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1、10申请公布号CN104211626A43申请公布日20141217CN104211626A21申请号201310597846322申请日2008112060/98916720071120US12/20599820080908US200880125199320081120C07C401/00200601A61K31/593200601A61P19/08200601A61P9/00200601A61P5/20200601A61P37/02200601A61P35/00200601A61P13/12200601A61P7/02200601A61P19/10200601A61P9/12200601A。
2、61P37/06200601A61P19/02200601A61P29/00200601A61P25/00200601A61P17/06200601A61P1/00200601A61P3/10200601A61P35/02200601C12P41/00200601C12P7/02200601C07F7/1820060171申请人ABBVIE公司地址美国伊利诺伊州72发明人TW冯格尔德恩JH巴卡洛夫DM巴恩斯AR海特JE亨格维尔德X李MA麦克劳克林WT努南Z裴JR吴王74专利代理机构中国专利代理香港有限公司72001代理人周齐宏万雪松54发明名称新型维生素D受体活化剂及制造方法57摘要新型维生素。
3、D受体活化剂及制造方法。本发明涉及维生素D受体活化剂化合物，包含这类化合物的组合物、使用这类化合物和组合物的方法、制备这类化合物的方法和在这类方法的过程中获得的中间体。30优先权数据62分案原申请数据51INTCL权利要求书3页说明书82页附图3页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书82页附图3页10申请公布号CN104211626ACN104211626A1/3页21式I的化合物或其可药用盐，其中与X相连的碳能够具有R或S构型；X是CR3R4CH2MCR5R6CR7CH32；Y1和Y2一起构成亚甲基；Y3和Y4各自是氢；Z1是羟基；Z2是羟基；R3和R4之一是。
4、氢且另一个是烷氧基；R5和R6之一是氢且另一个是烷基；R7是烷氧基；且M是1。2化合物，其是1S，3R，5Z，7E，24R22，25二甲氧基9，10裂环麦角5，7，10三烯1，3二醇；或其可药用盐。3药物组合物，其在可药用载体中包含治疗有效量的权利要求1或2的化合物或其可药用盐。4制造1R，3AR，4S，7AR11R2羟基1甲基乙基7A甲基八氢1H茚4酚的方法，包括A使维生素D2与臭氧在甲醇和吡啶中在大约70反应以提供2S21R，3AR，7AR7A甲基4氧代八氢1H茚1基丙醛；B使2S21R，3AR，7AR7A甲基4氧代八氢1H茚1基丙醛与大约005至030当量的选自吡咯烷或哌啶的碱在选自叔丁。
5、基甲醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、甲苯或甲醇的溶剂中在为或大约为环境温度下在惰性气氛下反应大约10至24小时；在继续搅拌大约另外24至120小时的情况下添加大约另外01当量的该碱提供2R21R，3AR，7AR7A甲基4氧代八氢1H茚1基丙醛和2S21R，3AR，7AR7A甲基4氧代八氢1H茚1基丙醛的比率为大约11至21的混合物；C使2R21R，3AR，7AR7A甲基4氧代八氢1H茚1基丙醛和2S21R，3AR，7AR7A甲基4氧代八氢1H茚1基丙醛的混合物与硼氢化钠权利要求书CN104211626A2/3页3在叔丁基甲醚或乙腈和选自甲醇、乙醇和正丙醇的质子溶剂的混合物中在大约0至。
6、15反应，随后经大约05至3小时时期逐渐升温至室温以提供1R，3AR，4S，7AR11R2羟基1甲基乙基7A甲基八氢1H茚4酚和1R，3AR，4S，7AR11S2羟基1甲基乙基7A甲基八氢1H茚4酚的比率为大约11至21的混合物；通过色谱提纯法提高R异构体的比率；和D使1R，3AR，4S，7AR11R2羟基1甲基乙基7A甲基八氢1H茚4酚和1R，3AR，4S，7AR11S2羟基1甲基乙基7A甲基八氢1H茚4酚的混合物与1至3摩尔当量的乙酸乙烯酯和15至300重量的选自脂肪酶AK或脂肪酶PS的酶在选自叔丁基甲醚、乙腈、甲苯或乙酸异丙酯的溶剂中在大约5至50反应大约4至7小时和在0至15反应大约2。
7、至15小时，以提供1R，3AR，4S，7AR11R2羟基1甲基乙基7A甲基八氢1H茚4酚和不想要的乙酸酯形式的异构体，将它们色谱分离。5使式II的A环氧化膦与式III的CD环酮偶联的方法，包括A在甲苯中使式II的A环氧化膦与大约14当量的式III的CD环酮混合，随后蒸发挥发物；该过程重复第二次；其中Y1和Y2一起构成亚甲基；Y3和Y4各自是氢；Z5是O羟基保护基；Z6是O羟基保护基；X1是CR3R4CH2MCR5R6CR7ACH32；R3和R4之一是氢且另一个是烷氧基；R5和R6之一是氢且另一个是烷基；R7A是烷氧基；M是1，B在大约80至65将式II的A环氧化膦和式III的CD环酮的混合物溶。
8、解在四氢呋喃中；C在继续搅拌15至30分钟的情况下缓慢添加碱，如双三甲基甲硅烷基氨基化锂，随后升温至大约10至10并在此温度下再搅拌大约15至30分钟以提供式IV的化合物权利要求书CN104211626A3/3页46式V的化合物，其中Y1A和Y2A各自是氢；Y3和Y4各自一起构成亚甲基；Z3是O叔丁基二甲基甲硅烷基或CH2O叔丁基二甲基甲硅烷基；且Z4是氟、O叔丁基二甲基甲硅烷基或O叔丁基二苯基甲硅烷基条件是Z3和Z4不能都是O叔丁基二甲基甲硅烷基。7权利要求6的化合物，其选自3R，5R3叔丁基二甲基甲硅烷基氧基5叔丁基二苯基甲硅烷基氧基4亚甲基环己酮；和3R，5R3叔丁基二甲基甲硅烷基氧基5。
9、叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基4亚甲基环己酮；和3R，5R3，5双叔丁基二苯基甲硅烷基氧基4亚甲基环己酮。8权利要求1或2的化合物或其可药用盐用于制备用于治疗或预防受维生素D受体调节的病症、失调症或缺陷的药物的用途，其中该病症、失调症或缺陷选自骨病、心血管病、甲状旁腺功能亢进、免疫失调、增殖性疾病、肾病和血栓形成。9根据权利要求8的用途，其中该病症或失调症是肾病和与慢性肾病相关的继发性甲状旁腺功能亢进；与骨质疏松症、骨软化症和骨营养不良相关的骨病；与血栓形成、肾素血管紧张素系统、心肌肥大和高血压相关的心血管病；与自体免疫失调、免疫抑制、移植排斥、关节炎、多发性硬化、牛皮癣、炎性肠病、1型糖尿病和。
10、全身性红斑狼疮相关的免疫失调；或者与结肠癌、前列腺癌、乳癌、白血病和卡波西肉瘤相关的增殖性疾病。权利要求书CN104211626A1/82页5新型维生素D受体活化剂及制造方法0001本申请是国际申请日为2008年11月20日的发明名称为“新型维生素D受体活化剂及制造方法”的PCTUS2008084142号发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为2008801251993。技术领域0002本申请涉及新型维生素D化合物和制造这些化合物的方法。这些新型化合物可用作治疗各种疾病的药物，包括但不限于骨病、心血管病、甲状旁腺功能亢进、免疫失调、增殖性疾病、肾病和血栓形成。0003发。
11、明背景0004在超过30年前发现维生素D3是功能活性激素1，25二羟基维生素D3的前体。后来的研究导致我们目前的理解由皮肤中的7脱氢胆甾醇在紫外线暴露后产生维生素D3，被肝中的维生素D325羟化酶改性，随后被肾中的25羟基维生素D31羟化酶CYP27B1改性以形成活性激素1，25二羟基维生素D3骨化三醇，可以以商标名CALCIJEX购自ABBOTTLABORATORIES，ABBOTTPARK，IL。骨化三醇通过结合到维生素D受体下文缩写为“VDR”或可与“VDR”互换使用一种核受体上来发挥作用。骨化三醇与VDR的结合活化该受体以恢复辅因子，从而形成结合到靶基因的启动子区中的维生素D响应元件上。
12、以调节基因转录的络合物。维生素D信号通路概括在图1中。0005在过去的三十年间，VDR领域中的大部分研究集中于阐明骨化三醇的生物化学作用，例如在矿物质体内平衡中，其包括甲状旁腺激素、肠内钙和磷酸盐吸收以及骨代谢的调节。如图2中所示，肾中的1羟化酶CYP27B1负责生成活性代谢物1，25二羟基维生素D3骨化三醇，其随后结合到VDR上并最终发挥其生理学作用，包括调节肠内钙转运和骨内钙代谢、调节甲状旁腺激素PTH合成和通过反馈机制下调CYP27B1。PTH进而刺激CYP27B1，提高钙再吸收和降低肾中的磷酸盐再吸收。通过PTH和骨化三醇的协同功能，维持钙和磷的体内平衡。骨化三醇被CYP2424羟化酶。
13、氧化成排泄的代谢物。在多于30种组织中发现VDR，并可能除其在控制PTH和矿物质体内平衡方面的功能外还具有其它作用。0006由于这些研究，已经开发出骨化三醇的许多新类似物，一些具有降低的高钙血效应，且数种类似物，如帕立骨化醇可以以商标名ZEMPLAR购自ABBOTTLABORATORIES，ABBOTTPARK，IL和度骨化醇可以以商标名HECTOROL购自GENZYME，CAMBRIDGE，MA目前上市用于治疗慢性肾病CKD继发性甲状旁腺功能亢进。此外，一些VDR调节剂上市用于治疗牛皮癣和骨质疏松症。0007此外，由于VDR广泛分布在全身的器官和组织中，其可能牵涉许多病状。许多临床前研究的结。
14、果表明，VDR调节剂可能有益于治疗各种疾病，包括心血管病CVD、免疫失调、肿瘤相关的血栓形成等。0008特别地，若干条证据支持下述观点，即VDR在人体内的心血管生理学、免疫系统和其它生物生理系统的调节中起到重要作用。但是，临床前数据已表明，至少一些维生素D受体活化剂下文缩写为“VDRA”或可与“VDRA”互换使用和或维生素D类似物，尤其是说明书CN104211626A2/82页6在较高剂量下，可能造成高钙血症，其与血管钙化、心肌梗塞、心力衰竭、心肌病和脑血管意外联系在一起。因此，医疗团体不赞成使用这些化合物作为心血管病的疗法，而是推荐仅有限使用。0009类似地，尽管一些VDRA和或维生素D类似。
15、物目前用于治疗牛皮癣一种免疫失调，但由于对高钙血副作用的担忧，它们的使用有限。0010最近的数据比较了进行血液透析和用骨化三醇或帕立骨化醇治疗的慢性肾病患者的存活TENG，M等人NENGLJMED，2003，349,446456。使用帕立骨化醇的患者与使用骨化三醇的相比，有显著的存活优势。尽管帕立骨化醇治疗的患者中钙和磷水平在较小程度上提高，但该研究没有鉴别帕立骨化醇的提高的存活优势是否归因于特异性维生素D疗法的矿物质失衡或效应的改善。另外，存活率与维生素D受体活化剂剂量没有联系并且与基线血清钙、磷或甲状旁腺激素水平无关，表明较低发病率的原因并非严格依赖于这些疾病指标水平。实际上，尚未弄清该优。
16、势的实际机制。但是，由于心血管病是大多数透析患者的死因，可能通过帕立骨化醇对心血管系统的作用提高患者存活率。0011其它研究SALUSKY，IB；GOODMAN，WGNEPHROLOGY，DIALYSISANDTRANSPLANTATION，2002，17,336339表明，维生素D受体活化剂疗法实际上由于副作用，如血管钙化而使慢性肾病患者的存活率变差。这导致医疗团体限制维生素D受体活化剂疗法的使用。0012通过CALCIMIMETICS如CINACALCETAMGEN提供对维生素D受体活化剂疗法的替代疗法。相反地，CINACALCET通过提高甲状旁腺的钙敏感受体的敏感度来降低甲状旁腺激素水平。
17、。但是，该治疗方法有局限性。超敏性和严重的低钙血症都是观察到的禁忌征。需要剂量调整以建立最佳疗法。一些临床医师建议与VDRA共同给药以作为治疗继发性甲状旁腺功能亢进的方法。0013药理学维生素D受体活化剂疗法的施用传统上包括将剂量调节至校正甲状旁腺激素和或血清钙水平的效果。监视过度剂量以防止毒性。因此开发在宽剂量范围内具有有益作用例如降低慢性肾病中的甲状旁腺激素水平同时在提高血清钙水平方面具有有限作用，由此基本提高治疗窗的维生素D受体活化剂是有利的。也看似存在可能与改善的心血管健康相关的存活优势。临床前研究确实表现出如心血管指征所示的所需改善。维生素D受体活化剂疗法的这些方面中的改善代表有机会。
18、扩展维生素D受体活化剂疗法的使用。0014维生素D衍生物是复杂分子，它们的合成能够具有挑战性。例如，用非自然的20S立体化学合成化合物需要C20中心如维生素D编号系统所命名和如式I所示的差向异构方法以及两种所得异构体的分离方法，这通常是色谱法。因此，差向异构和用于区别异构体的化学方法的温和条件有助于这些化合物的合成。0015同样地，含2亚甲基部分的A环关于编号，见上文的所报道的合成法只需要六个步骤，但总收率差，且没有结晶中间体以助于提纯。0016此外，A环部分与CD环的最终偶联通常以差收率进行；更好的偶联程序会使维生素D衍生物更加可得。发明内容说明书CN104211626A3/82页70017。
19、本发明涉及维生素D受体活化剂、包含这类化合物的组合物、制备这类化合物的方法和在这类方法的过程中获得的中间体。本发明的一个方面涉及式I的化合物00180019或其可药用盐或前药，其中0020与X相连的碳能够具有R或S构型；0021X是CH2OR1、CH2OCOR2、CR3R4CH2MCR5R6CR7CH32或OR8；0022Y1和Y2各自是氢或一起构成亚甲基；0023Y3和Y4各自是氢或一起构成亚甲基；0024Z1是氟、羟基或羟甲基；0025Z2是氟或羟基；0026R1是氢、烷基或芳基；0027R2是烷基、烷基氨基、烷基羰氧基烷基或羟基烷基；0028R3和R4独立地为氢或烷氧基，条件是两者不都是。
20、烷氧基；0029R5和R6独立地为氢或烷基；0030R7是氢、烷氧基或羟基；0031R8是CH2CH2CCH32OH；且0032M是1、2或3。0033本发明的另一方面涉及包含本发明的化合物的药物组合物。这类组合物能够根据本发明的方法施用，特别是作为治疗或预防与维生素D受体活性相关的病症和失调症的治疗方案的一部分，特别是在哺乳动物中。0034本发明的再一方面涉及选择性调节维生素D受体活性的方法。该方法可用于治疗、预防或治疗和预防哺乳动物中的与维生素D受体活性相关的病症和失调症。更特别地，该方法可用于与肾病相关的病症和失调症、与慢性肾病相关联的继发性甲状旁腺功能亢进、骨质疏松症、骨软化症、骨营养。
21、不良、血栓形成、肾素血管紧张素系统、心肌肥大、高血压、自体免疫失调、免疫抑制、移植排斥、关节炎、多发性硬化、牛皮癣、炎性肠病、1型糖尿病或全身性红斑狼疮、结肠癌、前列腺癌、乳癌、白血病或卡波西肉瘤。0035本文进一步描述该化合物、包含该化合物的组合物、使用该化合物的方法和制备说明书CN104211626A4/82页8该化合物的方法，以及在这类方法的过程中获得的中间体。附图说明0036图1示意性显示人体中的维生素D信号通路，其中缩写有如下含义1，25OH2D3用于活性维生素D；RXR用于视黄酸受体络合物；VDR用于维生素D受体；PKC用于蛋白激酶C；VDRE用于维生素D响应元件。0037图2示意。
22、性显示维生素D在矿物质体内平衡中的作用。0038图3涉及化合物伤员拣别分类流程图，示意性显示确定在本发明的化合物上进行以评估生物活性的各种体外和/或体内检验的流程图，其中ZZEMPLAR，帕立骨化醇。图4涉及正常小鼠血钙模型，显示测定血液离子钙和血清PTH时的剂量响应的指示。具体实施方式0039术语定义0040本说明书和所附权利要求中使用的下列术语具有下列含义0041本文所用的术语“链烯基”是指含有2至10个碳并含有至少一个通过除去两个氢而形成的碳碳双键的直链或支链烃。链烯基的代表性实例包括，但不限于，乙烯基、2丙烯基、2甲基2丙烯基、3丁烯基、4戊烯基、5己烯基、2庚烯基、2甲基1庚烯基和3。
23、癸烯基。0042术语“亚烯基”是指衍生自含至少一个双键的具有2至10个碳原子的直链或支链烃的二价基团。亚烯基的代表性实例包括，但不限于，CHCH、CHCH2CH2和CHCCH3CH2。0043本文所用的术语“链烯氧基”是指经由氧原子附加到母体分子部分上的如本文定义的链烯基。链烯氧基的代表性实例包括，但不限于，烯丙氧基、2丁烯氧基和3丁烯氧基。0044本文所用的术语“烷氧基”是指经由氧原子附加到母体分子部分上的如本文定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。0045本文所用的术语“烷氧基烷氧基”是指经由如本文定义的另一烷氧基。
24、附加到母体分子部分上的如本文定义的烷氧基。烷氧基烷氧基的代表性实例包括，但不限于，叔丁氧基甲氧基、2乙氧基乙氧基、2甲氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。0046本文所用的术语“烷氧基烷氧基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子部分上的如本文定义的烷氧基烷氧基。烷氧基烷氧基烷基的代表性实例包括，但不限于，叔丁氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、2甲氧基乙氧基甲基和22甲氧基乙氧基乙基。0047本文所用的术语“烷氧基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子部分上的如本文定义的烷氧基。烷氧基烷基的代表性实例包括，但不限于，叔丁氧基甲基、2乙氧基乙基、2甲氧基乙基和甲氧基甲基。0048本文所用的术语“。
25、烷氧基羰基”是指经由如本文定义的羰基附加到母体分子部分上的如本文定义的烷氧基。烷氧基羰基的代表性实例包括，但不限于，甲氧基羰基、乙氧基说明书CN104211626A5/82页9羰基和叔丁氧基羰基。0049本文所用的术语“烷氧基羰基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子部分上的如本文定义的烷氧基羰基。烷氧基羰基烷基的代表性实例包括，但不限于，3甲氧基羰基丙基、4乙氧基羰基丁基和2叔丁氧基羰基乙基。0050本文所用的术语“烷氧基磺酰基”是指经由如本文定义的磺酰基附加到母体分子部分上的如本文定义的烷氧基。烷氧基磺酰基的代表性实例包括，但不限于，甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基和丙氧基磺酰基。0051。
26、本文所用的术语“烷基”是指含有1至10个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3甲基己基、2，2二甲基戊基、2，3二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。0052本文所用的术语“烷基氨基”是指经由NH基团附加到母体分子部分上的如本文定义的烷基。烷基氨基的代表性实例包括，但不限于甲基氨基、环丙基氨基和叔丁基氨基。0053本文所用的术语“烷基羰基”是指经由如本文定义的羰基附加到母体分子部分上的如本文定义的烷基。烷基羰基的代表性实例包括，但不限于，乙酰基、1氧代丙基、2，2二甲基1氧代丙基。
27、、1氧代丁基和1氧代戊基。0054本文所用的术语“烷基羰基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子部分上的如本文定义的烷基羰基。烷基羰基烷基的代表性实例包括，但不限于，2氧代丙基、3，3二甲基2氧代丙基、3氧代丁基和3氧代戊基。0055本文所用的术语“烷基羰氧基”是指经由氧原子附加到母体分子部分上的如本文定义的烷基羰基。烷基羰氧基的代表性实例包括，但不限于，乙酰氧基、乙基羰氧基和叔丁基羰氧基。0056本文所用的术语“烷基羰氧基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子部分上的如本文定义的烷基羰氧基。烷基羰氧基烷基的代表性实例包括，但不限于，乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基和新戊酰氧基甲基。00。
28、57术语“亚烷基”具有1至10个碳原子的直链或支链烃的二价基团。亚烷基的代表性实例包括，但不限于，CH2、CHCH3、CCH32、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2和CH2CHCH3CH2。0058本文所用的术语“烷基亚磺酰基”是指经由如本文定义的亚磺酰基附加到母体分子部分上的如本文定义的烷基。烷基亚磺酰基的代表性实例包括，但不限于，甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。0059本文所用的术语“烷基亚磺酰基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子部分上的如本文定义的烷基亚磺酰基。烷基亚磺酰基烷基的代表性实例包括，但不限于，甲基亚磺酰基甲基和乙基亚磺酰基甲基。0060本文所用的。
29、术语“烷基磺酰基”是指经由如本文定义的磺酰基附加到母体分子部分上的如本文定义的烷基。烷基磺酰基的代表性实例包括，但不限于，甲基磺酰基和乙基磺酰基。0061本文所用的术语“烷基磺酰基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子说明书CN104211626A6/82页10部分上的如本文定义的烷基磺酰基。烷基磺酰基烷基的代表性实例包括，但不限于，甲基磺酰基甲基和乙基磺酰基甲基。0062本文所用的术语“烷硫基”是指经由硫原子附加到母体分子部分上的如本文定义的烷基。烷硫基的代表性实例包括，但不限于，甲硫基、乙硫基、叔丁硫基和己硫基。0063本文所用的术语“烷硫基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分。
30、子部分上的如本文定义的烷硫基基团。烷硫基烷基的代表性实例包括，但不限于，甲硫基甲基和2乙硫基乙基。0064本文所用的术语“炔基”是指含有2至10个碳原子并含有至少一个碳碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括，但不限于，乙炔基、1丙炔基、2丙炔基、3丁炔基、2戊炔基和1丁炔基。0065术语“亚炔基”是指衍生自含有至少一个三键的具有2至10个碳原子的直链或支链烃的二价基团。亚炔基的代表性实例包括，但不限于，CC、CH2CC、CHCH3CH2CC、CCCH2和CCCHCH3CH2。0066本文所用的术语“炔氧基”是指经由氧原子附加到母体分子部分上的如本文定义的炔基。炔氧基的代表性实例包括，但不。
31、限于，2丙炔氧基和2丁炔氧基。0067本文所用的术语“芳基”是指苯基、双环芳基或三环芳基。该双环芳基是萘基、稠合到环烷基上的苯基或稠合到环烯基上的苯基。双环芳基的代表性实例包括，但不限于，二氢化茚基、茚基、萘基、二氢化萘基和四氢化萘基。该三环芳基是蒽或菲，或稠合到环烷基上的双环芳基或稠合到环烯基上的双环芳基或稠合到苯基上的双环芳基。三环芳基环的代表性实例包括，但不限于，薁基、二氢化蒽基、芴基和四氢化菲基。0068本发明的芳基能够被1、2、3、4或5个独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、烷基亚。
32、磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、NZ7Z8和NZ9Z10羰基的取代基取代。0069本文所用的术语“芳基烷氧基”是指经由如本文定义的烷氧基附加到母体分子部分上的如本文定义的芳基。芳基烷氧基的代表性实例包括，但不限于，2苯基乙氧基、3萘2基丙氧基和5苯基戊氧基。0070本文所用的术语“芳基烷氧基羰基”是指经由如本文定义的羰基附加到母体分子部分上的如本文定义的芳基烷氧基。芳基烷氧基羰基的代表性实例包括，但不限于，苄氧基羰基和萘2基甲氧基羰基。0071本文所用。
33、的术语“芳基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子部分上的如本文定义的芳基。芳基烷基的代表性实例包括，但不限于，苄基、2苯基乙基、3苯基丙基和2萘2基乙基。0072本文所用的术语“芳基烷硫基”是指经由硫原子附加到母体分子部分上的如本文定义的芳基烷基。芳基烷硫基的代表性实例包括，但不限于，2苯基乙硫基、3萘2基丙硫基和5苯基戊硫基。0073本文所用的术语“芳基羰基”是指经由如本文定义的羰基附加到母体分子部分上的如本文定义的芳基。芳基羰基的代表性实例包括，但不限于，苯甲酰基和萘甲酰基。说明书CN104211626A107/82页110074本文所用的术语“芳氧基”是指经由氧原子附加到母体分子。
34、部分上的如本文定义的芳基。芳氧基的代表性实例包括，但不限于，苯氧基、萘氧基、3溴苯氧基、4氯苯氧基、4甲基苯氧基和3，5二甲氧基苯氧基。0075本文所用的术语“芳氧基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子部分上的如本文定义的芳氧基。芳氧基烷基的代表性实例包括，但不限于，2苯氧基乙基、3萘2氧基丙基和3溴苯氧基甲基。0076本文所用的术语“芳硫基”是指经由硫原子附加到母体分子部分上的如本文定义的芳基。芳硫基的代表性实例包括，但不限于，苯硫基PHENYLTHIO和2萘硫基。0077本文所用的术语“芳硫基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子部分上的如本文定义的芳硫基基团。芳硫基烷基的代。
35、表性实例包括，但不限于，苯硫基甲基、2萘2基硫代乙基和5苯硫基甲基。0078本文所用的术语“叠氮基”是指N3基团。0079本文所用的术语“羰基”是指CO基团。0080本文所用的术语“羧基”是指CO2H基团。0081本文所用的术语“羧基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子部分上的如本文定义的羧基。羧基烷基的代表性实例包括，但不限于，羧基甲基、2羧基乙基和3羧基丙基。0082本文所用的术语“氰基”是指CN基团。0083本文所用的术语“氰基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子部分上的如本文定义的氰基。氰基烷基的代表性实例包括，但不限于，氰基甲基、2氰基乙基和3氰基丙基。0084本文所。
36、用的术语“环烯基”是指含有3至8个碳并含有至少一个通过除去两个氢而形成的碳碳双键的环烃。环烯基的代表性实例包括，但不限于，2环己烯1基、3环己烯1基、2，4环己二烯1基和3环戊烯1基。0085本文所用的术语“环烷基”是指单环、双环或三环体系。单环体系以含有3至8个碳原子的饱和环烃基团为例。单环体系的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环体系以桥连的单环体系为例，其中该单环的两个相邻或非相邻碳原子通过具有1至3个另外的碳原子的亚烷基桥连接。双环体系的代表性实例包括，但不限于，双环311庚烷、双环221庚烷、双环222辛烷、双环322壬烷、双环331壬烷和双环421壬烷。三环。
37、体系以其中双环的两个非相邻碳原子通过键结或具有1至3个碳原子的亚烷基桥连接的双环体系为例。三环体系的代表性实例包括，但不限于，三环33103，7壬烷和三环33113，7癸烷金刚烷。0086本发明的环烷基任选被1、2、3、4或5个选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷基磺酰基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、氧代、NZ7Z8和NZ9Z10羰基的取代基取代。0087本文所用的术语“环烷基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子部分上的如本文定义的环烷基。环烷基烷基的代。
38、表性实例包括，但不限于，环丙基甲基、2环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基和4环庚基丁基。说明书CN104211626A118/82页120088本文所用的术语“环烷基羰基”是指经由如本文定义的羰基附加到母体分子部分上的如本文定义的环烷基。环烷基羰基的代表性实例包括，但不限于，环丙基羰基、2环丁基羰基和环己基羰基。0089本文所用的术语“环烷氧基”是指经由如本文定义的氧原子附加到母体分子部分上的如本文定义的环烷基。环烷氧基的代表性实例包括，但不限于，环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。0090本文所用的术语“环烷硫基”是指经由如本文定义的硫原子附加到母体分子部分上的如本文。
39、定义的环烷基。环烷硫基的代表性实例包括，但不限于，环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基、环庚硫基和环辛硫基。0091本文所用的术语“亚乙二氧基”是指OCH22O基团，其中该亚乙二氧基的氧原子经由一个碳原子连接到母体分子部分上，从而形成5元环，或该亚乙二氧基的氧原子经由两个相邻的碳原子连接到母体分子部分上，从而形成6元环。0092本文所用的术语“甲酰基”是指COH基团。0093本文所用的术语“甲酰基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子部分上的如本文定义的甲酰基。甲酰基烷基的代表性实例包括，但不限于，甲酰基甲基和2甲酰基乙基。0094本文所用的术语“卤代”或“卤素”是指CL、BR、I或F。
40、。0095本文所用的术语“卤代烷氧基”是指经由如本文定义的烷氧基附加到母体分子部分上的至少一个如本文定义的卤素。卤代烷氧基的代表性实例包括，但不限于，氯甲氧基、2氯乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。0096本文所用的术语“卤代烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子部分上的至少一个如本文定义的卤素。卤代烷基的代表性实例包括，但不限于，氯甲基、2氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2氯3氟戊基。0097本文所用的术语“杂芳基”是指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基是含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元环。5元环含有两个双键，且6元环含有三个双键。5或6元杂芳基经由杂芳基内所含的任何碳原子或任何。
41、可取代的氮原子连接到母体分子部分上，只要保持适当化合价。单环杂芳基的代表性实例包括，但不限于，呋喃基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。该双环杂芳基由稠合到苯基上的单环杂芳基、或稠合到环烷基上的单环杂芳基、或稠合到环烯基上的单环杂芳基、或稠合到单环杂芳基上的单环杂芳基构成。该双环杂芳基经由该双环杂芳基内所含的任何碳原子或任何可取代的氮原子连接到母体分子部分上，只要保持适当化合价。双环杂芳基的代表性实例包括，但不限于，吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并二唑基、苯并异唑、苯并异噻唑、苯并唑、。
42、1，3苯并噻唑基、苯并苯硫基BENZOTHIOPHENYL、噌啉基、呋喃并吡啶、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃、异吲哚基、异喹啉基、1，5二氮杂萘基、唑并吡啶、喹啉基、喹喔啉基和噻吩并吡啶基。0098本发明的杂芳基任选被1、2、3或4个独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、说明书CN104211626A129/82页13烷基羰氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、NZ7Z8和NZ9Z10羰基的取代基取代。被羟基取代的本发明的。
43、杂芳基可作为互变异构体存在。本发明的杂芳基涵盖所有互变异构体，包括非芳族互变异构体。0099本文所用的术语“杂芳基烷氧基”是指经由如本文定义的烷氧基附加到母体分子部分上的如本文定义的杂芳基。杂芳基烷氧基的代表性实例包括，但不限于，呋喃3基甲氧基、1H咪唑2基甲氧基、1H咪唑4基甲氧基、1吡啶4基乙氧基、吡啶3基甲氧基、6氯吡啶3基甲氧基、吡啶4基甲氧基、6三氟甲基吡啶3基甲氧基、6氰基吡啶3基甲氧基、2氰基吡啶4基甲氧基、5氰基吡啶2基甲氧基、2氯吡啶4基甲氧基、嘧啶5基甲氧基、2嘧啶2基丙氧基、噻吩2基甲氧基和噻吩3基甲氧基。0100本文所用的术语“杂芳基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到。
44、母体分子部分上的如本文定义的杂芳基。杂芳基烷基的代表性实例包括，但不限于，呋喃3基甲基、1H咪唑2基甲基、1H咪唑4基甲基、1吡啶4基乙基、吡啶3基甲基、6氯吡啶3基甲基、吡啶4基甲基、6三氟甲基吡啶3基甲基、6氰基吡啶3基甲基、2氰基吡啶4基甲基、5氰基吡啶2基甲基、2氯吡啶4基甲基、嘧啶5基甲基、2嘧啶2基丙基、噻吩2基甲基和噻吩3基甲基。0101本文所用的术语“杂芳基烷基羰基”是指经由如本文定义的羰基附加到母体分子部分上的如本文定义的杂芳基烷基。0102本文所用的术语“杂芳基烷硫基”是指经由硫原子附加到母体分子部分上的如本文定义的杂芳基烷基。杂芳基烷硫基的代表性实例包括，但不限于，呋喃3。
45、基甲硫基、1H咪唑2基甲硫基、1H咪唑4基甲硫基、吡啶3基甲硫基、6氯吡啶3基甲硫基、吡啶4基甲硫基、6三氟甲基吡啶3基甲硫基、6氰基吡啶3基甲硫基、2氰基吡啶4基甲硫基、5氰基吡啶2基甲硫基、2氯吡啶4基甲硫基、嘧啶5基甲硫基、2嘧啶2基丙硫基、噻吩2基甲硫基和噻吩3基甲硫基。0103本文所用的术语“杂芳基羰基”是指经由如本文定义的羰基附加到母体分子部分上的如本文定义的杂芳基。杂芳基羰基的代表性实例包括，但不限于，呋喃3基羰基、1H咪唑2基羰基、1H咪唑4基羰基、吡啶3基羰基、6氯吡啶3基羰基、吡啶4基羰基、6三氟甲基吡啶3基羰基、6氰基吡啶3基羰基、2氰基吡啶4基羰基、5氰基吡啶2基羰基、。
46、2氯吡啶4基羰基、嘧啶5基羰基、嘧啶2基羰基、噻吩2基羰基和噻吩3基羰基。0104本文所用的术语“杂芳氧基”是指经由氧原子附加到母体分子部分上的如本文定义的杂芳基。杂芳氧基的代表性实例包括，但不限于，呋喃3基氧基、1H咪唑2基氧基、1H咪唑4基氧基、吡啶3基氧基、6氯吡啶3基氧基、吡啶4基氧基、6三氟甲基吡啶3基氧基、6氰基吡啶3基氧基、2氰基吡啶4基氧基、5氰基吡啶2基氧基、2氯吡啶4基氧基、嘧啶5基氧基、嘧啶2基氧基、噻吩2基氧基和噻吩3基氧基。说明书CN104211626A1310/82页140105本文所用的术语“杂芳氧基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子部分上的如本文定义的。
47、杂芳氧基。杂芳氧基烷基的代表性实例包括，但不限于，吡啶3基氧基甲基和2喹啉3基氧基乙基。0106本文所用的术语“杂芳硫基”是指经由硫原子附加到母体分子部分上的如本文定义的杂芳基。杂芳硫基的代表性实例包括，但不限于，吡啶3基硫基和喹啉3基硫基。0107本文所用的术语“杂芳硫基烷基”是指经由如本文定义的烷基附加到母体分子部分上的如本文定义的杂芳硫基。杂芳硫基烷基的代表性实例包括，但不限于，吡啶3基硫代甲基和2喹啉3基硫代乙基。0108本文所用的术语“杂环”或“杂环状”是指单环杂环、双环杂环或三环杂环。单环杂环是含有至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的3、4、5、6或7元环。3或4元环含有1个选自。
48、O、N和S的杂原子。5元环含有0或1个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。6或7元环含有0、1或2个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。该单环杂环经由该单环杂环内所含的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分上。单环杂环的代表性实例包括，但不限于，氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基AZEPANYL、吖丙啶基、氮杂环庚烷基DIAZEPANYL、1，3二氧杂环己烷基、1，3二氧戊环基、1，3二硫戊环基、1，3二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异唑啉基、异唑烷基、吗啉基、二唑啉基、二唑烷基、唑啉基、唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋。
49、喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1二氧DIOXIDO硫代吗啉基硫代吗啉砜、硫代吡喃基和TRITHIANYL。该双环杂环是稠合到苯基上的5或6元单环杂环，或稠合到环烷基上的5或6元单环杂环，或稠合到环烯基上的5或6元单环杂环，或稠合到单环杂环上的5或6元单环杂环。该双环杂环经由该双环杂环内所含的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分上。双环杂环的代表性实例包括，但不限于，1，3苯并间二氧杂环戊烯基、1，3苯并DITHIOLYL、2，3二氢1，4苯并二氧杂环己烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、2，3二氢1苯并呋喃基、2，3二氢1苯并噻吩基、苯并吡喃基和1，2，3，4四氢喹啉基。该三环杂环是稠合到苯基上的双环杂环、或稠合到环烷基上的双环杂环、或稠合到环烯基上的双环杂环、或稠合到单环杂环上的双环杂环。该三环杂环经由该三环杂环内所含的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分上。三环杂环的代表性实例包括，但不限于，2，3，4，4A，9，9A六氢1H咔唑基、5A，6，7，8，9，9A六氢二苯并B，D呋喃基和5A，6，7，8，9，9A六氢二苯并B，D噻吩基。0109本发明的杂环任选被1、2、3或4个独立地选自链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基磺酰。