布洛芬输液制剂及其制备方法.pdf

本发明提供了一种布洛芬输液制剂及制备方法，其特征是以布洛芬为主要成分，与葡萄糖或氯化钠、碱性助溶剂、丙二醇或乙醇、亚硫酸氢钠、EDTA－2Na和注射用水按一定工艺配制而成。该制剂克服传统口服布洛芬制剂如片剂、胶囊、分散片、口服混悬液等普通制剂，存在的溶解度小、吸收慢、生物利用度低、起效相对较慢的不足，以及对儿童、老年人和不能吞服固体制剂的患者带来不便；同时可避免目前小针剂抽取、注入等中间环节，杜绝用药过程的交叉感染，保障用药安全。该制剂工艺具有生产周期短、产品具有澄明度高，药液稳定性好。该制剂产品使用方便、生物利用度高、起效迅速的优点。

权利要求书
1、  一种布洛芬输液制剂，其特征是每100ML输液制剂中含有：布洛芬40-800mg、碱性助溶剂2-600mg、醇性助溶剂0-0.4ML、等渗剂0.7-6g、附加剂0.01-20mg。

2、  根据权利要求1所述的布洛芬输液制剂，其特征是所述的布洛芬为外消旋体布洛芬及右旋体布洛芬。

3、  根据权利要求1所述的布洛芬输液制剂，其特征是所述的碱性助溶剂为精氨酸、D-精氨酸、DL-精氨酸或赖氨酸、D-赖氨酸、DL-赖氨酸、氨丁三醇。

4、  根据权利要求1所述的布洛芬输液制剂，其特征是所述的醇性助溶剂为丙二醇或乙醇。

5、  根据权利要求1所述的布洛芬输液制剂，其特征是所述的等渗剂为葡萄糖或氯化钠。

6、  根据权利要求1所述的布洛芬输液制剂，其特征是所述的附加剂为盐酸、EDTA-2Na、亚硫酸钠或焦亚硫酸钠。

7、  根据权利要求1、2、3、4、5或6所述的布洛芬输液制剂的制备方法，其特征在于将所述原料分别溶解于适量的水或适量的丙二醇或乙醇中，充分溶解、脱色、过滤、分装、灭菌。

说明书布洛芬输液制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属医药技术领域，具体涉及一种用于治疗各种原因引起的疼痛、发热等症的布洛芬输液制剂及其制备方法。
背景技术
布洛芬，即2-(4-异丁基苯基)丙酸，系非甾体抗炎药(NSAIDs)，是世界上第一个用于临床且至今依然广泛使用的洛芬类药物，被公认为NSAIDs中最安全的药物之一。药理作用显示其抗炎，镇痛，解热作用。临床用于各种急性、慢性关节炎，软组织风湿症，腱鞘炎，运动性损伤和头痛，肌痛，痛经，拨牙后痛以及癌性疼痛等。该药在镇痛阶梯用药推荐为第一阶梯药物，在国内外药典中均有收载，是我国的基本药物之一，但是右旋布洛芬克服了布洛芬在使用药效学和药动学方面的一些缺点，国外已有用右旋布洛芬替代外消旋布洛芬的趋势。其临床意义如下：
①右旋布洛芬为具药代活性的单一对映体，所以使用低于外消旋布洛芬剂量的右旋布洛芬可产生同等甚至较强程度的药理作用，即使少于1/2剂量也产生一定程度的药理作用。
②右旋布洛芬不需要转化过程，所以进入体内后容易迅速获得足够高的血药浓度，显示起效快，作用强的特点。
③右旋布洛芬不干扰体内脂肪组织生物合成，排除了诱发高敏性反应的可能。
④右旋布洛芬降低了用药剂量，不仅降低诱发潜在毒性的可能性而且为制备大剂量制剂更为有利。
⑤右旋布洛芬表现出较简单的药效学和药动学特点，因而有利于用药剂量的优化等。
右旋布洛芬(S)--2-(4-异丁基苯基)丙酸首先由奥地利Gebro-Broscheh Gmb H公司研制开发成功，1994年经批准上市，商品名为Seractil。1997年6月瑞士Spirig的微球技术分公司Pelletech公司也研制成功，商品名为Soptifen和Ultraprofen。该公司通过其合作伙伴在国际上对其产品进行注册。目前正寻求进入其它国家，包括西班牙、匈牙利等。此外，丹麦Nycomed公司也有该药上市，商品名为Nyfen。美国Alemarle Corp、法国等都有该药上市，2001年该药原料药在我国由湖北百科药业股份有限公司独家研制成功投放市场，制剂在国内也正陆续上市。
目前临床上布洛芬及右旋布洛芬有片剂、胶囊、分散片、口服混悬液等普通制剂，和其他非甾体抗炎药(NSAIDs)一样，存在溶解度小、吸收慢、生物利用度低、起效相对较慢，对儿童、老年人和不能吞服固体制剂的患者带来不便；而目前小针剂存在抽取、注入等中间环节，用药过程的容易交叉感染，至今未有能工业化生产的布洛芬输液制剂产品上市。
发明内容
本发明的目的就是为解决现有技术中存在的含有布洛芬制剂的剂型不足的缺点，提出的一种含有布洛芬输液制剂及其制备方法，该制剂生产周期短、产品具有澄明度高，药液稳定性好；具有使用方便、生物利用度高、起效迅速的优点。
本发明解决现有技术问题所采用的技术方案是：
一种布洛芬输液制剂，一般为50--250ML瓶装或非PVC袋装，其特征是每100ML中含有：布洛芬40-800mg、碱性助溶剂2-600mg、醇性助溶剂0-0.4ML、等渗剂0.7-6g、附加剂0.01-20mg。
所述的布洛芬可以是外消旋体布洛芬及右旋体布洛芬；
所述的碱性助溶剂可以是精氨酸、D-精氨酸、DL-精氨酸或赖氨酸、D-赖氨酸、DL-赖氨酸、氨丁三醇；
所述的醇性助溶剂可以是丙二醇或乙醇；
所述的等渗剂可以是葡萄糖或氯化钠；
所述的附加剂可以是盐酸、EDTA-2Na、亚硫酸钠或焦亚硫酸钠。
本发明中加入适量的盐酸、EDTA-2Na、亚硫酸钠一种或几种，有利于产品的外观、质量的提高。加入葡萄糖、则为布洛芬葡萄糖注射液，加入氯化钠、则为布洛芬氯化钠注射液。
布洛芬输液制剂的制备方法，其特征在于将所述原料分别溶解于适量的水或适量的丙二醇或乙醇中，充分溶解、脱色、过滤、分装、灭菌。
本发明的布洛芬输液制剂的制备方法采用以下工艺制备：
1、以注射水、丙二醇或乙醇为混合溶媒，加入处方量的布洛芬、精氨酸(或赖氨酸、DL-赖氨酸、D-赖氨酸、D-精氨酸、DL-精氨酸、氨丁三醇)，搅拌使之完全溶解(必要加热)，再加入EDTA-2Na及亚硫酸钠或焦亚硫酸钠(必要时调PH为4.5-7.5)，用适量水稀释后，加入0.1％活性炭。在60--80℃保温20分钟以上，过滤脱碳，制备成浓溶液备用；
2、取处方量的葡萄糖或氯化钠加入60--80℃的注射用水中溶解，加入0.1％活性炭，保温20分钟以上，过滤脱碳，制备成葡萄糖或氯化钠浓溶液备用；
3、将葡萄糖或氯化钠浓溶液加入到布洛芬浓溶液中(必要时调PH为4.5-7.5)，再用水定容，精滤，灌装于50--250ML瓶或非PVC袋中，加塞、轧盖、灭菌即得布洛芬输液制剂。
本发明的优点在于：该制剂生产周期短、产品具有澄明度高，药液稳定性好；具有使用方便、生物利用度高、起效迅速的优点。
具体实施方式
实施例1：布洛芬葡萄糖输液
处方：布洛芬                  200g
精氨酸                        169g
葡萄糖                        5000g
丙二醇                        20ML
EDTA-2Na                      0.2g
亚硫酸钠                      5g
注射用水        加至总体积    100000ML
以注射水、丙二醇体积比5∶1为混合溶媒，加入处方量的布洛芬、精氨酸，搅拌使之完全溶解(必要加热)，再加入EDTA-2Na及亚硫酸钠，用适量水稀释到5000ML(必要时调PH为4.5-7.5)，加入0.1％活性炭。在70℃保温20分钟以上，过滤脱碳，制备成布洛芬40mg/ML浓溶液，备用；取处方量的葡萄糖加入到10000ML、70℃的注射用水中溶解，加入0.1％活性炭，保温20分钟以上，过滤脱碳，制备成葡萄糖浓溶液，加到布洛芬浓溶液中，边加边搅拌，加注射用水定容至100000ML，精滤，测定中间品含量(葡萄糖及布洛芬)以及PH值，合格后，灌装于50--250ML瓶或非PVC袋中，加塞、轧盖、灭菌即得布洛芬葡萄糖输液制剂。
实施例2：布洛芬氯化钠输液
处方：布洛芬                       200g
精氨酸                             10g
氯化钠                             900g
丙二醇                             800ML
EDTA-2Na                           0.2g
亚硫酸钠                           5g
注射用水             加至总体积    100000ML
以注射水、丙二醇体积比5∶1为混合溶媒，加入处方量的布洛芬、精氨酸，搅拌使之完全溶解(必要加热)，再加入EDTA-2Na及亚硫酸钠，用适量水稀释到5000ML(必要时调PH为4.5-7.5)，加入0.1％活性炭。在70℃保温20分钟以上，过滤脱碳，制备成布洛芬40mg/ML浓溶液，备用；取处方量的氯化钠加入到10000ML、70℃的注射用水中溶解，加入0.1％活性炭，保温20分钟以上，过滤脱碳，制备成葡萄糖浓溶液，加到布洛芬浓溶液中，边加边搅拌，加注射用水定容至100000ML，精滤，测定中间品含量(氯化钠及布洛芬)以及PH值，合格后，灌装于50--250ML瓶或非PVC袋中，加塞、轧盖、灭菌即得布洛芬氯化钠输液制剂。
实施例3：右布洛芬葡萄糖输液
处方：右布洛芬                200g
赖氨酸                        141g
葡萄糖                        5000g
丙二醇                        3ML
EDTA-2Na                      0.2g
亚硫酸钠                      5g
注射用水        加至总体积    100000ML
以注射水、丙二醇体积比5∶1为混合溶媒，加入处方量的右布洛芬、赖氨酸，搅拌使之完全溶解(必要加热)，再加入EDTA-2Na及亚硫酸钠，用适量水稀释到5000ML(必要时调PH为4.5-7.5)，加入0.1％活性炭。在70℃保温20分钟以上，过滤脱碳，制备成右布洛芬40mg/ML浓溶液，备用；取处方量的葡萄糖加入到10000ML、70℃的注射用水中溶解，加入0.1％活性炭，保温20分钟以上，过滤脱碳，制备成葡萄糖浓溶液，加到右布洛芬浓溶液中，边加边搅拌，加注射用水定容至100000ML，精滤，测定中间品含量(葡萄糖及右布洛芬)以及PH值，合格后，灌装于50--250ML瓶或非PVC袋中，加塞、轧盖、灭菌即得右布洛芬葡萄糖输液制剂。
实施例4：右布洛芬氯化钠输液
处方：右布洛芬                200g
赖氨酸                        10g
氯化钠                        900g
丙二醇                        500ML
EDTA-2Na                      0.2g
亚硫酸钠                      5g
注射用水        加至总体积    100000ML
以注射水、丙二醇体积比5∶1为混合溶媒，加入处方量的右布洛芬、赖氨酸，搅拌使之完全溶解(必要加热)，再加入EDTA-2Na及亚硫酸钠，用适量水稀释到5000ML(必要时调PH为4.5-7.5)，加入0.1％活性炭。在70℃保温20分钟以上，过滤脱碳，制备成右布洛芬40mg/ML浓溶液，备用；取处方量的氯化钠加入到10000ML、70℃的注射用水中溶解，加入0.1％活性炭，保温20分钟以上，过滤脱碳，制备成葡萄糖浓溶液，加到右布洛芬浓溶液中，边加边搅拌，加注射用水定容至100000ML，精滤，测定中间品含量(氯化钠及右布洛芬)以及PH值，合格后，灌装于50--250ML瓶或非PVC袋中，加塞、轧盖、灭菌即得右布洛芬氯化钠输液制剂。
4、产品稳定性情况
                              加速试验结果
                    (规格100ML；条件40℃±2℃、RH75％)  批号  时间(月)  考察项目  酸度  溶液澄清度及颜色  有关物质(％)  含量(％)  0503218  0  7.1  澄清、浅于黄色7号  0.17  98.58  1  7.1  澄清、浅于黄色7号  0.22  98.56  2  7.1  澄清、浅于黄色7号  0.18  98.92  3  7.1  澄清、浅于黄色7号  0.24  98.88  6  7.1  澄清、浅于黄色7号  0.36  98.71  0503221  0  6.7  澄清、浅于黄色6号  0.19  98.81  1  6.7  澄清、浅于黄色6号  0.22  98.08  2  6.7  澄清、浅于黄色6号  0.20  98.71  3  6.7  澄清、浅于黄色6号  0.26  98.73  6  6.7  澄清、浅于黄色6号  0.32  98.95  0503223  0  7.2  澄清、浅于黄色7号  0.18  99.01  1  7.2  澄清、浅于黄色7号  0.26  98.61  2  7.2  澄清、浅于黄色7号  0.32  98.95  3  7.2  澄清、浅于黄色7号  0.18  99.01  6  7.2  澄清、浅于黄色7号  0.26  98.61