说明书HCV蛋白酶抑制剂与表面活性剂的组合物
技术领域
本发明涉及药物制剂，其通过抑制HCV蛋白酶(例如HCVNS3/NS4a丝氨酸蛋白酶)而用于治疗与多种丙型肝炎病毒(″HCV″)相关的疾病或病症，和/或用于与组织蛋白酶活性和抑制组织蛋白酶活性相关的疾病或病症。
背景技术
在肝硬化和肝细胞癌诱发中牵涉到HCV。当前，患有HCV感染患者的预后是不良的。由于缺乏与HCV感染相关的免疫或缓解，HCV感染比其它肝炎形式更难于治疗。目前资料表明肝硬化诊断后第四年的存活率低于50％。诊断有局部可切除肝细胞癌的患者具有10-30％的五年存活率，而那些患有局部不可切除肝细胞癌者具有低于1％的五年存活率。
丙型肝炎的当前疗法包括干扰素-α(INFα)以及利巴韦林与干扰素的组合疗法。参见，例如Beremguer等(1998)Proc.Assoc.Am.Physicians 110(2)：98-112。这些疗法遭遇到低的持续反应率及常见的副作用。参见，例如Hoofnagle等(1997)N.Engl.J.Med.336：347。当前，没有疫苗可用于HCV感染。
丙型肝炎病毒(HCV)为(+)-正义单股RNA病毒，其已涉及非甲型非乙型肝炎(NANBH)，特别是血液相关的NANBH(BB-NANBH)中(参见国际专利申请公开号WO89/04669和欧洲专利申请公开号EP381216)的主要致病因子。NANBH有别于其它类型病毒所诱发的肝病，诸如甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丁型肝炎病毒(HDV)、巨细胞病毒(CMV)及爱泼斯坦-巴尔(Epstein-Barr)病毒(EBV)，也有别于其它肝病形式，诸如酒精中毒和原发胆汁肝硬化。
最近，业已鉴定、克隆并表达了多肽处理和病毒复制所必需的HCV蛋白酶；(参见，例如美国专利号5,712,145)。这种大约3000个氨基酸多蛋白从氨基末端至羧基末端含有核壳体蛋白(C)、包膜蛋白(E1和E2)及若干非结构蛋白(NS1、2、3、4a、5a和5b)。NS3为大约68kda蛋白质，由大约1893个核苷酸的HCV基因组所编码，且具有两个不同的功能域：(a)由大约200个N-末端氨基酸组成的丝氨酸蛋白酶功能域；和(b)位于该蛋白质C-末端的RNA依赖性ATP酶功能域。由于蛋白质序列、整体三维结构和催化作用机制的相似性，故NS3蛋白酶被认为是糜蛋白酶家族的成员。其它糜蛋白酶样酶为弹性蛋白酶、Xa因子、凝血酶、胰蛋白酶、纤溶酶、尿激酶、tPA及PSA。HCV NS3丝氨酸蛋白酶负责多肽(多蛋白)在NS3/NS4a、NS4a/NS4b、NS4b/NS5a及NS5a/NS5b接合处的蛋白水解，并因此负责病毒复制期间产生四种病毒蛋白质。这使得HCV NS丝氨酸蛋白酶成为用于抗病毒化学疗法的吸引人的目标。
已测定出NS4a蛋白质(大约6kda的多肽)为NS3的丝氨酸蛋白酶活性的辅因子。NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶对NS3/NS4a接合处的自动分裂发生在分子内(即顺式)，而其它分裂位置在分子间(即反式)进行。
对HCV蛋白酶的天然分裂位置的分析，揭示了半胱氨酸存在于P1处，丝氨酸存在於P1′处，且这些残基在NS4a/NS4b、NS4b/NS5a及NS5a/NS5b接合处是严格保守的。NS3/NS4a接合处含有P1处的苏氨酸和P1′处的丝氨酸。据主张，NS3/NS4a的Cys→Thr取代是说明该接合处为顺式处理的条件，而非反式。参见，例如Pizzi等(1994)Proc.Natl.Acad.Sci(USA)91：888-892，Failla等(1996)Folding&Design：35-42。NS3/NS4a分裂位置也比其它位置更能耐受诱变。参见，例如Kollykhalov等(1994)J.Virol.68：7525-7533。也已发现，在分裂位置的上游区域中酸性残基是有效分裂所必需的。参见，例如Komoda等(1994)J.Virol.68：7351-7357。
已报道的HCV蛋白酶抑制剂包括抗氧化剂(参见国际专利申请公开号WO98/14181)、某些肽及其肽类似物(参见国际专利申请公开号WO98/17679，Landro等(1997)Biochem.36：9340-9348，Ingallinella等(1998)Biochem.37：8906-8914，Llinàs-Brunet等(1998)Bioorg.Med.Chem.Lett.8：1713-1718)、基于70-氨基酸多肽水蛭抑制剂(eglin c)的抑制剂(Martin等(1998)Biochem.37：11459-11468)、选自人胰分泌性胰蛋白酶抑制剂(hPSTI-C3)和微抗体存库(minibody repertoires)(MBip)的亲和力抑制剂(Dimasi等(1997)J.Virol.71：7461-7469)、cVHE2(″骆驼化″的可变功能域抗体片段)(Martin等(1997)Protein Eng.10：607-614)及α1-抗胰凝乳蛋白酶(ACT)(Elzouki等(1997)J.Hepat.27：42-28)。最近公开了经设计以选择性破坏丙型肝炎病毒RNA的核酶(参见BioWorld Today9(217)：4(1998年11月10日))。
也可参考1998年4月30日公告的PCT公开号WO98/17679(VertexPharmaceuticals Incorporated)；1998年5月28日公告的WO98/22496(F.Hoffmann-La Roche AG)；及1999年2月18日公告的WO99/07734(Boehringer Ingelheim Canada Ltd.)。
2000年4月5日提交的未决的和共同未决的美国专利申请系列号60/194,607、和2000年4月19日提交的系列号60/198,204、2000年7月21日提交的系列号60/220,110、2000年7月21日提交的系列号60/220,109、2000年7月21日提交的系列号60/220,107、2000年12月12日提交的系列号60/254,869、2000年7月21日提交的系列号60/220,101、2004年5月6日提交的系列号60/568,721、及WO2003/062265公开了多种类型的作为丙型肝炎病毒NS-3丝氨酸蛋白酶抑制剂的肽和/或其它化合物。
对HCV感染仍需要新的治疗和疗法，以治疗或预防或改善丙型肝炎的一种或多种症状；还需要调节丝氨酸蛋白酶(特别是HCVNS3/NS4a丝氨酸蛋白酶)活性的方法、和需要应用本文所提供化合物调节HCV多肽的处理方法。
本发明的另一方面涉及抑制组织蛋白酶活性。组织蛋白酶(Cat)属于溶酶体半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族。组织蛋白酶累及正常蛋白水解及靶蛋白与组织的周转、累及由酶原活化开始的蛋白分解级联反应以及参与MHC类别II分子的表达。Baldwin(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.90：6796-6800；Mixuochi(1994)Immunol.Lett.43：189-193。
然而，异常组织蛋白酶的表达也牵涉到数种严重的人疾病状态。业已显示组织蛋白酶大量表达于癌细胞中，包括乳房、肺、前列腺、胶质母细胞瘤和头/颈癌细胞(Kos等(1998)Oncol.Rep.5：1349-1361；Yan等(1998)Biol.Chem.379：113-123；Mort等(1997)Int.J Biochem.Cell Biol.29：715-720；Friedrick人(1999)Eur.J Cancer 35：138-144)，并且组织蛋白酶与患有乳癌、肺癌、脑瘤和头/颈癌的患者的不良治疗结果相关。Kos等，同前文出处。此外，组织蛋白酶的异常表达明显存在于数种炎性疾病状态，包括风湿性关节炎和骨关节炎Keyszer(1995)Arthritis Rheum.38：976-984。
组织蛋白酶活性的分子机制还未完全了解。最近，已证明了组织蛋白酶B的强制表达可从血清缺乏所致的细胞凋零死亡中援救细胞(Shibata等(1998)Biochem.Biophys.Res.Commun.251：199-203)，以及用组织蛋白酶B的反义寡核苷酸处理细胞可诱导细胞凋亡。Isahara等(1999)Neuroscience，91：233-249。这些报告提示组织蛋白酶的抗细胞凋亡的作用，这与早期报告组织蛋白酶介导细胞凋亡相反。Roberts等(1997)Gastroenterology，113：1714-1726；Jones等(1998)Am.JPhysiol.275：G723-730。
组织蛋白酶K为酶家族的成员，其为半胱胺酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族的一部分。组织蛋白酶B、H、L、N及S已被描述在文献中。最近，组织蛋白酶K多肽和编码这种多肽cDNA公开在美国专利5,501,969中(在其中称为组织蛋白酶O)。最近组织蛋白酶K已被表达、纯化并赋予特征。Bossard，M.J.等(1996)J Biol.Chem.271，12517-12524；Drake，F.H.等(1996)J.Biol.Chem.271，12511-12516；Bromme，D.等(1996)J.Biol.Chem.271，2126-2132。
织蛋白酶K在文献中已被不同地表示为织蛋白酶O、织蛋白酶X、织蛋白酶O2。据考虑，指名为织蛋白酶K为更适当的命名(由生物化学和分子生物学国际协会的委员会所指定的名称)。
半胱胺酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族的组织蛋白酶在动物(包括人)蛋白质降解的正常生理过程中起作用，例如在结缔组织的降解中。然而，身体中这些酶的水平升高可导致病理学的条件，引起疾病。因此，组织蛋白酶牵涉多种疾病状态，包括但不限于由卡氏肺囊虫(pneumocystis carinii)、克氏锥虫(trypsanoma cruzi)、布氏布氏锥虫(trypsanoma brucei brucei)及法氏短膜虫(Crithidia fusiculata)感染；以及在血吸虫病、疟疾、瘤转移、异染性脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、肌萎缩(amytrophy)等中。参见1994年3月3日公告的国际公开号WO94/04172及其中引用的参考文献。也参见欧洲专利申请EP0603873A1及其中引用的参考文献。来自齿龈炎细菌(P.gingivallis)的两种细菌半胱氨酸蛋白酶(称为牙龈菌蛋白酶)涉及牙龈炎的致病。Potempa，J.等Perspectives in Drug Discovery and Design，2，445-458。
据相信，织蛋白酶K在骨或软骨过度损耗的疾病中担任成因的作用。骨由蛋白质基质组成，其中掺有纺锤体型-或板型结晶的羟磷灰石。第I型胶原代表骨的主要结构蛋白质，包含大约90％的结构蛋白质。剩余10％基质由许多非胶原蛋白质组成，包括骨钙素、蛋白多醣、骨桥蛋白、骨结合素、凝血酶敏感蛋白(thrombospondin)、纤连蛋白、及骨唾液蛋白。骨骼骨在整个生命中的不连续性焦点处经受改造。这些焦点或改造单位经历由骨吸收相随后为骨置换相所组成的周期。骨吸收由破骨细胞进行，其为造血家系的多核细胞。在几种疾病状态中，诸如骨质疏松症和佩吉特氏病中，骨的吸收和形成之间的正常平衡被瓦解，且在每个周期中骨有净丢失。最后，这导致骨虚弱并可导致有最小创伤的增加骨折的风险。
组织蛋白酶K在破骨细胞中的高丰度选择性表达强烈地表明这种酶是骨吸收的要素。因此，组织蛋白酶K的选择性抑制可提供有效的治疗，用于过度骨丢失疾病，包括但不限于骨质疏松症、牙龈疾病如牙龈炎和牙周炎、佩吉特氏病、恶性高钙血症、及代谢性骨病。也已证实组织蛋白酶K水平在骨关节炎滑膜破软骨细胞中升高。因此，组织蛋白酶K的选择性抑制也可用于治疗软骨或基质过度降解的疾病，包括但不限于骨关节炎和风湿性关节炎。转移性赘生细胞也通常表达高水平的降解周围基质的蛋白水解酶。因此，组织蛋白酶K的选择性抑制也可用于治疗某些肿瘤病。
文献中已有报道组织蛋白酶B和L抗原的表达，且活性与早期结直肠癌进展相关。Troy等(2004)Eur J Cancer 40(10)：1610-6。这种发现提示半胱氨酸蛋白酶在结直肠癌进展中起重要作用。
组织蛋白酶L已显示为介导恶性神经胶质瘤的重要蛋白质，并提出了其抑制可减少瘤侵入以及由降低细胞凋亡阈值导致增加的肿瘤细胞的细胞凋亡。Levicar等(2003)Cancer Gene Ther.10(2)：141-51。
Katunama等(2002)Arch Biochem Biophys.397(2)：305-11报道了组织蛋白酶L特异性抑制剂CLIK-148在体内的抗血钙过高和抗转移作用。该参考文献也报道CLIK-148的治疗降低了远距离骨转移到由心脏左心室植入黑色素瘤A375瘤的股骨和胫骨。
Rousselet等(2004)Cancer Res.64(1)：146-51报道抗组织蛋白酶L单链可变片段(ScFv)可用于抑制人黑色素瘤的致瘤和转移表型，这依赖于前组织蛋白酶L的分泌，并且及抗组织蛋白酶L ScFv在治疗细胞方法中可能用作分子工具。
Colella等(2003)Biotech Histochem.78(2)：101-8报道半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶L和B参予PC3前列腺癌细胞系的侵入能力，及使用半胱氨酸蛋白酶抑制剂如半胱制菌素(cystatins)作为抗转移剂的可能性。
Krueger等(2001)Cancer Gene Ther.8(7)：522-8报道在人骨肉瘤细胞系MNNG/HOS中，组织蛋白酶L通过促进迁移和基底膜降解对细胞的恶性肿瘤发挥影响。
Frohlich等(2204)Arch Dermatol Res.295(10)：411-21报道组织蛋白酶B和L涉及基底细胞癌(BCC)细胞的侵入。
2005年4月20日提交的尚未指定序列号美国临时专利申请，取名为″抑制组织蛋白酶活性的化合物″，公开了多种类型的肽和/或其它化合物作为组织蛋白酶抑制剂。
因此，组织蛋白酶成为吸引人的靶点，用于发现有效抵抗多种疾病的新化学疗剂和治疗方法。仍需要化合物和相关制剂，用于抑制组织蛋白酶活性及治疗这些病症。
仍需要药物制剂，其包括HCV蛋白酶或组织蛋白酶抑制剂，具有良好溶解度以促进该抑制剂的吸收。
发明概述
本发明提供药物制剂，其包含(i)至少一种表面活性剂和(ii)至少一种式I-XXVI的化合物。
在一个实施方案中，化合物为结构式I的化合物
式I
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯；
其中：
Y为选自下列部分组成的组：烷基、烷基-芳基、杂烷基、杂芳基、芳基-杂芳基、烷基-杂芳基、环烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、杂芳基氧基、杂环烷基氧基、环烷基氧基、烷基氨基、芳基氨基、烷基-芳基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环烷基氨基和杂环烷基氨基，条件是Y可任选地被X11或X12取代；
X11为烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、杂芳基、烷基杂芳基或杂芳烷基，条件是X11可另外任选地被X12取代；
X12为羟基、烷氧基、芳氧基、硫基(thio)、烷硫基、芳基硫基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基、或硝基，其条件是所述烷基、烷氧基及芳基可另外任选地被独立选自X12的部分取代；
R1为COR5或B(OR)2，其中R5为H、OH、OR8、NR9R10、CF3、C2F5、C3F7、CF2R6、R6或COR7，其中R7为H、OH、OR8、CHR9R10或NR9R10，其中R6，R8，R9及R10独立地选自H、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、环烷基、芳烷基、杂芳基烷基、[CH(R1′)]PCOOR11、[CH(R1′)]PCONR12R13、[CH(R1′)]PSO2R11、[CH(R1′)]PCOR11、[CH(R1′)]PCH(OH)RCH(R1′)CONHCH(R2′)COOR11、CH(R1′)CONHCH(R2′)CONR12R13、CH(R1′)CONHCH(R2′)R′、CH(R1′)CONHCH(R2′)CONHCH(R3′)COOR11、CH(R1′)CONHCH(R2′)CONHCH(R3′)CONR12R13、CH(R1′)CONHCH(R2′)CONHCH(R3′)CONHCH(R4′)COOR11、CH(R1′)CONHCH(R2′)CONHCH(R3′)CONHCH(R4′)CONR12R13、CH(R1′)CONHCH(R2′)CONHCH(R3′)CONHCH(R4′)CONHCH(R5′)COOR11及CH(R1′)CONHCH(R2′)CONHCH(R3′)CONHCH(R4′)CONHCH(R5′)CONR12R13，其中R1′，R2′，R3′，R4′，R5′，R11，R12，R13及R′独立地选自H、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、烷基-芳基、烷基-杂芳基、芳基-烷基及杂芳烷基；
Z选自O、N、CH或CR；
W可存在或不存在，而若W存在，W选自C＝O、C＝S、C(＝N-CN)或SO2；
Q可存在或不存在，而当Q存在时，Q为CH、N、P、(CH2)P、(CHR)P、(CRR′)P、O、NR、S或SO2；而当Q不存在时，M可存在或不存在；当Q和M不存在时，A直接与L连接；
A为O、CH2、(CHR)P、(CHR-CHR′)P、(CRR′)P、NR、S、SO2或键；
E为CH、N、CR，或朝向A、L或G的双键；
G可存在或不存在，而当G存在时，G为(CH2)P、(CHR)P或(CRR′)P；而当G不存在时，则J存在且E直接与如G所连接的式I中的碳原子相连；
J可存在或不存在，而当J存在时，J为(CH2)P、(CHR)P或(CRR′)P、SO2、NH、NR或O；而当J不存在时，G是存在的且E直接连接至如与J相连的式I中所示的N上；
L可存在或不存在，而当L存在时，L为CH、CR、O、S或NR；而当L不存在时，那么M可存在或不存在；而若M存在和L不存在时，那么M直接独立地连接至E，且J直接独立地连接至E；
M可存在或不存在，而当M存在时，M为O、NR、S、SO2、(CH2)P、(CHR)P(CHR-CHR′)P或(CRR′)P；
P是0至6的数；和
R，R′，R2，R3及R4独立地选自H；C1-C10烷基；C2-C10链烯基；C3-C8环烷基；C3-C8杂环烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳基硫基、氨基、酰氨基、酯、羧酸、氨基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、卤素；(环烷基)烷基和(杂环烷基)烷基，其中所述环烷基由三至八个碳原子和零至六个氧、氮、硫或磷原子所构成，且所述烷基是一至六个碳原子的烷基；芳基；杂芳基；烷基-芳基；及烷基-杂芳基；
其中所述烷基、杂烷基、链烯基、杂烯基、芳基、杂芳基、环烷基及杂环烷基部分可任选且化学适合地取代，其中所述术语“取代”是指任选且化学适合地被一或多个部分取代，该部分选自烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环(heterocyclic)、卤素、羟基、硫基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳基硫基、氨基、酰氨基、酯、羧酸、氨基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、磺酰氨基、亚砜、砜、磺酰脲、酰肼及异氧肟酸酯(hydroxamate)；
进一步地，其中所述单元N-C-G-E-L-J-N表示五元或六元环状的环结构，其条件是当所述的N-C-G-E-L-J-N表示为五元环状的环结构时，或当式I中包含N、C、G、E、L、J、N、A、Q及M的双环环状结构表示为五元环状的环结构时，那么所述五元环状的环结构缺乏羰基作为环的部分。
在另一个实施方案中，化合物为式II的化合物
式II
或其药学上可接受之盐、溶剂化物或酯；其中：
Z为O、NH或NR12；
X为烷基磺酰基、杂环基磺酰基、杂环基烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基羰基、杂环基羰基、杂环基烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷氧羰基、杂环基氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳基氧基羰基、烷基氨基羰基、杂环基氨基羰基、芳氨基羰基或杂芳基氨基羰基部分，条件是X可另外任选地被R12或R13取代；
X1为H；C1-C4直链烷基；C1-C4分枝的烷基或CH2-芳基(取代或未取代的)；
R12为烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、杂芳基、烷基杂芳基、或杂芳烷基部分，条件是R12可另外任选地被R13取代；
R13为羟基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳基硫基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基、或硝基，其条件是该烷基、烷氧基及芳基可另外任选地被独立地选自R13的部分取代。
P1a，P1b，P2，P3，P4，P5及P6独立地为：
H；C1-C10直链或支链烷基；C2-C10直链或支链烯基；
C3-C8环烷基、C3-C8杂环；(环烷基)烷基或(杂环基)烷基，其中所述环烷基由3至8个碳原子和零至6个氧、氮、硫或磷原子所构成，且所述烷基是1至6个碳原子的烷基；
芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其中所述烷基是1至6个碳原子的烷基；
其中所述烷基、链烯基、环烷基、杂环基；(环烷基)烷基及(杂环基)烷基部分可任选地被R13取代，和进一步地，其中所述P1a和P1b可任选地彼此接合形成螺环状的或螺杂环状的环，其中所述螺环状的或螺杂环状的环含有零至六个氧、氮、硫或磷原子，且可另外任选地被R13取代；和
P1′为H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基-烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基或杂芳基-烷基；其条件是所述P1′可另外任选地被R13取代。
在另一个实施方案中，化合物为式III的化合物
式III
或其药学上可接受之盐、溶剂化物或酯；其中：
G、J及Y可为相同或不同，且独立地选自下列部分组成的组：H、烷基、烷基-芳基、杂烷基、杂芳基、芳基-杂芳基、烷基-杂芳基、环烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、杂芳基氧基、杂环烷基氧基、环烷基氧基、烷氨基、芳氨基、烷基-芳基氨基、芳氨基、杂芳基氨基、环烷氨基及杂环烷基氨基，条件是Y可另外任选被X11或X12取代；
X11选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、杂芳基、烷基杂芳基、或杂芳烷基部分，条件是X11可另外任选地被X12取代；
X12为羟基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳基硫基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基、或硝基，其条件是所述烷基、烷氧基及芳基可另外任选被独立选自X12的部分取代；
R1为COR5或B(OR)2，其中R5选自H、OH、OR8、NR9R10、CF3、C2F5、C3F7、CF2R6、R6和COR7，其中R7选自H、OH、OR8、CHR9R10和NR9R10，其中R6，R8，R9及R10可为相同或不同并且独立地选自H、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、环烷基、芳烷基、杂芳基烷基、CH(R1′)COOR11、CH(R1′)CONR12R13、CH(R1′)CONHCH(R2′)COOR11、CH(R1′)CONHCH(R2′)CONR12R13、CH(R1′)CONHCH(R2′)R′、CH(R1′)CONHCH(R2′)CONHCH(R3′)COOR11、CH(R1′)CONHCH(R2′)CONHCH(R3′)CONR12R13、CH(R1′)CONHCH(R2′)CONHCH(R3′)CONHCH(R4′)COOR11、CH(R1′)CONHCH(R2′)CONHCH(R3′)CONHCH(R4′)CONR12R13、CH(R1′)CONHCH(R2′)CONHCH(R3′)CONHCH(R4′)CONHCH(R5′)COOR11、和、CH(R1′)CONHCH(R2)CONHCH(R3′)CONHCH(R4′)CONHCH(R5′)CONR12R13，其中R1’，R2’，R3’，R4’，R5’，R11，R12，R13及R′可为相同和不同并且独立地选自H、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、烷基-芳基、烷基-杂芳基、芳基-烷基及杂芳烷基；
Z选自O、N、或CH；
W可存在或不存在，而若W存在，W选自C＝O、C＝S、或SO2；和
R，R′，R2，R3及R4独立地选自H；C1-C10烷基；C2-C10链烯基；C3-C8环烷基；C3-C8杂环烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳基硫基、 氨基、酰氨基、酯、羧酸、氨基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基；氧、氮、硫或磷原子(其中所述氧、氮、硫或磷原子为零至六个)；(环烷基)烷基和(杂环烷基)烷基，其中所述环烷基由三至八个碳原子和零至六个氧、氮、硫或磷原子所构成，且所述烷基是一至六个碳原子的烷基；芳基；杂芳基；烷基-芳基；及烷基-杂芳基；
其中所述烷基、杂烷基、链烯基、杂烯基、芳基、杂芳基、环烷基及杂环烷基部分可任选地被取代，其中所述术语“取代”是指任选且化学适合地被一或多个部分取代，该部分选自烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环、卤素、羟基、硫基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳基硫基、氨基、酰氨基、酯、羧酸、氨基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、磺酰氨基、亚砜、砜、磺酰脲、酰肼及异氧肟酸酯。
在另一个实施方案中，化合物为式IV的化合物
式IV
或其药学上可接受之盐、溶剂化物或酯；其中：
Y为选自下列部分组成的组：烷基、烷基-芳基、杂烷基、杂芳基、芳基-杂芳基、烷基-杂芳基、环烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、杂芳基氧基、杂环烷基氧基、环烷基氧基、烷氨基、芳基氨基、烷基-芳基氨基、芳氨基、杂芳基氨基、环烷基氨基和杂环烷基氨基，条件是Y可任选地被X11或X12取代；
X11为烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、杂芳基、烷基杂芳基、或杂芳烷基，条件是X11可另外任选地被X12取代；
X12为羟基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳基硫基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基、或硝基，其条件是所述烷基、烷氧基及芳基可另外任选被独立地选自X12的部分取代；
R1选自以下结构：
或
其中k为0至5的数目，其可以相同或不同，R11表示任选的取代基，其中各所述取代基独立地选自烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、烷基-芳基、杂烷基、杂芳基、芳基-杂芳基、烷基-杂芳基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、杂芳基氧基、杂环烷基氧基、环烷基氧基、烷氨基、芳氨基、烷基-芳氨基、芳氨基、杂芳基氨基、环烷氨基、杂环烷基氨基、羟基、硫基、烷硫基、芳基硫基、氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基、或硝基，其条件是R11(当R11≠H)可任选被X11或X12所取代；
Z选自O、N、CH或CR；
W可存在或不存在，而若W存在，W选自C＝O、C＝S、C(＝N-CN)或SO2；
Q可存在或不存在，而当Q存在时，Q为CH、N、P、(CH2)P、(CHR)P、(CRR′)P、O、NR、S或SO2；而当Q不存在时，M可存在或不存在；当Q和M不存在时，A直接与L连接；
A为O、CH2、(CHR)p、(CHR-CHR′)P、(CRR′)P、NR、S、SO2或键；
E为CH、N、CR，或朝向A、L或G的双键；
G可存在或不存在，而当G存在时，G为(CH2)P、(CHR)P或(CRR′)P；而当G不存在时，则J存在且E直接与如G所连接的式I中的碳原子相连；
J可存在或不存在，而当J存在时，J为(CH2)P、(CHR)P或(CRR′)P、SO2、NH、NR或O；而当J不存在时，G是存在的且E直接连接至如与J相连的式I中所示的N上；
L可存在或不存在，而当L存在时，L为CH、C(R)、O、S或N(R)；而当L不存在时，那么M可存在或不存在；而若M存在和L不存在时，那么M直接独立地连接至E，且J直接独立地连接至E；
M可存在或不存在，而当M存在时，M为O、N(R)、S、SO2、(CH2)P、(CHR)P(CHR-CHR′)P或(CRR′)P；
p为0至6的数；和
R，R′，R2，R3及R4可以相同或不同，各自独立地选自H；C1-C10烷基；C2-C10链烯基；C3-C8环烷基；C3-C8杂环烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳基硫基、氨基、酰氨基、酯、羧酸、氨基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、卤素、(环烷基)烷基和(杂环烷基)烷基，其中所述环烷基由三至八个碳原子和零至六个氧、氮、硫或磷原子所构成，且所述烷基是一至六个碳原子的烷基；芳基；杂芳基；烷基-芳基；及烷基-杂芳基；
其中所述烷基、杂烷基、链烯基、杂烯基、芳基、杂芳基、环烷基及杂环烷基部分可任选地被取代，其中所述术语“取代”是指被可以相同或不同的一或多个部分取代，各自独立地选自烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环、卤素、羟基、硫基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳基硫基、氨基、酰氨基、酯、羧酸、氨基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、磺酰氨基、亚砜、砜、磺酰脲、酰肼及异氧肟酸酯；
进一步地，其中所述单元N-C-G-E-L-J-N表示五元或六元环状的环结构，其条件是当所述的N-C-G-E-L-J-N表示为五元环状的环结构时，或当式I中包含N、C、G、E、L、J、N、A、Q及M的双环环状结构表示为五元环状的环结构时，那么所述五元环状的环结构缺乏羰基作为所述五元环的部分。
在另一个实施方案中，化合物为式V的化合物
式V
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中：
(1)R1为-COR5或-B(OR)2；
(2)R5为H、-OH、-OR8、-NR9R10、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-CF3、-C2F5、-C3F7、-CF2R6、-R6、-COR7或NR7SO2R8；
(3)R7为H、-OH、-OR8、或CHR9R10；
(4)R6，R8，R9及R10独立地选自H、烷基、链烯基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、芳烷基、杂芳基烷基、R14、-CH(R1′)CH(R1′)C(O)OR11、[CH(R1′)]PCO(O)R11、-[CH(R1′)]PC(O)NR12R13、-[CH(R1′)]PS(O2)R11、-[CH(R1′)]PC(O)R11、-[CH(R1′)]PS(O2)NR12R13、CH(R1′)C(O)N(H)CH(R2′)(R′)、CH(R1′)CH(R1′)C(O)NR12R13、-CH(R1′)CH(R1′)S(O2)R11、-CH(R1′)CH(R1′)S(O2)NR12R13、-CH(R1′)CH(R1′)C(O)R11、-[CH(R1′)]pCH(OH)R11、-CH(R1′)C(O)N(H)CH(R2′)C(O)OR11、C(O)N(H)CH(R2′)C(O)OR11、-C(O)N(H)CH(R2′)C(O)R11、CH(R1′)C(O)N(H)CH(R2′)C(O)NR12R13、-CH(R1′)C(O)N(H)CH(R2′)R′、CH(R1′)C(O)N(H)CH(R2′)C(O)N(H)CH(R3′)C(O)OR11、CH(R1′)C(O)N(H)CH(R2′)C(O)CH(R3′)NR12R13、CH(R1′)C(O)N(H)CH(R2′)C(O)N(H)CH(R3′)C(O)NR12R13、CH(R1′)C(O)N(H)CH(R2′)C(O)N(H)CH(R3′)C(O)N(H)CH(R4′)C(O)OR11、H(R1′)C(O)N(H)CH(R2′)C(O)N(H)CH(R3′)C(O)N(H)CH(R4′)C(O)NR12R13、CH(R1′)C(O)N(H)CH(R2′)C(O)N(H)CH(R3′)C(O)N(H)CH(R4′)C(O)N(H)CH(R5′)C(O)OR11、和CH(R1′)C(O)N(H)CH(R2′)C(O)N(H)CH(R3′)C(O)N(H)CH(R4′)C(O)N(H)CH(R5′)C(O)NR12R13；
其中R1′，R2′，R3′，R4′，R5′，R11，R12，及R13可以相同或不同，各自独立地选自H、卤素、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、烷氧基、芳氧基、链烯基、炔基、烷基-芳基、烷基-杂芳基、杂环烷基、芳基-烷基及杂芳烷基；
或
R12和R13连接在一起，其中此组合为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R14存在或不存在，而若存在时，则选自：H、烷基、芳基、杂烷基、杂芳基、环烷基、烷基-芳基、烯丙基、烷基-杂芳基、烷氧基、芳基-烷基、链烯基、炔基及杂芳烷基；
(5)R和R′存在或不存在，而若存在时，可为相同或不同，各自独立地选自：H、OH、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳基硫基、烷氨基、芳氨基、氨基、酰氨基、芳基硫基氨基、芳基羰基氨基、芳氨基羧基、烷氨基羧基、杂烷基、链烯基、炔基、(芳基)烷基、杂芳基烷基、酯、羧酸、氨基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、卤素、(环烷基)烷基、芳基、杂芳基、(烷基)芳基、烷基杂芳基、烷基-杂芳基及(杂环烷基)烷基，其中所述环烷基由三至八个碳原子和零至六个氧、氮、硫或磷原子所构成，且所述烷基是一至六个碳原子的烷基；
(6)L′为H、OH、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
(7)M′为H、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、芳烷基、杂环基或氨基酸侧链；
或L′和M′连接在一起形成环结构，其中结构式1中所表示的部分
由结构式2表示为：
式2
其中式2中：
E为存在或不存在，而若存在则为C、CH、N或C(R)；
J为存在或不存在，而当J存在时，J为(CH2)P、(CHR-CHR′)P、(CHR)P、(CRR′)P、S(O2)、N(H)、N(R)或O；当J不存在而G存在时，L直接与标记位置2的氮原子连接；
p为0至6的数；
L为存在或不存在，而当L存在时，L为C(H)或C(R)；当L不存在时，M存在或不存在；若M存在和L不存在时，那么M直接且独立地连接至E，且J直接且独立地连接至E；
G为存在或不存在，而当G存在时，G为(CH2)P、(CHR)P、(CHR-CHR′)P或(CRR′)P；而当G不存在时，则J存在且E直接与标记位置1的碳原子相连；
Q为存在或不存在，而当Q存在时，Q为NR、PR、(CR＝CR)、(CH2)P、(CHR)P、(CRR′)P、(CHR-CHR′)P、O、NR、S、SO或SO2；当Q不存在时，M为(i)直接连接至A，或(ii)L上的独立取代基，所述独立取代基选自-OR、-CH(R)(R′)、S(O)0-2R或-NRR′，或(iii)不存在；当Q和M均不存在时，A为直接连接至L，或A为E上的独立取代基，所述独立取代基选自-OR、-CH(R)(R′)、S(O)0-2R或-NRR′，或A不存在；
A存在或不存在，而若存在时，A为O、O(R)、(CH2)P、(CHR)P、(CHR-CHR′)P、(CRR′)P、N(R)、NRR′、S、S(O2)、-OR、CH(R)(R′)或NRR′；或A连接至M形成脂环族、脂族或杂脂环族的桥基(bridge)；
M存在或不存在，而当M存在时，M为卤素、O、OR、N(R)、S、S(O2)、(CH2)P、(CHR)P(CHR-CHR′)P或(CRR′)P；或M连接至A形成脂环族、脂族或杂脂环族的桥基；
(8)Z′以结构式3表示：
式3
其中在式3中，Y选自：H、芳基、烷基、烷基-芳基、杂烷基、杂芳基、芳基-杂芳基、烷基-杂芳基、环烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、杂芳基氧基、杂环烷基氧基、杂烷基-杂芳基、杂烷基-杂环烷基、环烷基氧基、烷氨基、芳氨基、烷基-芳氨基、芳氨基、杂芳基氨基、环烷氨基及杂环烷基氨基，且Y是未取代的或任选被一或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自X11或X12；
X11为烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、杂芳基、烷基杂芳基或杂芳烷基，且X11是未取代的或任选被一或多个独立选择的相同或不同的X12部分取代；
X12为羟基、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳基硫基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷羰基、芳基羰基、杂烷基羰基、杂芳基羰基、磺酰脲、环烷基磺酰氨基、杂芳基-环烷基磺酰氨基、杂芳基-磺酰氨基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基或硝基，且所述烷基、烷氧基及芳基是未取代的或任选独立被一或多个相同或不同的部分取代，所述部分独立地选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、杂芳基、烷基杂芳基或杂芳烷基；
Z为O、N、C(H)或C(R)；
R31为H、羟基、芳基、烷基、烷基-芳基、杂烷基、杂芳基、芳基-杂芳基、烷基-杂芳基、环烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、杂芳基氧基、杂环烷基氧基、杂烷基-杂芳基、环烷基氧基、烷氨基、芳氨基、烷基-芳氨基、芳氨基、杂芳基氨基、环烷氨基或杂环烷基氨基，且R31是未取代的或任选被一或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自X13或X14；
X13为烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、杂芳基、烷基杂芳基或杂芳烷基，且X13是未取代的或任选被一或多个独立选择的相同或不同的X14部分取代；
X14为羟基、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳基硫基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷羰基、芳基羰基、杂烷基羰基、杂芳基羰基、环烷基磺酰氨基、杂芳基-环烷基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基或硝基，且所述烷基、烷氧基及芳基是未取代的或任选独立被一或多个相同或不同的部分取代，所述部分独立地选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、杂芳基、烷基杂芳基或杂芳烷基；
W可存在或不存在，而若W存在，则W为C(＝O)、C(＝S)、C(＝N-CN)或S(O2)；
(9)X以结构式4表示：
式4
其中在式4中，a为2、3、4、5、6、7、8或9；
b，c，d，e及f为0、1、2、3、4或5；
A为C，N，S或O；
R29和R29’独立为存在或不存在，而若存在，可为相同或不同，各自独立为一或两个取代基，并独立地选自：H、卤素、烷基、芳基、环烷基、环烷氨基、环烷氨基羰基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基、C(O)O-烷基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基(heteroaralkenyl)、羟基烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、硝基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烯基、杂环基、杂环烯基、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-及Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可为相同或不同，且独立地选自氢、烷基、芳基及芳烷基；或
R29和R29’连接在一起，以致此组合为0至6个碳的脂族链或杂脂族链；
R30存在或不存在，而若存在时，为一或两个取代基，独立地选自：H、烷基、芳基、杂芳基及环烷基；
(10)D以结构式5表示：
式5
其中在式5中，R32，R33及R34存在或不存在，而若存在时，独立为一或两个取代基，并独立地选自：H、卤素、烷基、芳基、环烷基、环烷氨基、螺烷基、环烷氨基羰基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基、-C(O)O-烷基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、硝基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烯基、杂环基、杂环烯基、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-及Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可为相同或不同，且独立地选自氢、烷基、芳基及芳烷基；或
R32和R34连接在一起，以致此组合形成环烷基的一部份；
g为1、2、3、4、5、6、7、8或9；
h，i，j，k，l及m为0、1、2、3、4或5；及
A为C、N、S或O，
(11)其条件是，当结构式2：
式2
是
且
W′为CH或N时，适用下述两个排除条件(i)和(ii)：
排除条件(i)：Z′不为-NH-R36，其中R36为H、C6或10芳基、杂芳基、-C(O)-R37、-C(O)-OR37或-C(O)-NHR37，其中R37为C1-6烷基或C3-6环烷基；
和
排除条件(ii)：R1不为-C(O)OH、-C(O)OH的药学上可接受盐、-C(O)OH的酯或-C(O)NHR38，其中R38选自C1-8烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基或C7-16芳烷基。
在另一个实施方案中，化合物为式VI的化合物
式VI
或所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中：
Cap和P′独立为H、烷基、烷基-芳基、杂烷基、杂芳基、芳基-杂芳基、烷基-杂芳基、环烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷基-芳氨基、芳氨基、杂芳基氨基、环烷基氨基、羧基烷氨基、芳烷氧基或杂环基氨基，其中各个所述的烷基、烷基-芳基、杂烷基、杂芳基、芳基-杂芳基、烷基-杂芳基、环烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷基-芳氨基、芳氨基、杂芳基氨基、环烷基氨基、羧基烷氨基、芳烷氧基或杂环基氨基可以是未取代的或任选独立地被一或两个相同或不同的取代基取代，所述取代基独立地选自X1或X2；
X1为烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基或杂芳烷基，且X1可以是未取代的或任选独立地被一或多个独立选择的相同或不同的X2部分取代；
X2为羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳基硫基、氨基、烷氨基、芳氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基、酮基、酯或硝基，其中各个所述的烷基、烷氧基及芳基可以是未取代的或任选独立地被一或多个相同或不同的部分取代，所述部分独立地选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基及杂芳烷基；
W可存在或不存在，而当W存在时，W为C(＝O)、C(＝S)、C(＝NH)、C(＝N-OH)、C(＝N-CN)、S(O)或S(O2)；
Q可存在或不存在，而当Q存在时，Q为N(R)、P(R)、CR＝CR′、(CH2)P、(CHR)P、(CRR′)P、(CHR-CHR′)P、O、S、S(O)或SO2；而当Q不存在时，M为(i)直接连接至A，或(ii)M为L上的独立取代基，且A为E上的独立取代基，其中所述独立取代基选自-OR、-CH(R′)、S(O)0-2R或-NRR′；当Q和M均不存在时，A为直接连接至L，或A为E上的独立取代基，其选自-OR、CH(R)(R′)、-S(O)0-2R或-NRR′；
A存在或不存在，而若存在时，A为-O-、-O(R)CH2-、-(CHR)P-、-(CHR-CHR′)P-、(CRR′)P、N(R)、NRR′、S或S(O2)，而当Q不存在时，A为-OR、-CH(R)(R′)或-NRR′；而当A不存在时，Q和E两方由键连接，或Q为M上的独立取代基；
E存在或不存在，而若存在时，E为CH、N、C(R)；
G可存在或不存在，而当G存在时，G为(CH2)P、(CHR)P、或(CRR′)P；而当G不存在时，则J存在且E直接与标记位置1的碳原子相连；
J可存在或不存在，而当J存在时，J为(CH2)P、(CHR-CHR′)P、(CHR)P、(CRR′)P、S(O2)、N(H)、N(R)或O；当J不存在而G存在时，L直接与标记位置2的氮原子连接；
L可存在或不存在，而当L存在时，L为CH、N、或CR；当L不存在时，M存在或不存在；若M存在和L不存在时，那么M直接且独立地连接至E，和J直接且独立地连接至E；
M可存在或不存在，而当M存在时，M为O、N(R)、S、S(O2)、(CH2)P、(CHR)P、(CHR-CHR′)P或(CRR′)P；
p为0至6的数；
R，R′及R3可为相同或不同，各自独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳基硫基、氨基、酰氨基、芳基硫基氨基、芳基羰基氨基、芳氨基羧基、烷氨基羧基、杂烷基、杂烯基、链烯基、炔基、芳基-烷基、杂芳烷基、酯、羧酸、氨基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、卤素、(环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷基-芳基、烷基杂芳基、烷基-杂芳基及(杂环基)烷基；
在(CRR′)中的R和R′可连在一起，以致此组合形成环烷基或杂环基部分；和
R1为N(R)或O。
在另一个实施方案中，化合物为式VII的化合物
式VII
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中：
M为O、N(H)或CH2；
n为0-4；
R1为-O或
其中R6和R7可为相同或不同，各自独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基、氨基、芳氨基及烷氨基；
R4和R5可为相同或不同，各自独立地选自H、烷基、芳基及环烷基；或替代选择地，R4和R5一起形成环状的5-至7-元环的一部份，以致部分是以表示，其中k为0至2；
X选自：
和
其中p为1至2，q为1-3，且P2为烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、环烷基、二烷氨基、烷氨基、芳氨基或环烷氨基；
和
R3选自：芳基、杂环基、杂芳基、
和
其中Y为O、S或NH，且Z为CH或N，及R8部分可为相同或不同，各个R8独立地选自氢、烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、氨基、芳氨基、烷氨基、二烷氨基、卤素、烷硫基、芳基硫基及烷氧基。
在另一个实施方案中，化合物为式VIII的化合物
式VIII
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中：
M为O、N(H)或CH2；
R1为-OR6、-NR6R7或
其中R6和R7可为相同或不同，各自独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基、氨基、芳氨基及烷氨基；
P1选自烷基、链烯基、炔基、环烷基卤代烷基(cycloalkyl haloalkyl)；
P3选自烷基、环烷基、芳基及和与芳基稠合的环烷基；
R4和R5可为相同或不同，各自独立地选自H、烷基、芳基及环烷基；或替代选择地，R4和R5一起形成环状的5-至7-元环的一部份，以致部分是以表示，其中k为0至2；
X选自：
和
其中p为1至2，q为1-3，且P2为烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、环烷基、二烷氨基、烷氨基、芳氨基或环烷氨基；
和
R3选自：芳基、杂环基、杂芳基、
和
其中Y为O、S或NH，且Z为CH或N，及R8部分可为相同或不同，各个R8独立地选自氢、烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、氨基、芳氨基、烷氨基、二烷氨基、卤素、烷硫基、芳基硫基及烷氧基。
在另一个实施方案中，化合物为式IX的化合物
式IX
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中
M为O、N(H)或CH2；
n为0-4；
R1为-OR6、-NR6R7或
其中R6和R7可为相同或不同，各自独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基、氨基、芳氨基及烷氨基；
R4和R5可为相同或不同，各自独立地选自各独立地选自H、烷基、芳基及环烷基；或替代选择地，R4和R5一起形成环状的5-至7-元环的一部份，以致部分是以表示，其中k为0至2；
X选自：
和
其中p为1至2，q为1至3，且P2为烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、环烷基、二烷氨基、烷氨基、芳氨基或环烷氨基；和
R3选自：芳基、杂环基、杂芳基、
和
其中Y为O、S或NH，且Z为CH或N，及R8部分可为相同或不同，各个R8独立地选自氢、烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、氨基、芳氨基、烷氨基、二烷氨基、卤素、烷硫基、芳基硫基及烷氧基。
在另一个实施方案中，化合物为式X化合物：
式X
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中：
R1为H、OR8、NR9R10或CHR9R10，其中R8，R9及R10可为相同或不同，各自独立地选自H、烷基-、链烯基-、炔基-、芳基-、杂烷基-、杂芳基-、环烷基-、杂环基-、芳烷基-及杂芳烷基；
A和M可为相同或不同，各自独立地选自R、OR、NHR、NRR′、SR、SO2R及卤素；或A和M互相连接，以致上文式I中所示的部分：
形成三、四、六、七或八-元环烷基，四至八-元杂环基，六至十-元芳基，或五至十-元杂芳基；
E为C(H)或C(R)；
L为C(H)、C(R)、CH2C(R)或C(R)CH2；
R，R′，R2及R3可为相同或不同，各自独立地选自H、烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂烷基-、杂环基-、芳基-、杂芳基-、(环烷基)烷基-、(杂环基)烷基-、芳基-烷基-及杂芳基-烷基-；或替代选择地，NRR′中的R和R′互相连接，以致NRR′形成四至八-元杂环基；
和Y选自下列部分：
其中G为NH或O；且R15，R16，R17及R18可为相同或不同，各自独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基，或替代选择地，R15和R16互相连接形成四至八-元环烷基、杂芳基或杂环基结构，而同样独立地，R17和R18互相连接形成三至八-元环烷基或杂环基；
其中各个所述的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可以是未取代的或任选独立地被一或多个部分取代，该部分选自：羟基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳基硫基、氨基、酰氨基、烷氨基、芳氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰氨基、烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酮基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基及硝基。
在一个实施方案中，化合物为式XI化合物：
式XI
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯；其中：
R1为H、OR8、NR9R10或CHR9R10，其中R8，R9及R10可为相同或不同，各自独立地选自H、烷基-、链烯基-、炔基-、芳基-、杂烷基-、杂芳基-、环烷基-、杂环基-、芳烷基-及杂芳烷基；
A和M可为相同或不同，各自独立地选自R、NR9R10、SR、SO2R及卤素；或A和M互相连接(换言之，A-E-L-M一起采用)，以致上文式I中所示的部分：
形成三、四、六、七或八-元环烷基，四至八-元杂环基，六至十-元芳基，或五至十-元杂芳基；
E为C(H)或C(R)；
L为C(H)、C(R)、CH2C(R)或C(R)CH2；
R，R′，R2及R3可为相同或不同，各自独立地选自H、烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂烷基-、杂环基-、芳基-、杂芳基-、(环烷基)烷基-、(杂环基)烷基-、芳基-烷基-及杂芳基-烷基-；或替代选择地，NRR′中的R和R′互相连接，以致NR9R10形成四至八-元杂环基；
Y选自下列部分：
或
其中Y30和Y31选自
或
其中u为0-6的数；
X选自O、NR15、NC(O)R16、S、S(O)及SO2；
G为NH或O；和
R15，R16，R17，R18，R19，T1，T2，T3及T4可为相同或不同，各自独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基，或替代选择地，R17和R18互相连接形成三至八-元环烷基或杂环基；
其中各个所述的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可以是未取代的或任选独立地被一或多个部分取代，该部分选自：羟基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳基硫基、氨基、酰氨基、烷氨基、芳氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰氨基、烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酮基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基及硝基。
在另一个实施方案中，化合物为式XII化合物：
式XII
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯；其中：
R1为H、OR8、NR9R10或CHR9R10，其中R8，R9及R10可为相同或不同，各自独立地选自H、烷基-、链烯基-、炔基-、芳基-、杂烷基-、杂芳基-、环烷基-、杂环基-、芳烷基-及杂芳烷基；
A和M可为相同或不同，各独立地选自R、OR、NHR、NRR′、SR、SO2R及卤素；或A和M互相连接，以致上文式I中所示的部分：
形成三、四、六、七或八-元环烷基，四至八-元杂环基，六至十-元芳基，或五至十-元杂芳基；
E为C(H)或C(R)；
L为C(H)、C(R)、CH2C(R)或C(R)CH2；
R，R′，R2及R3可为相同或不同，各自独立地选自H、烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂烷基-、杂环基-、芳基-、杂芳基-、(环烷基)烷基-、(杂环基)烷基-、芳基-烷基-及杂芳基-烷基-；或替代选择地，NRR′中的R和R′互相连接，以致NRR′形成四至八-元杂环基；
且Y选自下列部分：
或
其中G为NH或O；且R15，R16，R17，R18及R19可为相同或不同，各自独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基，或替代选择地，(i)R15和R16互相连接形成四至八-元环状结构，或R15和R19互相连接形成四至八-元环状结构，和(ii)同样独立地，R17和R18互相连接形成三至八-元环烷基或杂环基；
其中各个所述的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可以是未取代的或任选独立地被一或多个部分取代，该部分选自：羟基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳基硫基、氨基、酰氨基、烷氨基、芳氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烷基、芳基、杂芳基、酮基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基及硝基。
在另一个实施方案中，化合物为式XIII化合物：
式XIII
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯；其中：
R1为H、OR8、NR9R10或CHR9R10，其中R8，R9及R10可为相同或不同，各自独立地选自H、烷基-、链烯基-、炔基-、芳基-、杂烷基-、杂芳基-、环烷基-、杂环基-、芳烷基-及杂芳烷基；
A和M可为相同或不同，各自独立地选自R、OR、NHR、NRR′、SR、SO2R及卤素；或A和M互相连接(换言之，A-E-L-M一起采用)，以致上文式I中所示的部分：
形成三、四、六、七或八-元环烷基，四至八-元杂环基，六至十-元芳基，或五至十-元杂芳基；
E为C(H)或C(R)；
L为C(H)、C(R)、CH2C(R)或C(R)CH2；
R，R′，R2及R3可为相同或不同，各自独立地选自H、烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂烷基-、杂环基-、芳基-、杂芳基-、(环烷基)烷基-、(杂环基)烷基-、芳基-烷基-及杂芳基-烷基-；或替代选择地，NRR′中的R和R′互相连接，以致NRR′形成四至八-元杂环基；
和Y选自下列部分：
或
其中G为NH或O；且R15、R16、R17、R18、R19及R20可为相同或不同，各自独立地选自H、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C2-C10链烯基、C2-C10杂烯基、C2-C10炔基、C2-C10杂炔基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环基、芳基、杂芳基，或替代选择地：(i)R15和R16可互相连接形成四至八-元环烷基或杂环基，或R15和R19互相连接形成五至八-元环烷基或杂环基，或R15和R20互相连接形成五至八-元环烷基或杂环基，和(ii)同样独立地，R17和R18互相连接形成三至八-元环烷基或杂环基，
其中各个所述的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可以是未取代的或任选独立地被一或多个部分取代，该部分选自：羟基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳基硫基、氨基、酰氨基、烷氨基、芳氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酮基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基及硝基。
在另一个实施方案中，化合物为式XIV化合物：
式XIV
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯；其中：
R1为H、OR8、NR9R10或CHR9R10，其中R8，R9及R10可为相同或不同，各自独立地选自H、烷基-、链烯基-、炔基-、芳基-、杂烷基-、杂芳基-、环烷基-、杂环基-、芳烷基-及杂芳烷基；
A和M可为相同或不同，各独立地选自R、OR、NHR、NRR′、SR、SO2R及卤素；
或A和M互相连接，以致上文式I中所示的部分：
形成三、四、六、七或八-元环烷基，四至八-元杂环基，六至十-元芳基，或五至十-元杂芳基；
E为C(H)或C(R)；
L为C(H)、C(R)、CH2C(R)或C(R)CH2；
R，R′，R2及R3可为相同或不同，各自独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基，或替代选择地，NRR′中的R和R′互相连接，以致NRR′形成四至八-元杂环基；
和Y选自下列部分：
和
其中G为NH或O；且R15，R16，R17和R18可为相同或不同，各自独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基及杂芳基，或替代选择地：(i)R15和R16互相连接形成四至八-元环状结构，和(ii)同样独立地，R17和R18互相连接形成三至八-元环烷基或杂环基；
其中各个所述的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可以是未取代的或任选独立地被一或多个部分取代，该部分选自：羟基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳基硫基、氨基、酰氨基、烷氨基、芳氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烷基、芳基、杂芳基、酮基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基及硝基。
在另一个实施方案中，化合物为式XV化合物：
式XV
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯；其中：
R1为H、OR8、NR9R10或CHR9R10，其中R8，R9及R10可为相同或不同，各自独立地选自H、烷基-、芳基-、杂烷基-、杂芳基-、环烷基-、环烷基-、芳烷基-及杂芳烷基；
E和J可为相同或不同，各自独立地选自R、OR、NHR、NRR7、SR、卤素及S(O2)R，或E和J可彼此直接连接，形成三至八-元环烷基或三至八-元杂环基部分；
Z为N(H)、N(R)或O，其条件是，当Z为O时，G存在或不存在，而若G存在和Z为O时，则G为C(＝O)；
G可存在或不存在，而若G存在，则G为C(＝O)或S(O2)，而当G不存在时，Z直接与Y连接；
Y选自：
R，R7，R2，R3，R4及R5可为相同或不同，各自独立地选自H、烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂烷基-、杂环基-、芳基-、杂芳基-、(环烷基)烷基-、(杂环基)烷基-、芳基-烷基-及杂芳基-烷基-，其中各个所述的杂烷基、杂芳基及杂环基独立地具有一至六个氧、氮、硫或磷原子；
其中各个所述的烷基、杂烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基及杂环基部分可以是未取代的或任选独立地被一或多个部分取代，该部分选自烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、卤素、羟基、硫基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳基硫基、氨基、酰氨基、酯、羧酸、氨基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、磺酰氨基、亚砜、砜、磺酰脲、酰肼及异羟肟酸酯。
在另一个实施方案中，化合物为式XVI化合物：
式XVI
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯；其中：
R1为H、OR8、NR9R10或CHR9R10，其中R8，R9及R10可为相同或不同，各自独立地选自H、烷基-、链烯基-、炔基-、芳基-、杂烷基-、杂芳基-、环烷基-、杂环基-、芳烷基-及杂芳烷基，或替代选择地，NR9R10中的R9和R10互相连接，以致NR9R10形成四至八-元杂环基，且同样独立选择地，NR9R10中的R9和R10互相连接，以致NR9R10形成四至八-元环烷基；
R2和R3可为相同或不同，各自独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基；
Y选自下列部分：
其中G为NH或O；且R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24及R25可为相同或不同，各自独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基，或替代选择地，(i)R17和R18独立地互相连接，以形成三至八-元环烷基或杂环基；(ii)同样独立地，R15和R19互相连接，以形成四至八-元杂环基；(iii)同样独立地，R15和R16互相连接，以形成四至八-元杂环基；(iv)同样独立地，R15和R20互相连接，以形成四至八-元杂环基；(v)同样独立地，R22和R23互相连接，以形成三至八-元环烷基或四至八-元杂环基；和(vi)同样独立地，R24和R25互相连接，以形成三至八-元环烷基或四至八-元杂环基；
其中各个所述的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可以是未取代的或任选独立地被一或多个部分取代，该部分选自羟基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳基硫基、氨基、酰氨基、烷氨基、芳氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰氨基、烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酮基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基及硝基。
在另一个实施方案中，化合物为式XVII化合物：
式XVII
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯；其中：
R1为H、OR8、NR9R10或CHR9R10，其中R8，R9及R10可为相同或不同，各自独立地选自H、烷基-、链烯基-、炔基-、芳基-、杂烷基-、杂芳基-、环烷基-、杂环基-、芳烷基-及杂芳烷基；
A和M可为相同或不同，各独立地选自R、OR、NHR、NRR′、SR、SO2R及卤素；或A和M互相连接，以致上文式I中所示的部分：
形成是三、四、六、七或八-元环烷基，四至八-元杂环基，六至十元芳基，或五至十-元杂芳基；
E为C(H)或C(R)；
L为C(H)、C(R)、CH2C(R)或C(R)CH2；
R，R′，R2及R3可为相同或不同，各自独立地选自H、烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂烷基-、杂环基-、芳基-、杂芳基-、(环烷基)烷基-、(杂环基)烷基-、芳基-烷基-及杂芳基-烷基-；或替代选择地，NRR′中的R和R′互相连接，以致NRR′形成四至八-元杂环基；
Y选自下列部分：
或
其中Y30选自
其中u为0-1的数；
X选自O、NR15、NC(O)R16、S、S(O)及SO2；
G为NH或O；和
R15，R16，R17，R18，R19，T1，T2及T3可为相同或不同，各自独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基，或替代选择地，R17和R18互相连接形成三至八-元环烷基或杂环基；
其中各个所述的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可以是未取代的或任选独立地被一或多个部分取代，该部分选自：羟基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳基硫基、氨基、酰氨基、烷氨基、芳氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰氨基、烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酮基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基及硝基。
在另一个实施方案中，化合物为式XVIII化合物：
式XVIII
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中：
R8选自烷基-、芳基-、杂烷基-、杂芳基-、环烷基-、杂环基-、芳烷基-、杂芳烷基-及杂环基烷基；
R9选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基及环烷基；
A和M可为相同或不同，各独立地选自R、OR、N(H)R、N(RR′)、SR、S(O2)R及卤素；或A和M互相连接(换言之，A-E-L-M一起采用)，以致上文式I中所示的部分：
形成三、四、五、六、七或八-元环烷基，四至八-元杂环基，六至十-元芳基或五至十-元杂芳基；
E为C(H)或C(R)；
L为C(H)、C(R)、CH2C(R)或C(R)CH2；
R和R′可为相同或不同，各自独立地选自H、烷基-、链烯基-、炔基-、环烷基-、杂烷基-、杂环基-、芳基-、杂芳基-、(环烷基)烷基-、(杂环基)烷基-、芳基-烷基-及杂芳基-烷基-；或替代选择地，N(RR′)中的R和R′互相连接，以致N(RR′)形成四至八-元杂环基；
R2和R3可为相同或不同，各自独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、螺连接的环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基；
Y选自下列部分：
其中G为NH或O；且R15，R16，R17，R18，R19及R20可为相同或不同，各自独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基，或替代选择地，(i)R17和R18独立互相连接，以形成三至八-元环烷基或杂环基；(ii)同样独立地，R15和R19互相连接，以形成四至八-元杂环基；(iii)同样独立地，R15和R16互相连接，以形成四至八-元杂环基；和(iv)同样独立地，R15和R20互相连接，以形成四至八-元杂环基；
其中各个所述的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、螺连接的环烷基及杂环基可以是未取代的或任选独立地被一或多个部分取代，该部分选自羟基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳基硫基、氨基、酰氨基、烷氨基、芳氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰氨基、烷基、链烯基、芳基、杂芳基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酮基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基及硝基。
在另一个实施方案中，化合物为式XIX化合物：
式XIX
其中：
Z选自杂环基部分、N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-N(H)(环烷基)、-N(环烷基)2、-N(H)(芳基)、-N(芳基)2、-N(H)(杂环基)、-N(杂环基)2、-N(H)(杂芳基)及-N(杂芳基)2；
R1为H、OR8、NR9R10或CHR9R10，其中R8，R9及R10可为相同或不同，各自独立地选自H、烷基-、链烯基-、炔基-、芳基-、杂烷基-、杂芳基-、环烷基-、杂环基-、芳烷基-及杂芳烷基，或替代选择地，NR9R10中的R9和R10互相连接，以致NR9R10形成四至八-元杂环基，和同样独立选择地，或者NR9R10中的R9和R10互相连接，以致NR9R10形成四至八-元环烷基；
R2和R3可为相同或不同，各自独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基；
Y选自下列部分：
其中G为NH或O；且R15，R16，R17，R18，R19，R20及R21可为相同或不同，各自独立地选自H、烷基、杂烷基、链烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基，或替代选择地，(i)R17和R18独立互相连接，以形成三至八-元环烷基或杂环基；(ii)同样独立地，R15和R19互相连接，以形成四至八-元杂环基；(iii)同样独立地，R15和R16互相连接，以形成四至八-元杂环基；和(iv)同样独立地，R15和R20互相连接，以形成四至八-元杂环基；
其中各个所述的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可以是未取代的或任选独立地被一或多个部分取代，该部分选自羟基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳基硫基、氨基、酰氨基、烷氨基、芳氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰氨基、烷基、芳基、杂芳基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酮基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基和硝基。
在另一个实施方案中，化合物为式XX化合物
式XX
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯；其中：a为0或1；b为0或1；Y为H或C1-6烷基；
B为H、式R7-C(O)-的酰基衍生物或式R7-SO2的磺酰基，其中
R7为(i)C1-10烷基，其任选地被羧基、C1-6烷酰氧基或C1-6烷氧基取代；
(ii)C3-7环烷基，其任选地被羧基、(C1-6烷氧基)羰基或苯基甲氧羰基取代；
(iii)C6或C10芳基或C7-16芳烷基，其任选地被C1-6烷基、羟基、或任选地被C1-6烷基取代的氨基所取代；或
(iv)Het，其任选地被C1-6烷基、羟基、任选地被C1-6烷基取代的氨基、或任选地被C1-6烷基取代的酰氨基所取代；
R6，当存在时，为被羧基取代的C1-6烷基；
R5，当存在时，为任选地被羧基取代的C1-6烷基；
R4为C1-10烷基、C3-7环烷基或C4-10(烷基环烷基)；
R3为C1-10烷基、C3-7环烷基或C4-10(烷基环烷基)；
R2为CH2-R20、NH-R20、O-R20或S-R20，其中R20为饱和或不饱和的C3-7环烷基或C4-10(烷基环烷基)，任选地被R21单-、二-或三-取代，或R20为C6或C10芳基或C7-16芳烷基，任选地被R21单-、二-或三-取代，
或R20为Het或(低级烷基)-Het，其任选地被R21单-、二-或三-取代，
其中各个R21独立为C1-6烷基；C1-6烷氧基；任选地被C1-6烷基单-或二取代的氨基；磺酰基；NO2；OH；SH；卤素；卤烷基；任选地被C1-6烷基、C6或C10芳基、C7-16芳烷基、Het或(低级烷基)-Het单取代的酰氨基；羧基；羧基(低级烷基)；C6或C10芳基、C7-16芳烷基或Het，所述芳基、芳烷基或Het任选被R22取代；
其中R22为C1-6烷基；C1-6烷氧基；任选地被C1-6烷基单-或二取代的氨基；磺酰基；NO2；OH；SH；卤素；卤烷基；羧基；酰胺或(低级烷基)酰胺；
R1为任选地被卤素取代的C1-6烷基或C2-6烯基；和
W为羟基或N-取代的氨基。
在另一个实施方案中，化合物为式XXI化合物
式XXI
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯；其中：
B为H、C6或C10芳基、C7-16芳烷基；Het或(低级烷基)-Het，其全部均任选被C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷酰基；羟基；羟基烷基；卤素；卤烷基；硝基；氰基；氰基烷基；任选地被C1-6烷基取代的氨基；酰氨基；或(低级烷基)酰胺所取代；
或B为式R4-C(O)-酰基衍生物；式R4-O-C(O)-羧基；式R4-N(R5)-C(O)-酰胺；式R4-N(R5)-C(S)-硫代酰胺；或式R4-SO2磺酰基，其中
R4为(i)C1-10烷基，其任选被羧基、C1-6烷酰基、羟基、C1-6烷氧基、任选被C1-6烷基单-或二取代的氨基、酰氨基或(低级烷基)酰胺所取代；
(ii)C3-7环烷基、C3-7环烷氧基或C4-10烷基环烷基，全部均任选地被羟基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、任选被C1-6烷基单-或二取代的氨基、酰氨基、或(低级烷基)酰胺所取代；
(iii)任选被C1-6烷基单-或二取代的氨基；酰氨基；或(低级烷基)酰胺；
(iv)C6或C10芳基或C7-16芳烷基，全部均任选地被C1-6烷基、羟基、酰氨基、(低级烷基)酰胺、或任选被C1-6烷基单-或二取代的氨基所取代；或
(v)Het或(低级烷基)-Het，两者均任选被C1-6烷基、羟基、酰氨基、(低级烷基)酰胺、或任选被C1-6烷基单-或二取代的氨基所取代；
R5为H或C1-6烷基；
条件是，当R4为酰胺或硫代酰胺时，R4不为(ii)环烷氧基；
Y为H或C1-6烷基；
R3为C1-8烷基、C3-7环烷基或C4-10烷基环烷基，全部均任选地被羟基、C1-6烷氧基、C1-6硫基烷基、酰氨基、(低级烷基)酰氨基、C6或C10芳基或C7-16芳烷基取代；
R2为CH2-R20、NH-R20、O-R20或S-R20，其中R20为饱和或不饱和的C3-7环烷基或C4-10(烷基环烷基)，其全部均任选被R21单-、二-或三-取代，或R20为C6或C10芳基或C7-16芳烷基，全部均任选被R21单-、二-或三-取代，
或R20为Het或(低级烷基)-Het，两者均任选被R21单-、二-或三-取代，
其中各个R21独立为C1-6烷基；C1-6烷氧基；低级硫烷基；磺酰基；NO2；OH；SH；卤素；卤烷基；任选被C1-6烷基、C6或C10芳基、C7-16芳烷基、Het或(低级烷基)-Het单-或二取代的氨基；任选被C1-6烷基、C6或C10芳基、C7-16芳烷基、Het或(低级烷基)-Het单取的酰氨基；羧基；羧基(低级烷基)；C6或C10芳基、C7-16芳烷基或Het，所述芳基、芳烷基或Het任选地被R22取代；
其中R22为C1-6烷基；C3-7环烷基；C1-6烷氧基；任选被C1-6烷基单-或二取代的氨基；磺酰基；(低级烷基)磺酰基；NO2；OH；SH；卤素；卤烷基；羧基；酰胺；(低级烷基)酰胺；或任选被C1-6烷基取代的Het；
R1为H；C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，全部均任选地被卤素取代。
在另一个实施方案中，化合物为式XXI化合物
式XXII
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯；其中
W为CH或N，
R21为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、羟基或N(R23)2，其中各R23独立为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
R22为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6卤烷基、C1-6硫基烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C2-7烷氧烷基、C3-6环烷基、C6或10芳基或Het，其中Het为五-、六-或七-元饱和或不饱和的含有一至四个选自氮、氧及硫杂原子的杂环；
所述环烷基、芳基或Het被R24取代，其中R24为H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、NO2、N(R25)2、NH-C(O)-R25或NH-C(O)-NH-R25，其中各R25独立为：H、C1-6烷基或C3-6环烷基；或R24为NH-C(O)-OR26，其中R26为C1-6烷基或C3-6环烷基；
R3为羟基、NH2或式-NH-R31基团，其中R31为C6或10芳基、杂芳基、-C(O)-R32、-C(O)-NHR32或-C(O)-OR32，其中R32为C1-6烷基或C3-6环烷基；
D为5至10-个原子的饱和或不饱和亚烷基链，任选地含有一至三个独立地选自：O、S或N-R41的杂原子，其中R41为H、C1-6烷基、C3-6环烷基或-C(O)-R42，其中R42为C1-6烷基、C3-6环烷基或C6或10芳基；R4为所述D链的任何碳原子上的H或一至三个取代基，该取代基独立地选自：C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤素、氧基、氧代(oxo)、硫基及C1-6硫烷基，和
A为式-C(O)-NH-R5酰胺，其中R5选自：C1-8烷基、C3-6环烷基、C6或10芳基及C7-16芳烷基；
或A为羧酸。
在另一个实施方案中，化合物为式XXIII化合物
式XXIII
其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯；其中：
R0为键或二氟亚甲基；
R1为氢、任选取代的脂族基团、任选取代的环状基团或任选取代的芳族基团；
R2和R9各自独立为任选取代的脂族基团、任选取代的环状基团或任选取代的芳族基团；
R3，R5及R7各自独立为：
任选取代的(1，1-或1，2-)环亚烷基(cycloalkylene)；或
任选取代的(1，1-或1，2-)杂环亚基(heterocyclylene)；或
亚甲基或亚乙基)，被一个选自以下的取代基取代：任选取代的脂族基团、任选取代的环状基团或任选取代的芳族基团，和其中亚甲基或亚乙基进一步任选被脂族基团取代基取代；或；
R4，R6，R8及R10各自独立为氢或任选取代的脂族基团；
为取代的单环状氮杂环基(azaheterocyclyl)或任选取代的多环状氮杂环基，或任选取代的多环状氮杂环烯基(azaheterocyclenyl)，其中不饱和性远离环携带的R9-L-(N(R8)-R7-C(O)-)nN(R6)-R5-C(O)-N部分和远离环所连接的-C(O)-N(R4)-R3-C(O)C(O)NR2R1部分的环之中；L为-C(O)-、-OC(O)-、-NR10C(O)-、-S(O)2-或-NR10S(O)2-；和n为0或1，
其条件是
当为取代的时，则L为-OC(O)-，且R9为任选取代的脂族；或R3，R5及R7中至少一个为亚乙基，其被一个选自以下的取代基取代：任选取代的脂族基团、任选取代的环状基团或任选取代的芳族基团，和其中亚乙基进一步任选被脂族基团取代基取代；或R4为任选取代的脂族。
在另一个实施方案中，化合物为式XXIV化合物
式XXIV
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯；其中：
W为：
m为0或1；
各R1为羟基、烷氧基或芳氧基，或各R1为氧原子，且各自与硼结合在一起形成5-7元环，其中环原子为碳、氮或氧；
各R2独立为氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基或杂芳烷基，或两个与相同氮原子结合的R2基团与该氮原子一起形成5-7元单环状杂环系统；其中任何R2碳原子任选被J取代；
J为烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烷基、酮基、羟基、氨基、烷氨基、烷酰氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、羧基、羧基烷基、羧酰氨基烷基、卤素、氰基、硝基、甲酰基、酰基、磺酰基或磺酰氨基，且任选被1-3个J1基团取代；
J1为烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、酮基、羟基、氨基、烷酰氨基、芳酰基氨基、羧基、羧基烷基、羧酰氨基烷基、卤素、氰基、硝基、甲酰基、磺酰基或磺酰氨基；
L为烷基、链烯基或炔基，其中任何氢任选被卤素取代，且其中与任何末端碳原子结合的任何氢或卤原子任选被巯基或羟基取代；
A1为键；
R4为烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，且任选被1-3个J基团取代；
R5和R6独立为氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且任选被1-3个J基团取代；
X为键、-C(H)(R7)-、-O-、-S-或-N(R8)-；
R7为氢、烷基、链烯基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，且任选地被1-3个J基团取代；
R8为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳烷酰基、杂环酰基、杂芳烷酰基、-C(O)R14、-SO2R14或羧酰氨基，且任选被1-3个J基团取代；或R8和Z，同它们所结合的原子一起，形成任选被1-3个J基团取代的含氮单-或双环状环系统；
R14为烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、杂芳基或杂芳烷基；
Y为键、-CH2-、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)(NR7)-，其中R7如上文定义；
Z为烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OR2或-N(R2)2，其中任何碳原子任选被J取代，其中R2如上文定义；
A2为键或
R9为烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，且任选地被1-3个J基团取代；
M为烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳烷基，任选地被1-3个J基团取代，其中任何烷基碳原子可被杂原子置换；
V为键、-CH2-、-C(H)(R11)-、-O-、-S-或-N(R11)-；
R11为氢或C1-3烷基；
K为键、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)(NR11)-，其中R11如上文定义；
T为-R12、-烷基-R12、-链烯基-R12、-炔基-R12、-OR12、-N(R12)2、-C(O)R12、-C(＝NO烷基)R12或；
R12为氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、亚环烷基(cycloalkylidenyl)或亚杂环烷基(heterocycloalkylidenyl)，且任选被1-3个J基团取代，或第一个R12和第二个R12，同与它们所结合的氮一起，形成任选地被1-3个J基团取代的单-或双环状的环系统；
R10为烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，且任选地被1-3个氢J基团取代；
R15为烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，且任选地被1-3个J基团取代；和
R16为氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
在另一个实施方案中，化合物为式XXV化合物
式XXV
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯；
其中
E表示CHO或B(OH)2；
R1表示低级烷基、卤代-低级烷基、氰基-低级烷基、低级烷硫基-低级烷基、芳基-低级烷硫基-低级烷基、芳基-低级烷基、杂芳基低级烷基、低级链烯基或低级炔基；
R2表示低级烷基、羟基-低级烷基、羧基低级烷基、芳基-低级烷基、氨羰基-低级烷基或低级环烷基-低级烷基；和
R3表示氢或低级烷基；
或R2和R3一起表示任选地被羟基取代的二亚甲基或三亚甲基；
R4表示低级烷基、羟基-低级烷基、低级环烷基-低级烷基、羧基-低级烷基、芳基低级烷基、低级烷硫基-低级烷基、氰基-低级烷硫基-低级烷基、芳基-低级烷硫基-低级烷基、低级链烯基、芳基或低级环烷基；
R5表示低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷硫基-低级烷基、芳基-低级烷基、芳基-低级烷硫基-低级烷基、氰基-低级烷硫基-低级烷基或低级环烷基；
R6表示氢或低级烷基；
R7表示低级烷基、羟基低级烷基、羧基低级烷基、芳基-低级烷基、低级环烷基-低级烷基或低级环烷基；
R8表示低级烷基、羟基-低级烷基、羧基低级烷基或芳基-低级烷基；和
R9表示低级烷基羰基、羧基-低级烷基羰基、芳基羰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、低级烷氧基羰基或芳基-低级烷氧基羰基。
在另一个实施方案中，化合物为式XXVI化合物
式XXVI
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯；其中
B为式R11-C(O)-酰基衍生物，其中R11为任选地被羧基取代d C1-10烷基；或R11为C6或C10芳基或C7-16芳烷基，任选地被C1-6烷基取代；
a为0或1；
R6，当存在时，为羧基(低级)烷基；
b为0或1；
R5，当存在时，为C1-6烷基或羧基(低级)烷基；
Y为H或C1-6烷基；
R4为C1-10烷基；C3-10环烷基；
R3为C1-10烷基；C3-10环烷基；
W为下式基团：
其中R2为任选被羧基取代的C1-10烷基或C3-7环烷基；C6或C10芳基；或C7-16芳烷基；或
W为下式基团：
其中X为CH或N；和
R2′为C3-4亚烷基，其连接X以形成5-或6-元环，所述环任选被OH；SH；NH2；羧基；R12；OR12、SR12、NHR12或NR12R12′取代，其中R12和R12′独立为：
环状C3-16烷基或非环状C1-16烷基或环状C3-16烯基或非环状C2-16烯基，所述烷基或烯基任选被NH2、OH、SH、卤素或羧基取代；所述烷基或烯基任选含有至少一个独立地选自O、S及N的杂原子；或
R12和R12′独立为C6或C10芳基或C7-16芳烷基，任选地被C1-6烷基、NH2、OH、SH、卤素、羧基或羧基(低级)烷基取代；所述芳基或芳烷基任选地含有至少一个独立地选自O、S及N的杂原子；
所述环状烷基、环状烯基、芳基或芳烷基任选地与第二个5-、6-或7-元环稠合，以形成环状系统或杂环，所述第二个环任选被NH2、OH、SH、卤素、羧基或羧基(低级)烷基；C6或C10芳基或杂环取代；所述第二个环任选地含有至少一个独立地选自O、S及N的杂原子；
Q为下式基团：
其中Z为CH或N；
X为O或S；
R1为H、C1-6烷基或C1-6烯基，后两者均任选地被硫基或卤素取代；
和
当Z为CH时，则R13为H；CF3；CF2CF3；CH2-R14；CH(F)-R14；CF2-R14；NR14R14′；S-R14；或CO-NH-R14，其中R14和R14′独立为氢、环状C3-10烷基或非环状C1-10烷基或环状C3-10烯基或非环状C2-10烯基，所述烷基或烯基任选被NH2、OH、SH、卤素或羧基取代；所述烷基或烯基任选地含有至少一个独立选自O、S及N的杂原子；或
R14和R14′独立为C6或C10芳基或C7-16芳烷基，任选地被C1-6烷基、NH2、OH、SH、卤素、羧基或羧基(低级)烷基取代，或进一步被C3-7环烷基、C6或C10芳基或杂环取代；所述芳基或芳烷基任选地含有至少一个独立地选自O、S及N的杂原子；
所述环状烷基、环状烯基、芳基或芳烷基任选与第二个5-、6-或7-元环稠合，以形成环状系统或杂环，所述第二个环任选被NH2、OH、SH、卤素、羧基或羧基(低级)烷基取代，或被另一个C3-7环烷基、C6或C10芳基或杂环取代；所述第二个环任选含有至少一个独立地选自O、S及N的杂原子；
或R14和R14′独立为C1-4烷基，当它们与N接合在一起时，形成3至6-元的含氮环，该环任选与另外的C3-7环烷基、C6或C10芳基或杂环稠合；
其条件是，当Z为CH时，则R13不为α-氨基酸或其酯；
当Z为N时，则R13为H；羧基；任选地被羧基取代的C1-6烷基；CH2-R14；CHR14R14′；CH(F)-R14；O-R14；NR14R14′或S-R14，其中R14和R14′均如上文定义；或
Q为下式膦酸酯基团：
其中R15和R16独立为C6-20芳氧基；且R1如上文定义。
在上文所示的式XXVI化合物结构中，术语P6、P5、P4、P3、P2及P1表示如本领域技术人员通常已知的各自的氨基酸部分。因此，式XXVI化合物的实际结构为：
在另一个实施方案中，本化合物选自：
和
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
在本发明药物制剂中的表面活性剂会增强本发明化合物对于含水系统(例如在哺乳动物中)的润湿性，并提高化合物的溶解速率，与未包含表面活性剂的本发明化合物制剂相比，可使更大量的化合物被吸收利用。可增强本发明化合物润湿性的任何药学上可接受的表面活性剂均可使用。适当表面活性剂的非限制性实例包括月桂基硫酸钠、硬脂酸、单乙醇胺、多库酯钠、脱水山梨醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类、乙氧基化脂族醇、单辛酸丙二醇酯、单硬脂酸甘油酯、中链甘油三酯、聚氧乙烯烷基醚类及聚氧乙烯硬脂酸酯。其它适当的表面活性剂在随后讨论。
本发明的药物制剂可在受试者中用于治疗HCV及其它疾病/病症(包括与组组织蛋白酶活性相关的那些疾病/病症)，和/或抑制组组织蛋白酶活性。此种病症的一个实例为增生性疾病，如癌症、自身免疫疾病、病毒疾病、真菌疾病、神经病/神经变性病症、关节炎、症炎，抗增生(例如眼睛视网膜病)、神经元、脱发及心血管疾病。大多数这些疾病和病症列示于U.S.6,413,974中，在此引入其公开内容。
可用本发明药物制剂治疗的疾病的另一个实例为炎性疾病，例如器官移植排斥、移植物对抗宿主性疾病、关节炎、风湿性关节炎、炎性肠疾病、异位性皮炎、银屑病、气喘、变态反应、多发性硬化、固定性药疹、皮肤迟发型过敏性反应、结核病样麻风、I型糖尿病及病毒性脑膜炎。可用本发明药物制剂治疗的疾病的另一个实例为心血管疾病。可用本发明药物制剂治疗的疾病的另一个实例为中枢神经系统疾病，例如抑郁、认知功能疾病、神经变性疾病如帕金森氏病、老年性痴呆如阿尔茨海默氏病、及器质性起源的精神病。
可用本发明药物制剂治疗的疾病的其它实例为：以骨丢失为特征的疾病，例如骨质疏松症；牙龈疾病，例如牙龈炎和牙周炎；和以过度软骨或基质降解为特征的疾病，例如骨关节炎和风湿性关节炎。
除了操作实例中或其中另有指定外，在本说明书和权利要求中所用的表示成分的量、反应条件等所有数目，应当理解为在所有情况中可由术语″约″作修正。
详细描述
本发明提供药物制剂，其包含至少一种(一或多种)式I-XXVI的化合物和至少一种表面活性剂。所述制剂可用于抑制HCV蛋白酶和/或组织蛋白酶活性，并具有良好溶出特性以促进式I-XXVI化合物的吸收。
适用的式I化合物公开在2003年7月31日公布的PCT国际公开号WO03/062265中。公开在此公布中的化合物的某些非限制性实例包括：
(R＝叔丁基，X＝NH2)
(R＝异丁基，X＝NH2)
(R＝叔丁基，X＝OH)
(R＝三氯乙基，X＝OH)
(X＝OtBu) (X＝OH)
(X＝OH) (X＝OtBu)
(X＝NH2)
(X＝NHMe)
(X＝NMe2)
(X＝NH2)
(X＝NMe2)
(X＝NHMe)
(X＝OH)
(X＝OtBu)
(X＝OH)
(X＝NH2)
(X＝NMe2)
(X＝OtBu) (R＝叔丁基)
(X＝OH) (R＝异丁基)
X＝NH2)
X＝NMe2)
(X＝NMeOMe)
或其药学上可接受之盐、溶剂化物或酯。
在一个实施方案中，HCV蛋白酶抑制剂选自
式Ia
和其药学上可接受之盐或溶剂化物。
式Ia化合物最近已被分离成其式Ib和Ic的同分异构体/非对映异构体。在一个实施方案中，HCV蛋白酶抑制剂选自式Ic的化合物和其药学上可接受的盐或溶剂化物，作为HCV NS3丝氨酸蛋白酶的有效抑制剂。
式Ib 式Ic
式Ic化合物之化学名为(1R，2S，5S)-N-[(1S)-3-氨基-1-(环丁基甲基)-2，3-二氧代丙基]-3-[(2S)-2-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]-3，3-二甲基-1-氧代丁基]-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酰胺。
式I化合物的制备方法公开在美国专利公布号2005/0059648、2005/0020689及2005/0059800中，在此引入作为参考。
适用的式II化合物及其制备方法的非限制性实例公开在WO02/08256和美国专利号6,800,434第5栏至第247栏中，在此引入作为参考。
适用的式III化合物及其制备方法的非限制性实例公开在国际专利公布号WO02/08187和美国专利公布号2002/0160962的第3页第22段落至第132页中，在此引入作为参考。
适用的式IV化合物及其制备方法的非限制性实例公开在国际专利公布号WO03/062228和美国专利公布号2003/0207861的第3页第25段落至第26页中，在此引入作为参考。
适用的式V化合物及其制备方法的非限制性实例公开在2004年9月23日提交的美国专利申请号0/948,367中，这些化合物的制备详述于本申请下文提出的实验部分中。
适用的式VI化合物及其制备方法的非限制性实例公开在美国专利申请系列号2005/0085425的第3页第0023段落至第139页中，在此引入作为参考。
式VII-IX化合物公开在2004年11月19日提交的美国专利申请系列号10/993,394中，这些化合物的制备详述于本申请下文提出的实验部分中。
在美国专利申请系列号10/993,394中公开的式VII化合物的某些非限制性实例为：
和
或其药学上可接受之盐、溶剂化物或酯。
在美国专利申请系列号10/993,394中公开的式VIII化合物的某些非限制性实例为：
和
或其药学上可接受之盐、溶剂化物或酯。
在美国专利申请系列号10/993,394中公开的式IX化合物的某些非限制性实例为：
和
或其药学上可接受之盐、溶剂化物或酯。
式X化合物公开在2005年2月24日提交的美国专利申请系列号11/065,572中，这些化合物的制备详述于本申请下文提出的实验部分中。
在2005年2月24日提交的美国专利申请系列号11/065,572中公开的化合物的某些非限制性实例为：
式XI化合物公开在2005年2月24日提交的美国专利申请系列号11/065,509中。这些化合物的制备公开在本申请下文提出的实验部分中。
在2005年2月24日提交的美国专利申请系列号11/065,509中公开的化合物的某些非限制性实例为：
和
或其药学上可接受之盐、溶剂化物或酯。
式XII化合物公开在2005年2月24日提交的美国专利申请系列号11/065,531中。这些化合物的制备公开在本申请下文提出的实验部分中。
美国专利申请系列号11/065,531中公开的化合物的某些非限制性实例为：
或其药学上可接受之盐、溶剂化物或酯。
式XIII化合物公开在2005年2月24日提交的美国专利申请系列号11/065,647中。这些化合物的制备公开在本申请下文提出的实验部分中。
美国专利申请系列号11/065,647中公开的化合物的某些非限制性实例为：
或其药学上可接受之盐、溶剂化物或酯。
式XIV化合物公开在2005年2月24日提交的美国专利申请系列号11/064,673中。这些化合物的制备公开在本申请下文提出的实验部分中。
美国专利申请系列号11/064,673中公开的化合物的某些非限制性实例为：
和
或其药学上可接受之盐、溶剂化物或酯。
式XV化合物公开在2004年12月09日提交的美国专利申请系列号11/007,910。这些化合物的制备公开在本申请下文提出的实验部分中。
美国专利申请系列号11/007,910中公开的化合物的某些非限制性实例为：
或其药学上可接受之盐、溶剂化物或酯。
式XVI化合物公开在2005年2月24日提交的美国专利申请系列号11/064,757中。这些化合物的制备公开在本申请下文提出的实验部分中。
美国专利申请系列号11/064,757中公开的化合物的某些非限制性实例为：
或其药学上可接受之盐、溶剂化物或酯。
式XVII化合物公开在2005年2月24日提交的美国专利申请系列号11/064,574中。这些化合物的制备公开在本申请下文提出的实验部分中。
美国专利申请系列号11/064,574中公开的化合物的某些非限制性实例为：
和
；或其药学上可接受之盐、溶剂化物或酯。
式XVIII化合物公开在2004年8月27日提交的美国临时专利申请系列号60/605,234中。这些化合物的制备公开在本申请下文提出的实验部分中。
美国临时专利申请系列号60/605,234中公开的化合物的某些非限制性实例为：
和
；或其药学上可接受之盐、溶剂化物或酯。
式XIX化合物公开在2004年5月20日提交的美国临时专利申请系列号60/573,191中。这些化合物的制备公开在本申请下文提出的实验部分中。
美国临时专利申请系列号60/573,191公开的化合物的某些非限制性实例为：
或其药学上可接受之盐、溶剂化物或酯。
式(XX)化合物公开在美国专利号6,767,991第3栏第48行至第147栏中，在此引入作为参考。
式(XXI)公开在美国专利公开号2002/0016442、2002/0037998和美国专利号6,268,207、6,323,180的第3栏第28行至第141栏第60行、6,329,379的第3栏第28行至第147栏第27行、6,329,417的第3栏第25行至第147栏第30行、6,410,531的第3栏第28行至第141栏、6,534,523的第3栏第34行至第139栏第29行、和6,420,380的第3栏第28行至第141栏第65行中，在此将每篇专利引入，作为参考。
式(XXII)化合物公开在2000年10月12日公布的PCT国际专利公开号WO00/59929、美国专利公开号2004/0002448和美国专利号6,608,027第4栏第至第137栏中，在此引入作为参考。
式(XXIII)化合物公开在2003年3月7日公布的PCT国际专利公开号WO02/18369中。
式(XXIV)化合物公开在美国专利公开号2002/0032175、2004/0266731和美国专利号6,265,380的第3栏第35行至第121栏及6,617,309的第3栏第40行至第121栏中，在此将每篇专利引入，作为参考。
式(XXV)化合物公开在美国专利号5,866,684的第1栏至第72栏和6,018,020的第1栏至第73栏中，在此将每篇专利引入，作为参考。
式(XXVI)化合物公开在美国专利号6,143,715第3栏第6行至第62栏第20行中，在此引入作为参考。
各种本化合物的同分异构体(在其存在时)包括对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体及外消旋体，也预期作为本发明的一部份。本发明包括d与l同分异构体，呈纯形式和混合物(包括消旋混合物)。可使用常规技术通过光学纯或光学上富集的起始物质起反应，或通过分离本发明化合物的同分异构体，制备同分异构体。同分异构体也可包括例如当双键存在时的几何异构体。本发明化合物的多形态的形式，无论是结晶性或无定形，也预期作为本发明的一部份。本化合物的(+)同分异构体是优选的用于本发明中的化合物。
除非另有说明，本文中所描述的结构也意欲包括仅在一或多种同位素富集原子上存在差异的化合物。例如，除了氢可被氘或氚置换或碳可被13C-或14C-富集的碳置换以外具有本发明结构的化合物，也在本发明的范围内。
本领域技术人员应当明白的是，本发明一些化合物可以存在交替互变的异构形式。本化合物所有这样的互变异构形式均在本发明的范围内。除非另有指出，任一种互变异构体的表达旨在包括另一种互变异构体。例如，两种异构体(1)与(2)均意欲涵盖在内：
其中R′为H或C1-6未取代的烷基。
本文也预期涵盖本发明化合物的前体药物与溶剂化物。前体药物的讨论提供在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series，以及Edward B.Roche，编著Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press中。术语″前体药物″是指在体内转化产生为式(I)化合物或此化合物的药学上可接受盐、水合物或溶剂化物的化合物(例如药物母体)。转变可通过各种机制(例如通过代谢或化学过程)发生，例如在血液中经过水解作用。前体药物用途的讨论提供在T.Higuchi和W.Stella，″Prodrugs as Novel Delivery Systems，″Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，和以及Edward B.Roche，编著Bioreversible Carriers inDrug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中。
例如，若式(I)化合物或此化合物的药学上可接受盐、水合物或溶剂化物含有羧酸官能团，则前体药物可包含由以下基团置换酸基氢原子所形成的酯，所述基团为例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆内酯基(crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨甲酰基-(C1-C2)烷基，及哌啶并-、吡咯烷并-或吗啉代(C2-C3)烷基等。
相似地，若式(I)化合物含有醇官能团，则前体药物可由以下基团置换醇基氢原子而形成，所述基团为例如(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基及α-氨酰基或α-氨酰基-α-氨酰基，其中各α-氨酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由除去碳水化合物半缩醛形式的羟基所形成的基团)等。
若式(I)化合物掺入胺官能基，则前体药物可由以下基团置换氨基氢原子而形成，所述基团为例如R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R与R′各独立为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或R-羰基为天然α-氨酰基或天然α-氨酰基，-C(OH)C(O)OY1，其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基，-C(OY2)Y3，其中Y2为(C1-C4)烷基且Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基烷基，-C(Y4)Y5，其中Y4为H或甲基且Y5为单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷氨基吗啉基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
″溶剂化物″是指本发明化合物与一或多种溶剂分子的物理缔合。此物理缔合涉及多种程度的离子与共价键合，包括氢键。在某些情况中，例如当一或多个溶剂分子掺入结晶性固体的晶格中时，能够将溶剂化物隔离。″溶剂化物″涵盖液相和可隔离的两种溶剂化物。适当溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。″水合物″为其中溶剂分子为H2O的溶剂化物。
一或多种本化合物也可以溶剂化物存在，或任选地被转化成溶剂化物。溶剂化物的制备是通常已知。因此，例如M.Caira等，J.PharmaceuticalSci.93(3)，601-611(2004)系描述了抗真菌剂氟康唑在醋酸乙酯以及从水中制备溶剂化物。溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备描述在E.C.van Tonder等，AAPS PharmSciTech.5(1)，论文12(2004)；和A.L.Bingham等，Chem.Commun.603-604(2001)。通常的非限制的方法涉及将化合物溶解在高于环境温度下的所要量的所要溶剂(有机物或水或其混合物)中，并使溶液以足够形成结晶的速率冷却，然后通过标准方法将其分离出来。分析技术，例如I.R.光谱学，显示溶剂(或水)存在于作为溶剂化物(或水合物)的结晶中。
″有效量″或″治疗有效量″是指在描述用于本发明中的化合物或组合物有效抑制HCV蛋白酶及/或组织蛋白酶，并因此在适当受试者中产生预期治疗、改善、抑制或预防效果的量。
本发明化合物可形成盐，这也在本发明的范围内。应当理解本文对本发明化合物的指称也包括对其盐、酯及溶剂化物的指称，除非另有指出。本文所用的术语″盐″表示由无机和/或有机酸形成的酸性盐，以及由无机和/或有机碱形成的碱性盐。此外，当式I化合物含有碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)时，可形成两性离子(″内盐″)，因而本文所用的术语″盐″也包括内盐。药学上可接受(即无毒性、生理学上可接受)的盐是优选的，虽然也可使用其它盐。本文公开的本发明各种式的化合物盐均可以形成，例如通过将本发明化合物与一种量(例如等量)的酸或碱在媒介(例如盐会在其中沉淀的一种)中反应，或在水性媒质中反应，随后冷冻干燥。通常所认为的适合将碱性(或酸性)药物化合物形成药学上有用盐的酸(和碱)详述于例如S.Berge等，Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，The Practice of MedicinalChemistry(1996)，Academic Press，New York；The Orange Book(Food&Drug Administration，Washington，D.C.on their website)；和P.HeinrichStahl，Camille G.Wermuth(Eds.)，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，(2002)Int′l.Union of Pure and AppliedChemistry，第330-331页中。在此引入这些公开内容作为参考。
示例性酸加成盐包括醋酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐(pivalate)、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如本文中所提及者)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(也称为甲苯磺酸盐(tosylate))、十一烷酸盐等。
示例性碱性盐包括铵盐，碱金属盐如钠、锂与钾盐，碱土金属盐如钙与镁盐，铝盐，锌盐，与有机碱(例如有机胺)形成的盐，该有机碱如苄星盐(benzathine)、二乙胺、二环己胺、海巴氨(与N，N-双(脱氢枞酸基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡萄糖胺、N-甲基-D-葡萄糖酰胺、叔丁基胺、哌嗪、苯基环己胺、胆碱、氨丁三醇，和与氨基酸形成的盐，该氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以被以下试剂季铵化(quarternized)，所述试剂如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸酯(例如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基与苯乙基溴化物)及其它。
所有这样的酸盐和碱盐旨在为本发明范围内的药学上可接受盐。对本发明的目的而言，所有酸与碱盐、以及酯类与溶剂化物，均被视为其相应化合物的自由态形式的等同物。
本发明化合物的药学上可接受的酯类包括下列组群：(1)由羟基的酯化所获得的羧酸酯类，其中酯基团的羧酸部份的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正-丙基、叔-丁基或正-丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如苯基，任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基所取代)；(2)磺酸酯类，如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲烷磺酰基)；(3)氨基酸酯类(例如L-缬氨酰或L-异亮氨酰)；(4)膦酸酯类，和(5)单-、二-或三磷酸酯类。磷酸酯类可进一步被例如C1-20醇或其反应性衍生物，或被2，3-二(C6-24)酰基甘油所酯化。
除非另有指明，在所述酯类中任何存在的烷基部分优选含有1至18个碳原子，特别为1至6个碳原子，更特别为1至4个碳原子。存在于所述酯类中的任何环烷基部分优选含有3至6个碳原子。存在于所述酯类中的任何芳基部分优选包含苯基基团。
式I-XXVI化合物显示出HCV抑制活性和/或组织蛋白酶抑制活性。含有这些化合物的药物制剂可具有治疗丙型肝炎及相关病症和/或组织蛋白酶相关的病症的实用性，并可通过对患有此一或多种疾病且需要此种治疗的患者施用治疗有效量的本发明药物制剂而得到应用。
本发明的药物制剂适用于治疗因HCV任何基因型的感染。HCV类型与亚型可在其抗原性、病毒血症水平、所产生疾病的严重性及对干扰素疗法的反应上有差异(Holland，J.等，″Hepatitis C genotyping by directsequencing of the product from the Roche Amplicor Test：methodology andapplication to a South Australian population，″Pathology，30：192-195，1998)。Simmonds，P.等的命名法被广泛地应用(″Classification of hepatitis Cvirus into six major genotypes and a series of subtypes by phylogeneticanalysis of the NS-5 region，″J.Gen.Virol.74：2391-9，1993)，其将分离物分类成六种主要基因型(1至6型)，和两种或更多种相关亚型，例如1a，1b。已提出了其它基因型7-10型及11型，然而此分类所基于的种系发生的基础受到置疑，因此类型7、8、9及11分离物已被重新指定为类型6，而类型10分离物被指定为类型3(Lamballerie，X.等，″Classification ofhepatltis C variants in six major types based on analysis of the envelope 1 andnonstructural 5B genome regions and complete polyprotein sequences，″J.Gen.Virol.78：45-51，1997)。当在NS-5区域中定序时，主要基因型已被定义为具有55至72％的序列相似性(平均64.5％)，而在类型内的亚型具有75％-86％的相似性(平均80％)(Simmonds，P.等，″Identification of genotypesofhepatitis C by sequence comparisons in the core，E1 and NS-5 regions，″J.Gen.Virol.75：1053-61，1994)。
本发明的制剂可以单一疗法方式，或在组合疗法(例如双重组合、三重组合等)方式(例如与抗病毒和/或免疫调制剂组合)，用于人类中治疗HCV。这样的抗病毒和/或免疫调制剂的实例包括利巴韦林(得自Schering-Plough Corporation，Madison，New Jersey)和LevovirinTM(得自ICN Pharmaceuticals，Costa Mesa，Califomia)、VP 50406TM(得自Viropharma，Incorporated，Exton，Pennsylvania)、ISIS 14803TM(得自ISISPharmaceuticals，Carlsbad，California)、HeptazymeTM(得自RibozymePharmaceuticals，Boulder，Colorado)、VX 497TM(得自VertexPharmaceuticals，Cambridge，Massachusetts)、ThymosinTM(得自SciClonePharmaceuticals，San Mateo，Califomia)、MaxamineTM(MaximPharmaceuticals，San Diego，Califomia)、麦考酚酸吗乙酯(mycophenolatemofetil)(得自Hoffman-LaRoche，Nutley，New Jersey)、和干扰素(例如干扰素-α、PEG-干扰素α共轭物)等。″PEG-干扰素α共轭物″为干扰素α分子与PEG分子共价连接。说明性PEG-干扰素α共轭物包括呈聚乙二醇干扰素α-2a形式(例如以商标名PegasysTM销售的)的干扰素α-2a(RoferonTM，得自Hoffman La-Roche，Nutley，New Jersey)、呈聚乙二醇干扰素α-2b形式(例如以商标名PEG-IntronTM销售的)的干扰素α-2b(IntronTM，得自Schering-Plough公司)、干扰素α-2c(Berofor AlphaTM，得自Boehringer Ingelheim，Ingelheim，Germany)、或复合干扰素(consensusinterferon)，如由天然生成干扰素α的共有序列测定所定义的(InfergenTM，得自Amgen，Thousand Oaks，California)。
在HCV治疗期间，本发明的制剂可与干扰素α、PEG-干扰素α共轭物或复合干扰素组合，以所推荐的剂量下共同或连续地给药。干扰素α的商业可得形式包括干扰素α2a与干扰素α2b，以及两种前述干扰素α的聚乙二醇化形式。当INTRON-A干扰素α2b(可商业上得自Schering-Plough公司)的推荐剂量以3MIU(12mcg)/0.5mL/TIW由皮下注射给药时，第一次治疗时程为24周或48周。当聚乙二醇化的PEG-INTRON干扰素α2b(可商业上得自Schering-Plough公司)的推荐剂量以1.5mcg/kg/周(在40至150mcg/周的范围内)皮下注射给药时，至少为24周。当ROFERON A干扰素α2a(可商业上得自Hoffmann-La Roche)的推荐剂量以3MIU(11.1mcg/mL)/TIW皮下或肌内注射给药时，至少为48至52周、选择地，12周给6MIU/TIW，随后36周给3MIU/TIW。当聚乙二醇化的PEGASUS干扰素α2a(可商业上得自Hoffmann-La Roche)的推荐剂量以180mcg/lmL或180mcg/0.5mL皮下注射给药时，为一周一次，至少24周。当INFERGEN干扰素alphacon-1(可商业上得自Amgen)的推荐剂量以9mcg/TIW皮下注射给药时，第一次治疗为24周，而对不易反应或复发治疗为24周，最高达15mcg/TIW。任选地，利巴韦林(具有抗广谱病毒包括HCV的活性的合成核苷类似物)，可包括在与干扰素及HCV蛋白酶抑制剂的组合中。利巴韦林的推荐剂量为在每天600至1400mg的范围内，历经至少24周(商业上以REBETOL利巴韦林得自Schering-Plough，或COPEGUS利巴韦林得自Hoffmann-La Roche)。
本发明的制剂包含至少一种如上文定义的式I-XXVI化合物，以及一或多种表面活性剂。此制剂可进一步包含一或多种药学上可接受的佐剂和任选的其它治疗剂，以及药学上可接受的载体与赋形剂。各赋形剂必须是可接受的，此意义是它与此制剂的其它成份相容的，且不会有害于需要治疗的哺乳动物。
在一项实施方案中，佐剂为至少一种药学上可接受的表面活性剂，或至少一种酸化剂或此两者。当想要或需要时，适当载体及其它赋形剂(例如粘合剂、助流剂(glident)、润滑剂和崩解剂)也可掺入制剂中。下文描述这些佐剂、载剂及赋形剂及其它。
本文所用的″表面活性剂″，是指佐剂物质，它可降低活性药物成份与其所用在哺乳动物的环境之间的接触角，并且也可被称为润湿剂。需要高剂量本发明化合物的疾病(如HCV)治疗，可通过提高化合物的吸收率从而提高化合物在哺乳动物中的吸收程度而得到增强。在本发明药物制剂中的表面活性剂，会增强本发明化合物对于含水系统(例如在哺乳动物中)的润湿性，并提高化合物的溶解速率，与未包含表面活性剂的本发明化合物制剂相比，可使更大量的化合物被吸收利用。会增强本发明化合物润湿性的任何药学上可接受的表面活性剂均可使用。尤其适用的表面活性剂包括月桂基硫酸钠、硬脂酸、单乙醇胺、多库酯钠、脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、乙氧基化脂族醇、单辛酸丙二醇酯、单硬脂酸甘油酯、中链甘油三酯、聚氧乙烯烷基醚类及聚氧乙烯硬脂酸酯。在一个实施方案中，表面活性剂为月桂基硫酸钠。在另一个实施方案中，表面活性剂为聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯。在又另一个实施方案中，表面活性剂为PEG-1-PEG-9-月桂基二醇醚(lauryl glycolether)。这些表面活性剂可以以约0.1至约10重量％或约1至约5重量％的总量，单独或组合用于本发明的药物制剂中。
酸化剂是指会降低制剂pH值的佐剂物质。酸性pH环境可提高本发明化合物的稳定性。可提高本发明化合物稳定性的任何药学上可接受的酸化剂均可使用。特别适合的酸化剂包括酒石酸、抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸及琥珀酸。在一个实施方案中，酸化剂为酒石酸。这些酸化剂可以以约0.1至约10重量％或约1至约5重量％的总量，单独或组合用于本发明的药物制剂中。
载体是指通常构成组合物或剂型主要部份的物质。适当载剂包括纤维素，如微晶纤维素；糖，如乳糖、蔗糖、甘露醇及山梨醇；和如衍生自小麦、玉米、稻米及马铃薯的淀粉。载体在制剂中的量可为总制剂按重量计的约10至约90％，或按重量计的约25至约75％，或按重量计的约30至约60％，或按重量计的约12至约60重量％。在一个实施方案中，载剂为微晶纤维素。
粘合剂是指会使粉末结合或″胶粘″在一起，且通过形成颗粒使粉末内聚，因此充作制剂中的″粘性″的物质。粘合剂会增加已用的稀释剂或填充剂的内聚力。适当粘合剂包括糖，如乳糖、蔗糖及玉米甜味剂；衍生自小麦、玉米、稻米及马铃薯的淀粉；天然胶质，如阿拉伯胶、明胶及黄蓍胶；海藻衍生物，如海藻酸、海藻酸钠及藻酸铵钙；纤维素物质，如甲基纤维素与羧甲基纤维素钠，及羟丙甲基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙二醇；蜡类与无机物，如硅酸镁铝。粘合剂制剂中的量可为总制剂按重量计的约10至约90％，或按重量计的约25至约75％，或按重量计的约30至约60％，或按重量计的约12至约60重量％。在一个实施方案中，粘合剂为无水乳糖。
助流剂是指防止结块并改善颗粒流动特性的物质，以致流动是均匀流畅的。适当助流剂包括二氧化硅与滑石。助流剂在制剂中的量可以为制剂总量的约0.1至约5重量％或约0.5至约3重量％。
润滑剂为添加至剂型中，通过降低摩擦或耗损使片剂、颗粒等在其被压缩后能够从模具(mold)或冲模(die)中释出的物质。适当润滑剂包括金属硬脂酸盐，如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾；硬脂酸；高熔点蜡类；和水溶性润滑剂，如硼酸氯化钠、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠油酸钠、聚乙二醇及d′l-亮氨酸。润滑剂经常在压缩前的那个最后步骤添加，因其必须存在于颗粒的表面上，和在颗粒与压片机配件之间。润滑剂在制剂中的量可以为制剂重量的约0.1至约10％或约0.5至约5％。
崩解剂是指添加至制剂中以帮助其破裂(崩解)并释出药物的物质。适当崩解剂包括淀粉；″冷水溶性″改性淀粉，如羧甲基淀粉钠；天然与合成的胶，如剌槐豆胶(locust bean)、梧桐胶、瓜尔胶、黄蓍胶及琼脂；纤维素衍生物，如甲基纤维素与羧甲基纤维素钠；微晶纤维素与交联微晶纤维素，如交联羧甲基纤维素钠；海藻酸盐，如海藻酸与海藻酸钠；粘土，如膨润土；及泡腾剂混合物。崩解剂在组合物中的量可以为制剂的约2至约重量15％或约2至约重量10％。
着色剂对制剂或剂型提供着色。这样的赋形剂可包括吸附在适当吸附剂(如粘土或氧化铝)上的食品级染料和食品级染料。着色剂的量可以为制剂重量的约0.1至约5％，或约0.1至约1％。
在适当情况下也可包括甜味剂、矫味剂、稳定剂、抗氧化剂及防腐剂。
术语药物制剂涵盖散装制剂(bulk formulation)与单个单位剂型。散装组合物为尚未制成单个剂量单位的物质。说明性剂量单位为口服剂量单位，如片剂、和胶囊等。
本发明的制剂可以以口服、静脉内、皮下或经皮施用。优选地，药物制剂为单位剂型。在此种形式中，制剂被细分成适当大小的单位剂量，其含有活性成份的适当量，例如实现预期目的的有效量。适当单位剂型为固体、凝胶或流体，包括酏剂、可分散颗粒、糖浆、悬浮液。固体形式制剂包括粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂及栓剂。
粉未、片剂及胶囊可包含约5至约95百分比的活性成份。片剂、粉末、扁囊剂及胶囊可作为适于口服给药的固体剂型使用。药学上可接受载体的其它实例与各种组合物的制备方法，可参见A.Gennaro(编著)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版(1990)，Mack Publishing Co.Easton，Pennsylvania。通过干掺合方法或湿法制粒方法并填充或压缩成胶囊或片剂，可制备本发明的制剂。
胶囊(填充固体、填充半固体或填充液体)为特殊容器或封入物(enclosure)，通常由甲基纤维素、聚乙烯醇或变性明胶或淀粉构成，用于容纳或含有药物制剂。(硬壳胶囊一般由相对高的凝胶强度骨质与猪皮明胶的掺合物构成。胶囊本身可含有少量染料、不透明化剂、增塑剂及防腐剂。
片剂是指含有药物配方的经压制或模制的固体剂型。通过压缩混合物或颗粒(湿法制粒、干法制粒所获得的)或通过压紧，可制成片剂。
凝胶(如口服凝胶)是指分散或溶解在亲水性半固体基质中的制剂。
含有本发明成分的栓剂可以以下述方法制成：将低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯的混合物，如可可豆脂)熔化，并通过搅拌或类似的混合将制剂成分均匀地分散于其中。然后，将熔化均匀的混合物倒入合宜大小的模具中，让其冷却并因而固化。
此外，本发明组合物可按配方制成持续释出形式，以提供任一种或多种组份或活性成分的控释速率，以使疗效(即HCV抑制活性等)最佳化。供持续释出的适当剂型包括分层片剂，其含有不同崩解速率层，或控释聚合物基质，以活性成份浸渍并制成片剂形式或含有此种浸渍或包入多孔性聚合体基质的胶囊。
流体形式可为液体，包括含有该成分的溶液、悬浮液和乳化液。非限制性实例包括水或水-丙二醇溶液，供肠胃外注射用，或添加甜味剂与橡皮奶头(pacifier)，供口服用的溶液、悬浮液及乳化液。液体形式制剂也可包括供鼻内给药的溶液。
也包括本发明的气溶胶制剂，其适用于吸入。气溶胶可包括溶液及 粉末形式的固体，其可联用药学上可接受的载体(例如惰性压缩气体如氮)。
也包括固体形式制剂，其旨在使用的前不久，被转化成液体形式制剂，供口服或非经肠给药。这样的液体形式包括溶液、悬浮液及乳化液。选择地，本发明的制剂可以制成粉末掺合物，其能够悬浮在水或汁液中。
经皮制剂可采取乳膏、洗剂、气溶胶及/或乳化液的形式，并可包括在基质或储库型的经皮贴剂中，这如同用于此目的本领域的惯例。
生物利用度是指与标准或对照相比较从所施用的剂型中吸收活性药物成分或治疗部分进入系统循环中的速率与程度。
本发明公开了本发明药物制剂的制备方法。制备片剂与胶囊的常规方法是已知的。这样的方法包括干法，如直接压片法及通过压紧所制成的颗粒压制法，或湿法或其它特殊方法。在一个实施方案中，含有本发明药物制剂的胶囊是以下述方法制成，将活性药物成分与一些赋形剂掺合，例如用滚式压紧器压实此混合物，研磨此压实后的混合物，将已研磨的物质与任何其余赋形剂掺合，及将最终掺合物填充至胶囊中。
在一个实施方案中，本发明的药物制剂为口服给药的，且为单位剂型。在此种形式中，制剂被细分成适当大小的单位剂量，含有活性成份的适当量，例如实现预期目的的有效量。
本发明制剂的给药量与频率可根据主治临床医师考虑下列因素后的判断作调整：例如患者的年龄、疾病及大小，以及要治疗症状的严重性。至于口服给药，一般推荐的每日剂量方案可为约50mg/天至约3000mg/天，分在二至四份分开的剂量中。
活性化合物在单位剂量制剂中的量可以根据具体应用而改变或调整为约1mg至约1000mg、或约50mg至约800mg、或约50mg至约600mg、或约50mg至约400mg，或约50mg至约200mg。在一个实施方案中，此剂型含有约200mg的活性化合物。在另一个实施方案中，此剂型含有约200mg的活性化合物。
所用的实际剂量可依赖患者的需要量以及治疗病症的严重性而改变。对于特定状况的适当剂量方案的确定，属于本领域的技术范围之内。为方便起见，可按需要将总日服剂量分开，并在一天期间内分次施用。
下列制剂系举例说明本发明的一些剂型。在此制剂中，″活性化合物″指定为如上文定义的任何式I-XXVI化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
实施例1：干掺合物
成份 量
活性化合物 200mg
微晶纤维素 0-60重量％
无水乳糖 0-60重量％
交联羧甲基纤维素钠 2-10重量％
月桂基硫酸钠 0-10重量％
酒石酸 0-10重量％
二氧化硅 0-3重量％
硬脂酸镁 1-10重量％
胶囊壳(Capsule shell) 1套(unit)
总填充重量 350-500mg
在一个实施方案中，可将粉状活性化合物与一些成份掺合，并用滚式压紧器将粉末压实。将所形成的压实物研磨，并将已研磨的压实物与其余成份掺合，并填入胶囊中或压制成片剂。
实施例2：湿掺合物
成份 量
活性化合物 200mg
微晶纤维素 0-60重量％
无水乳糖 0-60重量％
交联羧甲基纤维素钠 2-10重量％
月桂基硫酸钠 0-10重量％
酒石酸 0-10重量％
预胶化淀粉 0-15重量％
羟丙基甲基纤维素 0-6重量％
硬脂酸镁 1-10重量％
胶囊壳 1套
总填充重量 350-500mg
在一个实施方案中，可将粉状活性化合物与一些成份掺合，用粘合剂溶液制粒并干燥。将干燥的颗粒研磨并与其余成份掺合，然后填入胶囊中或压制成片剂。
下述实验部分用于式XI化合物的制备：
用于描述以下方案、制备及实施例的缩写为：
THF：四氢呋喃
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
EtOAc：醋酸乙酯
AcOH：醋酸
HOOBt：3-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮
EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
NMM：N-甲基吗啉
ADDP：1，1′-(偶氮二羰基)(Azodicarbobyl))双哌啶
DEAD：偶氮二羧酸二乙酯
MeOH：甲醇
EtOH：乙醇
Et2O：乙醚
DMSO：二甲亚砜
HOBt：N-羟基苯并三唑
PyBrOP：六氟磷酸溴-三-吡咯烷基磷
DCM：二氯甲烷
DCC：1，3-二环己基碳化二亚胺
TEMPO：2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基
Phg：苯基甘胺酸
Chg：环己基甘胺酸
Bn：苄基
Bzl：苄基
Et：乙基
Ph：苯基
iBoc：异丁氧基羰基
iPr：异丙基
tBu或But：叔丁基
Boc：叔丁氧羰基
Cbz：苄氧羰基
Cp：环戊二烯基
Ts：对-甲苯磺酰基
MCPBA：3-氯过苯甲酸
Me：甲基
HATU：六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(tetramethyluronium)
DMAP：4-N，N-二甲氨基吡啶
Bop：苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸盐
PCC：氯铬酸吡啶
其它缩写为常用缩写，例如根据Journal of Organic Chemistry所出版的指引。
制备目标化合物的一般方案
本发明化合物采用以下所述的一般方案(方法A-E)合成。
方法A
在酸性条件下，将1.01的N-Boc官能基脱保护，提供1.02的盐酸盐，随后在肽偶合(peptide coupling)方法下与N-Boc-叔-亮氨酸进行偶合(Louis A Carpino等″Preparation of uranium and immonium salts for peptidecoupling″，WO2002094822，第76页)，得到1.03。在N-Boc脱保护后，用适当异氰酸酯处理，获得脲1.05。将此甲酯水解，提供酸1.06。将酸1.06与适当P1-P′伯酰胺部分进行肽偶合，得到羟基酰胺1.07。氧化(Moffatt或Dess-Martin)形成目标化合物1.08。
方法B
将酸1.06与适当P1-P′仲酰胺部分进行肽偶合，得到羟基酰胺1.09。氧化(Moffatt或Dess-Martin)形成目标化合物1.10。
方法C
于另一神变型中，将N-Boc-P2-P3-酸1.03与适当P1-P′酰胺部分进行肽偶合，得到羟基酰胺1.11。氧化(Moffatt或Dess-Martin)形成酮酰胺1.12。使用甲酸或4M HCl在二烷中去除保护N-Boc，获得1.13的甲酸盐或盐酸盐。以适当异氰酸酯(或异氰酸酯等效物)处理，形成目标化合物1.14。
方法D
在又另一种变型中，通过与氯甲酸-4-硝基苯酯反应，将该1.13的盐酸盐转化成氨基甲酸4-硝基苯酯115。随后用所选择的胺(或胺盐酸盐)的处理，提供目标化合物1.14。
方法E
在又另一种变型中，如上所述将二肽盐酸盐1.04转化成氨基甲酸4-硝基苯酯。随后用所选择的胺(或胺盐酸盐)的处理，提供脲衍生物1.05。水解以及按方法A/B中所述进一步加工，提供目标化合物1.14。
下述实验部分用于式XII化合物的制备：
用于描述以下方案、制备及实施例的缩写为：
THF：四氢呋喃
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
EtOAc：醋酸乙酯
AcOH：醋酸
HOOBt：3-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮
EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
NMM：N-甲基吗啉
ADDP：1，1′-(偶氮二羰基)双哌啶
DEAD：偶氮二羧酸二乙酯
MeOH：甲醇
EtOH：乙醇
Et2O：乙醚
DMSO：二甲亚砜
HOBt：N-羟基苯并三唑
PyBrOP：六氟磷酸溴-三-吡咯烷基磷
DCM：二氯甲烷
DCC：1，3-二环己基碳化二亚胺
TEMPO：2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基
Phg：苯基甘胺酸
Chg：环己基甘胺酸
Bn：苄基
Bzl：苄基
Et：乙基
Ph：苯基
iBoc：异丁氧基羰基
iPr：异丙基
tBu或But：叔丁基
Boc：叔丁氧羰基
Cbz：苄氧羰基
Cp：环戊二烯基
Ts：对-甲苯磺酰基
Me：甲基
HATU：六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
DMAP：4-N，N-二甲氨基吡啶
Bop：苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸盐
PCC：氯铬酸吡啶
制备目标化合物的一般方案
本发明化合物采用以下所述的一般方案(方法A-E)合成。
方法A
在酸性条件下，将1.01的N-Boc官能基脱保护，提供1.02的盐酸盐，随后在肽偶合方法下与N-Boc-叔-亮氨酸偶合，得到1.03。在N-Boc去除保护后，用适当异氰酸酯处理，获得脲1.05。将此甲酯水解，提供酸1.06。将酸1.06与适当P1-P′伯酰胺部分进行肽偶合，得到羟基酰胺1.07。氧化(Moffatt或相关方法-T.T.Tidwell，Synthesis，1990，857；或Dess-Martin′s-J.Org.Chem.1983，48，4155)形成目标化合物1.08。
方法B
将酸1.06与适当P1-P′仲酰胺部分进行肽偶合，得到羟基酰胺1.09。氧化(Moffatt或Dess-Martin)形成目标化合物1.10。
方法C
于另一种变型中，将N-Boc-P2-P3-酸1.17与适当P1-P′酰胺部分进行肽偶合，得到羟基酰胺1.11。氧化(Moffatt或Dess-Martin)形成酮酰胺1.12。将N-Boc官能度脱保护，获得1.13的盐酸盐。以适当异氰酸酯(或异氰酸酯等效物)处理，形成目标化合物1.14。
方法D
在又另一种变型中，通过与氯甲酸4-硝基苯酯反应，将该1.13的盐酸盐转化成氨基甲酸4-硝基苯酯1.15。随后用所选择的胺(或胺盐酸盐)的处理，提供目标化合物1.14。
方法E
在又另一种变型中，如上所述将二肽盐酸盐1.03转化成氨基甲酸4-硝基苯酯。用所选择的胺(或胺盐酸盐)的处理，提供脲衍生物1.05。水解以及按方法A/B中所述进一步加工，提供目标化合物1.14。
下述实验部分用于式XIII化合物的制备：
用于描述以下方案、制备及实施例的缩写为：
THF：四氢呋喃
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
EtOAc：醋酸乙酯
AcOH：醋酸
HOOBt：3-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮
EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
NMM：N-甲基吗啉
ADDP：1，1′-(偶氮二羰基)双哌啶
DEAD：偶氮二羧酸二乙酯
DIAD：偶氮二羧酸二异丙酯
MeOH：甲醇
EtOH：乙醇
Et2O：乙醚
DMSO：二甲亚砜
HOBt：N-羟基苯并三唑
PyBrOP：六氟磷酸溴-三-吡咯烷基磷
DCM：二氯甲烷
DCC：1，3-二环己基碳化二亚胺
TEMPO：2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基
Phg：苯基甘胺酸
Chg：环己基甘胺酸
Bn：苄基
Bzl：苄基
Et：乙基
Ph：苯基
iBoc：异丁氧基羰基
iPr：异丙基
tBu或But：叔丁基
Boc：叔丁氧羰基
Cbz：苄氧羰基
Cp：环戊二烯基
Ts：对-甲苯磺酰基
Me：甲基
Ms或Mesyl：甲磺酰基
HATU：六氟磷酸-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
DMAP：4-N，N-二甲氨基吡啶
Bop：苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸盐
PCC：氯铬酸吡啶
DIBAL-H：氢化二异丙基铝
Rt或RT：室温
quant：定量产率
h或hr：小时
min：分钟
TFA：三氟乙酸
制备目标化合物的一般方案
本发明化合物采用以下所述的一般方案(方法A-E)合成。
方法A
在酸性条件下，将1.01的N-Boc官能基脱保护，提供1.02的盐酸盐，随后在肽偶合方法下与N-Boc-叔-亮氨酸偶合，得到1.03。在N-Boc去除保护后，用适当异氰酸酯处理，获得脲1.05。将此甲酯水解，提供酸1.06。将酸1.06与适当P1-P′伯酰胺部分进行肽偶合，得到羟基酰胺1.07。氧化(Moffatt或相关方法-T.T.Tidwell，Synthesis，1990，857；或Dess-Martin′s Periodinane(J.Org.Chem.1983，48，4155)形成目标化合物1.08。
方法B
将酸1.06与适当P1-P′仲酰胺部分进行肽偶合，得到羟基酰胺1.09。氧化(Moffatt或Dess-Martin)形成目标化合物1.10。
方法C
在另一种变型中，将N-Boc-P2-P3-酸1.17与适当P1-P′酰胺部分进行肽偶合，得到羟基酰胺1.11。氧化(Moffatt或Dess-Martin)形成酮酰胺1.12。将N-Boc官能度脱保护，获得1.13的盐酸盐。以适当异氰酸酯(或异氰酸酯等效物)处理，形成目标化合物114。
方法D
在又另一种变型中，通过与氯甲酸4-硝基苯酯反应，将该1.13的盐酸盐转化成氨基甲酸4-硝基苯酯1.15。随后用所选择的胺(或胺盐酸盐)的处理，提供目标化合物1.14。
方法E
在又另一种变型中，如上所述将二肽盐酸盐1.03转化成氨基甲酸4-硝基苯酯。用所选择的胺(或胺盐酸盐)的处理，提供脲衍生物1.05。水解以及按方法A/B中所述进一步加工，提供目标化合物1.14。
下述实验部分用于式XIV化合物的制备：
为了描述以下规程，应用下列缩写为：
THF：四氢呋喃
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
EtOAc：醋酸乙酯
AcOH：醋酸
HOOBt：3-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮
EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
NMM：N-甲基吗啉
ADDP：1，1′-(偶氮二羰基)双哌啶
DEAD：偶氮二羧酸二乙酯
MeOH：甲醇
EtOH：乙醇
Et2O：乙醚
DMSO：二甲亚砜
HOBt：N-羟基苯并三唑
PyBrOP：六氟磷酸溴-三-吡咯烷基磷
DCM：二氯甲烷
DCC：1，3-二环己基碳化二亚胺
TEMPO：2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基
Phg：苯基甘胺酸
Chg：环己基甘胺酸
Bn：苄基
Bzl：苄基
Et：乙基
Ph：苯基
DMF-DMA：N，N-二甲基甲酰胺-二甲基缩醛
iBoc：异丁氧基羰基
iPr：异丙基
tBu或But：叔丁基
Boc：叔丁氧羰基
Cbz：苄氧羰基
Cp：环戊二烯基
Ts：对-甲苯磺酰基
Me：甲基
HATU：六氟磷酸-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
DMAP：4-N，N-二甲氨基吡啶
BOP：苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸盐
PCC：氯铬酸吡啶
KHMDS：六甲基二硅氮化钾或双(三甲基甲硅烷基胺)钾
NaHMDS：六甲基二硅氮化钠或双(三甲基甲硅烷基胺)钠
LiHMDS：六甲基二硅氮化锂或双(三甲基甲硅烷基胺)锂
10％Pd/C：10％钯/碳(按重量计)
TG：硫甘油
制备目标化合物的一般方案
本发明化合物采用以下所述的一般方案(方法A-E)合成。
方法A
在酸性条件下，将1.01的N-Boc官能基脱保护，提供1.02的盐酸盐，随后在肽偶合方法下与N-Boc-叔-亮氨酸偶合，得到1.03。在N-Boc去除保护后，用适当异氰酸酯处理，获得脲1.05。将此甲酯水解，提供酸1.06。将酸1.06与适当P1-P′伯酰胺部分进行肽偶合，得到羟基酰胺1.07。氧化(Moffatt氧化或相关方法参见T.T.Tidwell，Synthesis，1990，857)，或Dess-Martin Periodinane-J.Org.Chem.(1983)，48，4155)形成目标化合物1.08。
方法B
将酸1.06与适当P1-P′仲酰胺部分进行肽偶合，得到羟基酰胺1.09。
氧化(Moffatt或Dess-Martin)形成目标化合物1.10。
方法C
在另一种变型中，将N-Boc-P2-P3-酸1.17与适当P1-P′酰胺部分进行肽偶合，得到羟基酰胺1.11。氧化(Moffatt或Dess-Martin)形成酮酰胺1.12。将N-Boc官能度脱保护，获得1.13的盐酸盐。以适当异氰酸酯(或异氰酸酯等效物)处理，形成目标化合物1.14。
方法D
在又另一种变型中，通过与氯甲酸4-硝基苯酯反应，将该1.13的盐酸盐转化成氨基甲酸4-硝基苯酯1.15。随后用所选择的胺(或胺盐酸盐)的处理，提供目标化合物1.14。
方法E
在又另一种变型中，如上所述将二肽盐酸盐1.03转化成氨基甲酸4-硝基苯酯。用所选择的胺(或胺盐酸盐)的处理，提供脲衍生物1.05。水解以及按方法A/B中所述进一步加工，提供目标化合物1.14。
下述实验部分用于式XV化合物的制备：
为了描述以下规程，应用下列缩写为：
THF：四氢呋喃
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
EtOAc：醋酸乙酯
AcOH：醋酸
HOOBt：3-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮
EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
NMM：N-甲基吗啉
ADDP：1，1′-(偶氮二羰基)双哌啶
DEAD：偶氮二羧酸二乙酯
MeOH：甲醇
EtOH：乙醇
Et2O：乙醚
DMSO：二甲亚砜
HOBt：N-羟基苯并三唑
PyBrOP：六氟磷酸溴-三-吡咯烷基磷
DCM：二氯甲烷
DCC：1，3-二环己基碳化二亚胺
TEMPO：2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基
Phg：苯基甘胺酸
Chg：环己基甘胺酸
Bn：苄基
Bzl：苄基
Et：乙基
Ph：苯基
iBoc：异丁氧基羰基
iPr：异丙基
tBu或But：叔丁基
Boc：叔丁氧羰基
Cbz：苄氧羰基
Cp：环戊二烯基
Ts：对-甲苯磺酰基
Me：甲基
HATU：六氟磷酸-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
DMAP：4-N，N-二甲氨基吡啶
BOP：苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸盐
PCC：氯铬酸吡啶
KHMDS：六甲基二硅氮化钾或双(三甲基甲硅烷基胺)钾
NaHMDS：六甲基二硅氮化钠或双(三甲基甲硅烷基胺)钠
LiHMDS：六甲基二硅氮化锂或双(三甲基甲硅烷基胺)锂
10％Pd/C：10％钯/碳(按重量计)
制备实施例1：
步骤A
将于150mL无水二氯甲烷与150mL无水DMF中的吡嗪羧酸1a(3g)溶液在0℃下搅拌，并用HATU(1.4当量，6.03g)处理。以少量分次添加L-环己基甘氨酸盐酸盐1b(1.2当量，6.03g)。然后，滴加N-甲基吗啉(4当量，10mL，密度(d)0.920)。将反应混合物逐渐升温至室温，并搅拌20小时。在真空下除去所有挥发性物质，并将剩余物溶于500mL醋酸乙酯中。将有机层用水(100mL)、1N HCl水溶液(100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)及盐水(100mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，滤过，并在减压下浓缩。将剩余物经硅胶色谱法(梯度液：丙酮/己烷；5∶95至3∶7)，得到白色固体的产物1c。
步骤B
将于270mL的THF/MeOH/水1∶1∶1混合溶剂中的甲酯1c(6.5g)溶液冷却至0℃，并用氢氧化锂单水合物(2.5当量，2.45g)处理。将混合物搅拌，并通过TLC监控(丙酮/己烷；2∶8)。当所有起始物质耗尽时，将反应混合物用100mL 1N HCl水溶液处理，并将混合物于旋转式蒸发器中浓缩。加入二氯甲烷(250mL)，并分离液层。用二氯甲烷(3×80mL)萃取水层。将合并后的有机层经硫酸镁干燥，滤过，并浓缩，得到产物1d，为白色固体。
步骤C
除了将Boc-保护的氨基酸与HCl甲醇液起反应裂解Boc基团(也可应用4M HCl二烷溶液去除保护)外，按照R.Zhang和J.S.Madalengoitia的方法(J.Org.Chem.1999，64，330)制得氨基酯1e。
(注：在所报道的合成变型中，用相应的磷内盐置换锍内盐)。
步骤D
将在无水CH2C12/DMF(50mL，1∶1)中的Boc-叔-Leu 1f(Fluka，5.0g，21.6mmol)溶液冷却至0℃，并用胺盐酸盐1e(5.3g，25.7mmol)、NMM(6.5g，64.8mmol)及BOP试剂(11.6g，25.7mmol)处理。将反应物在室温下搅拌24小时，以HCl水溶液(1M)稀释，并用CH2C12萃取。将合并后的有机层用1M HCl水溶液、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，及在真空中浓缩，并通过色谱法纯化(SiO2，丙酮/己烷1∶5)，产生无色固体1g。
步骤E
将甲酯1g溶液(4.0g，10.46mmol)溶于4M HCl的二烷中，并于室温下搅拌3小时。将反应混合物在真空中浓缩，获得无需纯化可用的胺盐酸盐1h。
步骤F
将于在5mL无水二氯甲烷与5mL无水DMF中的酸1d(100mg)溶液在0℃下搅拌，并用HATU(1.4当量，202mg)处理。加入胺盐酸盐1h(1.2当量，146mg)。然后，再加入N-甲基吗啉(4当量，0.17mL，d0.920)。将反应混合物在0℃下搅拌过夜。在真空下除去所有挥发性物质，并将剩余物溶于80mL醋酸乙酯中。将有机层用水(10mL)、1N HCl水溶液(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)及盐水(10mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将剩余物于硅胶上进行层析(梯度液：丙酮/己烷；1∶9至4∶6)，得到产物1i，为白色固体。
将在9mLTHF/MeOH/水的1∶1∶1混合溶剂中的甲酯1i(180mg)溶液冷却至0℃，并用氢氧化锂单水合物(2.5当量，35mg)处理。将混合物搅拌，并通过TLC监控(丙酮/己烷；3∶7)。当所有起始物质耗尽时，将反应混合物用50mL 1N HCl水溶液处理，并将混合物于旋转式蒸发器中浓缩。加入二氯甲烷(80mL)，并分离液层。用二氯甲烷(3×50mL)萃取水层。将合并后的有机层经硫酸镁干燥，滤过，并浓缩，得到产物1j，为白色固体。
步骤H
将在100mL无水二氯甲烷与5mL DMF中的酸1k(2g)溶液依次用N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.1当量，986mg)、BOP试剂(1.1当量，4.47g)及N-甲基吗啉(3.3当量，3.3mL，d0.920)处理。将混合物加热至50℃过夜。将反应混合物浓缩至其一半体积，用400mL醋酸乙酯稀释。将有机层用水(80mL)、1M HCl水溶液(80mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)及盐水(80mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将剩余物于硅胶上进行层析(梯度液：丙酮/己烷；5∶95至3∶7)，得到产物1l，为透明油。
步骤I
将在100mL无水THF中的酰胺1l(2.2g)溶液冷却至℃。滴加氢化铝锂溶液(1.3当量)。5分钟后除去冷却浴，并让混合物达到室温。TLC分析(醋酸乙酯/己烷；2∶8)展示所有起始物质已被耗尽。通过添加数滴饱和硫酸氢钠水溶液，小心地使过量的LAH淬灭。将混合物用200mL乙醚稀释，并以少量分次添加饱和硫酸氢钠水溶液，直至形成白色固体沉淀。经硅藻土过滤混合物，并将滤液用50mL盐水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，及浓缩。将剩余物于硅胶上进行层析(梯度液：醋酸乙酯/己烷；5∶95至4∶6)，得到醛产物1m，为无色油。
步骤J
将在100mL无水二氯甲烷中的醛1m(1.8g)溶液，用异腈(1.1当量，680mg)与醋酸(2当量，1.02mL，d1.0149)处理。将混合物搅拌过夜。在真空下除去所有挥发性物质，然后将剩余物于硅胶上进行层析(梯度液：醋酸乙酯/己烷；2∶8至6∶4)，得到产物1n，为白色固体。
步骤K
将于60mL THF/MeOH/水1∶1∶1的混合溶剂中的醋酸盐1n(1.6g)溶液，用氢氧化锂单水合物处理，并搅拌大约1小时，直到用TLC分析(醋酸乙酯/己烷；1∶1)测定时，所有起始物质已被耗尽为止。于旋转式蒸发器中除去挥发性物质，并用二氯甲烷(150mL)稀释剩余物。分离液层，并将水层用30mL饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用二氯甲烷(3×80mL)萃取。将合并后的有机层经硫酸镁干燥，过滤，及浓缩，得到产物1p，为白色固体。
步骤L
将N-Boc保护的胺1p(1.5g)溶于20mL 4M HCl的二烷中。将反应混合物搅拌约1小时，直到所有起始物质耗尽为止。在真空下除去所有挥发性物质，得到产物1q，为白色固体。
步骤M
将在2mL无水二氯甲烷与2mL无水DMF中的酸1j(50mg)溶液于0℃下搅拌，并用HATU(1.4当量，52mg)处理。加入胺盐酸盐1q(1.2当量，26mg)。然后，再加入N-甲基吗啉(4当量，0.042mL，d0.920)。将反应混合物在0℃下搅拌过夜。在真空下除去所有挥发性物质，并将剩余物溶于80mL醋酸乙酯中。将有机层用水(10mL)、1N HCl水溶液(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)及盐水(10mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，及在减压下浓缩。产物1r没有进一步纯化就可应用。
步骤N
将于5mL无水二氯甲烷中的醇1r(65mg)溶液用Dess-Martin过碘烷(periodinane)(3当量，121mg)处理。将反应混合物于室温下搅拌45分钟。将混合物用1M硫代硫酸钠水溶液(10mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)处理，并搅拌15分钟。用二氟甲烷(3×20mL)萃取混合物。将合并后的有机层经硫酸镁干燥，过滤，及浓缩。将剩余物于硅胶上进行层析(梯度液：丙酮/己烷；2∶8至5∶5)，得到产物1，为白色固体。
本领域技术人员应当理解以类似于上文公开的方法可制得式XV的其它适当化合物。
下述实验部分用于式XVI化合物的制备：
制备实施例A
步骤1
将在5mL无水二氯甲烷与5mL无水DMF中的酸1(255mg)溶液于0℃下搅拌，并用HATU(368mg)处理。加入胺盐酸盐2(201mg)，随后加入N-甲基吗啉(0.42mL)。让反应混合物逐渐温热至室温，并搅拌过夜。在真空下除去所有挥发性物质，并将剩余物溶于100mL醋酸乙酯中。将有机层用1N HCl水溶液(15mL)、饱和NaHCO3水溶液(15mL)、水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到预期的产物A1。对此产物未进行进一步纯化。
步骤2
将在20mL甲苯/DMSO的1∶1混合物中A1(360mg)的溶液用EDCI(1.3g)与二氯醋酸(0.42mL，d1.563)处理。将反应混合物于室温下搅拌约3小时。将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，并以饱和NaHCO3水溶液(15mL)、1N HCl水溶液(15mL)及盐水(15mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，及在减压下浓缩。将剩余物于硅胶上进行层析(梯度液：丙酮/己烷；2∶8至5∶5)，得到产物A2，84％产率。
步骤3
将N-Boc保护的胺A2用10mL甲酸处理。将所形成的溶液搅拌2小时。在减压下除去所有挥发性物质。对产物A3未进行进一步纯化。
步骤4
向1mL无水二氯甲烷中的胺盐A3溶液中加入N-甲基吗啉(0.037mL，d0.920)。将所形成的溶液在冰水浴中冷却，并慢慢加入异氰酸酯甲苯溶液(0.135M，2.5mL溶液)。将混合物搅拌2小时(温度0至25℃)。将反应混合物用60mL二氯甲烷稀释，并用15mL 1N HCl水溶液洗涤。将水层用二氯甲烷(2×20mL)返萃取。将合并后的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。使剩余物于硅胶上进行层析(梯度液：丙酮/己烷；1∶9至6∶4)，得到产物A(15mg)，为白色固体，20％产率。C37H53N6O7[M+H]的HRMS(FAB)计算值为693.3976；实测值693.3987。
本领域技术人员应当理解以类似于上文公开的方法可制得式XVI的其它适当化合物。
下述实验部分用于式XVII化合物的制备：
用于描述以下方案、制备及实施例的缩写为：
THF：四氢呋喃
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
EtOAc：醋酸乙酯
AcOH：醋酸
HOOBt：3-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮
EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
NMM：N-甲基吗啉
ADDP：1，1′-(偶氮二羰基)双哌啶
DEAD：偶氮二羧酸二乙酯
MeOH：甲醇
EtOH：乙醇
Et2O：乙醚
DMSO：二甲亚砜
HOBt：N-羟基苯并三唑
PyBrOP：六氟磷酸溴-三-吡咯烷基磷
DCM：二氯甲烷
DCC：1，3-二环己基碳化二亚胺
TEMPO：2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基
Phg：苯基甘胺酸
Chg：环己基甘胺酸
Bn：苄基
Bzl：苄基
Et：乙基
Ph：苯基
iBoc：异丁氧基羰基
iPr：异丙基
tBu或But：叔丁基
Boc：叔丁氧羰基
Cbz：苄氧羰基
Cp：环戊二烯基
Ts：对-甲苯磺酰基
Me：甲基
HATU：六氟磷酸-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
DMAP：4-N，N-二-甲氨基吡啶
BOP：苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸盐
PCC：氯铬酸吡啶
KHMDS：六甲基二硅氮化钾或双(三甲基甲硅烷基胺)钾
NaHMDS：六甲基二硅氮化钠或双(三甲基甲硅烷基胺)钠
LiHMDS：六甲基二硅氮化锂或双(三甲基甲硅烷基胺)锂
10％Pd/C：10％钯/碳(按重量计)
TG：硫甘油
制备目标化合物的一般方案
本发明化合物采用以下所述的一般方案(方法A-E)合成。
方法A
在酸性条件下，将1.01的N-Boc官能基脱保护，提供1.02的盐酸盐，随后在肽偶合方法下与N-Boc-叔-亮氨酸偶合，得到1.03。在N-Boc去除保护后，用适当异氰酸酯处理，获得脲1.05。将此甲酯水解，提供酸1.06。将酸1.06与适当P1-P′伯酰胺部分进行肽偶合，得到羟基酰胺1.07。氧化(Moffatt氧化或相关方法 参见T.T.Tidwell，Synthesis，1990 857)，或Dess-Martin Periodinane-J.Org.Chem.(1983)，48，4155)形成目标化合物1.08。
方法B
将酸1.06与适当P1-P′仲酰胺部分进行肽偶合，得到羟基酰胺1.09。氧化(Moffatt或Dess-Martin)形成目标化合物1.10。
方法C
在另一种变型中，将N-Boc-P2-P3-酸1.17与适当P1-P′酰胺部分进行肽偶合，得到羟基酰胺1.11。氧化(Moffatt或Dess-Martin Periodinane)形成酮酰胺1.12。将N-Boc官能度脱保护，获得1.13的盐酸盐。以适当异氰酸酯(或异氰酸酯等效物)处理，形成目标化合物1.14。
方法D
在又另一种变型中，通过与氯甲酸4-硝基苯酯反应，将该1.13的盐酸盐转化成氨基甲酸4-硝基苯酯1.15。随后用所选择的胺(或胺盐酸盐)的处理，提供目标化合物1.14。
方法E
在又另一种变型中，如上所述将二肽盐酸盐1.03转化成氨基甲酸4-硝基苯酯。用所选择的胺(或胺盐酸盐)的处理，提供脲衍生物1.05。水解以及按方法A/B中所述进一步加工，提供目标化合物1.14。
下述实验部分用于式XVIII化合物的制备：
实施例3式3化合物的制备
向于DMF(5.0mL)中的中间物1.06(75.0mg，0.2mmol)和1.09(100.0mg，0.36mmol)的冷却溶液(0℃)中，加入HATU(Aldrich，76.05mg，0.20mmol)，随后加入DIPEA(0.102mL，6mmol)。将反应混合物搅拌两天，然后温热至室温，用醋酸乙酯(40.0mL)稀释，然后用含有0.05个体积(0.05vol.)的1M H3PO4的5％KH2PO4及盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。将剩余物于硅胶上使用丙酮-CH2Cl2(1∶9至1∶1)，进行纯化，获得8.0mg式3产物(6.5％产率)；LCMS：(590.1)。
本领域技术人员应当理解以类似于上文公开的方法可制得式XVIII的其它适当化合物。
下述实验部分用于式XIX化合物的制备：
制备实施例的合成
实例101的合成
步骤1
于0℃，向经搅拌的在二氯甲烷(20mL)和DMF(15mL)中的脯氨酸衍生物1.01(3.66mmol，按上述制得)溶液中，加入L-boc-叔-亮氨酸(930mg，4.03mmol)、DIPEA(2.02mL，10.98mmol)及HATU(1.8g，4.76mmol)。在该温度下15分钟后，将反应烧瓶储存于冷冻库(-20℃)中过夜(16小时)。将反应混合物用二氯甲烷(80mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液(80mL)、10％柠檬酸水溶液(80mL)、盐水(80mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将粗制物质通过硅胶色谱法纯化，应用25/75至50/50 EtOAc/己烷，提供了1.77g所需要的物质101a。LC-MS：518.1(M+H)+。
步骤2
向在THF(10mL)与MeOH(5mL)中的甲酯101a(1.21g，2.34mmol)溶液中，加入1M LiOH水溶液(5mL)。将反应混合物于室温下搅拌4小时。然后将其浓缩，用水(50mL)稀释，然后用固体柠檬酸(pH大约3)酸化，此时白色固体物质猛然析出。将此固体滤出，用水洗涤，并在真空中干燥，得到970mg 101b。LC-MS：504.1(M+H)+。
步骤3
基本上使用上述程序(101a的制备，步骤1)，将酸101b(503mg，1mmol)与中间物13.06(334mg，1.5mmol)偶合，以提供101c，101c的使用不需要纯化。MS：672.37(M+H)+。
步骤4
向二氯甲烷(15mL)中的得自上文的羟基化合物101c的溶液中，加入Dess-Martin过碘烷(848mg，2mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。此时，将反应混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，并用10％硫代硫酸钠水溶液与饱和碳酸氢钠溶液的1∶1混合物(各为2×25mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，及浓缩。将粗制物质通过硅胶色谱法纯化，应用15/85至50/50丙酮/己烷，提供了410mg所需要的物质101d。LC-MS：670.2(M+H)+。
步骤5
按照关于中间物1.01步骤3所述，将101d的N-boc官能团进行脱保护(反应时间＝2小时)，提供所需要的物质101e。LC-MS：570.1(M+H)+。
步骤6
在0℃，向在二氯甲烷(2mL)中的胺盐101e(60mg，0.1mmol)溶液中加入DIPEA(0.06mL，0.3mmol)，随后加入异氰酸酯中间物65.01(在甲苯中的0.25M溶液，0.8mL，0.2mmol)。在该温度下15分钟后，将反应烧瓶储存于冷冻库(-20℃)中，过夜(16小时)。将反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，并用饱和氯化铵溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将粗制物质通过硅胶色谱法纯化，应用15/85至50/50丙酮/己烷，提供了所需要的化合物101(53mg)；LC-MS：872.2(M+H)+。
本领域技术人员应当理解以类似于上文公开的方法可制得式XIX的其它适当化合物。
下述实验部分用于式Ia、Ib和Ic化合物的制备：
缩写：
用于描述以下方案、制备及实施例的缩写为：
THF：四氢呋喃
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
EtOAc：醋酸乙酯
AcOH：醋酸
HOOBt：3-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮
EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
NMM：N-甲基吗啉
MeOH：甲醇
EtOH：乙醇
Et2O：乙醚
DMSO：二甲亚砜
KtBuO：叔丁醇钾
DCM：二氯甲烷
Chg：环己基甘胺酸
Bn：苄基
Et：乙基
Ph：苯基
iPr：异丙基
tBu或But：叔丁基
Boc：叔丁氧羰基
Cbz：苄氧羰基
HATU：六氟磷酸-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
BOP：苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸盐
10％Pd/C：10％钯/碳(按重量计)
实施例：
(1R，5S)-N-[3-氨基-1-(环丁基甲基)-2，3-二氧代丙基]-3-[2(S)-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]-3，3-二甲基-1-氧代丁基]-6，6-二甲基-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-2(S)-羧酰氨(结构Ia)的合成：
步骤1.
在N2下，将搅拌的在无水THF(400mL)中的酮亚胺(ketimime)1a′(50g，187.1mmol，得自Aldrich Chemical Company，Milwaukee，Wisconsin)溶液冷却至-78℃，并用THF中的1M K-tBuO溶液(220mL，1.15当量)处理。让反应混合物温热至0℃，并搅拌1小时，并以溴基甲基环丁烷(28mL，249mmol)处理。将反应混合物于室温下搅拌48小时，并在真空中浓缩。使剩余物溶于Et2O(300mL)中，并用HCl水溶液(2M，300mL)处理。将所形成的溶液于室温下搅拌5小时，并用Et2O(1L)萃取。用NaOH水溶液(50％)调节使水层呈碱性，至pH～12-14，并用CH2Cl2(3×300mL)萃取。将合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，及浓缩，得到纯胺(1b′，18g)，为无色油。
步骤2.
于0℃下，将在CH2Cl2(350mL)中的胺1b′(18g，105.2mmol)溶液用二碳酸二叔丁酯(23g，105.4mmol)处理，并于室温下搅拌12小时。在反应完成后(TLC)，将反应混合物在真空中浓缩，并将剩余物溶于THF/H2O(200mL，1∶1)中，且以LiOH·H2O(6.5g，158.5mmol)处理，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并用Et2O萃取碱性水层。用浓HCl将水层酸化至pH～1-2，并用CH2Cl2萃取。将合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩，产生1c′，为无色粘稠油，将其用于下一步骤，而未进行任何进一步纯化。
步骤3.
将在CH2Cl2(250mL)中的酸1c′(15.0g，62mmol)溶液，用BOP试剂(41.1g，93mmol)、N-甲基吗啉(27mL)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(9.07g，93mmol)处理，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用1N HCl水溶液(250mL)稀释，并分离液层，然后用CH2Cl2(3x300mL)萃取水层。将合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，并通过色谱法纯化(SiO2，EtOAc/己烷2∶3)，产生酰胺1d(15.0g)，为无色固体。
步骤4.
于0℃下，将在无水THF(200mL)中的酰胺1d(15g，52.1mmol)溶液，用LiAlH4溶液(1M，93mL，93mmol)滴加处理。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并在0℃下用K.HSO4溶液(10％水溶液)小心地将反应淬灭，并搅拌0.5小时。将反应混合物用HCl水溶液(1M，150mL)稀释，并用CH2Cl2(3×200mL)萃取。将合并后的有机层以HCl水溶液(1M)、饱和NaHCO3、盐水洗涤，及干燥(MgSO4)。将混合物滤过，并在真空中浓缩，产生1e，为粘稠无色油(14g)。
步骤5.
将在CH2Cl2(50mL)中的醛1e(14g，61.6mmol)溶液，用Et3N (10.73mL，74.4mmol)和2-氰化丙醇丙酮合氰化氢(10.86g，127.57mmol)处理，并于室温下搅拌24小时。将反应混合物在真空中浓缩，并用HCl水溶液(1M，200mL)稀释，然后用CH2Cl2(3×200mL)萃取。将合并后的有机层用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，并通过色谱法纯化(SiO2，EtOAc/己烷1∶4)，产生无色液体1f(10.3g)，为非对映异构体的混合物。
步骤6.
将已用HCl*饱和的甲醇(在0℃下，通过将HCl气体在CH3OH(700mL)中起泡制成)用羟腈1f处理，并加热回流24小时。将反应物在真空中浓缩，产生1g，可无需纯化将其使用于下一步骤。
*替代选择地，也可应用经由AcCl加至无水甲醇所制成的6M HCl。
步骤7.
将在CH2Cl2(200mL)中的胺盐酸盐1g溶液，于-78℃下，用Et3N(45.0mL，315mmol)和Boc2O(45.7g，209mmol)处理。然后，将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用HCl(2M，200mL)稀释，然后于CH2Cl2中萃取。使合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，并通过色谱法纯化(EtOAc/己烷1∶4)，产生羟基酯1h。
步聚8.
将在THF/H2O(1∶1)中的甲酯1h(3g，10.5mmol)溶液，用LiOH·H2O(645mg，15.75mmol)处理，并于室温下搅拌2小时。用HCl水溶液(1M，15mL)将反应混合物酸化，并在真空中浓缩。使剩余物在真空中干燥。
将此酸在CH2Cl2(50mL)与DMF(25mL)中的溶液，用NH4Cl(2.94g，5.5mmol)、EDCI(3.15g，16.5mmol)、HOOBt(2.69g，16.5mmol)及NMM(4.4g，44mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌3天。于真空下除去溶剂，并将剩余物用HCl水溶液(250mL)稀释，然后用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，得到1i，其以本身用于下列步骤中(替代选择地，也可在0℃下直接由1f(4.5g，17.7mmol)与H2O2水溶液(10mL)、LiOH·H2O(820mg，20.8mmol)在50mL CH3OH中反应0.5小时，获得1i)。
步骤9.
将在前一步骤中获得的1i溶液溶于4N HCl的二烷中，并于室温下搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩，得到1j，为固体，备用，没有进一步纯化。
步骤10.
除了将Boc-保护的氨基酸与HCl甲醇液起反应裂解Boc基团外，按照R.Zhang和J.S.Madalengoitia的方法(J.Org.Chem.1999，64，330)制得氨基酯11。
将在无水CH2Cl2/DMF(50mL，1∶1)中的Boc-叔-Lue 1k(Fluka，5.0g，21.6mmol)溶液冷却至0℃，并用胺11(5.3g，25.7mmol)、NMM(6.5g，64.8mmol)及BOP试剂(11.6g，25.7mmol)处理。将反应物在室温下搅拌24小时，用HCl水溶液(1M)稀释，并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用HCl(水溶液，1M)、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，及在真空中浓缩，并通过色谱法纯化(SiO2，丙酮/己烷1∶5)，产生1m，为无色固体。
步骤11.
将甲酯1m(4.0g，10.46mmol)溶液溶于HCl(在二烷中的4M溶液)中，并于室温下搅拌3小时。将反应混合物在真空中浓缩，获得胺盐酸盐，将其应用于下一步骤，而没有进一步纯化。
将在CH2Cl2(10mL)中的胺盐酸盐(397mg，1.24mmol)溶液冷却至-78℃，并用异氰酸叔丁酯(250mg，2.5mmol)处理，在室温下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并将剩余物用HCl水溶液(1M)稀释，用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用HCl水溶液(1M)、饱和NaHCO3及盐水洗涤。将有机层脱水干燥，过滤，并在真空中浓缩，然后将剩余物通过色谱法纯化(SiO2，丙酮/己烷1∶4)，产生1n，为无色固体。
步聚12.
将在THF/H2O(1∶1，5mL)中的甲酯1n(381mg，1.0mmol)溶液，用LiOH·H2O(62mg，1.5mmol)处理，并于室温下搅拌3小时。用HCl水溶液将反应混合物酸化，在真空中浓缩，获得游离酸。
将酸(254.9mg，0.69mmol)在DMF/CH2Cl2(1∶1，5.0mL)中的溶液，于-20℃下，用胺1j(159mg，0.763mmol)、EDCI(199mg，1.04mmol)、HOOBt(169.5mg，1.04mmol)及NMM(280mg，2.77mmol)处理。将反应混合物在-20℃下搅拌48小时，并在真空中浓缩。将剩余物用1M HCl水溶液稀释，并以EtOAc萃取。将合并的有机层以NaHCO3水溶液、HCl水溶液、盐水萃取，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，得到1o(470mg)，为黄褐色固体，将其使用于下一反应，不需进一步纯化。
步骤13.
将在甲苯与DMSO(1：120mL)中的酰氨1o(470mg，0.9mmol)溶液，在0℃下，以EDCI(1.72g，9.0mmol)与二氯醋酸(0.37mL，4.5mmol)处理，并于0℃下搅拌4小时。将反应混合物用CH2Cl2稀释，并用饱和NaHCO3及盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，并通过色谱法纯化(SiO2，丙酮/己烷3∶7)，产生1a，为无色固体。
式1化合物分离成式Ib与Ic的非对映异构体：
用于分离的预备HPLC条件
所用柱： 正相YMC DIOL-NP柱
120，S-10/20；50mm×500mm内径/长度
溶剂A：己烷
溶剂B：配成4L溶剂(1.7L异丙醇+300mL CH3CN+2LCH2Cl2)
HPLC条件：2％溶剂B/88％溶剂A
流速：120mL/min
程序：将1g化合物1a溶于10mL CH2Cl2/25mL己烷中，并注入柱中。以120mL/min洗脱，独立地收集两个尖峰并浓缩。将固体剩余物在高真空中进一步干燥，并由分析HPLC进行分析。由于极性非对映异构体(第二种同分异构体)中含有2.6％的非极性非对映异构体(第一种同分异构体)，故将其再一次纯化以分离出纯的非对映异构体。
用于非对映异构体纯度分析的分析条件
所用柱：正相YMC DIOL-NP柱
200，S-5口M；150mm×3mm长度/内径
溶剂A：己烷
溶剂B：配成4L溶剂(1.7L异丙醇+300mL CH3CN+2LCH2Cl2)
HPLC条件：8.5％溶剂B/91.5％溶剂A
流速：0.7mL/min
Rt非极性同分异构体(化合物Ib)＝13.2分钟
极性同分异构体(化合物Ic)＝16.1分钟
应用1ml中的2.5mg化合物，并注入20μL，并在λ＝254nm处用U.V检测器分析。
化合物2与3的分析数据
化合物3[极性非对映异构体]
1HNMR(d6-dmso，500MHz)：δ8.26(d，1H，J＝7.0Hz)，8.00(s，1H)，7.75(s，1H)，5.96(s，1H)，5.84(d，1H，J＝10Hz)，4.96(m，1H)，4.28(s，1H)，4.11(d，1H，J＝11Hz)，3.94(d，1H，J＝10Hz)，3.73(dd，1H，J＝10&5Hz)，2.48(m，1H)，1.95(m，2H)，1.61(m，1H)，1.59(m，1H)，1.77(m，1H)，1.57(m，1H)，1.74(m，2H)，1.42(dd，1H，J＝7.5&5Hz)，1.28(d，1H，J＝7.5Hz)，1.17(s，9H)，1.01(s，3H)，0.90(s，9H)，0.85(s，3H).13CNMR(d6-dmso，125MHζ)：δ197.8，170.9，170.8，162.8，157.4，59.1，56.8，51.8，48.9，47.4，36.7，34.0，32.0，30.6，29.1，27.8，27.3，27.1，26.4，26.1，18.5，17.7，12.5.MS[FAB]520(55)，421(100)，308(75)，213(90)。C27H46O5N5[M+1]+的计算值为520.3499；实测值：520.3505.
化合物2[非极性非对映异构体]
1HNMR(d6-dmso，500MHz)：δ8.15(d，1H，J＝7.0Hz)，7.96(s，1H)，7.74(s，1H)，5.96(s，1H)，5.86(d，1H，J＝10Hz)，4.85(m，1H)，4.27(s，1H)，4.13(d，1H，J＝11.0Hz)，3.97(d，1H，J＝10Hz)，3.76(dd，1H，J＝10&5Hz)，2.36(m，1H)，1.97(m，2H)，1.60(m，2H)，1.78(m，1H)，1.64(m，1H)，1.75(m，2H)，1 44(dd，1H，J＝7.5&5Hz)，1.27(d，1H，J＝7.5Hz)，1.17(s，9H)，1.00(s，3H)，0.89(s，9H)，0.82(s，3H),13CNMR(d6-dmso 125MHζ)：δ197.1，171.1，170.7，163.0，157.3，59.4，56.9，52.1，48.9，47.4，36.6，34.0，32.1，30.5，29.1，27.9，27.4，26.8，264，26.1，18.5，17.8，12.4。MS[FAB]520(40)，421(100)，308(60)，213(65)。C27H46O5N5[M+1]+的计算值为520.3499；实测值：520.3514。
本领域技术人员应当理解，在未偏离其广义发明构思下，可对上述实施方案施行改变。因此应当了解，本发明并不限于所公开的具体实施方案，而旨在涵盖如所附权利要求所确定的本发明精神和范围之内的修改。
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