一种D－氨基葡萄糖硫酸钾复式盐的制备方法.pdf

本发明提供了一种D－氨基葡萄糖硫酸钾复式盐的制备方法，属于海洋资源和医药化工技术领域。它解决了现有技术的氨基葡萄糖硫酸盐极不稳定，具有吸湿性，容易被氧化的缺陷；以及现有采用物理混合的氨基葡萄糖硫酸钾复式盐物料之间密度不同、均匀程度较差缺陷。本D－氨基葡萄糖硫酸钾复式盐的制备方法包括以下步骤：A.溶解；B.结晶；C.干燥。本发明的D－氨基葡萄糖硫酸钾复式盐的制备方法具有工艺流程简单、成本低、有利于工业化生产的优点；而且利用本发明的制备方法制备的D－氨基葡萄糖硫酸钾复式盐纯度高、杂质少、疗效好。

权利要求书
1、  一种D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
A、溶解：在反应器中加入水，加热至温度为50℃～80℃，在搅拌条件下加入硫酸钾，待其溶解后将温度降至30℃～65℃，加入D-氨基葡萄糖盐酸盐，继续搅拌，待其溶解后将溶液温度升至45℃～75℃，加入有机溶剂，降温至15℃～55℃，继续搅拌10～30小时，使得所有物料在反应器中充分反应；
B、结晶：将上述反应完成的物料降温至0℃～-10℃，在搅拌条件下结晶20～100分钟，然后在离心机中离心10～100分钟后得白色结晶体；
C、干燥：将上述离心后的白色结晶体在温度25℃～60℃的真空条件下烘干10～80分钟后得到D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐。

2、  根据权利要求1所述的D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐的制备方法，其特征在于，步骤A所述的水为纯水，所述的D-氨基葡萄糖盐酸盐为D-氨基葡萄糖盐酸盐，所述的有机溶剂为丙酮；其中各物料的重量比为：硫酸钾∶D-氨基葡萄糖∶纯水∶丙酮＝1∶2～3∶4～6∶20～30。

3、  根据权利要求1所述的D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐的制备方法，其特征在于，步骤A中所述的搅拌过程中搅拌速度为110r/min～130r/min。

4、  根据权利要求1所述的D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐的制备方法，其特征在于，步骤A中在反应器中加入纯水，加热至温度为55℃～75℃，在搅拌速度为110r/min～130r/min和回流条件下加入硫酸钾，待其溶解后将温度降至40℃～60℃，加入D-氨基葡萄糖盐酸盐，继续搅拌和回流，待其溶解后将溶液温度升至50℃～70℃，加入丙酮，降温至20℃～50℃，继续搅拌和回流15～18小时，使得所有物料在反应器中充分反应。

5、  根据权利要求1所述的D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐的制备方法，其特征在于，步骤B中所述的搅拌过程中搅拌速度为15r/min～50r/min，结晶时间为30～60分钟。

6、  根据权利要求1至5任一项所述的D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐的制备方法，其特征在于，步骤B中所述的离心机的转速为700r/min～1500r/min，离心时间为15～60分钟。

7、  根据权利要求1所述的D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐的制备方法，其特征在于，步骤C中所述的烘干温度为30℃～50℃，烘干时间为15～60分钟。

8、  根据权利要求1至5任一项或7所述的D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐的制备方法，其特征在于，步骤C中所述的真空条件下的真空度应大于0.05Mpa。

说明书一种D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种D-氨基葡萄糖盐的制备方法，尤其涉及一种D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐的制备方法，属于海洋资源和医药化工技术领域。
背景技术
D-氨基葡萄糖硫酸盐是用硫酸作水解试剂，在一定的反应条件下水解甲壳素，水解液经过脱色、萃取等精制过程制备而成，D-氨基葡萄糖硫酸盐可以明显缓解关节炎及风湿病患者的疼痛及改善、预防、治疗及修复结缔组织损伤，对骨骼和关节发炎也有一定的疗效，同时也有助于急性、慢性炎症的愈合，因此对心脏病、肺炎也有一定的疗效。但是D-氨基葡萄糖硫酸盐极不稳定，具有吸湿性，容易被氧化，以致于单纯的D-氨基葡萄糖硫酸盐很难在临床上得到应用。
D-氨基葡萄糖硫酸钾或硫酸钠盐是一种海洋生物制剂，不仅具有与氨基葡萄糖硫酸盐同样的药物功效，在医药上，可治疗口内炎、化脓性湿疹、毒蛇咬伤等临床功能；在日用品上，作为化妆品中美容膏、洗发剂添加剂，可以优化肌肤，起到抗氧化功效；在农业上，可用于植物生长调节、植物活性剂。同时还具有抗衰老、减肥、调节内分泌多种有益的生理作用；被广泛用于食品添加剂和保健食品的生产中，更重要的是它在常温和正常湿度下比较稳定，使得其在临床使用上成为可能。
耿作敏等《氨基葡萄糖硫酸钠盐的制备及其性质》；上海水产大学学报2000年6月第9卷第2期介绍了以氨基葡萄糖盐酸盐为原料，通过甲醇钠方法制备氨基葡萄糖硫酸钠盐，具体过程为氨基葡萄糖盐酸盐先与甲醇钠反应生产氨基葡萄糖碱，再与三氧化硫反应，得到氨基葡萄糖硫酸钠盐，通过该方法得到的氨基葡萄糖硫酸钠盐的稳定性虽有较大提高，但是通过该方法制备的氨基葡萄糖硫酸钠盐得率较低仅为97％。
现有技术生产的氨基葡萄糖硫酸钾复式盐为一种物理混合盐，这就势必导致混合不均匀的情况发生，因此采用物理混合的氨基葡萄糖硫酸钾复式盐物料之间密度不同、均匀程度较差，大大影响了其疗效。
发明内容
本发明针对现有技术的D-氨基葡萄糖硫酸盐极不稳定，具有吸湿性，容易被氧化的缺陷；提出一种D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐的制备方法，该方法制备的D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐常温和正常湿度下稳定性较好，不易被氧化；
本发明还针对现有采用物理混合的D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐物料之间密度不同、均匀程度较差，且影响其疗效的缺陷；提供一种D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐的制备方法，该方法生成一种由质子化D-氨基葡萄糖和钾离子为阳离子以及硫酸根离子和氯离子为阴离子组成的D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐，该D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐以分子结构形式出现，均匀度及密度高、疗效好。
本发明的上述技术问题是通过以下技术方案得以实施的：一种D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
A、溶解：在反应器中加入水，加热至温度为50℃～80℃，在搅拌条件下加入硫酸钾，待其溶解后将温度降至30℃～65℃，加入D-氨基葡萄糖盐酸盐，继续搅拌，待其溶解后将溶液温度升至45℃～75℃，加入有机溶剂，降温至15℃～55℃，继续搅拌10～30小时，使得所有物料在反应器中充分反应；
B、结晶：将上述反应完成的物料降温至0℃～-10℃，在搅拌条件下结晶20～100分钟，然后在离心机中离心10～100分钟后得白色结晶体；
C、干燥：将上述离心后的白色结晶体在温度25℃～60℃的真空条件下烘干10～80分钟后得到D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐。
通过本发明的制备方法，D-氨基葡萄糖盐酸盐与硫酸钾在一定温度下，水相中并在有机溶剂存在的条件下进行反应，生成由质子化D-氨基葡萄糖和钾离子为阳离子以及硫酸根离子氯离子为阴离子组成的一种分子结构的复式盐，该复式盐为配位体复式盐。其反应方程式如下所示：

然后将该配位体法步骤A中，其中硫酸钾溶解的温度为50℃～80℃，如果温度低于50℃硫酸钾溶解所需时间长，不能很好的参与(于)反应，如果温度高于80℃得到最终产品易呈黄色；而在本发明的50℃～80℃的温度范围内产品即不会出现黄色而且反应物间反应时间短，反应完全；而加入D-氨基葡萄糖盐酸盐时，将温度降至30℃～65℃，如果温度低于30℃，D-氨基葡萄糖盐酸盐的溶解速度慢，延长了反应时间；如果温度高于65℃D-氨基葡萄糖盐酸盐很容易变黄。本发明在30℃～65℃温度范围内不仅反应时间短，而且产品质量好。待其溶解后又将温度升至45℃～75℃，如果温度低于45℃不利于有机溶剂加入过程中的反应，如果温度高于75℃不利于复式反应，有机溶剂挥发量大。而在本发明的45℃～75℃温度范围内产品进行复式反应最完全；加入有机溶剂后，又降温至15～55℃；如果温度低于15℃反应不完全；如果温度高于55℃产品容易呈黄色；而在本发明的15℃～55℃温度范围内反应进行的完全，复合效果好，得率高，产品质量好。
在本发明的制备方法步骤B中结晶时的温度控制在0℃～-10℃；如果温度低于-10℃成本高，对于D-氨基葡萄糖硫酸钾盐晶体的析出无大帮助；如果温度高于0℃得率低；而在本发明的0℃～-10℃温度范围不仅得率高，而且成本低。
在本发明的步骤C中采用真空烘干的方式来得到D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐。其中在25℃～60℃的烘干温度范围内干燥时间短，产品不会呈黄色。
在上述的D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐的制备方法中，步骤A所述的水为纯水，所述的D-氨基葡萄糖盐酸盐为D-氨基葡萄糖盐酸盐，所述的有机溶剂为丙酮；其中各物料的重量比为：硫酸钾∶D-氨基葡萄糖∶纯水∶丙酮＝1∶2～3∶4～6∶20～30。本发明D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐的制备方法采用纯水特别是电导率小于10us/cm的纯水作为水相因纯水中的杂质极少，产品纯度高；其中本发明的原料在上述重量配比的条件下复合反应效果好，得率高，产品质量好。
在上述的D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐的制备方法中，步骤A中所述的搅拌过程中搅拌速度为110r/min～130r/min。如果搅拌速度小于110r/min，则搅拌力度不够，反应不完全；如果搅拌速度大于130r/min就会破坏产品的晶型；而在本发明步骤A中的搅拌速度控制在110r/min～130r/min的范围内既不会破坏晶型，而且各物料复合反应完全。
作为优选，步骤A中在反应器中加入纯水，加热至温度为55℃～75℃，在搅拌速度为110r/min～130r/min和回流条件下加入硫酸钾，待其溶解后将温度降至40℃～60℃，加入D-氨基葡萄糖盐酸盐，继续搅拌和回流，待其溶解后将溶液温度升至50℃～70℃，加入丙酮，降温至20℃～50℃，继续搅拌和回流15～18小时，使得所有物料在反应器中充分反应。本发明采用回流反应是为了保证反应过程中物料间的配比无变化；其中具体的步骤是在反应过程中，设置一回流管，使蒸发出的气体再回流至反应釜中。
在上述的D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐的制备方法中，步骤B中所述的搅拌过程中搅拌速度为15r/min～50r/min，结晶时间为30～60分钟。如果搅拌速度小于15r/min晶体易结块；如果搅拌速度大于50r/min晶体过细，不利于离心；而在本发明步骤B中的搅拌速度控制在15r/min～50r/min的范围内晶体既不易结块，而且晶型整齐、好看有利于离心。
在上述的D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐的制备方法中，步骤B中所述的离心机的转速为700r/min～1500r/min，离心时间为15～60分钟。如果离心转速低于700r/min，离心时间小于15分钟半成品水份含量高，干燥工序时间长，导致产品易呈黄色。如果离心转速高于1500r/min，离心时间大于60分钟，成本加大；而在本发明步骤B中的离心转速控制在700r/min～1500r/min，离心时间控制在15～60分的范围内生产工序时间短，产品质量好。
作为优选，步骤C中所述的烘干温度为30℃～50℃，烘干时间为15～60分钟。
在上述的D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐的制备方法中，步骤C中所述的真空条件下的真空度应大于0.05Mpa。如果真空度小于0.05Mpa；则需要干燥时间长，这样产品容易变黄，影响产品质量。
纵上所述，本发明的D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐的制备方法具有以下优点：
1、利用本发明的制备方法制备的D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐为晶状体，以分子结构出现，纯度高、杂质少；在医药上其疗效好。
2、本发明的D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐的制备方法工艺流程简单、成本低；有利于实现大规模的工业化生产。
附图说明
图1是D-氨基葡萄糖盐酸盐的工艺流程图
图2是标准样品的X-衍射图谱；
图3是本发明的制备的D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐的X-衍射图谱；
图4是本发明的制备的D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐与检出物相标准X-衍射图谱对照图；
图5是对照品高效液相色谱图；
图6是D-氨基葡萄糖硫酸钾混合盐高效液相色谱图；
图7是本发明的制备的D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐高效液相色谱图。
具体实施方式
下面通过实施例并结合附图，对本发明的技术方案作进一步具体的说明；但本发明并不限于这些实施例。
实施例1：
一：D-氨基葡萄糖盐酸盐的制备：D-氨基葡萄糖盐酸盐采用现有普通的生产工艺来制备，其工艺流程如图1所示：
二：D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐的制备：
A、溶解：在反应器(常熟市华懋化工设备有限公司、型号1000L)搪瓷反应釜：中加入纯水，加热至温度为50℃，在搅拌速度为130r/min搅拌和回流条件下加入硫酸钾，待其溶解后将温度降至30℃，加入上述制备的D-氨基葡萄糖盐酸盐，继续在搅拌速度为130r/min搅拌和回流，待其溶解后将溶液温度升至45℃，加入丙酮，降温至15℃，继续在搅拌速度为130r/min搅拌和回流20小时，使得所有物料在反应器中充分反应；其中各物料的重量比为：硫酸钾∶D-氨基葡萄糖盐酸盐∶纯水∶丙酮＝1∶2∶6∶30；
B、结晶：将上述反应完成的物料降温至-10℃，在搅拌速度为50r/min的搅拌条件下结晶20分钟，然后在转速为1500r/min离心机(生产厂家：江苏牡丹离心机制造有限公司型号：SS1000)中离心10分钟后得白色结晶体；
C、干燥：将上述离心后的白色结晶体在温度25℃，真空度为0.05Mpa的真空条件下烘干80分钟后得到D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐。
实施例2：D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐的制备
A、溶解：在反应器(常熟市华懋化工设备有限公司、型号100L)中加入纯水，加热至温度为55℃，在搅拌速度为120r/min搅拌和回流条件下加入硫酸钾，待其溶解后将温度降至40℃，加入实施例1制备的D-氨基葡萄糖盐酸盐，继续在搅拌速度为120r/min搅拌和回流，待其溶解后将溶液温度升至50℃，加入丙酮，降温至20℃，继续在搅拌速度为120r/min搅拌和回流18小时，使得所有物料在反应器中充分反应；其中其中各物料的重量比为：硫酸钾∶D-氨基葡萄糖∶纯水∶丙酮＝1∶2.5∶5.5∶25；
B、结晶：将上述反应完成的物料降温至-5℃，在搅拌速度为30r/min的搅拌条件下结晶30分钟，然后在转速为1200r/min离心机(生产厂家：江苏牡丹离心机制造有限公司型号：SS1000)中离心15分钟后得白色结晶体；
C、干燥：将上述离心后的白色结晶体在温度30℃，真空度为0.08Mpa的真空条件下烘干60分钟后得到D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐。
实施例3：D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐的制备
A、溶解：在反应器(常熟市华懋化工设备有限公司、型号1000L)中加入纯水，加热至温度为75℃，在搅拌速度为120r/min搅拌和回流条件下加入硫酸钾，待其溶解后将温度降至60℃，加入实施例1制备的D-氨基葡萄糖盐酸盐，继续在搅拌速度为120r/min搅拌和回流，待其溶解后将溶液温度升至70℃，加入丙酮，降温至50℃，继续在搅拌速度为120r/min搅拌和回流15小时，使得所有物料在反应器中充分反应；其中其中各物料的重量比为：硫酸钾∶D-氨基葡萄糖∶纯水∶丙酮＝1∶2.5∶4.5∶25；
B、结晶：将上述反应完成的物料降温至-5℃，在搅拌速度为30r/min的搅拌条件下结晶60分钟，然后在转速为1000r/min离心机(生产厂家：江苏牡丹离心机制造有限公司型号：SS1000)中离心60分钟后得白色结晶体；
C、干燥：将上述离心后的白色结晶体在温度50℃，真空度为0.09Mpa的真空条件下烘干15分钟后得到D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐。
实施例4
A、溶解：在反应器(常熟市华懋化工设备有限公司、型号1000L)中加入纯水，加热至温度为80℃，在搅拌速度为110r/min搅拌和回流条件下加入硫酸钾，待其溶解后将温度降至65℃，加入实施例1制备的D-氨基葡萄糖盐酸盐，继续在搅拌速度为110r/min搅拌和回流，待其溶解后将溶液温度升至75℃，加入丙酮，降温至55℃，继续在搅拌速度为110r/min搅拌和回流10小时，使得所有物料在反应器中充分反应；其中其中各物料的重量比为：硫酸钾∶D-氨基葡萄糖∶纯水∶丙酮＝1∶3∶4∶20；
B、结晶：将上述反应完成的物料降温至0℃，在搅拌速度为15r/min的搅拌条件下结晶100分钟，然后在转速为700r/min离心机(生产厂家：江苏牡丹离心机制造有限公司型号：SS1000)中离心100分钟后得白色结晶体；
C、干燥：将上述离心后的白色结晶体在温度60℃，真空度为0.10Mpa的真空条件下烘干10分钟后得到D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐。
将上述制备的D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐和标准样品通过X-射线衍射检测；检测后的图谱如图2、图3和图4所示：
其中X射线衍射检测条件如下：
仪器型号：D/Max-RA(仪器经改造)
生产厂家：日本理学公司(Rigaku)
检测条件：功率40kV*100mA，Cu辐射，扫描范围3-50°(2θ)，
步宽0.02°，扫描速度8°/min。
从图2、图3和图4的图谱中可以看出：本发明的制备方法制备的D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐中检出游离的K2SO4；主要成份可确认是D-氨基葡萄糖的产物，其衍射谱与参照样的谱有相似处，但是有明显的区别；与检出物相标准谱的对照图表明可确认为配位体D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐。
将本发明制备的D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐和普通的D-氨基葡萄糖硫酸钾物理混合盐在性能上进行比较，比较结果如表1所示：
              表1：分析结果比较

然后将上述制备的D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐、对照品以及D-氨基葡萄糖硫酸钾混合盐通过高效液相色谱检测；检测后的图谱如图5、图6和图7所示：
其中高效液相色谱检测条件如下：
仪器型号：Agilent1100
生产厂家：美国安捷伦公司
检测条件：
柱子：Agilent-c8*250mm*4.6柱温：室温
流速：0.6ml/min
乙腈∶磷酸水溶液(PH＝3.6)＝40∶60
样品浓度：1mg/ml  进样量：10ul  运行时间：10分钟
从上述的表1、图5、图6和图7可以看出，D-氨基葡萄糖硫酸钾物理混合盐的各项指标都不及本发明的D-氨基葡萄糖硫酸钾配位体复式盐。关键是D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐为晶体状，在丙酮的作用下生成的物料以分子结构形式出现，纯度高、杂质少；在医药上其疗效好。而D-氨基葡萄糖硫酸钾混合盐是由D-氨基葡萄糖盐酸盐和硫酸钾两种物料通过机械混合后得到的物料，由于是物理混合，两种物料的密度不同，其均匀程度上存在很大问题，因而影响其疗效。
发明中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。