一种依碳酸氯替泼诺妥布霉素混悬溶液及其制备方法.pdf

本发明公开了一种含有依碳酸氯替泼诺和妥布霉素的眼用复方药物组合物及其制备方法，其含有不超过0.1％的四氯酚醛，该药物组合物制备工艺简单，适合工业化生产。

权利要求书
1.  一种含有依碳酸氯替泼诺和妥布霉素的眼用药物组合物，其特征在于使用了重量百分比小于0.1％的非离子型表面活性剂四丁酚醛，其重量百分比为0.05-0.1％，优选0.08-0.1％。

2.  按照权利要求1所述的组合物，其特征在于含有占重量百分比为0.5％的依碳酸氯替泼诺和占重量百分比为0.01-0.5％的妥布霉素，其pH为5.7-5.9，其他辅料包括渗透压调节剂、增稠剂、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂、pH调节剂。

3.  按照权利要求1所述的组合物，其特征在于渗透压调节剂选自甘油、氯化钠、葡萄糖中的一种或几种，其重量百分比为0.05％-10％，优选1％-7％。

4.  按照权利要求1所述的组合物，其特征在于增稠剂为聚维酮、聚乙烯醇、甲壳素、果胶、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、琼脂中的一种或几种，其重量百分比为0.05-3％，优选0.1-2％。

5.  按照权利要求1所述的组合物，其特征在于抗氧剂为依地酸二钠、依地酸钙钠、二巯基丙醇、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸中的一种或几种，其重量百分比为0.001％-0.1％，优选0.008％-0.07％。

6.  按照权利要求1所述的组合物，其特征在于防腐剂为苯扎氯铵、乙醇、山梨酸、乌洛托品、丙二醇、甘油、异丙醇、苯酚中的一种或几种，其重量百分比为0.001％-0.1％，优选0.008％-0.07％。

7.  按照权利要求1的所述组合物，其特征在于pH调节剂为硫酸、氢氧化钠、无水碳酸钠、盐酸、氢氧化钾、氢氧化钙、枸橼酸、醋酸、磷酸中的一种或几种。

8.  按照权利要求1所述的组合物的制备方法，包括以下步骤：
1)将依碳酸氯替泼诺与四丁酚醛共同加水研磨成均匀的乳状液，得溶液1；
2)妥布霉素与其它辅料混合溶解，得溶液2，溶液2调pH值至5.7-5.9之间，经0.22微米滤膜过滤；
3)将溶液1加入溶液2中，乳匀机乳匀10分钟，补注射用水至全量，调pH值至5.7-5.9之间，灌装。

说明书一种依碳酸氯替泼诺妥布霉素混悬溶液及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于治疗表面细菌感染引起的皮质类固醇甾体反应性炎症的药物组合物，特别是涉及一种以依碳酸氯替泼诺或其药理上可接受的盐和妥布霉素或其药理上可接受的盐为活性物质的眼用药物组合物，该药物组合物以混悬液的形式存在。
技术背景
细菌性角膜炎、结膜炎是眼科临床上的常见病、多发病。引起的菌种常见的有葡萄球菌、链球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌等。近年，我国眼科疾病每周发病率为1.7％左右。目前市场上抗生素药物妥布霉素滴眼液在眼科中应用很广，其作用机理为抑制细菌蛋白质的合成，适用由敏感病菌引起的外眼感染，且效果良好。CN1444482A和CN1636568A中都公开了一种以妥布霉素为主药，
与其他辅料合用的单方滴眼液。
在眼科药物中，联合使用抗菌素和抗炎药已在资料与眼前段感染，尤其是结膜炎相关的炎症方面取得一般性的有效结果。事实上，有关严重细菌性结膜炎的数据表明，联合使用类皮质激素和抗菌素比仅使用抗菌素在治疗这些病症方面效果更好。依碳酸氯替泼诺属于一种类皮质激素，其结构同其他肾上腺皮质激素相似，其20位酮基缺失。基于临床前体外和体内的代谢试验结果显示，依碳酸氯替泼诺可广泛代谢为非活性的羧酸代谢物，可以抑制由于一些刺激性物质引起的炎性反应，延迟或减缓伤口的愈合，其对于眼部的活性机制可能是通过诱导磷脂酶A2抑制蛋白质(全称为脂皮质蛋白)作用的。
WO2005044231公开了一种依碳酸氯替泼诺与妥布霉素联合用药，治疗眼部炎症的液体制剂，依碳酸氯替泼诺与妥布霉素两者联合用药，药效比其单独用药更加广泛，主要用于治疗眼内皮质肾上腺素激素类药物敏感性的炎症、眼睛表面细菌感染，尤其是在对糖皮质激素应答的眼科疾病患者及患有眼高压和青光眼的患者中有广泛的用途。且此产品的高度脂溶性增强了依碳酸氯替泼诺的细胞透过性。WO2005044231公开的药物组合物物中表面活性剂的量不低于0.1％，申请人在实验过程中发现，表面活性剂的用量在大于0.1％的情况下，乳匀过程中易产生大量的气泡，对灌装造成困难。
发明内容
申请人致力于研发一种含有较少量的表面活性剂四丁酚醛，不会影响灌装且微粒分散性良好的眼用混悬液。申请人在实验过程中惊奇的发现，与WO2005044231的教导与启示相反，当表面活性剂的用量低于0.1％时，乳匀过程中产生的气泡量较少，对滴眼液的灌装不会产生影响，而且同样可以使微粒分散均匀。
本发明的目的是提供一种眼用药物组合物，含有依碳酸氯替泼诺和妥布霉素，该组合物使用了重量百分比小于0.1％的非离子型表面活性剂四丁酚醛，其重量百分比为0.05-0.1％，优选0.08-0.1％。
本发明所提供的药物组合物，含有占重量百分比为0.5％的依碳酸氯替泼诺和占重量百分比为0.01-0.5％的妥布霉素，其pH为5.7-5.9，其他辅料包括渗透压调节剂、增稠剂、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂、pH调节剂。
本发明所提供的药物组合物，渗透压调节剂选自甘油、氯化钠、葡萄糖中的一种或几种，其重量百分比为0.05％-10％，优选1％-7％。
本发明所提供的药物组合物，增稠剂选自聚维酮、聚乙烯醇、甲壳素、果胶、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、琼脂中的一种或几种，其重量百分比为0.05-3％，优选0.1-2％。
本发明所提供的药物组合物，抗氧剂为依地酸二钠、依地酸钙钠、二巯基丙醇、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸中的一种或几种，其重量百分比为0.001％-0.1％，优选0.008％-0.07％。
本发明所提供的药物组合物，防腐剂为苯扎氯铵、乙醇、山梨酸、乌洛托品、丙二醇、甘油、异丙醇、苯酚中的一种或几种，其重量百分比为0.001％-0.1％，优选0.008％-0.07％。
本发明所提供的药物组合物，pH调节剂为硫酸、氢氧化钠、无水碳酸钠、盐酸、氢氧化钾、氢氧化钙、枸橼酸、醋酸、磷酸中的一种或几种。
本发明所提供的药物组合物制备方法如下：将依碳酸氯替泼诺与四丁酚醛共同加水研磨成均匀的乳状液，得溶液1；妥布霉素与其它辅料混合溶解，得溶液2，溶液2调pH值至5.7-5.9之间，经0.22微米滤膜过滤；将溶液1加入溶液2中，乳匀机乳匀10分钟，补注射用水至全量，调pH值至5.7-5.9之间，灌装。
本发明所提供的眼用复方药物组合物，其特征在于用于治疗表面细菌感染引起的皮质类固醇甾体反应性炎症，尤其是在对糖皮质激素应答的眼科疾病患者及患有眼高压和青光眼的患者中有广泛的用途。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但并不局限于下述的实施例。其中“％”是指“重量％”。
实施例1
  组分  百分比(％)  依碳酸氯替泼诺  妥布霉素  葡萄糖  聚维酮  四丁酚醛  依地酸二钠  山梨酸  注射用水  Totel  0.50  0.30  2.50  0.70  0.08  0.01  0.01  95.9  100
制备工艺：
依碳酸氯替泼诺微粉化，称取处方量依碳酸氯替泼诺、四丁酚醛和总量10％的注射用水至研钵中，共研磨成均匀的乳液状，得溶液1；称取处方量妥布霉素、葡萄糖、聚维酮、依地酸二钠和山梨酸，加注射用水190ml，搅拌溶解得溶液2。用三乙醇胺调pH值至5.7-5.9之间，经0.22微米滤膜过滤；将溶液1加入溶液2中，乳匀机乳匀10分钟，补注射用水至全量，调pH值至5.7-5.9之间，灌装。
实施例2
  组分  百分比(％)  依碳酸氯替泼诺  妥布霉素  氯化钠  聚维酮  四丁酚醛  依地酸二钠  乌洛托品  注射用水  Totel  0.50  0.09  6.80  0.70  0.09  0.01  0.01  91.8  100
制备工艺：
依碳酸氯替泼诺微粉化，称取处方量依碳酸氯替泼诺、四丁酚醛和总量10％的注射用水至研钵中，共研磨成均匀的乳液状，得溶液1；称取处方量妥布霉素、氯化钠、聚维酮、依地酸二钠和乌洛托品，加注射用水190ml，搅拌溶解得溶液2。用氢氧化钠调pH值至5.7-5.9之间，经0.22微米滤膜过滤；将溶液1加入溶液2中，乳匀机乳匀10分钟，补注射用水至全量，调pH值至5.7-5.9之间，灌装。
实施例3
  组分  百分比(％)  依碳酸氯替泼诺  妥布霉素  甘油  聚维酮  四丁酚醛  依地酸二钠  苯扎氯胺  注射用水  Totel  0.50  0.48  2.50  0.70  0.10  0.01  0.01  95.7  100
制备工艺：
依碳酸氯替泼诺微粉化，称取处方量依碳酸氯替泼诺、四丁酚醛和总量10％的注射用水至研钵中，共研磨成均匀的乳液状，得溶液1；称取处方量妥布霉素、甘油、聚维酮、依地酸二钠和苯扎氯胺，加注射用水190ml，搅拌溶解得溶液2。用硫酸调pH值至5.7-5.9之间，经0.22微米滤膜过滤；将溶液1加入溶液2中，乳匀机乳匀10分钟，补注射用水至全量，调pH值至5.7-5.9之间，灌装。