1H，m)，2.95(2H，s)，2.16-1.78(4H，m)，1.46(3H，t，J＝7.0Hz)，1.15-1.02(4H，m).MS[M+H]+＝578，[M+Na]+＝600.
实施例55
5-{1’-[(8-环丙基-4-甲氧基-喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸钠
将5-{1’-[(8-环丙基-4-甲氧基-喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸(3.53g，6.26mmol)悬浮在H2O(35mL)中，在0℃添加1N NaOH(6.26mL)。得到的溶液通过ODS柱色谱法纯化(洗脱剂： H2O/MeOH＝10/0到40/60)，得到5-{1’-[(8-环丙基-4-甲氧基-喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸钠，为无色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.91(1.0H，d，J＝1.7Hz)，8.74(1.0H，d，J＝2.4Hz)，8.30-8.28(1.0H，m)，7.98-7.93(3.0H，m)，7.49(1.0H，dd，J＝8.5，7.3Hz)，7.27-7.23(2.0H，m)，7.20(1.0H，s)，4.43-4.30(1.0H，m)，4.07(3.0H，s)，3.94-3.85(1.0H，m)，3.61-3.46(1.0H，m)，3.35-3.27(1.0H，m)，3.12-3.03(1.0H，m)，2.97(2.0H，s)，2.17-2.06(1.0H，m)，2.04-1.79(3.0H，m)，1.15-1.03(2.0H，m)，0.89-0.69(2.0H，m).MS[M+Na]+＝586.
实施例56
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-吡唑-4-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
根据实施例12中所述步骤制备该化合物，但是使用吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替吡啶-3-硼酸1’，3’-丙二醇环状酯。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.97(1H，d，J＝2.0Hz)，7.83(2H，s)，7.75(1H，d，J＝8.4Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.4，8.0Hz)，7.16(1H，s)，7.07(1H，d，J＝8.0Hz)，7.02(1H，d，J＝8.4Hz)，4.55-4.62(1H，m)，4.07(3H，s)，4.03(3H，s)，4.00-4.20(1H，m)，3.50-3.70(1H，m)，3.30-3.45(1H.m)，2.82(1H，d，J＝16.8Hz)，2.76(1H，d，J＝16.8Hz)，2.18-2.30(1H，m)，2.00-2.12(1H，m)，1.75-2.00(2H，m).MS[M+H]+＝499.
实施例57
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
根据实施例12中所述步骤制备该化合物，但是使用1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替吡啶-3-硼酸1’，3’-丙二醇环状酯。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.93(1H，d，J＝2.0Hz)，7.75(1H，d，J＝8.0Hz)，7.71(1H，s)，7.62(1H，dd，J＝8.8，1.2Hz)，7.58(1H，s)，745.(1H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.17(1H，s)，7.06(1H，d，J＝8.0Hz)，7.01(1H，d，J＝8.8Hz)，4.50-4.62(1H，m)，4.00-4.20(1H，m)，4.07(3H，s)，4.02(3H，s)，3.93(3H，s)，3.50-3.70(1H，m)，3.30-3.45(1H.M)，2.83(1H，d，J＝16.8Hz)，2.76(1H，d，J＝16.8Hz)，2.15-2.30(1H，m)，2.00-2.15(1H，m)，1.70-1.95(2H，m).MS[M+H]+＝513.
实施例58
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
根据实施例10中所述步骤制备该化合物，但是使用硫代吗啉-1，1-二氧化物代替5-氨基-1-甲基-1H-吡唑。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.76(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.4，8.0Hz)，7.37(1H，d，J＝2.8Hz)，7.17(1H，s)，7.17(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.07(1H，dd，J＝8,0，1.2Hz)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，4.50-4.65(1H，m)，4.10-4.20(1H，m)，4.08(3H，s)，4.03(3H，s)，3.70-3.80(4H，m)，3.50-3.70(1H.m)，3.30-3.40(1H.m)，3.10-3.20(4H.m)，2.80(1H，d，J＝16.8Hz)，2.74(1H，d，J＝16.8Hz)，2.20-2.30(1H，m)，2.10-2.20(1H，m)，1.80-1.95(2H，m).MS[M+H]+＝566.
实施例59
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(3-氧代哌嗪-1-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
将1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[(4-羟基甲基)-3-氧代哌嗪-1-基)]螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮(220mg，0.393mmol)溶于MeOH(10mL)，向其中添加28％NH3水溶液(5mL)。搅拌11小时后，真空除去溶剂。残余物通过硅胶薄层色谱法纯化(只用EtOAc，然后使用CHCl3/MeOH＝9/1)获得目标化合物，为黄色泡沫。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.77(1H，dd，J＝8.8，1.2Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.8，8.0Hz)，7.36(1H，d，J＝3.2Hz)，7.19(1H，s)，7.15(1H，dd，J＝8.8，3.2Hz)，7.08(1H，dd，J＝8,0，1.2Hz)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，6.14(1H，br s)，4.50-4.65(1H，m)，4.10-4.20(1H，m)，4.08(3H，s)，4.03(3H，s)，3.82(2H，s)，3.50-3.60(1H.m)，3.45-3.50(2H.m)，3.30-3.45(3H.m)，2.79(1H，d，J＝16.8Hz)，2.74(1H，d，J＝16.8Hz)，2.10-2.20(1H，m)，2.00-2.10(1H，m)，1.80-1.95(2H，m).MS[M+H]+＝531.
实施例60
1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(4H-1，2，4-三唑-3-基氨基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
将1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮(27.0mg，0.0419mmol)溶于CHCl3(1mL)，向其中添加TFA(1mL)和乙烷-1，2-二胺(35.0mg，0.583mmol)。在室温搅拌16小时后，反应混合物用CHCl3和1N NaOH水溶液稀释。水层用CHCl3提取，合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤除去干燥剂，滤液经减压浓缩。残余物通过硅胶薄层色谱法纯化(CHCl3/MeOH＝9/1)获得目标化合物，为黄色泡沫。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(1H，d，J＝2.8Hz)，7.93(1H，s)，7.76(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.4，8.4Hz)，7.19(1H，br s)，7.11(1H，s)，7.08(1H，d，J＝8.4，1.2Hz)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，4.50-4.60(1H，m)，4.08(3H，s)，4.03(3H，s)，3.90-4.10(1H，m)，3.50-3.65(1H，m)，3.25-3.40(1H.m)，2.73(1H，d，J＝16.8Hz)，2.68(1H，d，J＝16.8Hz)，2.15-2.30(1H，m)，1.95-2.10(1H，m)，1.50-1.90(2H，m).MS[M+H]+＝515.
实施例61
1’-[(4-羟基-8-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
根据实施例17中所述步骤制备该化合物，使用4-羟基-8-甲氧基喹啉-2-甲酸代替4，8-二-甲氧基喹啉-2-甲酸。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.59(1H，s)，8.42(1H，d，J＝2.0Hz)，8.24(1H，dd，J＝8.5Hz，J＝2.0Hz)7.67-7.58(1H，m)，7.33(1H，d，J＝8.5Hz)，7.30-7.23(2H，m)，6.02(1H，m)，4.27-4.14(1H，m)，3.98(3H，s)，3.48-3.15(3H，m)，2.96(2H，s)，2.14-2.03(1H，m)，2.01-1.78(3H，m).MS[M+H+]＝487.
实施例62
1’-[(8-羟基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
根据实施例17中所述步骤制备该化合物，使用8-羟基-4-甲氧基喹啉-2-甲酸代替4，8-二甲氧基喹啉-2-甲酸。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.51(1H，br s)，8.43(1H，d，J＝2.3Hz)，8.30(1H，d，J＝2.3Hz)，8.24(1H，dd，J＝8.0，2.3Hz)，7.55(1H，d，J＝8.0Hz)，7.42(1H，t，J＝8.0Hz)，7.34(1H，d，J＝8.0Hz)，7.14(1H，s)，7.11(1H，d，J＝8.0Hz)，4.36-4.33(1H，m)，4.06(3H，s)，3.58-3.55(1H，m)，3.48-3.26(2H，m)，3.00(2H，s)，2.14-2.10(1H，m)，2.00-1.81(3H，m).
实施例63
1-[(8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6’-(1H-四唑-5-基)螺[哌啶-4，2’-硫杂苯并二氢吡喃]-4’-酮
根据实施例45中所述步骤制备该化合物，但是使用6’-(1H-四唑-5-基)螺[哌啶-4，2’-硫杂苯并二氢吡喃]-4’(3’H)-酮代替6’-(1H-四唑-5-基)螺[哌啶-4，2’-硫杂苯并二氢吡喃]-4’(3’H)-酮。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.62-8.60(1.0H，m)，8.14(1.0H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.94(1.0H，d，J＝8.3Hz)，7.64(1.0H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，7.51-7.46(1.0H，m)，7.25(1.0H，d，J＝7.3Hz)，7.21(1.0H，d，J＝1.5Hz)，4.36-4.28(1.0H，m)，4.07(3.0H，s)，3.94-3.85(1.0H，m)，3.52-3.42(1.0H，m)，3.40-3.25(1.0H，m)，3.19(1.0H，d，J＝17.0Hz)，3.15(1.0H，d，J＝17.0Hz)，3.11-3.01(1.0H，m)，2.10-1.81(4.0H，m)，1.10-1.03(2.0H，m)，0.88-0.72(2.0H，m)._MS[M+H]+＝527.
实施例64
6’-叔丁基-1-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[哌啶-4，2’-吡喃并[2，3-c]吡啶]-4’(3’H)-酮
根据实施例1中所述步骤制备该化合物，使用6’-叔丁基螺[哌啶-4，2’-吡喃并[2，3-c]吡啶]-4’(3’H)-酮代替N-(4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基)乙酰胺，使用4，8-二甲氧基喹啉-2-甲酸代替4-甲氧基喹啉-2-甲酸。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.49(1H，d，J＝1.0Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.0，1.1Hz)，7.64(1H，d，J＝1.0Hz)，7.47(1H，t，J＝8.0Hz)，7.19(1H，s)，7.08(1H，dd，J＝8.0，1.1 Hz)，4.65-4.57(1H，m)，4.23-4.15(1H，m)，4.08(3H，s)，4.03(3H，s)，3.66-3.33(2H，m)，2.90-2.76(2H，m)，2.24-1.83(4H，m)，1.36(9H，s).MS(M+H)+＝490.
实施例65
5-{1’-[(8-环丙基-4-乙氧基-1，7-二氮杂萘-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸钠
根据″参考例37″和″实施例39″中所述步骤制备该化合物。使用8-环丙基-4-乙氧基-1，7-二氮杂萘-2-甲酸代替1-环丙基-5-甲氧基-异喹啉-7-甲酸。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.91(1H，d，J＝1.5Hz)，8.75(1H，d，J＝2.4Hz)，8.41(1H，d，J＝5.6Hz)，8.30-8.28(1H，m)，8.00-7.96(2H，m)，7.71(1H，d，J＝5.6Hz)，7.36(1H，s)，7.25(1H，d，J＝9.3Hz)，4.41-4.31(1H，m)，4.37(2H，q，J＝7.0Hz)，3.79-3.71(1H，m)，3.58-3.40(2H，m)，339-3.27(1H，m)，2.97(2H，s)，2.16-2.09(1H，m)，2.03-1.79(3H，m)，1.47(3H，t，J＝7.0Hz)，1.14-1.07(4H，m).MS[M+Na]+＝601.
实施例66
2-{1’-[(1-环丙基-5-甲氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基异烟酸钠
根据参考例37和实施例39中所述步骤制备该化合物。使用2-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶)-6-基]异烟酸甲基酯代替5-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶)-6-基]烟酸甲基酯。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.54(1H，dd，J＝4.9，0.7Hz)，8.41(1H，d，J＝2.4Hz)，8.35(1H，d，J＝5.9Hz)，8.31(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.15(1H，s)，8.07(1H，s)，7.73(1H，dd，J＝5.9，0.7Hz)，7.59(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz)，7.22-7.18(2H，m)，4.42-4.23(1H，br m)，4.01(3H，s)，3.64-3.43(1H，br m)，3.38-3.23(2H，m)，2.95-2.87(1H，brm)，2.95(2H，s)，2.16-2.04(1H，br m)，2.01-1.80(3H，m)，1.15-1.04(4H，m).MS[M+Na]+＝586.
实施例67
2-{1’-[(1-环丙基-5-乙氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}异烟酸钠
根据″参考例37″和″实施例39″中所述步骤制备该化合物。使用2-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶)-6-基]异烟酸甲基酯和1-环丙基-5-乙氧基-异喹啉-7-甲酸分别代替5-[4-氧代-螺(苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶)-6-基]烟酸甲基酯和1-环丙基-5-甲氧基-异喹啉-7-甲酸。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.54(1H，dd，J＝4.9，0.7Hz)，8.41(1H，d，J＝2.2Hz)，8.35(1H，d，J＝5.9Hz)，8.31(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.16-8.14(1H，m)，8.05(1H，s)，7.74(1H，dd，J＝5.9，0.7Hz)，7.59(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz)，7.20(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，s)，4.38-4.24(1H，m)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，3.60-3.44(1H，br m)，3.33-3.31(2H，m)，2.95-2.86(1H，m)，2.95(2H，s)，2.18-2.05(1H，br m)，2.00-1.80(3H，m)，1.46(3H，t，J＝7.1Hz)，1.16-1.03(4H，m).MS [M+Na]+＝600.
实施例68
4，8-二甲氧基-2-({6-[(甲氧基羰基)氨基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-1’-基}羰基)喹啉盐酸盐
根据实施例30中所述步骤制备该化合物的游离形式，但是使用6-氨基-1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮和氯甲酸甲基酯代替6-(哌嗪-1-基)-1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮和Ac2O。然后根据实施例2中所述步骤将该物质转化为HCl盐。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.65(1H，s)，7.84(1H，s)，7.73-7.53(3H，m)，7.36-7.25(2H，m)，7.06(1H，d，J＝9.0Hz)，4.34-4.18(1H，m)，4.10(3H，s)，3.97(3H，s)，3.69-3.26(3H，m)，3.64(3H，s)，2.86(2H，s)，2.10-1.71(4H，m).MS[M+H]+＝506.
实施例69
2-{1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}-2-甲基丙酸
将2-{1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}-2-甲基丙酸苄基酯(830mg)溶于25mL的MeOH中，使用100mg的10％Pd/C在1.5个大气压下氢化5小时。混合物经过滤，滤液经浓缩，并在制备性SiO2 PTC上纯化(CHCl3/MeOH＝10∶1)，得到目标化合物，为无色的无定型固体。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)，7.93(1H，s)，7.88(1H，d，J＝2.3Hz)，7.81(1H，d，J＝8.8Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.8Hz，2.3Hz)，7.55(1H，t，J＝8.2Hz)，7.27(1H，J＝8.2Hz)，7.17(1H，s)，7.10(1H，d，J＝8.2Hz)，4.5-4.6(1H，m)，4.15(3H，s)，4.06(3H，s)，3.3-3.7(3H，m)，2.90(1H，d，J＝16.5Hz)，2.84(1H，d，J＝16.5Hz)，1.9-2.3(4H，m).MS[M+H]+＝519.
实施例70
1’-[(1，5-二甲氧基异喹啉-3-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
根据实施例17制备该化合物，使用1，5-二甲氧基异喹啉-3-甲酸代替4，8-二甲氧基喹啉-2-甲酸。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.42(1H，d，J＝2.2Hz)，8.23(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.80(1H，d，J＝0.7Hz)，7.73(1H，dt，J＝8.2，0.7Hz)，7.61(1H，t，J＝8.2Hz)，7.35(1H，d，J＝8.8Hz)，7.29(1H，d，J＝8.2Hz)，4.30(1H，d，J＝12.4Hz)，4.05(3H，s)，3.99(3H，s)，3.90(1H，d，J＝12.4Hz)，3.49(1H，t，J＝12.4Hz)，3.30-3.28(1H，m)，3.00(2H，s)，2.05-1.89(4H，m).MS[M+H]+＝501.
实施例71
5-{1’-[(1-环丙基-5-甲氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸
根据实施例36中所述步骤制备该化合物，但是使用1-(1-环丙基-5-甲氧基-异喹啉-7-羰基)-1H-咪唑代替(8-环丙基-4-甲氧基-喹啉-2-基)-咪唑-1-基-甲酮。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.03-8.99(2H，m)，8.40-8.37(1H，m)，8.36(1H，d，J＝5.9Hz)，8.08-8.02(3H，m)，7.73(1H，d，J＝5.9Hz)，7.25(1H，d，J＝9.5Hz)，7.19(1H，s)，4.40-4.28(1H，br m)，4.01(3H，s)，3.64-3.18(3H，m)，3.00-2.86(1H，m)，2.96(2H，s)，2.17-2.03(1H，br m)，1.99-1.79(3H，m)，1.16-1.01(4H，m).MS[M+H]+＝564.
根据实施例17中所述步骤制备实施例72-74中的化合物。
实施例72
1’-{[4-(二氟甲氧基)-8-甲氧基喹啉-2-基)羰基}-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.42(1H，s)，8.25(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.71(1H，t，J＝72.4Hz)，7.66-7.62(2H，m)，7.48(1H，s)，7.37-7.32(2H，m)，4.32(1H，m)，3.97(3H，s)，3.75(1H，m)，3.50(1H，m)，3.37-3.34(1H，m)，3.01(2H，s)，2.11(1H，m)，1.97-1.84(3H，m).
实施例73
1’-[4-(2-羟基乙氧基)-8-甲氧基-2-萘甲酰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.42(1H，d，J＝2.2Hz)，8.23(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.81(1H，d，J＝8.5Hz)，7.71(1H，s)，7.46(1H，t，J＝8.0Hz)，7.34(1H，d，J＝8.8Hz)，7.04(1H，d，J＝7.6Hz)，6.96-6.96(1H，s)，4.37-4.24(1H，m)，4.17(2H，t，J＝4.8Hz)，3.96(3H，s)，3.84(2H，t，J＝4.9Hz)，3.69-3.23(3H，m)，2.99(2H，s)，2.14-1.74(4H，m).
实施例74
1’-{[2-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-4-基]羰基}-6-(2H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.41(1H，d，J＝2.2Hz)，8.23(1H，d，J＝8.5Hz)，8.13-8.11(2H，m)，7.86-7.80(4H，m)，7.62(1H，t，J＝7.4Hz)，7.34(1H，t，J＝9.0Hz)，7.13(1H，t，J＝9.0Hz)，4.48(1H，d，J＝11.5Hz)，3.89-3.86(6H，m)，3.39-3.36(2H，m)，3.20-3.16(1H，m)，3.01-2.99(2H，m)，2.16(1H，d，J＝13.9Hz)，1.90-1.85(3H，m).MS[M+H]+＝577.
实施例75
5-{1’-[(1-环丙基-5-甲氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸甲基酯
将1-环丙基-5-甲氧基-异喹啉-7-甲酸(900mg，3.70mmol)、5”-{4-氧代螺-[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸甲基酯二盐酸盐(1.89g，4.44mmol)、EDCI(852mg，4.44mmol)、HOBT(675mg，4.44mmol)和TEA(2.06mL，14.8mmol)悬浮在DMF(500mL)中，在室温搅拌16小时。去溶剂后，残余物用CHCl3和H2O稀释。层用CHCl3提取，合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤除去干燥剂，滤液经减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/EtOAc＝10/0到0/10)获得目标化合物，为浅黄色泡沫。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.19(1.0H，d，J＝2.2Hz)，8.99(1.0H，d，J＝2.2Hz)，8.48(1.0H，dd，J＝2.2，2.2Hz)，8.41(1.0H，d，J＝5.9Hz)，8.16(1.0H，d，J＝2.2Hz)，8.01(1.0H，s)，7.83-7.79(2.0H，m)，7.19(1.0H，d，J＝8.5Hz)，7.01(1.0H，s)，4.75-4.51(1.0H，br m)，4.04(3.0H，s)，3.99(3.0H，s)，3.91-3.30(3.0H，m)，2.85(2.0H，s)，2.69-2.63(1.0H，m)，2.37-2.03(2.0H，m)，1.93-1.54(2.0H，m)，1.29-1.22(2.0H，m)，1.16-1.09(2.0H，m).MS[M+H]+＝578.
实施例76
5-{1’-[(8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸钠1-氧化物
根据实施例39制备该化合物，代替使用8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-甲酸和4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸甲基酯1-氧化物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.47(1H，dd，J＝1.7，1.7Hz)，8.30(1H，dd，J＝1.7，1.0Hz)，8.00-7.97(2H，m)，7.94(1H，dd，J＝8.2，1.7Hz)，7.84(1H，dd，J＝1.7，1.0Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.2，7.6Hz)，7.27-7.22(2H，m)，7.20(1H，s)，4.40-4.31(1H，m)，4.07(3H，s)，3.93-3.84(1H，m)，3.57-3.46(1H，m)，3.38-3.27(1H，m)，3.12-3.03(1H，m)，2.97(2H，s)，2.15-2.07(1H，m)，2.02-1.79(3H，m)，1.14-1.03(2H，m)，0.87-0.71(2H，m).MS[M+Na]+＝602.
实施例77
5-{1’-[(8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}-1-甲基-2-氧代-1，2--二氢吡啶-3-甲酸钠
将5-{1’-[(8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(210mg，0.345mmol)悬浮在MeOH(2ml)和THF(2ml)中，向其中添加1N NaOH(0.5ml)。在室温搅拌20小时后，得到的固体经过滤，用THF洗涤并干燥，获得目标化合物，为浅黄色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.08(1H，d，J＝2.4Hz)，7.96(1H，d，J＝2.4Hz)，7.94(1H，d，J＝8.4Hz)，7.83(1H，d，J＝2.4Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.4，7.3Hz)，7.25(1H，d，J＝7.3Hz)，7.21-7.17(2H，m)，4.40-4.31(1H，m)，4.07(3H，s)，3.93-3.83(1H，m)，3.56-3.46(1H，m)，3.49(3H，s)，3.38-3.25(1H，m)，3.12-3.03(1H，m)，2.94(2H，s)，2.14-2.06(1H，m)，2.01-1.78(3H，m)，1.14-1.02(2H，m)，0.88-0.72(1H，m).MS [M+H]+＝594.
根据实施例39中所述步骤制备以下的实施例78-82中的化合物。
实施例78
5-(1’-[(1-环丙基-5-甲氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}-2-氟苯甲酸钠
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.35(1H，d，J＝5.9Hz)，8.07(1H，s)，7.88(1H，d，J＝2.4Hz)，7.85(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，7.75-7.70(2H，m)，7.48-7.42(1H，m)，7.20-7.16(2H，m)，7.04(1H，dd，J＝9.8，8.5Hz)，4.33(1H，br s)，4.01(3H，s)，3.62-3.44(2H，br m)，3.33-3.31(1H，m)，2.95-2.87(1H，m)，2.93(2H，s)，2.16-2.05(1H，br m)，2.00-1.77(3H，m)，1.15-1.04(4H，m).MS[M+Na]+＝603.
实施例79
4-{1’-[(8-环丙基-4-乙氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}吡啶-2-甲酸钠
1H-NMR(400MHz， DMSO-d6)δ：8.49(1H，d，J＝5.1Hz)，8.19(1H，s)，8.08(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.3，1.2Hz)，7.62(1H，dd，J＝5.1，2.0Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.3，7.3Hz)，7.27(1H，d，J＝8.5Hz)，7.24(1H，dd，J＝7.3，1.2Hz)，7.17(1H，s)，4.39-4.32(1H，m)，4.34(2H，q，J＝7.0Hz)，3.92-3.81(1H，m)，3.56-3.47(1H，m)，3.41-3.26(1H，m)，3.12-3.04(1H，m)，2.98(2H，s)，2.15-2.08(1H，m)，2.02-1.80(3H，m)，1.47(3H，t，J＝7.0Hz)，1.12-1.03(2H，m)，0.88-0.71(2H，m).MS[M+Na]+＝600.
实施例80
2-{1’-[(8-环丙基-4-乙氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}异烟酸钠
Na*
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.69(1H，d，J＝1.7Hz)，8.36(1H，d，J＝5.9Hz)，8.07(1H，s)，8.02-7.90(4H，m)，7.73(1H，d，J＝5.9Hz)，7.24(1H，d，J＝8.3Hz)，7.19(1H，s)，4.40-4.29(1H，br m)，4.01(3H，s)，3.64-3.44(2H，br m)，3.32-3.30(1H，m)，2.95-2.87(1H，m)，2.95(2H，s)，2.17-2.04(1H，br m)，2.01-1.79(3H，m)，1.16-1.04(4H，m).MS[M+Na]+＝586.
实施例81
2-{1’-[(8-环丙基-4-乙氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}异烟酸钠
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.54(1H，d，J＝4.9Hz)，8.41(1H，d，J＝2.4Hz)，8.30(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，8.16(1H，s)，7.95(1H，dd，J＝8.7，1.0Hz)，7.60(1H，d，J＝4.9Hz)，7.48(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.26-7.20(2H，m)，7.17(1H，s)，4.40-4.30(1H，m)，4.34(2H，q，J＝6.9Hz)，3.91-3.82(1H，m)，3.56-3.47(1H，m)，3.34-3.30(1H，m)，3.12-3.03(1H，m)，2.97(2H，s)，2.16-2.07(1H，m)，2.03-1.79(3H，m)，1.47(3H，t，J＝6.9Hz)，1.13-1.03(2H，m)，0.86-0.73(2H，m).MS[M+Na]+＝600.
实施例82
4-{1’-[(1-环丙基-5-甲氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}吡啶-2-甲酸钠
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.48(1H，dd，J＝5.4，0.7Hz)，8.35(1H，d，J＝5.4Hz)，8.15(1H，d，J＝1.2Hz)，8.09-8.07(2H，m)，8.05(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.73(1H，dd，J＝5.4，0.7Hz)，7.60(1H，dd，J＝5.4，2.4Hz)，7.25(1H，d，J＝8.8Hz)，7.19(1H，s)，4.394.28(1H，br m)，4.01(3H，s)，3.62-3.45(1H，br m)，3.34-3.31(2H，m)，2.96-2.87(1H，m)，2.96(2H，s)，2.17-2.05(1H，br m)，2.00-1.80(3H，m)，1.15-1.03(4H，m).MS[M+Na]+＝586.
实施例83
5-(1’-{[8-环丙基-4-(2-羟基乙氧基)喹啉-2-基]羰基}-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基)烟酸
根据实施例40制备该化合物，但是使用5-(1’-{[8-环丙基-4-(2-羟基乙氧基)喹啉-2-基]羰基}-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基)烟酸甲基酯代替3-{1’-[(1-环丙基-5-甲氧基-异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}苯甲酸甲基酯。
1H-NMR.(400MHz，DMSO-d6)δ：9.08(1H，d，J＝22Hz)，9.02(1H，d，J＝2.2Hz)，8.41(1H，dd，J＝2.2，2.2Hz)，8.07-8.02(3H，m)，7.49(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，7.29-7.23(2H，m)，7.18(1H，s)，5.04(1H，br s)，4.37-4.28(3H，m)，3.90-3.82(3H，m)，3.57-3.46(1H，m)，3.37-3.27(1H，m)，3.11-3.04(1H，m)，2.98(2H，s)，2.13-1.73(4H，m)，1.09-1.05(2H，m)，0.87-0.73(2H，m).MS[M+H]+＝594.
实施例84
4-(1’-{[8-环丙基-4-(2-羟基乙氧基)喹啉-2-基]羰基}-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基)吡啶-2-甲酸
根据实施例40制备该化合物，但是使用4-(1’-{[8-环丙基-4-(2-羟基乙氧基)喹啉-2-基]羰基}-4-氧代-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基)吡啶-2-甲酸甲基酯代替3-{1’-[(1-环丙基-5-甲氧基-异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}苯甲酸甲基酯。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.71(1H，d，J＝5.1Hz)，8.26-8.23(1H，br m)，8.14-8.12(2H，brm)，8.04(1H，d，J＝8.3Hz)，7.93(1H，d，J＝5.1Hz)，7.51-7.46(1H，m)，7.30(1H，d，J＝9.0Hz)，7.24(1H，d，J＝7.3Hz)，7.18(1H，s)，5.04(1H，br s)，4.39-4.31(1H，m)，4.31-4.26(2H，m)，3.89-3.82(3H，bra m)，3.63-3.41(1H，m)，3.42-3.19(1H，m)，3.12-3.03(1H，m)，2.99(2H，s)，2.17-1.72(4H，m)，1.10-1.02(2H，m)，0.87-0.72(2H，m).MS[M+H]+＝594.
实施例85
6-叔丁基-1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮
根据实施例1制备该化合物，但是使用6-叔丁基螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮TFA盐和4，8-二甲氧基喹啉-2-甲酸代替4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基乙酰胺TFA盐和4-甲氧基喹啉-2-甲酸。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.87(1H，d，J＝2.7Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.5，1.2Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.3，7.8Hz)，7.18(1H，s)，7.07(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，6.95(1H，d，J＝8.5 Hz)，4.62-4.54(1H，m)，4.19-4.08(1H，m)，4.08(3H，s)，4.03(3H，s)，3.68-3.56(1H，m)，3.42-3.33(1H，m)，2.84-2.69(2H，m)，2.25-2.17(1H，m)，2.10-2.02(1H，m)，1.91-1.82(2H，m)，1.29(9H，s).MS [M+H]+＝489.
参考例1：N-(4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}乙酰胺TFA盐
将24.8 g的4-甲氧基乙酰苯胺、37.3mL的乙酰氯和250mL的CH2Cl2的混合物回流直到不溶性固体溶解，然后冷却到0℃。向其中逐步添加70.0g的AlCl3，然后将混合物加热回流5小时。将反应混合物倾入到500mL的水和冰中，搅拌30分钟。过滤收集得到的沉淀物，用水洗涤并真空干燥，获得23.5g的5-乙酰基氨基-2-羟基苯乙酮。将9.96g的N-Boc-哌啶-4-酮、4.17mL的吡咯烷和75mL的MeOH添加到9.66g的产物中，加热回流13小时。反应混合物经浓缩，将冷的MeOH添加到残余物中，不溶性固体通过过滤被取出并干燥真空，获得16.3g的N-{1’-[(叔丁氧基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}乙酰胺。在0℃冷却的TFA(43mL)被缓慢添加到16.1g的产物中，在室温搅拌1小时。反应混合物经浓缩，仍保留在其中的TFA通过与添加到其中的甲苯共蒸馏除去，将50mL的Et2O添加到残余物中。得到的不溶性固体通过过滤被取出，用Et2O/EtOAc洗涤(1/2)，并干燥真空，获得N-{4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}乙酰胺TFA盐。
参考例2：4，8-二甲氧基喹啉-2-甲酸
在0℃，在30分钟内，将145.6g的亚乙酰基二甲酸二甲基酯滴加到123.15g的2-甲氧基苯胺在MeOH(600mL)中的溶液中。混合物在室温搅拌过夜，在30分钟内将得到的溶液添加到在235℃(内温)加热的700mL的Ph2O中。然后将其另外加热30分钟。冷却到室温后，反应混合物用700mL的甲苯和700mL的正己烷稀释，在0℃搅拌3小时。得到的沉淀物通过过滤被取出，用MeOH洗涤，得到134g的4-羟基-8-甲氧基喹啉-2-甲酸甲基酯，为灰白色固体。
将19.76g的碳酸钾和100mL的DMF添加到22.2g的产物中，然后向其中添加8.90mL的碘甲烷，在室温搅拌过夜。反应混合物用200mL的水稀释，在0℃搅拌1小时。得到的沉淀物通过过滤被取出，并在70℃真空干燥，获得21.0g的4，8-二甲氧基喹啉-2-甲酸甲基酯。
将15.3g的产物溶于400mL的MeOH中，在0℃向其中添加24.7mL的5N NaOH水溶液，混合物在室温搅拌过夜。将其冷却到0℃，向其中滴加20.7mL的6N HCl水溶液，反应溶液经浓缩。向残余物中添加水和混合的氯仿/MeOH，振摇，分离出有机层并用硫酸钠干燥。浓缩后，向残余物中添加MeOH和正己烷，不溶性固体通过过滤被取出，获得目标化合物，为浅黄色固体。
参考例3：6-溴-1’-(叔丁氧羰基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
将60mL的MeOH、7.97g的N-Boc-哌啶-4-酮和3.34mL的吡咯烷添加到放置在装备冷凝器的200-mL烧瓶中的8.60g的5-溴-2-羟基苯乙酮中，混合物加热回流过夜。将反应混合物冷却到室温，浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用正己烷/EtOAc＝6/1洗脱)获得目标化合物，为浅黄色固体。
参考例4：6-溴螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮盐酸盐
将25.0g的5-溴-2-羟基苯乙酮、25.0g的N-Boc-哌啶-4-酮、9.68mL的吡咯烷和250mL的MeOH的混合物加热回流过夜。将反应混合物冷却到室温并浓缩。将残余物置于300mL的1，4-二氧杂环己烷中，向其中添加100mL的浓盐酸，在室温搅拌4小时。将反应溶液倾入到水中，搅拌过夜。得到的沉淀物通过过滤被取出，用水和正己烷洗涤，并减压干燥，获得目标化合物，为黄色固体。
参考例5：6-氰基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁基酯
将6-溴-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁基酯(143g，0.36mol)、Zn(CN)2(84.7g，0.72mol)、Pd(PPh3)4(20g，17mmol)和无水DMF(1升)的混合物在氩气气氛下在90℃搅拌6小时。得到的混合物冷却后用乙酸乙酯(1升)稀释，并用12％的氨水、水及饱和盐水依次洗涤。有机层用硫酸钠干燥，浓缩，将残余物用甲醇处理，得到的不溶性固体通过过滤被取出，并减压干燥，获得6-氰基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁基酯，为无色固体。
参考例6：4-氧代-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁基酯
将67.5g的叠氮化钠、143g的三乙胺盐酸盐和1.2升的无水DMF添加到在参考例5中制备的氰基化合(119g)中，混合物在氮气氛下在100℃搅拌12小时。冷却后，反应混合物在1 N盐酸(200mL)、水和乙酸乙酯之间分配。水层进一步用乙酸乙酯提取三次，合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物与甲醇研磨，过滤收集不溶性固体并减压干燥，获得4-氧代-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁基酯，为无色固体。
参考例7：6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
将4N HCl-1，4-二氧杂环己烷(200mL)添加到40.6g的在参考例6中制备的4-氧代-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁基酯中，在室温搅拌5小时。反应混合物经浓缩，残余物与甲醇研磨。过滤收集不溶性固体，并减压干燥，获得6-(1H-四唑-5-基)-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮，为无色固体。
参考例8：1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
将1.09g的4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷、319mg的PdCl2(dppf)、433mg的DPPF和418mg的KOAc添加到在实施例9中获得的6-溴-1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮(2.00g)中，并在1，4-二氧杂环己烷中在100℃加热。冷却后，反应溶液经浓缩，在CHCl3和水之间分配。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(正己烷/AcOEt＝8/2，1/1)，获得目标化合物。
参考例9：4，8-二甲氧基喹啉-2-甲酸甲基酯
在室温，将400mL的DMF和34.55g(250mmol)的K2CO3添加到置于1L烧瓶中的10.26g(50.0mmol)的黄尿酸中，然后向其中添加18.7mL(300mmol)的CH3I。混合物在室温搅拌过夜。混合物经真空浓缩，在0.8L的EtOAc和0.3L的H2O之间分配。水层用EtOAc(0.8L)提取。有机层被合并，用Na2SO4干燥，浓缩。残余物与50mL的Et2O在室温研磨。收集不溶性物质，用Et2O洗涤并真空干燥，得到4，8-二甲氧基喹啉-2-甲酸甲基酯，为浅褐色粉末。
参考例10：4-羟基-8-环丙基喹啉-2-甲酸甲基酯
在1小时内，将21.8mL的亚乙酰基二甲酸酯(0.18mol)在50mL的MeOH中的溶液滴加到22.5g的2-环丙基苯胺(0.17mol)在150mL的MeOH中的溶液中，混合物在室温搅拌2小时。反应混合物经浓缩，将残余物导出到30mL的二苯醚中。将溶液滴加到在250℃加热的200mL的二苯醚中，混合物在该温度搅拌30分钟。反应混合物经真空浓缩，残余物通过SiO2柱色谱法纯化(用n-Hex/AcOEt＝1/1洗脱)，得到4-羟基-8-环丙基喹啉-2-甲酸甲基酯，为浅黄色固体。
参考例11：4-乙氧基-8-环丙基喹啉-2-甲酸甲基酯
向搅拌的1.04g(4.28mmol)的4-羟基-8-环丙基喹啉-2-甲酸甲基酯在11mL的DMF中的溶液中依次添加1.18g的K2CO3和0.68mL的碘乙烷，混合物在60℃搅拌12小时。混合物在AcOEt和H2O之间分配，有机层用H2O及饱和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后浓缩。残余物用SiO2柱色谱法纯化(用n-Hex/AcOEt＝19/1洗脱)，得到4-乙氧基-8-环丙基喹啉-2-甲酸甲基酯，为浅黄色固体。
参考例12：4-乙氧基-8-环丙基喹啉-2-甲酸
将2.0mL的5N NaOH水溶液添加到1.10g的4-乙氧基-8-环丙基喹啉-2-甲酸甲基酯在5mL的CHCl3/MeOH(1∶1)中的溶液中，混合物在室温搅拌3小时。添加3.0mL的5N HCl水溶液中，混合物用CHCl3提取。有机层用饱和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩，得到4-乙氧基-8-环丙基喹啉-2-甲酸，为无色固体。
参考例13：4-甲氧基-8-环丙基喹啉-2-甲酸
根据参考例12和13中所述步骤制备该化合物，使用碘甲烷代替碘乙烷。
参考例14：5-溴-烟酸叔丁基酯
将5-溴-烟酸(20.2g，100mmo1)溶于CHCl3(200mL)和叔丁醇(40mL)中；向其中依次添加WSC(21.1g，110mmol)和DMAP(21.1g，110mmol)，在室温搅拌过夜。反应混合物用氯仿稀释，用0.5N HCl水溶液(220mL)、0.5N NaOH水溶液(100mL)、盐水洗涤，并用MgSO4和硅胶干燥。过滤后，真空除去溶剂，得到5-溴-烟酸叔丁基酯，为无色固体。该固体用于后面的步骤无需进一步纯化。
参考例15：5-{1’-叔丁氧羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}因酸叔丁基酯
将6-溴-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁基酯(19.8g，50.0mmol)、双(频哪醇根合)二硼烷(14.0g，55.0mmol)、Pd(OAc)2(560mg，2.50mmol)、DPPF(2.77g，5.00mmol)和AcOK(5.82g，60.0mmol)悬浮在二氧杂环己烷(250mL)中，在100℃加热10小时。冷却到室温后，将5-溴-烟酸叔丁基酯(14.2g，55.0mmol)、Pd(PPh3)4(5.78g，5.00mmol)和2M Na2CO3水溶液(125mL，250mmol)添加到反应混合物中；然后在100℃加热15小时。反应混合物用EtOAc和H2O稀释，有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥。过滤后，真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/EtOAc＝10/0到6/4)，得到的褐色固体从EtOAc/己烷(1/1)结晶，得到5-{1’-叔丁氧羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸叔丁基酯，为浅黄色固体。
参考例16：5-{4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基)烟酸二盐酸盐
将5-{1’-叔丁氧羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸叔丁基酯(14.0g，28.3mmol)溶于CHCl3(70mL)中，向其中添加在二氧杂环己烷(210mL)中的4N HCl，在室温搅拌20小时。得到的沉淀物经过滤并用CHCl3和Et2O洗涤，得到5-{4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸二盐酸盐，为无色固体。
参考例17：(8-环丙基-4-甲氧基-喹啉-2-基)咪唑-1-基-甲酮
将8-环丙基-4-甲氧基-喹啉-2-甲酸(2.70g，11.1mmol)溶于DMF(27mL)，向其中分份添加羰基二咪唑(2.33g，14.4mmol)。混合物在室温搅拌4小时后，在0℃向其中滴加H2O(135mL)1小时。得到的沉淀物经过滤并用H2O洗涤，得到(8-环丙基-4-甲氧基-喹啉-2-基)-咪唑-1-基-甲酮，为无色固体。
参考例18：6-氰基-4-羟基-3，4-二氢-1H-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁基酯
在0℃，向15g的6-氰基-3，4-二氢-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁基酯在250mL的EtOH-THF(1∶4)的溶液中分份添加NaBH4，反应混合物回温到室温。搅拌1小时后，将NH4Cl水溶液添加到反应混合物中，水性混合物用AcOEt提取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到目标化合物，为浅黄色固体。
参考例19：4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-6-氰基-3，4-二氢-1’H-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁基酯
在室温，向15.1g的6-氰基-4-羟基-3，4-二氢-l’H-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁基酯在DMF中的溶液中添加3.6g的咪唑和7.95g的TBSCl，反应混合物在室温搅拌1天。在室温，向该反应混合物中添加598mg的咪唑和1.3g的TBSCl，反应混合物在室温搅拌1天。将反应混合物倾入到用冰冷却的盐水中，水性混合物用AcOEt提取两次。合并的有机层用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用己烷和AcOEt的混合物(100/0-80/20)作为洗脱剂，得到目标化合物。
参考例20：6-[氨基(羟基亚胺基)甲基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3，4-二氢-1’H-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁基酯
在室温，向18.2g的4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基s}-6-氰基-3，4-二氢-1H-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁基酯在EtOH中的悬浮液中添加16.3mL的Et3N和8.12g的盐酸羟胺，反应混合物在85℃搅拌1天。得到的溶液冷却到室温，减压浓缩。向残余物中添加H2O，得到的白色固体经过滤，用H2O洗涤并真空干燥，得到粗产物，其用于后面的步骤无需进一步纯化。
参考例21：6-{氨基[({[(2-乙基己基)氧基]羰基}氧基)-亚胺基]甲基}-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3，4-二氢-1’H-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁基酯
在0℃，向6-[氨基(羟基亚胺基)甲基]-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3，4-二氢-1’H-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁基酯在80mL的DMF中的溶液中添加3.78mL的吡啶和84mL的氯甲酸2-乙基己基酯，反应混合物在0℃搅拌1.5小时。将反应混合物倾入到用冰冷却的盐水中，用AcOEt提取两次。合并的有机层用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物，其用于后面的步骤无需进一步纯化。
参考例22：4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-6-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)-3，4-二氢-1’H-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁基酯
将6-{氨基[({[(2-乙基己基)氧基]羰基}氧基)亚胺基]甲基}-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3，4-二氢-1’H-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁基酯在100mL的二甲苯中的溶液在145℃搅拌14小时。反应混合物冷却到室温，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，使用己烷-AcOEt(100/1-35/65)的混合物作为洗脱剂，得到产物，为灰白色固体。
参考例23：4-羟基-6-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)-3，4-二氢-1’H-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁基酯
在0℃，向13.4g的4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-6-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)-3，4-二氢-1’H-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁基酯在200mL的EtOH-THF(5.5∶1)中的溶液中滴加67mL的1M HCl水溶液，反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物冷却到0℃，混合物用NaHCO3碱化。混合物经减压浓缩，残余物用1MHCl水溶液酸化。水性混合物用CHCl3-MeOH(9∶1)的混合物提取三次，合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到产物，为浅褐色固体。
参考例24：4-氧代-6-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)-3，4-二氢-1’H-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁基酯
在室温，向1.0g的4-羟基-6-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)-3，4-二氢-1’H-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁基酯在40mL的THF-CH3CN(1∶1)中的溶液中添加2.0g的MS 4A、435mg的NMO和88mg的TPAP，反应混合物在室温搅拌过夜。混合物经Celite垫过滤，用CHCl3和CHCl3-MeOH(9∶1)洗涤，滤液经减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化。使用己烷-AcOEt(100/0-0/100)的混合物作为洗脱剂，得到目标化合物，为无色固体。
参考例25：6-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4(3H)-酮盐酸盐
将437 mg的4-氧代-6-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)-3，4-二氢-1’H-螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁基酯在10mL的4N HCl在二氧杂环己烷中的悬浮液在室温搅拌1天，得到的白色固体经过滤，用醚洗涤。收集的白色固体在50℃真空干燥，得到目标化合物，为无色固体。
参考例26：1’-叔丁氧羰基-6-(4”，4”，5”，5”-四甲基-1”，3”，2”-二氧杂硼杂环戊烷-2”-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
将6-溴-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁基酯(99.0g，250mmol)、双(频哪醇根合)二硼烷(70.2g，275mmol)、Pd(OAc)2(2.80g，12.5mmol)、DPPF(13.9g，25.0mmol)和AcOK(29.1g，300mmol)悬浮在二氧杂环己烷(500ml)中，在100℃加热20小时。冷却到室温后，添加MeOH(500ml)，另外搅拌1小时。得到的沉淀物经过滤，滤饼用MeOH洗涤，获得目标化合物，为浅褐色固体。
参考例27：5”-{1’-叔丁氧羰基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸甲基酯
将1’-叔丁氧羰基-6-(4”，4”，5”，5”-四甲基-1”，3”，2”-二氧杂硼杂环戊烷-2”-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮(2.00g，4.51mmol)、5-溴烟酸甲基酯(1.17g，5.42mmol)、Pd(OAc)2(50.6mg，0.226mmol)、DPPF(250g，0.451mmol)和K3PO4(1.91g，9.02mmol)悬浮在DME(500ml)中，在100℃加热18小时。反应混合物通过Celite过滤，Celite上的残余物用氯仿洗涤，滤液和洗液被合并，减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/EtOAc＝10/0到2/8)，获得目标化合物，为浅黄色泡沫。
参考例28：5”-(4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸甲基酯二盐酸盐
将5”-{1’-叔丁氧羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6基}烟酸甲基酯(22.0g，48.6mmol)悬浮在MeOH(110ml)中，向其中添加在二氧杂环己烷(220ml)中的4N HCl，在室温搅拌14小时。真空除去溶剂，得到的固体用MeOH/Et2O(50ml/200ml)洗涤，获得目标化合物，为无色固体。
参考例29：2-环丙基-3-氰基-吡啶
将2-氯-3-氰基-吡啶(9.69g，70.0mmol)、环丙基硼酸(7.21g，84.0mmol)、Pd(OAc)2(875mg，3.50mmol)、三环己基膦(1.96g，7.00mmol)和K3PO4(44.5g，210mmol)悬浮在甲苯(280ml)和H2O(14ml)中，在100℃加热5小时。反应混合物用MgSO4干燥，混合物通过Celite过滤，滤液经减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/EtOAc＝10/0到7/3)，获得目标化合物，为浅黄色固体。
参考例30：2-环丙基-3-吡啶甲醛
将2-环丙基-3-氰基-吡啶(18.5g，128mmol)溶于甲苯(400ml)，在0℃向其中添加DIBAL(1.01M，在甲苯中，153ml)。在0℃搅拌1小时后，将反应混合物倾入到2N HCl水溶液(90ml)中；向其中添加5N NaOH水溶液(40ml)。混合物用EtOAc提取，有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤除去残余物，滤液经减压浓缩，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/EtOAc＝10/0到7/3)，获得目标化合物，为浅黄色固体。
参考例31：2-[1-(2-环丙基-吡啶-3-基)-亚甲基]-琥珀酸4-叔丁基-1-甲基二酯
将三苯基亚正膦基(phosphoranylidene)-丁二酸-4-叔丁基-l-甲基酯(53.8g，120mmol)溶于甲苯(300ml)中，向其中添加2-环丙基-3-吡啶甲醛(11.0g，74.7mmol)。反应混合物在120℃搅拌14小时后，减压除去溶剂。得到的固体用己烷/EtOAc(90ml/270ml)洗涤，滤液经真空浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/EtOAc＝10/0到7/3)，获得目标化合物，为浅黄色油状物。
参考例32：2-[1-(2-环丙基-吡啶-3-基)亚甲基]-琥珀酸1-甲基酯
将甲酸(200ml)添加到2-[1-(2-环丙基-吡啶-3-基)-亚甲基]-琥珀酸4-叔丁基-1-甲基二酯(22.0g，69.4mmol)中，混合物在50℃搅拌4天。真空除去甲酸后，得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(CHCl3/MeOH＝100/0到88/12)，获得目标化合物，为浅黄色油状物。
参考例33：5-乙酰氧基-1-环丙基-异喹啉-7-甲酸甲基酯
将2-[1-(2-环丙基-吡啶-3-基)-亚甲基]-琥珀酸1-甲基酯(18.9g，72.4mmol)、乙酸钠(5.94g，72.4mmol)悬浮在AcOH(150ml)中，在155℃加热6小时。冷却到室温后，混合物经真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/EtOAc＝10/0到6/4)，获得目标化合物，为浅黄色固体。
参考例34：1-环丙基-5-羟基-异喹啉-7-甲酸甲基酯
将5-乙酰氧基-1-环丙基-异喹啉-7-甲酸甲基酯(12.7g，44.6mmol)溶于THF(90ml)-MeOH(30ml)中，向其中添加K2CO3(3.69g，26.7mmol)。在室温搅拌20小时后，反应混合物用EtOAc和稀HCl水溶液(26.7mmol)稀释。混合物用EtOAc提取，有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤除去干燥剂，滤液经减压浓缩。残余物与EtOAc和己烷(1∶2)研磨，过滤收集不溶性固体，获得目标化合物，为无色固体。
参考例35：1-环丙基-5-甲氧基-异喹啉-7-甲酸甲基酯
将1-环丙基-5-羟基-异喹啉-7-甲酸甲基酯(5.00g，20.6mmol)溶于DMF(50ml)和K2CO3(5.69g，41.2mmol)中，向其中添加MeI(1.54ml，24.7mmol)。在室温搅拌2小时后，反应混合物用EtOAc和H2O稀释。水层用EtOAc提取，有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤除去干燥剂，滤液经减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/EtOAc＝10/0到6/4)，获得目标化合物，为无色固体。
参考例36：1-环丙基-5-甲氧基-异喹啉-7-甲酸
将1-环丙基-5-甲氧基-异喹啉-7-甲酸甲基酯(4.87g，18.9mmol)溶于THF(50ml)和MeOH(50ml)中，向其中添加5N NaOH水溶液(18.9ml)。在60℃搅拌2小时后，混合物经真空浓缩。残余物与H2O和5N HCl水溶液(18.9ml)研磨，过滤收集不溶性固体，获得目标化合物，为无色固体。
参考例37：5”-{1’-[(1-环丙基-5-甲氧基-异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸甲基酯
将1-环丙基-5-甲氧基-异喹啉-7-甲酸(900mg，3.70mmol)、5”-{4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸甲基酯二盐酸盐(1.89g，4.44mmol)、EDCI(852 mg，4.44 mmol)、HOBT(675mg，4.44mmol)和TEA(2.06ml，14.8mmol)悬浮在DMF(500ml)中，在室温搅拌16小时。除去溶剂后，残余物用CHCl3和H2O稀释。水层用CHCl3提取，合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤除去干燥剂，滤液经减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/EtOAc＝10/0到0/10)获得目标化合物，为浅黄色泡沫。
参考例38：3”-{1’-叔丁氧羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}苯甲酸
将6-溴-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁基酯(39.6g，100mmol)、3-羧基-苯基硼酸(16.6g，100mmol)、Pd(PPh3)4(5.78g，5.00mmol)和2M Na2CO3水溶液(250ml，500mmol)悬浮在1，4-二氧杂环己烷(400ml)中，在100℃加热18小时。反应混合物用CHCl3和稀HCl水溶液(11mol)稀释，水层用CHCl3提取。合并的有机层用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤除去干燥剂，滤液经减压浓缩。残余物与EtOAc研磨，过滤收集不溶性固体，获得目标化合物，为无色固体。
参考例39：3”-{ 1’-叔丁氧羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}苯甲酸甲基酯
将3”-{1’-叔丁氧羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}苯甲酸(24.0g，54.9mmol)溶于CHCl3(120ml)，向其中依次添加MeOH(24ml)、WSC(15.8g，82.4mmol)和DMAP(10.0g，82.4mmol)，混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用CHCl3和稀HCl水溶液(220mmol)稀释。有机层用0.5N NaOH水溶液、盐水洗涤，并用MgSO4和硅胶干燥。过滤除去干燥剂，滤液经减压浓缩。残余物与MeOH研磨，过滤收集不溶性固体，获得目标化合物，为浅黄色固体。
参考例40：5-{4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}苯甲酸甲基酯
根据参考例28制备该目标化合物，但是使用3”-{1’-叔丁氧羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}苯甲酸甲基酯代替5”-{1’-叔丁氧羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸甲基酯。
参考例41：3”-(1’-[(1-环丙基-5-甲氧基-异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}苯甲酸甲基酯
根据参考例37中所述步骤制备该目标化合物，但是使用3”-{4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}苯甲酸甲基酯代替5”-{4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸甲基酯二盐酸盐。
参考例42：5”-{1’-叔丁氧羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酰胺
根据参考例27中所述步骤制备该目标化合物，但是使用5-溴烟酰胺代替5-溴烟酸甲基酯。
参考例43：5”-{4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酰胺二盐酸盐
根据参考例28中所述步骤制备该目标化合物，但是使用5”-{1’-叔丁氧羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酰胺代替5”-{1’-叔丁氧羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸甲基酯。
参考例44：8-环丙基-4-(2-羟基-乙氧基)-[1，7]二氮杂萘-2-甲酸
根据参考例3 5和36中所述步骤制备该目标化合物，但是使用8-环丙基-4-羟基-[1，7]二氮杂萘-2-甲酸和乙酸2-溴乙基酯代替1-环丙基-5-羟基-异喹啉-7-甲酸甲基酯和碘甲烷。
参考例45：6-羧基-4-氧代螺(苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶)盐酸盐
将6-氰基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁基酯(20.0g，58.5mmol)悬浮在二氧杂环己烷(50ml)-6N HCl水溶液(200ml)中，在120℃加热20小时。真空除去溶剂后，残余物与H2O研磨，过滤收集不溶性固体，获得目标化合物，为无色固体。
参考例46：6-羧基-4-氧代螺(苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶)-1’-甲酸叔丁基酯
将6-羧基-4-氧代螺(苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶)盐酸盐(15.0g，50.3mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(150ml)和H2O(150ml)中，向其中依次添加NaHCO3(10.6g，126mmol)和DIBOC(13.2g，60.4mmol)。在室温搅拌13小时后，反应混合物用Et2O和5N NaOH水溶液(12.1ml)稀释。水层用Et2O洗涤，用6N HCl水溶液酸化(PH＝约3)，然后用CHCl3提取。有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥。过滤除去干燥剂，滤液经减压浓缩。残余物与MeOH-H2O研磨，过滤收集不溶性固体，获得目标化合物，为无色固体。
参考例47：1’-叔丁氧羰基-[4-氧代螺(苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶)-6-基]-甲酸氨基甲酰基甲基酰胺
将6-羧基-4-氧代螺(苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶)-1’-甲酸叔丁基酯(7.50g，20.8mmol)、甘氨酰胺盐酸盐(2.76g，24.9mmol)、EDCI(4.78g，24.9mmol)、HOBT(3.78g，24.9mmol)和TEA(5.80ml，41.6mmol)悬浮在DMF(75ml)中，在室温搅拌23小时。除去溶剂后，残余物用EtOAc和H2O稀释。水层用EtOAc提取，合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤除去干燥剂，滤液经减压浓缩。残余物与MeOH-Et2O研磨，过滤收集不溶性固体，获得目标化合物，为无色固体。
参考例48：4-氧代螺(苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶)-6-基-甲酸氨基甲酰基甲基酰胺盐酸盐
根据参考例28制备该目标化合物，但是使用1’-叔丁氧羰基-[4-氧代螺(苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶)-6-基]-甲酸N-氨基甲酰基甲基酰胺代替5”-{1’-叔丁氧羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸甲基酯。
参考例49：1-环丙基-5-(2-羟基-乙氧基)-异喹啉-7-甲酸
根据参考例35和36中所述步骤制备该目标化合物，但是使用乙酸2-溴乙基酯代替碘甲烷。
参考例50：3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-哌嗪-1-甲酸苄基酯
将哌嗪-2-酮(2.00g，20.0mmol)溶于H2O(10ml)-1，4-二氧杂环己烷(10ml)中；向其中添加NaHCO3(1.85g，22.0mmol)和氯甲酸苄基酯(3.42g，20.0mmol)。在室温搅拌13小时，反应混合物用H2O和EtOAc稀释。水层用EtOAc提取，合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤除去干燥剂，滤液经减压浓缩，获得粗的3-氧代-哌嗪-1-甲酸苄基酯，为浅褐色油状物。将该油状物用于后面的步骤无需进一步纯化。将粗的3-氧代-哌嗪-1-甲酸苄基酯溶于DMF(40ml)，在室温向其中添加NaH(55％，在油中，1.05g，24.0mmol)和SEMCl(5.01g，30.0mmol)。在50℃搅拌18小时后，反应混合物用EtOAc稀释。混合物用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤除去干燥剂，滤液经减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/EtOAc＝8/2到5/5)，获得目标化合物，为无色油状物。
参考例51：1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-哌嗪-2-酮
将3-氧代-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-哌嗪-1-甲酸苄基酯(3.00g，8.22mmmol)溶于THF(30ml)和MeOH(30ml)中，在20％Pd(OH)2/C上在氢气氛下(1atm)剧烈搅拌14小时。用N2吹扫后，过滤除去Pd(OH)2/C，滤液经减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(CHCl3/MeOH＝95/5到90/10)，获得目标化合物，为无色油状物。
参考例52：1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[(1”-(2”-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-哌嗪-2”-酮-4”-基)]螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
将1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-哌嗪-2-酮(540mg，2.35mmol)、6-溴-1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮(1.00g，1.96mmol)、乙酸钯(43.9mg，0.196mmol)、2-(二叔丁基膦)联苯(58.4mg，0.196mmol)和碳酸铯(766mg，2.35mmol)悬浮在1，4-二氧杂环己烷(20ml)中，在110℃加热回流13小时。反应混合物通过Celite过滤，Celite上的残余物用氯仿洗涤，滤液经减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/丙酮＝8/2到5/5)，获得目标化合物，为黄色泡沫。
参考例53：1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]]-6-[4-(羟基甲基)-3-氧代-哌嗪-1-基)]螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
将1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[(1”-(2”-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-哌嗪-2”-酮-4”-基)]螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮(463mg，0.700mmol)溶于CHCl3，在0℃向其中添加HF(70％，在吡啶中，1.5ml)。在0℃搅拌20分钟后，反应混合物用CHCl3和1N NaOH水溶液稀释。水层用CHCl3提取，合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤除去干燥剂，滤液经减压浓缩。残余物通过硅胶薄层色谱法纯化(CHCl3/MeOH＝9/1)，获得目标化合物，为黄色泡沫。
参考例54：8-溴-4-羟基喹啉-2-甲酸甲基酯
在室温，将27mL的亚乙酰基二甲酸二甲基酯添加到置于1L烧瓶中的34.4g的2-溴苯胺在200mL的MeOH中的溶液中。混合物在室温搅拌过夜。混合物经真空浓缩，得到黄色油状物。将粗产物添加到置于在250℃加热的1L烧瓶中的200mL的Ph2O中。混合物在相同温度下搅拌15分钟，随后冷却到室温。将200mL的甲苯和200mL的己烷添加到混合物中。淤浆在0℃冷却的同时搅拌1小时。得到的固体经过滤，用己烷洗涤并干燥真空，得到8-溴-4-羟基喹啉-2-甲酸甲基酯，为灰白色固体。
参考例55：8-溴-4-甲氧基喹啉-2-甲酸甲基酯
在室温，将400ml的DMF和46.9g的K2CO3添加到置于1L烧瓶中的48.3g的8-溴-4-羟基-2-甲酸甲基酯中，然后向其中添加21.6mL的MeI。混合物在室温搅拌过夜。混合物用800mL的水稀释；淤浆在冰浴中冷却，搅拌1小时。沉淀物经过滤，用水洗涤并真空干燥，得到8-溴-4-甲氧基喹啉-2-甲酸甲基酯，为灰白色固体。
参考例56：8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-甲酸甲基酯
将43.3g的8-溴-4-甲氧基喹啉-2-甲酸甲基酯、18.8g的环丙基硼酸、46.6g的K3PO4、1.63g的Pd(OAc)2、4.09g的三环己基膦和660mL的甲苯置于2L-烧瓶中并用氮气吹扫。混合物在100℃搅拌30分钟，在冰浴中冷却，通过Celite垫过滤。滤液经真空浓缩，得到粗制的褐色油状物，通过Biotage Si 75M纯化，得到黄色固体。固体用己烷200ml洗涤，过滤，得到8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-甲酸甲基酯，为浅黄色固体。
参考例57：8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-甲酸
将30.0g的8-环丙基-甲氧基喹啉-2-甲酸甲基酯、250mL的THF和400mL的MeOH置于L-烧瓶中，添加46mL的5N NaOH水溶液，搅拌1小时。混合物经真空浓缩并用水稀释。在用冰浴冷却的同时添加46mL的5N HCl水溶液，用500mL的CHCl3-MeOH(4-1)提取，用Na2SO4干燥，过滤。滤液经浓缩，得到黄色固体。固体用己烷-CHCl3洗涤，过滤并真空干燥，得到8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-甲酸。
参考例58：4，8-二甲氧基喹啉-2-甲酸钾盐
向冷却到3-6℃的250mL的甲醇和邻茴香胺(30.0g，0.23mol)的溶液中滴加亚乙酰基二甲酸二甲基酯(40.9g，0.288mol)，保持温度低于约10-12℃。得到的淤浆在室温搅拌过夜，然后滴加170mL的H2O。得到的淤浆老化2到2.5小时，然后过滤，并用120mL的甲醇/H2O(1∶1)洗涤。固体经干燥，得到二酯，其用于后面步骤。将80 mL的Eaton’s试剂(五氧化磷，7.7wt％在甲磺酸中的溶液)的溶液加热到50℃，然后在2-3.5小时内分4-5份添加20g的二酯(75.4mmol)，保持反应温度在49-53℃之间。反应在50℃老化约3-4小时，然后冷却过夜。在1小时内将得到的混合物添加到130g NaHCO3在lL H2O中的溶液中，保持温度在17-22℃之间。得到的淤浆老化1.5小时，然后过滤，用170mL的H2O洗涤，并干燥，得到喹啉酮。将喹啉酮(25.0g，0.107mol)和碘甲烷(10mL，0.161mol)在250mL的DMF中的溶液加热到约37℃，添加K2CO3粉末(22.2g，0.161mol)。反应老化1小时，然后添加1 25 mL的H2O，将混合物加热到80℃持续10-12小时。得到的淤浆经冷却，过滤，用150mL DMF洗涤并干燥，得到目标化合物。
参考例59：6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮盐酸盐
将5-溴-2-羟基苯乙酮(104.35g，485.26mmol)、N-Boc-哌啶-4-酮(98.62g，494.96mmol)、20mL的吡咯烷(17.26g，242.63mmol)和261mL的MeOH的混合物加热回流，直到反应完全。将混合物冷却，然后添加87mL的H2O，混合物经过滤并干燥，得到6-溴-4-氧代螺-[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁基酯。或者，在这一步骤中可使用10mL的吡咯烷(121.31mmol)。向6-溴-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁基酯(6593g，16.6mol)和DMF(33 L)的溶液中添加Zn(CN)2(1947g，16.6mol)和Pd(PPh3)4(192g，17mol)。淤浆加热到90℃持续3小时，然后冷却到室温并过滤。向滤液中添加水(16L)。得到的淤浆被冷却到5℃，搅拌1小时并过滤。固体用DMF/水(2∶1)洗涤并真空干燥，得到6-氰基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁基酯。将23g的6-氰基-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁基酯(67.17mmol)、13.10g的叠氮化钠(201.52mmol)、27.74g的三乙胺盐酸盐(201.52mmol)和460mL的无水DMF在氮气氛下在100℃搅拌12小时。冷却到室温后，添加506mL的EtOAc，然后添加322mL的1M HCl(322mmol)。或者，可添加0.5M HCl直到pH＝3。得到的各层进行分离，有机层用水/甲醇(115mL/46mL)洗涤，然后浓缩，得到4-氧代-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁基酯。将5.08g的4-氧代-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-1’-甲酸叔丁基酯(13.18mmol)、8.8mL的12 M HCl(105.44mmol)和8mL的甲醇加热到50℃，直到反应完全。得到的淤浆经过滤，用25mL的甲醇在室温洗涤，并干燥，得到6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮盐酸盐。
参考例60：2-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-异吲哚-1，3-二酮
将3-氨基-[1，2，4]三唑(8.40g，100mmol)和异苯并呋喃-1，3-二酮(14.8g，100mmol)悬浮在1，4-二氧杂环己烷(200ml)中，在120℃加热2天。反应混合物在室温冷却后，得到的沉淀物经过滤，滤饼用H2O、然后用EtOAc洗涤，获得目标化合物，为无色固体。
参考例61：3-氨基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-[1，2，4]三唑
将2-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-异吲哚-1，3-二酮(1.60g，7.48mmol)溶于DMF(16ml)中，在室温向其中添加NaH(55％，在油中，500mg，11.5mmol)和SEMCl(2.00g，12.0mmol)。在50℃搅拌5小时后，反应混合物用EtOAc稀释。混合物倾入到稀HCl水溶液中，有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤除去干燥剂，滤液经减压浓缩。残余物溶于THF(16ml)和MeOH(16ml)，向其中添加水合肼(561mg，11.2mmol)。在室温搅拌15小时后，混合物经真空浓缩。残余物悬浮在EtOAc中，过滤除去干燥剂，滤液经减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(己烷/EtOAc＝5/5到0/10)，获得目标化合物，为无色固体。
参考例62：1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮
根据参考例52中所述步骤(方法9)制备该目标化合物，但是使用3-氨基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-[1，2，4]三唑代替1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-哌嗪-2-酮。
参考例63：5-{1’-[(1-环丙基-5-甲氧基异喹啉-7-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸
根据实施例36中所述步骤制备该化合物，但是使用1-[(1-环丙基-5-甲氧基-异喹啉-7-基)羰基]-1H-咪唑代替(8-环丙基-4-甲氧基-喹啉-2-基)-咪唑-1-基-甲酮。
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.03-8.99(2H，m)，8.40-8.37(1H，m)，8.36(1H，d，J＝5.9Hz)，8.08-8.02(3H，m)，7.73(1H，d，J＝5.9Hz)，7.25(1H，d，J＝9.5Hz)，7.19(1H，s)，4.40-4.28(1H，br m)，4.01(3H，s)，3.64-3.18(3H，m)，3.00-2.86(1H，m)，2.96(2H，s)，2.17-2.03(1H，br m)，1.99-1.79(3H，m)，1.16-1.01(4H，m).MS[M+H]+＝564.
通过例如以下的药理学试验实施例阐述本发明的化合物的医药用途。
生物试验
A.药理学试验实施例(乙酰辅酶A羧化酶(ACC)活性抑制试验)
将试验化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)中，达到10mM的浓度，然后用DMSO稀释，得到与目标试验浓度相比为100倍的所述化合物的浓溶液。根据Thampy & Wakil’s方法(J.Biol.Chem.，Vol.260，pp.6318-6323(1985))的改进方法进行ACC酶活性抑制试验。具体地讲，将0.8μl的稀释后的试验化合物添加到96孔试验板(Perkin Elmer OptiPlate)的每个孔中，然后向每个孔中添加40μl的底物溶液(50mMHepes钠(pH 7.5)、2mM DTT、10mM ATP、500μM乙酰辅酶A、0.17mM NaH[14C]O3(58mCi/mmol，由Amersham提供)、8mM NaHCO3)，向其中添加40μL的酶溶液(1-2nM人ACC1或人ACC2、50mM Hepes钠(pH 7.5)、2mM DTT、40mM MgCl2、40mM柠檬酸三钾、1mg/ml胎牛血清清蛋白)。然后，将试验板的上侧密封，试验板在轻微搅拌下在37℃培养40分钟。然后，向每个孔中添加20μl的1N的HCl使酶反应停止，将试验板搅拌过夜以除去未反应的NaH[14C]O3。然后，向每个孔中添加100μl的闪烁剂(Perkin Elmer的Microscinti 40)，搅拌试验板，然后使用微型板块闪烁计数器(Perkin Elmer的Topcount)计数固定的[14C]的放射性，其放射性表示每个孔中的酶活性。基于添加DMSO而无受试化合物的孔的放射性作为对照，计算受试化合物的人ACC1与人ACC2酶抑制活性。
根据该方法检测本发明的化合物，被测化合物全部表现出对ACC1和ACC2的抑制。结果在下表中给出。
表：1微摩尔/升的化合物的抑制(％)
化合物 人ACC1 人ACC2
实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例10 实施例18 实施例21 实施例27 82％ 100％ 93％ 97％ 100％ 97％ 99％ 101％ 85％ 98％ 96％ 97％ 99％ 99％ 97％ 100％
在以上试验中检测了本发明的典型化合物(包括实施例1-85的化合物)，发现在乙酰辅酶A羧化酶(ACC)活性抑制试验中，对ACC-1的抑制百分比大于或等于50％，对ACC-2的抑制百分比大于或等于50％。
B.ACC1/2抑制剂对体内体重、脂肪质量、脂肪肝和血浆葡萄糖水平的影响
ACC1/2抑制剂对体重、脂肪质量、脂肪肝和血浆葡萄糖水平的影响可以在由高脂饮食诱导的肥胖小鼠或KKAy糖尿病小鼠中进行测定。
在研究之前，将约6周龄的雄性C57黑(black)/6J小鼠分别圈养并维持供应饮食2周。然后，在剂量给予之前对小鼠喂食60％脂肪的饮食。饲有高脂饮食的小鼠(n＝8)被口服给予赋形剂对照物(0.5％甲基纤维素溶液)或ACC1/2抑制剂(各种剂量)共6周。每天测量体重，每隔一周通过NMR测量脂肪质量。在第6周测量肝脏甘油三酯含量。在用ACC1/2抑制剂处理的雄性C57黑/6J小鼠中，与赋形剂对照组相比，有效的ACC1/2抑制剂引起体重增加减少、脂肪质量增加减少和肝脏甘油三酯含量减少。
大约8周龄大的雄性KKAy小鼠在研究之前被分别圈养并保持2周。对小鼠(n＝10)口服给予赋形剂对照物(0.5％甲基纤维素溶液)或ACC1/2抑制剂(各种剂量)共2周。2周时，在剂量给药后23小时收集血液并测定血浆葡萄糖浓度。在用ACC1/2抑制剂处理的KKAy小鼠中，与赋形剂对照组相比，有效的ACC1/2抑制剂引起血浆葡萄糖水平降低。
C.对食物摄入和葡萄糖/胰岛素水平的影响的人体研究
BMI≥30并具有空腹血糖水平变弱、葡糖耐量变弱或血清胰岛素增加的800个人表现出糖尿病前期胰岛素抵抗状态，并且他们可能具有升高的血清葡萄糖水平，表现出2型糖尿病，对他们提出饮食和增加其体力活动的忠告。在两周的安慰剂试行阶段(其包括饮食、体力活动和生活方式改变的标准化程序)后，患者被随机分为2个试验组：安慰剂组；和给予有效剂量的式(I)化合物组。每天给予式(I)的化合物一次或多次，这在先前被测定是有效的。患者经历治疗6个月，每两周测量体重，使用标准的调查表每周测量食欲、饥饿感、饱腹感。在第0天、每月和最后剂量之后测量血清葡萄糖、胰岛素水平和体重。
有效的化合物导致体重减轻或血清胰岛素水平改善，表现出改善的胰岛素敏感性或更低的空腹血糖水平。
制剂制备实施例1：
将20.0g的实施例1的化合物、417g的乳糖、80g的微晶纤维素和80g的部分α化淀粉在V形混合器中混合，向其中添加3.0g的硬脂酸镁并混合。根据常规方法将混合物粉末制片，获得3000个片剂，每片的直径为7.0毫米，重量为150毫克。
片剂成分(150mg)
实施例1的化合物 5.0mg
乳糖 104.25mg
微晶纤维素 20.0mg
部分α化淀粉 20.0mg
硬脂酸镁 0.75mg
制剂制备实施例2：
将10.8g的羟丙基纤维素2910和2.1g的聚乙二醇6000溶于172.5g的纯水中，向其中分散2.1g的二氧化钛，制备包衣液。使用微型高速包衣机(high-coater-mini)，用包衣液对在制备实施例1中单独制备的2500个片剂喷涂，获得包膜的片剂，每个片剂的重量为155mg。
片剂的成分(155mg)
制备实施例1的片剂 150mg
羟丙基纤维素2910 3.6mg
聚乙二醇6000 0.7mg
二氧化钛 0.7mg
尽管已经参考某些优选实施方案描述和说明了本发明，但本领域技术人员将理解的是，可在本发明内进行各种变化、修饰和置换而不脱离本发明的精神和范围。例如，上文所述的优选剂量以外的有效剂量可以适用作为正进行肥胖症、糖尿病、肥胖症相关病症或其它适应症治疗的受试者或哺乳动物对上述本发明的化合物的应答度的变化结果。同样地，观察到的特定的药理学应答可根据并依赖于选择的特定活性化合物或是否存在药物载体、以及使用的制剂的类型和所用给药方式而改变，并且在结果中这种预期的变化或差异根据本发明的目的和实施方案被考虑在内。 因此，本发明仅仅受到权利要求的限制，并且该权利要求可合理地进行宽泛的解释。