制备4，6-二氯嘧啶的方法 本申请是1995年3月27日提交的同名称的PCT/GB95/00676号发明专利申请的分案申请，原申请于1996年10月25日进入中国国家阶段，并获得中国专利申请号95192763.9。
发明领域
本发明涉及使用光气，并在适合的碱存在下，将4，6-二羟基嘧啶(1)转化为4，6-二氯嘧啶(2)的方法。4，6-二氯嘧啶可用作农药工业的化学中间体，它特别可用于ICIA 5504的制备。
背景技术
已知例如在二甲苯胺存在下，磷酰氯能将4，6-二羟基嘧啶转化为4，6-二氯嘧啶(Journal Chemical Society(1943)574-5出处同上(1951)2214)。这些方法的问题在于在大规模使用时，产生相当大量的磷酸副产物，这些副产物必须以一定方式处理掉。
发明内容
本发明提供制备4，6-二氯嘧啶的方法，该方法包括在适当碱存在下，用光气处理4，6-二羟基嘧啶。
具体实施方式
4，6-二羟基嘧啶(1)也可以(A)和(B)型互变异构体形式存在，并且包括其所有互变异构体形式。
合适的碱包括式R1R2R3N′(其中R1、R2和R3独立地为C1-10烷基、芳基、杂芳基或芳基(C1-4)烷基)的叔胺，以及可任选地被C1-10烷基取代的杂环胺。叔胺例如为三乙胺、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、N，N-二异丙基乙基胺，特别是二甲苯胺。杂环胺例如为吡啶、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶、咪唑和N-烷基吡咯烷(如-甲基吡咯烷)。
优选碱∶光气摩尔比在1∶10至10∶1范围内，特别是在1∶1至1∶4(如2∶3至2∶4.5)范围内。
烷基是直链或支链的，除非另外说明，优选含1-6个，特别是1-4个碳原子。实例为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基和叔丁基。
芳基优选为苯基。
杂环胺优选是饱和的或不饱和的3-7元碳氮环。它们例如是吡啶、咪唑、吡咯烷或哌啶。
杂芳基为3-7元碳氮环。例如为吡啶、咪唑、吡唑或吡咯烷。
本方法优选在溶剂或混合溶剂中进行。优选氯化溶剂(例如二氯甲烷、1，1，2，2-四氯乙烷或氯苯)、醚(例如四氢呋喃、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚)、极性非质子传递溶剂〔例如酯(如C1-4烷基酯，例如甲酸甲酯或甲酸异丙酯)或腈(例如丙腈、丁腈、苄腈或乙腈)〕。溶剂的混合物包括例如乙腈与二氯甲烷的混合物。
该方法优选在-10℃-130℃温度范围内进行，尤其是0-120℃，特别是10-90℃。
本发明一方面提供制备4，6-二氯嘧啶的方法，包括将光气加入到4，6-二羟基嘧啶和合适的碱的混合物中。
本发明另一方面提供制备4，6-二氯嘧啶的方法，包括将光气加入到4，6-二羟基嘧啶和合适的碱地混合物中，其中所有用在本方法中的光气在本工艺开始时加入。
本发明另一方面提供4，6-二氯嘧啶的制备方法，包括将光气加入到在氯化溶剂中的，4，6-二羟基嘧啶和适合的碱(例如二甲苯胺或二异丙基乙基胺)的混合物中，其中4，6-二羟基嘧啶：合适的碱：光气的摩尔比在1∶(0.8-2.5)∶(2.5-3.6)范围内，尤其是1∶(1.5-2.2)∶(2.9-3.3)。
本发明另一方面提供4，6-二氯嘧啶的制备方法，包括将光气加入到在腈溶剂中的4，6-二羟基嘧啶和合适的碱(例如二甲苯胺或二异丙基乙基胺)的混合物中，其中4，6-二羟基嘧啶∶合适的碱∶光气的摩尔比在1∶(0.1-2.4)∶(4-9)的范围内，尤其是在1∶(0.1-2.1)∶(4.4-6.5)范围内。
本发明另一方面提供4，6-二氯嘧啶的制备方法，包括将光气加入到在适当溶剂(例如二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃)中的4，6-二羟基嘧啶与合适的碱(例如二甲苯胺)的混合物中，用在本方法中的所有光气在工艺开始时加入，并将反应混合物加热(优选1-30，特别是1-6或15-24小时)。在产物分离过程中所述合适的碱可回收(盐形式)并循环使用。
下列实施例说明本发明。在下列实施例中所用的仪器设备用前干燥，反应在氮气氛、无水条件下进行。
实施例1
将4，6-二羟基嘧啶(0.94g)悬浮于二氯甲烷中，加入二甲苯胺(1.12g)，然后将光气(5g)压缩通入该混合物。将所得混合物回流加热24小时，然后冷却，倾入水中。对所得有机层进行高压液相色谱(HPLC)分析表明4，6-二羟基嘧啶：4，6-二氯嘧啶的比值为39∶58。
实施例2
将4，6-二羟基嘧啶(20.5g)搅拌下分散于二氯甲烷(400ml)中。向搅拌的混合物中加入二甲苯胺(40.4g)，并将体系密封(与洗气装置相连的通气管除外)、从一个气瓶中引入光气(56g)，并用指形冷冻管冷凝，并在恒压滴液漏斗中收集。一经收集，就将光气液体用15分钟加入反应混合物中。将混合物回流下加热并搅拌(约29℃)17小时，然后将混合物冷却至室温，用氮气吹扫除去过量光气。
冷却下，缓慢向搅拌的反应物料中加入水(400ml)，以将温度维持于环境温度。分离有机层，并用二氯甲烷萃取水溶液(2×100ml)。将合并的萃取液用无水硫酸钠干燥，并通过旋转蒸发仪浓缩，得到4，6-二氯嘧啶有机固体结晶(27g)，相当于80％收率(HPLC分析)。
实施例3
将4，6-二羟基嘧啶(2.0g)搅拌下分散于乙腈(40ml)中，向其中加入二甲苯胺(2.1g)，并将混合物加热至50℃。用1小时时间向混合物中加入光气(14.6g)(鼓泡通过混合物)。将混合物在50℃保持4.5小时，冷却至室温，用氮气吹扫除去过量光气。对所得反应物料的分析(HPLC)表明，它包含4，6-二氯嘧啶(收率81％)。
实施例4
向4，6-二羟基嘧啶(5.14g，1当量)和咪唑(6.19g，2当量)在乙腈(100ml)中的混合物中加入光气(28g，6.2当量)。将所得混合物在室温搅拌
小时，并在50℃搅拌1小时。将反应混合物用氮气吹扫过夜，然后在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层，用二氯甲烷将水溶液再萃取两次。合并有机萃取液，用水洗涤(两次)，用硫酸镁干燥，并蒸发至干燥，得到4，6-二氯嘧啶，为淡黄色固体。
实施例5
向4，6-二羟基嘧啶(5.18g，1当量)和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(O.55g，O.1当量)在乙腈(100ml)中的搅拌着的混合物中以两等分加入光气(28g，19.7ml，6.2当量)。将所得混合物室温下搅拌10分钟，然后在55℃搅拌4小时。将反应混合物用空气吹扫，然后加入水(200ml)。将所得混合物用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并有机萃取液，用水(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干燥得到4，6-二氯嘧啶(4.63g)。
实施例6
向4，6-二羟基嘧啶(5.18g，1当量)和N，N-二异丙基乙基胺(11.75g，2当量)在乙腈中的搅拌着的混合物中以两等分加入光气(28g，19.7ml，6.2当量)。将所得混合物室温下搅拌10分钟，然后在55℃搅拌4小时。将反应混合物用空气吹扫过夜，然后加入水(100ml)。将所得混合物用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并有机萃取液，用水(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干燥，得到4，6-二氯嘧啶(6.35g)。
化学式
(说明书中)
4，6-二氯嘧啶
4，6-二羟基嘧啶
COCl2光气
POCl3磷酰氯