可用于治疗增殖性、变应性、自身免疫性和炎症性疾病的稠合杂环化合物 本申请要求2007年3月21日提交的美国申请60/776,003的优先权。
【技术领域】
本发明涉及可用作激酶调节剂(包括调节Btk)的稠合杂环化合物。本申请提供了某些咪唑并三嗪和相关化合物、包含所述化合物的组合物和使用它们的方法。本发明还涉及含有可用于治疗激酶调节相关病症的至少一种本发明化合物的药物组合物以及在哺乳动物中抑制激酶(包括Btk)的活性的方法。
背景技术
蛋白激酶，人类酶中的最大家族，包括远远超过500种蛋白质。酪氨酸蛋白激酶(Bruton’s Tyrosine Kinase(Btk))是酪氨酸激酶中Tec家族的成员，并且是早期B细胞发育以及成熟B细胞活化、信号转导和存活的调节剂。
B细胞通过B细胞受体(BCR)的信号转导导致宽范围的生物结果，而这些结果取决于B细胞的发育阶段。BCR信号的大小和持续时间必须受到精确的调节。异常的BCR介导的信号转导可引起错误调节的(disregulated)B细胞活化和/或病原性自身抗体的形成，这导致多种自身免疫性和/或炎症性疾病。人类中Btk的突变导致与X相关的无γ球蛋白血症(X-linkedagammaglobulinaemia(XLA))。这种疾病与受损的B细胞成熟、减少的免疫球蛋白产生、缺乏免疫力的T细胞依赖性免疫应答(compromisedT-cell-independent immune response)和BCR刺激时持续钙信号的显著衰减(marked attenuation of the sustained calcium sign upon BCR stimulation)相关。
已经在缺乏Btk的小鼠模型中建立了有关Btk在变应性紊乱和/或自身免疫性疾病和/或炎症性疾病中的作用的证据。例如，已经在系统性红斑狼疮(SLE)的标准鼠类临床前模型中显示出Btk的缺乏导致疾病进展的显著改善。此外，缺乏Btk的小鼠也对发展成胶原诱发的关节炎具有抵抗力，并且较不易患上葡萄球菌诱发的关节炎(Staphylococcus-induced arthritis)。
大量证据支持了B细胞和体液免疫系统(humoral immune system)在自身免疫性和/或炎症性疾病的发病中的作用。基于蛋白质的疗法(如Ritaxan)发展成用于减少B细胞，这代表了治疗多种自身免疫性和/或炎症性疾病的重要途径。由于Btk在B细胞活化中的作用，Btk的抑制剂可用作B细胞介导的病原活性(如产生自身抗体)的抑制剂。
Btk也在肥大细胞和单核细胞中表达，并且已显示对于这些细胞的机能是重要的。例如，小鼠中的Btk缺乏与受损的IgE介导的肥大细胞活化(TNF-α和其它炎症性细胞因子释放的显著减少)相关，并且人类中的Btk缺乏与大大降低的由活化的单核细胞引起的TNF-α产生相关。
由此，对Btk活性的抑制可用于治疗变应性紊乱和/或自身免疫性和/或炎症性疾病，这些疾病包括但不限于SLE、类风湿性关节炎、多发性血管炎(multiple vasculitide)、特发性血小板减少性紫癜(idiopathicthrombocytopenic purpura(ITP))、重症肌无力、变应性鼻炎、多发性硬化(MS)、移植排斥、I型糖尿病、膜性肾炎(membranous nephritis)、炎症性肠病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、冷凝集素和温凝集素疾病(coldand warm agglutinin disease)、埃文斯综合征(Evan’s syndrome)、溶血性尿毒症综合征(hemolytic uremic syndrome)/血栓性血小板减少性紫癜(thromboticthrombocytopenic purpura)(HUS/TTP)、结节病(sarcoidosis)、斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)、外周神经病(例如吉-巴综合征(Guillain-Barresyndrome))、寻常型天疱疮(pemphigus vulgaris)和哮喘。
此外，已报道Btk在某些B细胞癌症中对控制B细胞存活起作用。例如，已显示Btk对于BCR-Abl阳性B细胞急性成淋巴细胞性白血病细胞的存活是重要的。由此，对Btk活性的抑制可用于治疗B细胞淋巴瘤和白血病。
鉴于预期受益于涉及对蛋白激酶进行调节的治疗地多种病症，非常明显的是，调节蛋白激酶如Btk的新化合物和使用这些化合物的方法可将实质上的治疗益处提供给众多的患者。
对蛋白激酶的抑制剂进行了广泛的探寻，并且多种出版物报道了有效的化合物类别。例如，专利公开文本WO 2005/047290、WO 2005/014599、WO 2005/005429、WO 2006/099075和WO 2006/053121披露了据说抑制蛋白激酶活性(包括Btk活性)的某些咪唑并吡嗪化合物。在美国公开文本2006/0084650中披露的是，由咪唑并嘧啶和吡咯并三嗪例证的稠合杂环化合物可用作蛋白激酶抑制剂。此外，某些咪唑并哒嗪和咪唑并三嗪化合物披露在WO 2007/038314(2007年4月5日公开)和WO 2008/0045536(2008年2月21日公开)中，这两项专利都转让给了本受让人。
本发明涉及一类新的经取代的咪唑并三嗪，其被发现为蛋白激酶特别是Btk的有效抑制剂。本申请提供了这些新颖的可用作药物的化合物，它们具有所期望的稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值，这些性质对于它们成为药物(drugability)而言是重要的。
【发明内容】
本申请提供了可一般描述为咪唑并三嗪和相关化合物的激酶活性调节剂。
本申请提供了至少一种化学实体或其对映异构体、非对映异构体或药用盐，所述化学实体选自式(I)化合物：
其中
Q为N；
Y为NR6R7，其中R6和R7与它们二者所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基团或任选取代的杂芳基；
A选自NH、NH2、NHCO、NHCON、NHCONH、-NHCONH2和NH2COO-；
D为任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基团或任选取代的杂芳基，或D不存在；
R1选自氢、任选取代的C1-4烷基和氰基；
R2选自氢、任选取代的C1-4烷基、氨基、氰基、卤素、任选取代的胺酰基团(amide)和任选取代的酰胺基团(carboxamide)；以及
R4选自氢、任选取代的芳基、任选取代的杂环基团和任选取代的杂芳基。
本发明还提供了至少一种化学实体或其对映异构体、非对映异构体或药用盐，所述化学实体选自式(II)化合物：
其中
R1为氢；
R2选自氢、氨基、氰基、任选取代的C1-4烷基、-C(＝O)NR11R12和-NR11C(＝O)R12，其中R11和R12各自独立选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团；
R8和R9各自独立选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基团和任选取代的杂芳基；或R8和R9可与它们二者所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基团或任选取代的杂芳基；以及
R10选自任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基团和任选取代的杂芳基。
本发明还涉及可用于治疗与激酶调节(包括调节(尤其是抑制)Btk)相关的疾病的药物组合物，所述组合物包含式(I)化合物或式(II)化合物或其药用盐以及药用载体或稀释剂。本发明还涉及治疗与激酶调节(包括调节Btk)相关的疾病的方法，所述方法包括给予需要所述治疗的患者治疗有效量的式(I)化合物或式(II)化合物。
【具体实施方式】
以下是用在本说明书和所附权利要求书中的术语的定义。除非另有说明，本申请为基团或术语提供的初始定义适用于说明书和权利要求书通篇中的所述基团或术语，不论所述基团或术语是单独使用还是作为另一基团的部分而使用。
根据本领域中使用的惯例，在本申请的结构式中用于描绘化学键，所述化学键为残基或取代基与核心结构或骨架结构相连的点。
术语“烷基”是指具有1至12个碳原子优选1至8个碳原子的直链或支链烃基。低级烷基即具有1至4个碳原子的烷基是最优选的。当数字在符号“C”之后以下标形式出现时，所述下标更具体地定义了具体基团可含有的碳原子数目。例如，“C1-6烷基”是指含有1至6个碳原子的直链和支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。下标“0”是指化学键。由此，术语羟基(C0-2)烷基或(C0-2)羟基烷基包括羟基、羟基甲基和羟基乙基。
术语“取代的烷基”是指如上文定义的具有一个、两个或三个取代基的烷基，所述取代基选自卤素(例如三氟甲基)、烯基、取代的烯基、炔基、硝基、氰基、氧代(＝O)、ORa、SRa、(＝S)、-NRaRb、-N(烷基)3+、-NRaSO2、-NRaSO2Rc、-SO2Rc、-SO2NRaRb、-SO2NRaC(＝O)Rb、SO3H、-OC(O)Ra、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NRaRb、-C(＝O)NRa(SO2)Rb、-CO2(C1-4亚烷基)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaCO2Rb、-NRa(C1-4亚烷基)CO2Rb、＝N-OH、＝N-O-烷基、芳基、环烷基、杂环基团和/或杂芳基，其中Ra和Rb选自氢、烷基、烯基、CO2H、烷基OC(＝O)-、C3-7环烷基、苯基、苄基、苯基乙基、萘基、四至七元杂环基团或五至六元杂芳基，或当Ra和Rb与同一氮原子相连时，它们可连在一起形成杂环基团或杂芳基，以及Rc选自与Ra和Rb相同的基团，但不是氢。每个Ra和Rb基团(当它们不是氢时)及每个Rc基团任选具有连接在Ra、Rb和/或Rc的任何可用碳原子或氮原子上的至多三个其它取代基，所述取代基选自(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、羟基、卤素、氰基、硝基、＝O(当化合价允许时)、CF3、O(C1-6烷基)、OCF3、C(＝O)H、C(＝O)(C1-6烷基)、CO2H、CO2(C1-6烷基)、NHCO2(C1-6烷基)、-S(C1-6烷基)、-NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、N(CH3)3+、SO2(C1-6烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2、C3-7环烷基、苯基、苄基、苯基乙基、苯基氧基、苄基氧基、萘基、四至七元杂环基团、四至七元环烷基或五至六元杂芳基。当取代的烷基被芳基(包括例如苯基和萘基)、杂环基团、环烷基或杂芳基取代时，所述环系统如下文所定义，由此可具有也如下文所定义的0、1、2或3个取代基。
本领域技术人员应该理解的是，当名称“-CO2-”在本申请中使用时，其意指基团
当术语“烷基”与另一基团一起使用如在“芳基烷基”中使用时，这种组合更具体地定义了取代的烷基可含有的至少一个取代基。例如，“芳基烷基”是指其中至少一个取代基为芳基的如上文定义的经取代的烷基，如苄基。由此，术语芳基(C0-4)烷基包括具有至少一个芳基取代基的经取代的低级烷基，并且还包括直接与另一基团相连的芳基即芳基(C0)烷基。
术语“烯基”是指具有2至12个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃基。具有2至6个碳原子并具有一个双键的烯基是最优选的。
术语“炔基”是指具有2至12个碳原子和至少一个叁键的直链或支链烃基。具有2至6个碳原子并具有一个叁键的炔基是最优选的。
术语“亚烷基”是指具有1至12个碳原子优选1至8个碳原子的二价直链或支链烃基，例如{-CH2-}n，其中n为1至12，优选1-8。低级亚烷基即含有1至4个碳原子的亚烷基是最优选的。术语“亚烯基”和“亚炔基”分别是指如上文定义的烯基和炔基的二价基团。
当提及取代的烯基、取代的炔基、取代的亚烷基、取代的亚烯基或取代的亚炔基时，这些基团被如上文就取代的烷基所定义的一至三个取代基取代。
本申请中使用的术语“亚杂烃基(heteroalkylene)”是指具有2至12个碳原子优选2至8个碳原子的饱和或不饱和的二价直链或支链烃基，其中直链中的一个或两个碳原子被杂原子替代，所述杂原子选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-NH-和-NHSO2-。由此，术语“亚杂烃基”包括如下文定义的二价烷氧基、二价烷硫基和二价氨基烷基以及在烃基链中具有杂原子组合的亚烷基和亚烯基。例如，本申请的“亚杂烃基”可包含基团如-S-(CH2)1-5NH-CH2-、-O-(CH2)1-5S(＝O)-CH2-、-NHSO2-CH2-、-CH2-NH-等。优选地，亚杂烃基不具有同时选自-O-和-S-的两个相邻原子。当下标与术语亚杂烃基一起使用时，例如在C2-3亚杂烃基中，所述下标是指除杂原子之外基团中碳原子的数目。由此，例如C1-2亚杂烃基可包括基团如-NH-CH2-、-CH2-NH-CH2-、-CH2-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-CH2-、-O-CH2-NH-CH2-、-CH2-O-CH2-等。
术语“取代的亚杂烃基”是指如上文定义的亚杂烃基，其中亚杂烃基链中氮原子或碳原子中的至少一个与不是氢的基团相连(或被不是氢的基团取代)。亚杂烃基链中的碳原子可被以下基团取代，所述基团选自上文就取代的烷基所述的那些基团，或被其它烷基或取代的烷基取代。亚杂烃基链中的氮原子可被以下基团取代，所述基团选自烷基、烯基、炔基、氰基或A1-Q-A2-Rh，其中A1为化学键、C1-2亚烷基或C2-3亚烯基；Q为化学键、-C(＝O)-、-C(＝O)NRd-、-C(＝S)NRd-、-SO2-、-SO2NRd-、-CO2-或-NRdCO2-；A2为化学键、C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、-C1-4亚烷基-NRd-、-C1-4亚烷基-NRdC(＝O)-、-C1-4亚烷基-S-、-C1-4亚烷基-SO2-或-C1-4亚烷基-O-，其中所述A2亚烷基为支链或直链，并且任选如本申请就取代的亚烷基所定义的那样被取代；Rh为氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、芳基、杂芳基、杂环基团或环烷基；以及Rd选自氢、本申请定义的烷基和取代的烷基，然而条件是，对于取代的亚杂烃基而言，当A1、Q和A2各自为化学键时，Rh不是氢。当Rh为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基团时，这些环接下来任选被一至三个如下文在这些术语的定义中所定义的基团取代。
术语“烷氧基”是指被本申请定义的烷基或取代的烷基所取代的氧原子。例如，术语“烷氧基”包括基团-O-C1-6烷基。
术语“烷基硫基”是指被本申请定义的烷基或取代的烷基所取代的硫原子。例如，术语“烷硫基”包括基团-S-C1-6烷基等。
术语“烷基氨基”是指被上文定义的烷基或取代的烷基所取代的氨基。例如，术语“烷基氨基”包括基团-NR-C1-12烷基(其中R优选为氢，但可包括上文定义的烷基或取代的烷基)。
当下标就烷氧基、烷硫基或氨基烷基而使用时，所述下标是指除杂原子之外所述基团可含有的碳原子数目。由此，例如一价C1-2氨基烷基包括基团-CH2-N(CH3)2和-(CH2)2-NH2。低级氨基烷基包括具有一至四个碳原子的氨基烷基。术语(C1-4烷基)0-2氨基包括基团NH2、-NH(C1-4烷基)和-N(C1-4烷基)2。“氨基”是指基团NH2。“取代的氨基”是指如上文就亚杂烃基链中的氮原子所述的那样被取代的氨基，并且包括例如术语烷基氨基和酰基氨基(-NRdC(O)Re)。
烷氧基、烷硫基或氨基烷基可以是一价或二价的。当提及“一价”时，这表示所述基团具有一个化合价(即与另一基团结合的能力)，而当提及“二价”时，这表示所述基团具有两个化合价。由此，例如一价烷氧基包括基团如-O-C1-12烷基，而二价烷氧基包括基团如-O-C1-12亚烷基-。
应该理解的是，对所有基团(包括例如烷氧基、烷硫基和氨基烷基)进行的选择可由本领域技术人员来进行以提供稳定的化合物。
术语“羰基”是指二价羰基-C(＝O)-。当术语“羰基”与另一基团一起使用时，如在“杂环基团羰基”中，这种组合更具体地定义了取代的羰基将含有的至少一个取代基。例如，“杂环基团羰基”是指如上文定义的羰基，其中至少一个取代基为杂环基团如吗啉基。
术语“酰基”是指与有机基团相连的羰基，更具体地为基团-C(＝O)Re。基团Re可选自本申请定义的烷基、烯基、炔基、氨基烷基、取代的烷基(即取代的亚烷基)、取代的烯基、取代的炔基、环烷基、杂环基团、芳基或杂芳基。当Re为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基团时，这些环接下来任选被一至三个如下文在这些术语的定义中所定义的基团取代。
术语“烷氧基羰基”是指与有机基团相连的羧基(或)(-CO2Re)以及二价基团-CO2-、-CO2Re-，这些基团与式(I)化合物中的有机基团相连，其中Re如上文就酰基所定义。与羧基相连的有机基团可以是一价(例如-CO2-烷基或-OC(＝O)烷基)或二价的(例如-CO2-亚烷基、-OC(＝O)亚烷基等)。
术语“酰胺基团(carboxamide)”、“酰氨基(carboxamidyl)”或“酰胺基(carboxamido)”是指基团-NRdC(＝O)Re，其中基团Rd和Re如上文在杂烷基、烷氧基羰基和酰基的定义中所述的那样来定义。例如，基团为酰胺基，其中Re为本申请所定义取代的杂环基团。
术语“胺酰基团(amide)”、“氨酰基(amidyl)”或“胺酰基(amido)”是指基团-C(＝O)NRaRb，其中基团Ra和Rb如上文在取代的烷基的定义中所述的那样来定义。
术语“脲基团”是指基团-NRdC(＝O)NRaRb，其中基团Ra、Rb和Rd如上文在取代的烷基的定义中所述的那样来定义。此外，脲基团可以是二价的，在这种情况下基团Ra和Rb中的一个将为化学键。
术语“磺酰基”是指与有机基团相连的砜(sulphoxide)基团，更具体地为一价基团-S(O)2-Re。此外，磺酰基可以是二价的，在这种情况下Re为化学键。基团Re选自上文就酰基和烷氧基羰基所述的那些基团，不同的是Re不是氢。
术语“胺磺酰基团(sulfonamide)”、“氨磺酰基(sulfonamidyl)”或“胺磺酰基(sulfonamido)”是指基团-S(O)2NRaRb，其中Ra和Rb如上文就取代的烷基所定义。
术语“环烷基(cycloalkyl)”是指具有3至9个碳原子优选3至7个碳原子的完全饱和和部分不饱和的烃环基团(以及由此包括亦称为“环烯基环”的烃环基团)。术语“环烷基”包括具有0、1、2或3个取代基的环烷基环，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、硝基、氰基、氧代(＝O)、ORa、SRa、(＝S)、-NRaRb、-N(烷基)3+、-NRaSO2、-NRaSO2Rc、-SO2Rc-SO2NRaRb、-SO2NRaC(＝O)Rb、SO3H、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NRaRb、-C(＝O)NRa(SO2)Rb、-CO2(C1-4亚烷基)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaCO2Rb、-NRa(C1-4亚烷基)CO2Rb、＝N-OH、＝N-O-烷基、芳基、环烷基、杂环基团和/或杂芳基，其中Ra、Rb和Rc如上文就取代的烷基所定义，并且还接下来任选如上文在取代的烷基的定义中所述的那样被取代。术语“环烷基”还包括以下环烷基环，所述环烷基环具有与之稠合的第二环(例如包括苯并环、杂环基团环或杂芳基环)或具有由3至4个碳原子构成的碳-碳桥。当环烷基被另一个环取代(或具有与之稠合的第二环)时，所述环接下来任选被一至两个以下基团取代：(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、卤素、羟基、氰基、硝基、CF3、O(C1-4烷基)、OCF3、C(＝O)H、C(＝O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHCO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)3+、SO2(C1-4烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2和/或任选被任何前述基团取代的苯基。当化合价允许时，若所述另一个环为环烷基或杂环基团，则其还任选被＝O(氧代)取代。
因此，在式(I)化合物中，术语“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环辛基等以及以下环系：等，这些基团可任选在任何可用的环原子上被取代。优选的环烷基包括环丙基、环戊基、环己基和
术语“卤代”或“卤素”是指氯、溴、氟和碘。
术语“卤代烷基”表示以下取代的烷基，所述取代的烷基具有一个或多个卤素取代基。例如，“卤代烷基”包括一氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
术语“卤代烷氧基”表示具有一个或多个卤素取代基的烷氧基。例如，“卤代烷氧基”包括OCF3。
术语“芳基”是指苯基、联苯基、芴基、萘-1-基和萘-2-基。术语“芳基”包括具有0、1、2或3个取代基的芳基环，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、硝基、氰基、ORa、SRa、(＝S)、SO3H、-NRaRb、-N(烷基)3+、-NRaSO2、-NRaSO2Rc、-SO2Rc、-SO2NRaRb、-SO2NRaC(＝O)Rb、SO3H、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NRaRb、-C(＝O)NRa(SO2)Rb、-CO2(C1-4亚烷基)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaCO2Rb、-NRa(C1-4亚烷基)CO2Rb、芳基、环烷基、杂环基团和/或杂芳基，其中Ra、Rb和Rc如上文就取代的烷基所定义，并且还接下来任选如上文所述的那样被取代。此外，与芳基特别是苯基相连的两个取代基可连接形成另一个环，诸如稠环基团或螺环基团(例如环戊基或环己基)或稠合的杂环基团或杂芳基。当芳基被另一个环取代(或具有与之稠合的另一个环)时，所述环接下来任选被一至两个以下基团取代：(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、卤素、羟基、氰基、硝基、CF3，O(C1-4烷基)、OCF3、C(＝O)H、C(＝O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHCO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)3+、SO2(C1-4烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2和/或任选被任何前述基团取代的苯基。当化合价允许时，若所述另一个环为环烷基或杂环基团，则其还任选被＝O(氧代)取代。
由此，芳基的实例包括(芴基)等，上述基团任选在任何可用的碳原子或氮原子上被取代。优选的芳基为任选取代的苯基。
术语“杂环烷基”、“杂环基团”或“杂环的”可互换使用，并且是指取代和未取代的非芳族的3至7元单环基团、7至11元二环基团和10至15元三环基团，其中至少一个环具有至少一个杂原子(O、S或N)，含有所述杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。含有杂原子的杂环基团中的每个环可含有一或两个氧原子或硫原子和/或一至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数为四个或更少，以及进一步的条件是所述环含有至少一个碳原子。氮原子和硫原子可任选被氧化，以及氮原子可任选被季铵化。构成二环基团和三环基团的稠环可仅含有碳原子，以及可以是饱和、部分饱和或不饱和的。杂环基团可在任何可用的氮原子或碳原子上被连接。杂环基团可含有0、1、2或3个取代基，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、硝基、氰基、氧代(＝O)、ORa、SRa、(＝S)、-NRaRb、-N(烷基)3+、-NRaSO2、-NRaSO2Rc、-SO2Rc、-SO2NRaRb、-SO2NRaC(＝O)Rb、SO3H、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NRaRb、-C(＝O)NRa(SO2)Rb、-CO2(C1-4亚烷基)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaCO2Rb、-NRa(C1-4亚烷基)CO2Rb、＝N-OH、＝N-O-烷基、芳基、环烷基、杂环基团和/或杂芳基，其中Ra、Rb和Rc如上文就取代的烷基所定义，并且还接下来任选如上文所述的那样被取代。当杂环基团被另一个环取代时，所述环接下来任选被一至两个以下基团取代：(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、卤素、羟基、氰基、硝基、CF3、O(C1-4烷基)、OCF3、C(＝O)H、C(＝O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHCO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)3+、SO2(C1-4烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2和/或任选被任何前述基团取代的苯基。当化合价允许时，若所述另一个环为环烷基或杂环基团，则其还任选被＝O(氧代)取代。
示例性的单环基团包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂基(azepinyl)、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、1-氧化硫吗啉基(thiomorpholinyl sulfoxide)、1，1-二氧化硫吗啉基(thiomorpholinyl sulfone)、1，3-二氧杂环戊烷基和四氢-1，1-二氧代噻吩基等。示例性的二环杂环基团包括奎宁环基(quinuclidinyl)。
式(I)化合物中的优选杂环基团包括上述基团任选被取代。
术语“杂芳基”是指取代和未取代的芳族的5或6元单环基团、9或10元二环基团和11至14元三环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，含有所述杂原子的环优选含有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。含有杂原子的杂芳基中的每个环可含有一或两个氧原子或硫原子和/或一至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数为四个或更少，以及每个环含有至少一个碳原子。构成二环基团和三环基团的稠环可仅含有碳原子，以及可以是饱和、部分饱和或不饱和的。氮原子和硫原子可任选被氧化，以及氮原子可任选被季铵化。二环杂芳基或三环杂芳基必须包含至少一个完全芳族的环，但其它稠环或环可以是芳族或非芳族的。杂芳基可在任何环的任何可用氮原子或碳原子上被连接。杂芳基环系可含有0、1、2或3个取代基，所述取代基选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、硝基、氰基、ORa、SRa、(＝S)、-NRaRb、-N(烷基)3+、-NRaSO2、-NRaSO2Rc、-SO2Rc、-SO2NRaRb、-SO2NRaC(＝O)Rb、SO3H、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NRaRb、-C(＝O)NRa(SO2)Rb、-CO2(C1-4亚烷基)NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaCO2Rb、-NRa(C1-4亚烷基)CO2Rb、芳基、环烷基、杂环基团和/或杂芳基，其中Ra、Rb和Rc如上文就取代的烷基所定义，以及还接下来任选如上文所述的那样被取代。当杂芳基被另一个环取代时，所述环接下来任选被一至两个以下基团取代：(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C2-4)炔基、卤素、羟基、氰基、硝基、CF3、O(C1-4烷基)、OCF3、C(＝O)H、C(＝O)(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHCO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)3+、SO2(C1-4烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)、C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2和/或任选被任何前述基团取代的苯基。当化合价允许时，若所述另一个环为环烷基或杂环基团，则其还任选被＝O(氧代)取代。
示例性的单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。
示例性的二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。
示例性的三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
在式(I)化合物中，优选的杂芳基包括等，上述基团可任选在任何可用的碳原子或氮原子上被取代。芳环也可通过环中连续的圆圈来表示。例如，式(I)即中的核心环表示二环杂芳基。
除非另有说明，当提及具体命名的芳基(例如苯基)、环烷基(例如环己基)、杂环基团(例如吡咯烷基、哌啶基和吗啉基)或杂芳基(例如四唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基和呋喃基)时，其旨在包括在合适的情况下具有0至3个优选0-2个取代基的环，所述取代基选自上文就芳基、环烷基、杂环基团和/或杂芳基所述的那些取代基。
一般而言，对于列出基团组合的非化学式取代基而言，除非另有具体说明，组合中的最末基团为与随后所连接的邻近基团相连的点。因此，例如术语“氨基环己基甲基”旨在表示而N-(正丙基)氨磺酰基旨在表示
术语“杂原子”可包括氧、硫和氮。
术语“碳环”表示饱和或不饱和的单环或二环，其中所有环的所有原子都为碳。由此，所述术语包括环烷基环及芳基环。碳环可被取代，在这种情况下取代基选自上文就环烷基及芳基所述的那些取代基。
当术语“不饱和”在本申请中用来指示环或基团时，所述环或基团可以是完全不饱和或部分不饱和的。
当术语“任选取代的”在本申请中用来指示环或基团时，所述环或基团可以是取代或未取代的。
在本说明书通篇中，本领域技术人员可对基团及其取代基进行选择以提供稳定的部分和化合物以及可用作药用化合物的化合物和/或可用于制备药用化合物的中间体化合物。
式(I)化合物或式(II)化合物可形成亦在本发明范围内的盐。除非另有说明，当提及本发明的化合物时，应该理解为包括其盐。术语“盐”表示与无机酸及碱和/或有机酸及碱形成的酸加成盐和/或碱加成盐。此外，术语“盐”可包括两性离子(内盐)，例如当式(I)化合物或式(II)化合物既含有碱性部分如胺或吡啶环或咪唑环又含有酸性部分如羧酸时。药学上可接受的(即无毒的生理学上可接受的)盐是优选的，例如可接受的金属盐和胺盐(其中阳离子不显著促进所述盐的毒性或生物活性)。然而，其它盐可例如用于在制备期间可使用的分离或纯化步骤，以及由此包括在本发明的范围内。式(I)化合物或式(II)化合物的盐可例如通过以下方法来形成：使式(I)化合物或式(II)化合物与一定量(诸如一当量)的酸或碱在介质(诸如盐在其中发生沉淀的介质)中或在含水介质中反应，然后进行冻干。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐(诸如与乙酸或三卤代乙酸(例如三氟乙酸)形成的那些盐)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐(glycerophosphate)、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与氢溴酸形成)、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸形成)、甲磺酸盐(与甲磺酸形成)、萘-2-磺酸盐、烟酸盐(nicotinate)、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐(picrate)、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(诸如与硫酸形成的那些盐)、磺酸盐(诸如本申请提及的那些磺酸盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(如甲苯磺酸盐)、十一烷酸盐等。
示例性的碱加成盐包括铵盐；碱金属盐，诸如钠盐、锂盐及钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐及镁盐；钡盐、锌盐和铝盐；与有机碱(例如有机胺)(诸如三烷基胺(如三乙胺)、普鲁卡因(procaine)、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺(1-ephenamine)、N，N’-二苄基乙二胺、脱氢枞胺(dehydroabietylamine)、N-乙基哌啶、苄胺、二环己胺或类似的药用胺)形成的盐；及与氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。碱性含氮基团可用以下试剂来季铵化：诸如低级烷基卤化物(例如甲基氯、甲基溴及甲基碘，乙基氯、乙基溴及乙基碘，丙基氯、丙基溴及丙基碘，和丁基氯、丁基溴及丁基碘)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如癸基氯、癸基溴及癸基碘，月桂基氯、月桂基溴及月桂基碘，肉豆蔻基氯、肉豆蔻基溴及肉豆蔻基碘，和硬脂酰氯、硬脂酰溴及硬脂酰碘)、芳烷基卤化物(例如苄基溴及苯乙基溴)及其它试剂。优选的盐包括一盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
本发明也包括本发明化合物的前药和溶剂化物(例如水合物)。术语“前药”表示以下化合物，一旦将所述化合物给予受试者，所述化合物就通过代谢过程或化学过程来进行化学转化，从而得到式(I)化合物或式(II)化合物和/或其盐和/或溶剂化物。可在体内转化以提供生物活性物质(即式(I)化合物或式(II)化合物)的任何化合物是在本发明的范围和主旨内的前药。例如，含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其通过在体内水解以得到式(I)化合物或式(II)化合物本身而充当前药。所述前药优选口服给药，这是因为水解在许多情况下主要在消化酶的影响下发生。当酯本身具有活性或水解发生在血液中时，可使用肠胃外给药。式(I)化合物或式(II)化合物的生理上可水解的酯的实例包括C1-6烷基苄基酯、4-甲氧基苄基酯、茚满基酯、邻苯二甲酰基酯、甲氧基甲基酯、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基酯(例如乙酰氧基甲基酯、特戊酰基氧基甲基酯或丙酰基氧基甲基酯)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基酯(例如甲氧基羰基-氧基甲基酯或乙氧基羰基氧基甲基酯)、甘氨酰基氧基甲基酯、苯基甘氨酰基氧基甲基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基酯和例如在青霉素和头孢菌素领域中使用的其它公知的生理上可水解的酯。所述酯可通过本领域已知的常规技术来制备。
各种形式的前药是本领域公知的。所述前药衍生物的实例请参见：
a)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)和Methodsin Enzymology，Vol.112，pp.309-396，edited by K.Widder，et al.(AcademicPress，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development，edited byKrosgaard-Larsen and H.Bundgaard，Chapter 5，“Design and Application ofProdrugs，”by H.Bundgaard，pp.113-191(1991)；和
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，Vol.8，pp.1-38(1992)；
将上述每篇文献引入本申请作为参考。
式(I)化合物或式(II)化合物及其盐可按它们的互变异构形式存在，在所述互变异构形式中氢原子转移到分子的其它部分，并且分子中原子之间的化学键因此发生重排。应该理解的是，所有互变异构形式，只要它们可以存在，就包括在本发明中。此外，本发明化合物可具有反式异构体和顺式异构体，并且可含有一个或多个手性中心，因此以对映异构和非对映异构的形式存在。本发明包括所有这些异构体以及顺式异构体和反式异构体的混合物、非对映异构体的混合物和对映异构体的外消旋混合物(光学异构体)。若没有具体提及化合物(或不对称碳)的构型(顺式、反式或R、S)，则意指任何一种异构体或多于一种异构体的混合物。制备方法可使用外消旋体、对映异构体或非对映异构体作为起始原料。当制备对映异构或非对映异构的产物时，它们可通过常规的方法(例如色谱法或分级结晶)来分离。本发明化合物可呈游离形式或水合物形式。
还应该理解的是，式(I)化合物或式(II)化合物的溶剂化物(例如水合物)也在本发明的范围内。溶剂化的方法是本领域公知的。
优选的化合物
优选的化合物是在式(I)范围内的那些化合物、其对映异构体、非对映异构体、药用盐或水合物：
在式(I)中，R1、R2、R4、Q、Y、A和D如本申请中所定义。此外，Y优选选自：
其它优选的化合物(包括其对映异构体、非对映异构体、药用盐或水合物)是在式(II)范围内的那些化合物：
其中
R1为氢；
R2选自氢、氨基、氰基、任选取代的C1-4烷基、-C(＝O)NR11R12和-NR11C(＝O)R12，其中R11和R12各自独立选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团；
R8和R9各自独立选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基团和任选取代的杂芳基；或R8和R9可与它们二者所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环基团或任选取代的杂芳基；以及
R10选自任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基团和任选取代的杂芳基。
式(II)范围内更优选的化合物(包括其对映异构体、非对映异构体、药用盐或水合物)是以下那些化合物，在所述化合物中R8和R9各自独立选自氢、C1-4烷基、杂芳基和杂环基团，其中所述C1-4烷基、杂芳基和杂环基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、卤代烷基、C3-7环烷基、杂环基团、-NR13R14和-C(O)OR13，其中R13和R14各自独立选自氢、C1-4烷基和杂环基团。更优选地，-NR8R9选自：
式(II)范围内其它更优选的化合物(包括其对映异构体、非对映异构体、药用盐或水合物)是以下那些化合物，在所述化合物中R8和R9与它们二者所连接的氮原子一起形成5至7元单环杂芳基、5至7元单环杂环基团、7至11元二环杂芳基或7至11元二环杂环基团，其中当化合价允许时，所述杂芳基和杂环基团独立任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C2-4烯基、任选取代的C2-4炔基、卤素、羟基、卤代烷基、羟基烷基、氰基、硝基、-O(C1-4烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)、-S(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和-NH(亚烷基)OR17，其中R17选自氢和C1-4烷基。
更优选地，R8和R9与它们二者所连接的氮原子一起形成以下取代基：
式(II)范围内其它更优选的化合物(包括其对映异构体、非对映异构体、药用盐或水合物)是以下那些化合物，在所述化合物中R10选自烷氧基、芳基、5至7元单环杂芳基、5至7元单环杂环基团、7至11元二环杂芳基和7至11元二环杂环基团，当化合价允许时，上述基团中的任何一个可独立任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、硝基、氰基、-OR15、-NR15R16、-NR15C(＝O)R16、-CO2R15、-C(＝O)R15、-O-C(＝O)R15、-C(＝O)NR15R16、环烷基、杂环基团、芳基和杂芳基，其中当化合价允许时，所述环烷基、芳基、杂环基团和杂芳基独立任选被一个或多个R18取代；R15和R16各自独立选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团；以及R18选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团。更优选地，R10选自
优选化合物的各个方面(包括各个变量定义)可与其它方面组合以形成其它优选的化合物。例如，在式(I)化合物或式(II)化合物的一个实施方案中，R1为氢、C1-4烷基、氨基或氰基，以及R2可选自氢、氨基和氰基。在式(I)化合物或式(II)化合物的另一个实施方案中，R1为氢；R2可以是取代的C1-4烷基，所述取代的C1-4烷基具有1、2或3个选自卤素和氨基的取代基。
在式(I)化合物或式(II)化合物的另一个实施方案中，R1为氢；R2选自-C(＝O)NR11R12和-NR11C(＝O)R12，其中R11和R12各自独立选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，R1为氢；R2选自氢、氨基和氰基；R4为取代的芳基，其任选被一个或多个本申请所定义或举例的任何取代基取代。在具体的实施方案中，R4为取代的苯基。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，R1为氢；R2为取代的C1-4烷基，其具有1、2或3个选自卤素和氨基的取代基；R4为取代的芳基。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，R1为氢；R2选自-C(＝O)NR11R12和-NR11C(＝O)R12，其中R11和R12各自独立选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团；R4为取代的芳基。
在式(II)化合物的另一个实施方案中，R1为氢；R2选自氢、氨基和氰基；R8和R9各自独立为氢。
在式(II)化合物的另一个实施方案中，R1为氢；R2为取代的C1-4烷基，其具有1、2或3个选自卤素和氨基的取代基；R8和R9各自独立为氢。
在式(II)化合物的另一个实施方案中，R1为氢；R2选自-C(＝O)NR11R12和-NR11C(＝O)R12，其中R11和R12各自独立选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团；R8和R9各自独立为氢。
在式(II)化合物的另一个实施方案中，R1为氢；R2选自氢、氨基和氰基；R8和R9各自独立选自C1-4烷基、杂芳基和杂环基团，其中所述C1-4烷基、杂芳基和杂环基团各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、卤代烷基、C3-7环烷基、杂环基团、-NR13R14和-C(O)OR13，其中R13和R14各自独立选自氢、C1-4烷基和杂环基团。
在式(II)化合物的另一个实施方案中，R1为氢；R2为取代的C1-4烷基，其具有1、2或3个选自卤素和氨基的取代基；R8和R9各自独立选自C1-4烷基、杂芳基和杂环基团，其中所述C1-4烷基、杂芳基和杂环基团各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、卤代烷基、C3-7环烷基、杂环基团、-NR13R14和-C(O)OR13，其中R13和R14各自独立选自氢、C1-4烷基和杂环基团。
在式(II)化合物的另一个实施方案中，R1为氢；R2选自-C(＝O)NR11R12和-NR11C(＝O)R12，其中R11和R12各自独立选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团；R8和R9各自独立选自C1-4烷基、杂芳基和杂环基团，其中所述C1-4烷基、杂芳基和杂环基团各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、卤代烷基、C3-7环烷基、杂环基团、-NR13R14和-C(O)OR13，其中R13和R14各自独立选自氢、C1-4烷基和杂环基团。
在式(II)化合物的另一个实施方案中，R1为氢；R2选自氢、氨基和氰基；R8和R9与它们二者所连接的氮原子一起形成5至7元单环杂芳基、5至7元单环杂环基团、7至11元二环杂芳基或7至11元二环杂环基团，其中当化合价允许时，所述杂芳基和杂环基团独立任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C2-4烯基、任选取代的C2-4炔基、卤素、羟基、卤代烷基、羟基烷基、氰基、硝基、-O(C1-4烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)、-S(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和-NH(亚烷基)OR17，其中R17选自氢和C1-4烷基。
在式(II)化合物的另一个实施方案中，R1为氢；R2为取代的C1-4烷基，其具有1、2或3个选自卤素和氨基的取代基；R8和R9与它们二者所连接的氮原子一起形成5至7元单环杂芳基、5至7元单环杂环基团、7至11元二环杂芳基或7至11元二环杂环基团，其中当化合价允许时，所述杂芳基和杂环基团独立任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C2-4烯基、任选取代的C2-4炔基、卤素、羟基、卤代烷基、羟基烷基、氰基、硝基、-O(C1-4烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)、-S(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和-NH(亚烷基)OR17，其中R17选自氢和C1-4烷基。
在式(II)化合物的另一个实施方案中，R1为氢；R2选自-C(＝O)NR11R12和-NR11C(＝O)R12，其中R11和R12各自独立选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团；R8和R9与它们二者所连接的氮原子一起形成5至7元单环杂芳基、5至7元单环杂环基团、7至11元二环杂芳基或7至11元二环杂环基团，其中当化合价允许时，所述杂芳基和杂环基团独立任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C2-4烯基、任选取代的C2-4炔基、卤素、羟基、卤代烷基、羟基烷基、氰基、硝基、-O(C1-4烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)、-S(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和-NH(亚烷基)OR17，其中R17选自氢和C1-4烷基。
在式(II)化合物的另一个实施方案中，R1为氢；R2选自氢、氨基和氰基；R8和R9各自独立为氢；R10选自烷氧基、芳基、5至7元单环杂芳基、5至7元单环杂环基团、7至11元二环杂芳基和7至11元二环杂环基团，当化合价允许时，上述基团中的任何一个可独立任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、硝基、氰基、-OR15、-NR15R16、-NR15C(＝O)R16、-CO2R15、-C(＝O)R15、-O-C(＝O)R15、-C(＝O)NR15R16、环烷基、杂环基团、芳基和杂芳基，其中当化合价允许时，所述环烷基、芳基、杂环基团和杂芳基独立任选被一个或多个R18取代；R15和R16各自独立选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团；以及R18选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团。在一个优选的实施方案中，R10为芳基，其任选被烷基(优选为叔丁基)取代。在另一个优选的实施方案中，R10为任选取代的二环杂芳基。二环杂芳基的非限制性实例为吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基和苯并呋喃基。
在式(II)化合物的另一个实施方案中，R1为氢；R2为取代的C1-4烷基，其具有1、2或3个选自卤素和氨基的取代基；R8和R9各自独立为氢；R10选自烷氧基、芳基、5至7元单环杂芳基、5至7元单环杂环基团、7至11元二环杂芳基和7至11元二环杂环基团，当化合价允许时，上述基团中的任何一个可独立任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、硝基、氰基、-OR15、-NR 15R16、-NR15C(＝O)R16、-CO2R15、-C(＝O)R15、-O-C(＝O)R15、-C(＝O)NR15R16、环烷基、杂环基团、芳基和杂芳基，其中当化合价允许时，所述环烷基、芳基、杂环基团和杂芳基独立任选被一个或多个R18取代；R15和R16各自独立选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团；以及R18选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团。优选地，R10为芳基，其任选被一个或多个本申请所定义或举例的任何取代基取代。更优选地，所述取代基为叔丁基。在另一个优选的实施方案中，R10为任选取代的二环杂芳基。
在式(II)化合物的另一个实施方案中，R1为氢；R2选自-C(＝O)NR11R12和-NR11C(＝O)R12，其中R11和R12各自独立选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团；R8和R9各自独立为氢；R10选自烷氧基、芳基、5至7元单环杂芳基、5至7元单环杂环基团、7至11元二环杂芳基和7至11元二环杂环基团，当化合价允许时，上述基团中的任何一个可独立任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、硝基、氰基、-OR15、-NR15R16、-NR15C(＝O)R16、-CO2R15、-C(＝O)R15、-O-C(＝O)R15、-C(＝O)NR15R16、环烷基、杂环基团、芳基和杂芳基，其中当化合价允许时，所述环烷基、芳基、杂环基团和杂芳基独立任选被一个或多个R18取代；R15和R16各自独立选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团；以及R18选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团。优选地，R10为芳基，其任选被一个或多个本申请所定义或举例的任何取代基取代。更优选地，所述取代基为叔丁基。在另一个优选的实施方案中，R10为任选取代的二环杂芳基。
在式(II)化合物的另一个实施方案中，R1为氢；R2选自氢、氨基和氰基；R8和R9各自独立选自C1-4烷基、杂芳基和杂环基团，其中所述C1-4烷基、杂芳基和杂环基团各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、卤代烷基、C3-7环烷基、杂环基团、-NR13R14和-C(O)OR13，其中R13和R14各自独立选自氢、C1-4烷基和杂环基团；R10选自烷氧基、芳基、5至7元单环杂芳基、5至7元单环杂环基团、7至11元二环杂芳基和7至11元二环杂环基团，当化合价允许时，上述基团中的任何一个可独立任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、硝基、氰基、-OR15、-NR15R16、-NR15C(＝O)R16、-CO2R15、-C(＝O)R15、-O-C(＝O)R15、-C(＝O)NR15R16、环烷基、杂环基团、芳基和杂芳基，其中当化合价允许时，所述环烷基、芳基、杂环基团和杂芳基独立任选被一个或多个R18取代；R15和R16各自独立选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团；以及R18选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团。优选地，R10为芳基，其任选被一个或多个本申请所定义或举例的任何取代基取代。更优选地，所述取代基为叔丁基。在另一个优选的实施方案中，R10为任选取代的二环杂芳基。
在式(II)化合物的另一个实施方案中，R1为氢；R2为取代的C1-4烷基，其具有1、2或3个选自卤素和氨基的取代基；R8和R9各自独立选自C1-4烷基、杂芳基和杂环基团，其中所述C1-4烷基、杂芳基和杂环基团各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、卤代烷基、C3-7环烷基、杂环基团、-NR13R14和-C(O)OR13，其中R13和R14各自独立选自氢、C1-4烷基和杂环基团；R10选自烷氧基、芳基、5至7元单环杂芳基、5至7元单环杂环基团、7至11元二环杂芳基和7至11元二环杂环基团，当化合价允许时，上述基团中的任何一个可独立任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、硝基、氰基、-OR15、-NR15R16、-NR15C(＝O)R16、-CO2R15、-C(＝O)R15、-O-C(＝O)R15、-C(＝O)NR15R16、环烷基、杂环基团、芳基和杂芳基，其中当化合价允许时，所述环烷基、芳基、杂环基团和杂芳基独立任选被一个或多个R18取代；R15和R16各自独立选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团；以及R18选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团。优选地，R10为芳基，其任选被一个或多个本申请所定义或举例的任何取代基取代。更优选地，所述取代基为叔丁基。在另一个优选的实施方案中，R10为任选取代的二环杂芳基。
在式(II)化合物的另一个实施方案中，R1为氢；R2选自-C(＝O)NR11R12和-NR11C(＝O)R12，其中R11和R12各自独立选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团；R8和R9各自独立选自C1-4烷基、杂芳基和杂环基团，其中所述C1-4烷基、杂芳基和杂环基团各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、卤代烷基、C3-7环烷基、杂环基团、-NR13R14和-C(O)OR13，其中R13和R14各自独立选自氢、C1-4烷基和杂环基团；R10选自烷氧基、芳基、5至7元单环杂芳基、5至7元单环杂环基团、7至11元二环杂芳基和7至11元二环杂环基团，当化合价允许时，上述基团中的任何一个可独立任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、硝基、氰基、-OR15、-NR15R16、-NR15C(＝O)R16、-CO2R15、-C(＝O)R15、-O-C(＝O)R15、-C(＝O)NR15R16、环烷基、杂环基团、芳基和杂芳基，其中当化合价允许时，所述环烷基、芳基、杂环基团和杂芳基独立任选被一个或多个R18取代；R15和R16各自独立选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团；以及R18选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团。优选地，R10为芳基，其任选被一个或多个本申请所定义或举例的任何取代基取代。更优选地，所述取代基为叔丁基。在另一个优选的实施方案中，R10为任选取代的二环杂芳基。二环杂芳基的非限制性实例为吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基和苯并呋喃基。
在式(II)化合物的另一个实施方案中，R1为氢；R2选自氢、氨基和氰基；R8和R9与它们二者所连接的氮原子一起形成5至7元单环杂芳基、5至7元单环杂环基团、7至11元二环杂芳基或7至11元二环杂环基团，所述杂芳基或杂环基团具有1至4个选自N、O和S的杂原子，其中所述杂芳基或杂环基团为本申请所定义或举例的任何杂芳基或杂环基团，其任选被一个或多个本申请所定义或举例的任何取代基取代。在具体的实施方案中，在由R8和R9形成的杂环基团上的取代基选自氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C2-4烯基、任选取代的C2-4炔基、卤素、羟基、卤代烷基、羟基烷基、氰基、硝基、-O(C1-4烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)、-S(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和-NH(亚烷基)OR17，其中R17选自氢和C1-4烷基；R10选自烷氧基、芳基、5至7元单环杂芳基、5至7元单环杂环基团、7至11元二环杂芳基和7至11元二环杂环基团，当化合价允许时，上述基团中的任何一个可独立任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、硝基、氰基、-OR15、-NR15R16、-NR15C(＝O)R16、-CO2R15、-C(＝O)R15、-O-C(＝O)R15、-C(＝O)NR15R16、环烷基、杂环基团、芳基和杂芳基，其中当化合价允许时，所述环烷基、芳基、杂环基团和杂芳基独立任选被一个或多个R18取代；R15和R16各自独立选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团；以及R18选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团。优选地，R10为芳基，其任选被一个或多个本申请所定义或举例的任何取代基取代。更优选地，所述取代基为叔丁基。在另一个优选的实施方案中，R10为任选取代的二环杂芳基。
在式(II)化合物的另一个实施方案中，R1为氢；R2为取代的C1-4烷基，其具有1、2或3个选自卤素和氨基的取代基；R8和R9与它们二者所连接的氮原子一起形成5至7元单环杂芳基、5至7元单环杂环基团、7至11元二环杂芳基或7至11元二环杂环基团，所述杂芳基或杂环基团具有1至4个选自N、O和S的杂原子，其中所述杂芳基或杂环基团为本申请所定义或举例的任何杂芳基或杂环基团，其任选被一个或多个本申请所定义或举例的任何取代基取代。在具体的实施方案中，在由R8和R9形成的杂环基团上的取代基选自氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C2-4烯基、任选取代的C2-4炔基、卤素、羟基、卤代烷基、羟基烷基、氰基、硝基、-O(C1-4烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)、-S(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和-NH(亚烷基)OR17，其中R17选自氢和C1-4烷基；R10选自烷氧基、芳基、5至7元单环杂芳基、5至7元单环杂环基团、7至11元二环杂芳基和7至11元二环杂环基团，当化合价允许时，上述基团中的任何一个可独立任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、硝基、氰基、-OR15、-NR15R16、-NR15C(＝O)R16、-CO2R15、-C(＝O)R15、-O-C(＝O)R15、-C(＝O)NR15R16、环烷基、杂环基团、芳基和杂芳基，其中当化合价允许时，所述环烷基、芳基、杂环基团和杂芳基独立任选被一个或多个R18取代；R15和R16各自独立选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团；以及R18选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团。优选地，R10为芳基，其任选被一个或多个本申请所定义或举例的任何取代基取代。更优选地，所述取代基为叔丁基。在另一个优选的实施方案中，R10为任选取代的二环杂芳基。
在式(II)化合物的另一个实施方案中，R1为氢；R2选自-C(＝O)NR11R12和-NR11C(＝O)R12，其中R11和R12各自独立选自氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团；R8和R9与它们二者所连接的氮原子一起形成5至7元单环杂芳基、5至7元单环杂环基团、7至11元二环杂芳基或7至11元二环杂环基团，所述杂芳基或杂环基团具有1至4个选自N、O和S的杂原子，其中所述杂芳基或杂环基团为本申请所定义或举例的任何杂芳基或杂环基团，其任选被一个或多个本申请所定义或举例的任何取代基取代。在具体的实施方案中，在由R8和R9形成的杂环基团上的取代基选自氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C2-4烯基、任选取代的C2-4炔基、卤素、羟基、卤代烷基、羟基烷基、氰基、硝基、-O(C1-4烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)、-S(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和-NH(亚烷基)OR17，其中R17选自氢和C1-4烷基；R10选自烷氧基、芳基、5至7元单环杂芳基、5至7元单环杂环基团、7至11元二环杂芳基和7至11元二环杂环基团，当化合价允许时，上述基团中的任何一个可独立任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、硝基、氰基、-OR15、-NR15R16、-NR15C(＝O)R16、-CO2R15、-C(＝O)R15、-O-C(＝O)R15、-C(＝O)NR15R16、环烷基、杂环基团、芳基和杂芳基，其中当化合价允许时，所述环烷基、芳基、杂环基团和杂芳基独立任选被一个或多个R18取代；R15和R16各自独立选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团；以及R18选自氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基团。优选地，R10为芳基，其任选被一个或多个本申请所定义或举例的任何取代基取代。更优选地，所述取代基为叔丁基。在另一个优选的实施方案中，R10为任选取代的二环杂芳基。
制备方法
本发明化合物可通过以下反应方案中描述的示例性方法来制备。用于这些反应的示例性试剂和操作在下文中出现。起始原料是市售的或可由本领域技术人员来容易地制备。本领域技术人员可使用已知的方法来对方案中的方法进行修改。对于所有方案而言，除非另有说明，基团R1和R2如本申请中就式(I)化合物或式(II)化合物所述。通常指定为X的基团以及适当的溶剂、温度、压力、起始原料(具有所期望的取代基)和其它反应条件可由本领域技术人员来容易地选择。所期望的是，在可能的情况下，下述反应方案的产物可由本领域技术人员来进一步加工。
通式(I)化合物可如方案A所述来制备。
方案A
将咪唑并三嗪1用亲核试剂(如苯胺)在合适的碱(如叔丁醇钾)存在下处理，得到咪唑并三嗪2。将咪唑并三嗪2用合适的氧化剂(如MCPBA(间氯过氧苯甲酸))在合适的溶剂(如DMF)中处理，得到咪唑并三嗪3。将咪唑并三嗪3用亲核试剂(如胺)在纯净的条件下或在溶剂(如N-甲基吡咯烷酮)中处理，得到咪唑并三嗪(I)。
用途
本发明化合物调节激酶活性，包括对Btk进行调节。可由本发明化合物调节的其它类型的激酶活性包括但不限于Tec家族的成员，如BMX、Btk、ITK、TXK和Tec及它们的突变体。
因此，式(I)化合物或式(II)化合物具有治疗以下病症的用途，所述病症与对激酶活性的调节特别是对Btk活性的选择性抑制相关。所述病症包括B细胞介导的疾病，其中细胞因子水平由于细胞内信号转导而被调节。此外，式(I)化合物或式(II)化合物相对于MK2活性对Btk活性具有有利的选择性，优选至少20倍至超过1,000倍的更大选择性。
本申请使用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括应答性措施和预防性措施中的一种或两种，所述措施例如被设计为用于以下的措施：抑制或延迟疾病或障碍的发作，实现症状或病症的完全或部分减少，和/或缓解、改善、减轻或治愈疾病或障碍和/或其症状。
鉴于式(I)化合物或式(II)化合物作为Btk选择性抑制剂的活性，式(I)化合物或式(II)化合物可用于治疗细胞因子相关病症，这些病症包括但不限于炎症性疾病，如克罗恩病(Crohn’s)和溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、慢性阻塞性肺病；自身免疫性疾病，如格雷夫斯病(Graves’disease)、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、牛皮癣；破坏性骨疾病，如骨重吸收疾病(boneresorption disease)、骨关节炎、骨质疏松症、多发性骨髓瘤相关骨疾病；增殖性疾病，如急性骨髓性白血病(acute myelogenous leukemia)、慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia)；血管原性疾病，如包括实体瘤在内的血管原性疾病、眼部新血管形成(ocular neovasculization)和婴儿血管瘤(infantile haemangioma)；感染性疾病，如败血病、感染性休克和志贺菌病(Shigellosis)；神经变性疾病，如阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease)、帕金森病(Parkinson’s disease)、由创伤性损伤引起的脑缺血或神经变性疾病；肿瘤疾病和病毒疾病，分别如转移性黑素瘤(metastatic melanoma)、卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、多发性骨髓瘤和HIV感染及CMV视网膜炎、AIDS。
更具体地，可用本发明化合物治疗的具体病症或疾病包括但不限于胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、变态反应、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肾小球肾炎(glomerulonephritis)、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病(scleroderma)、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症(autoimmuneneutropenia)、血小板减少症(thrombocytopenia)、特应性皮炎(atopicdermatitis)、慢性活动性肝炎(chronic active hepatitis)、重症肌无力、多发性硬化、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病(Crohn’s disease)、牛皮癣、移植物抗宿主病(graft vs.host disease)、内毒素诱发的炎性反应(inflammatoryreaction induced by endotoxin)、肺结核(tuberculosis)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、肌肉变性(muscle degeneration)、恶病质(cachexia)、银屑病关节炎(psoriatic arthritis)、莱特尔综合征(Reiter’s syndrome)、痛风(gout)、外伤性关节炎(traumatic arthritis)、风疹性关节炎(rubella arthritis)、急性滑膜炎(acute synovitis)、胰腺β细胞疾病(pancreatic βcell disease)；以大量中性粒细胞浸润(neutrophil infiltration)为特征的疾病；类风湿性脊椎炎(rheumatoidspondylitis)、痛风性关节炎(gouty arthritis)和其它关节炎病症、脑型疟(cerebral malaria)、慢性肺部炎症性疾病、矽肺(silicosis)、肺结节病(pulmonarysarcoidosis)、骨重吸收疾病、同种异体移植物排斥(allograft rejection)、由感染引起的发热和肌痛(fever and myalgia due to infection)、继发于感染的恶病质(cachexia secondary to infection)、meloid formation、瘢痕组织形成(scartissue formation)、溃疡性结肠炎、发热(pyresis)、流行性感冒(influenza)、骨质疏松症、骨关节炎、急性骨髓性白血病(acute myelogenous leukemia)、慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia)、转移性黑素瘤(metastaticmelanoma)、卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、多发性骨髓瘤、败血病、感染性休克和志贺菌病；阿尔兹海默病、帕金森病、由创伤性损伤引起的脑缺血或神经变性疾病；血管原性疾病，包括实体瘤、眼部新血管形成和婴儿血管瘤；病毒疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性肿瘤和疱疹；中风、心肌缺血(myocardial ischemia)、心脏病发作中的缺血、器官机能减退(organhyposia)、血管增生(vascular hyperplasia)、心脏和肾脏再灌注损伤(cardiac andrenal reperfusion injury)、血栓形成(thrombosis)、心脏肥大、凝血酶诱发的血小板聚集(thrombin-induced platelet aggregation)、内毒素血症(endotoxemia)和/或中毒性休克综合征(toxic shock syndrome)、与前列腺素内过氧化酶合酶-2相关的病症(conditions associated with prostaglandin endoperoxidasesyndase-2)和寻常型天疱疮(pemphigus vulgaris)。优选的治疗方法是其中病症选自以下的那些治疗方法：克罗恩病和溃疡性结肠炎、同种异体移植物排斥、类风湿性关节炎、牛皮癣、强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis)、银屑病关节炎和寻常型天疱疮。可供选择地，优选的治疗方法是其中病症选自以下的那些治疗方法：缺血再灌注损伤，包括由中风引起的脑缺血再灌注损伤和由心肌梗塞引起的心脏缺血再灌注损伤。另一种优选的治疗方法是其中病症为多发性骨髓瘤的治疗方法。
此外，本发明的Btk抑制剂抑制可诱导促炎蛋白的表达，所述可诱导促炎蛋白如前列腺素内过氧化物合酶-2(PGHS-2)，其也称为环氧合酶-2(COX-2)。因此，其它与Btk相关的病症包括水肿、痛觉缺失(analgesia)、发热和疼痛如神经肌肉疼痛、头痛、由癌症引起的疼痛、牙痛和关节炎疼痛。本发明化合物还可用于治疗兽医学病毒感染，如慢病毒属感染(lentivirusinfection)，包括但不限于马传染性贫血症病毒(equine infectious anemia virus)或逆转录病毒感染[包括猫免疫缺陷病毒(feline immunodeficiency virus)、牛免疫缺陷病毒(bovine immunodeficiency virus)和犬免疫缺陷病毒(canineimmunodeficiency virus)]。
当术语“Btk相关病症”或“Btk相关疾病或障碍”在本申请中使用时，每种术语旨在包括上文确定的所有病症(如同详尽地进行重复)以及受Btk激酶活性影响的任何其它病症。
本发明由此提供了治疗所述病症的方法，所述方法包括向需要所述治疗的受试者给予治疗有效量的至少一种式(I)化合物或式(II)化合物或其盐。“治疗有效量”旨在包括当单独给药或组合给药时可有效抑制Btk的本发明化合物的量。
治疗Btk激酶相关病症的方法可包括将式(I)化合物或式(II)化合物单独给药或彼此组合给药和/或与可用于治疗所述病症的其它合适治疗药物组合给药。因此，“治疗有效量”也旨在包括要求保护的化合物的组合可有效抑制Btk的量。化合物的组合优选为协同性组合。如例如Chou and Talalay，Adv.Enzyme Regul.1984，22：27-55所述，当化合物在组合给药时的作用(在本申请的情况下为抑制Btk)大于化合物在作为单一药物而单独给药时的叠加作用时，出现协同作用。一般而言，在化合物的亚适浓度(sub-optimalconcentration)时，最清楚地表现出协同作用。与单独组分相比，协同作用可体现为所述组合具有较低的细胞毒性、提高的抗Btk作用或一些其它有益的作用。
所述其它治疗药物的实例包括皮质激素、咯利普兰、钙感光蛋白(calphostin)、细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)、美国专利4,200,750中披露的4-取代的咪唑并[1，2-a]喹喔啉；白介素-10、糖皮质激素、水杨酸酯、一氧化二氮(nitric oxide)和其它免疫抑制剂；核转位抑制剂(nuclear translocationinhibitor)，如脱氧精胍菌素(deoxyspergualin，DSG)；非甾类抗炎药(NSAID)，如布洛芬(ibuprofen)、塞来考昔(celecoxib)和罗非考昔(rofecoxib)；甾类，如泼尼松(prednisone)或地塞米松(dexamethasone)；抗病毒剂，如阿巴卡韦(abacavir)；抗增殖剂，如甲氨喋呤(methotrexate)、来氟米特(leflunomide)、FK506(他克莫司(tacrolimus)，Prograf)；细胞毒性药物(cytotoxic drug)，如硫唑嘌呤(azathiprine)和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，如替尼达普(tenidap)、抗TNF抗体或可溶性TNF受体；和雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus)或雷帕鸣(Rapamune))；或上述药物的衍生物。
上述其它治疗药物，当与本发明化合物联用时，可例如以Physicians’Desk Reference(PDR)中标示的那些量或本领域技术人员所确定的其它量来使用。在本发明的方法中，所述其它治疗药物(或多种其它治疗药物)可在给药本发明化合物之前、同时或之后给药。如上文所述，本发明还提供了能够治疗Btk激酶相关病症(包括IL-1、IL-6、IL-8、IFNγ和TNF-α介导的病症)的药物组合物。
本发明组合物可含有如上文所述的其它治疗药物，并且例如可如下配制：按照例如药物制剂领域公知的技术，使用常规的固态或液态载体或稀释剂以及一类适于所期望给药模式的药物添加剂(例如赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂等)。
因此，本发明还包括包含一种或多种式(I)化合物或式(II)化合物和药用载体的组合物。
“药用载体”是指本领域通常接受的用于将生物活性药物递送至动物特别是哺乳动物的媒介物。药用载体根据本领域普通技术人员知识范围内所熟知的多种因素来配制。这些因素包括但不限于所配制的活性药物的类型和性质；含药组合物所待给药的受试者；给药组合物的预期途径；和所靶向的治疗适应症。药用载体包括水性和非水性液体媒介物以及各种固体和半固体剂型。除活性药物之外，所述载体还可包括多种不同的成分和添加剂，这样的其它成分出于本领域普通技术人员所熟知的各种原因(例如使活性药物、粘合剂等稳定)而包括在制剂中。有关合适的药用载体和选择它们时所涉及的因素的描述参见各种容易得到的来源，如Remington’sPharmaceutical Sciences，17th ed.，1985，将其全文引入本申请作为参考。
式(I)化合物或式(II)化合物可通过适于待治疗病症的任何方式来给药，这可取决于对位点特异性治疗或待递送药物量的需要。局部给药通常优选用于皮肤相关疾病，以及全身治疗优选用于癌症病症或癌前病症(pre-cancerous condition)，然而其它递送模式也包括在本发明中。例如，所述化合物可例如以片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末剂或液态制剂(包括糖浆剂)的形式来口服递送；例如以溶液剂、混悬剂、凝胶剂或软膏剂的形式来局部给药；舌下给药；口腔给药；例如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如以无菌可注射水性或非水性溶液剂或混悬剂的形式)来肠胃外给药；例如通过吸入喷雾来经鼻给药；例如以乳膏剂或软膏剂的形式来局部给药；例如以栓剂的形式来经直肠给药；或通过脂质体来给药。可给药含有无毒药用载体或稀释剂的剂量单位制剂。所述化合物可按适于立即释放或延长释放的形式来给药。立即释放或延长释放可通过以下方法来实现：使用合适的药物组合物，或特别是在延长释放的情况下，使用诸如皮下植入物或渗透泵那样的装置。
用于局部给药的示例性组合物包括局部载体如(与聚乙烯一起胶化的矿物油)。
用于口服给药的示例性组合物包括以下制剂：混悬剂，其可含有例如用于赋予体积(bulk)的微晶纤维素、作为助悬剂的海藻酸或海藻酸钠、作为增稠剂的甲基纤维素以及如本领域已知的增甜剂或矫味剂；以及立即释放片剂，其可含有例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或如本领域已知的其它赋形剂、粘合剂、增容剂(extender)、崩解剂、稀释剂和润滑剂。本发明化合物还可通过舌下给药和/或口腔给药例如以模制的、压制的或冷冻干燥的片剂的形式来经口递送。示例性组合物可包括快速溶出用稀释剂，如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精。所述制剂还可包括高分子量赋形剂如纤维素()或聚乙二醇(PEG)；辅助粘膜粘附的赋形剂如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)和/或马来酸酐共聚物(例如)；以及用于控制释放的物质如聚丙烯酸(酯)共聚物(例如CARBOPOL)。还可加入润滑剂、助流剂、矫味剂、着色剂和稳定剂以便于加工和使用。
用于鼻气雾剂或用于吸入给药的示例性组合物包括溶液剂，其可含有例如苄醇或其它合适的防腐剂、提高吸收和/或生物利用度的吸收促进剂和/或如本领域已知的其它增溶剂或分散剂。
用于肠胃外给药的示例性组合物包括注射用溶液剂或混悬剂，其可含有例如合适的无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(诸如甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格溶液(Ringer’s solution)、等张氯化钠溶液)或其它合适的分散剂或湿润剂及助悬剂(包括合成的甘油一酯或甘油二酯及脂肪酸(包括油酸))。
用于直肠给药的示例性组合物包括栓剂，其可含有例如合适的非刺激性的赋形剂，如可可酯、合成的甘油酯或聚乙二醇，所述栓剂在常温是固态的，但在直肠腔道中液化和/或溶解以释放药物。
本发明化合物的治疗有效量可由本领域技术人员来确定，并且包括用于哺乳动物的示例性剂量即约0.05-100mg、1-1000mg、1-50mg、5-250mg、250-1000mg活性化合物/kg体重/日，其可按单一剂量的形式来给药或按各个分份剂量(诸如每天1至4次)的形式来给药。应该理解的是，就任何特定受试者而言的具体剂量水平及给药频率可发生变化且将取决于多种因素，这些因素包括所使用的具体化合物的活性、所述化合物的代谢稳定性及作用持续时间、受试者的物种、年龄、体重、一般健康情况、性别及饮食、给药模式及给药时间、排泄速率、药物组合及具体病症的严重程度。接受治疗的优选受试者包括动物，最优选为哺乳动物物种，诸如人类及家畜(诸如狗、猫、马等)。由此，当术语“患者”在本申请中使用时，该术语旨在包括受Btk酶水平介导所影响的所有受试者，最优选为哺乳动物物种。
已在一项或多项以下所述的测定中对下文“实施例”部分中说明的式(I)实施例或式(II)实施例进行了试验，且这些实施例具有作为Btk酶抑制剂的活性。
生物测定
人重组体Btk酶测定
向V形底384孔板中加入测试化合物、人重组体Btk(1nM，InvitrogenCorporation)、荧光素化肽(fluoresceinated peptide)(1.5μM)、ATP(20μM)和测定缓冲液(20mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl2、0.015％Brij35和4mM DTT于1.6％DMSO中的溶液)，其中最终体积为30μL。在室温孵育60分钟后，通过向每个样品中加入45μl 35mM EDTA来终止反应。在Caliper LabChip3000(Caliper，Hopkinton，MA)上通过对荧光底物和磷酸化产物进行电泳分离来对反应混合物进行分析。通过与作为100％抑制的无酶对照反应和作为0％抑制的无抑制剂对照进行比较来计算抑制数据。生成剂量响应曲线以确定抑制50％激酶活性所需的浓度(IC50)。将化合物以10mM溶于二甲基亚砜(DMSO)中，然后以11个浓度进行评价。
使用该测定，确定了通过非线性回归分析而得到的以下IC50值，并与US 2007/0078136和US 2008/0045536中的某些化合物的IC50值进行比较。如下表1中所示，与US 2007/0078136和US 2008/0045536中先前报道的化合物相比，由实施例11、20、28和32代表的本发明化合物显示出增强的BTK抑制活性。
表1
小鼠脾B细胞增殖测定
将Balb/c小鼠(＜12周龄)的脾脏捣碎过筛，然后用RBC溶胞缓冲液(Sigma-Aldrich Chemical Co，St.Louis，MO)从脾细胞中除去红细胞。通过在尼龙绒毛柱(nylon wool column)(Wako，Richmond，VA)上孵育来耗尽T细胞。由这种方式制备得到的脾B细胞通常＞90％CD19+(通过FACS分析来测量)。在96孔平底板中将B细胞(1×105个细胞/孔)在RPMI 1640(Invitrogen，GrandIsland，NY)中一式三份地加到化合物的连续稀释液中，所述RPMI 1640补充有10％热灭活胎牛血清(heat-inactivated fetal calf serum)(FCS，SummitBiotechnology，Fort Collins，CO)并含有1％L-谷氨酰胺(Invitrogen)、50μg/ml庆大霉素(Invitrogen)和5×10-5M β-巯基乙醇(Sigma-Aldrich)。用10μg/ml的Affinipure F(ab’)2碎片山羊抗小鼠IgG IgM(Jackson Immunoresearch，WestGrove，PA)刺激细胞。将培养物孵育72小时，并且在最后6小时内用1μCi/孔的3[H]-胸腺嘧啶脱氧核苷(PerkinElmer，Boston，MA)施加脉冲，之后在Packard细胞收集器(PerkinElmer)上收集，然后在Packard TopCountNXT(PerkinElmer)上通过液体闪烁来计数。发现最强效的类似物低于1μM。代表性化合物的IC50值示于表2中。
表2
实施例编号小鼠脾B细胞增殖(IC50μM) 130.056 260.080 320.31 100.33 300.98 91.29
人扁桃体B细胞增殖测定
将扁桃体从接受常规扁桃体切除术(tonsillectomy)的患者中切除。将扁桃体组织切碎，捣烂过筛，然后借助菲柯尔密度梯度(ficoll densitygradient)(淋巴细胞分离培养基；Mediatech Inc.，Herndon，VA)来分离单核细胞。通过用绵羊红细胞(SRBC，Colorado Serum Company；Denver，CO)形成玫瑰花状簇(rosetting)来将T细胞从单核细胞中耗尽。由这种方法制备的扁桃体B细胞通常＞90％CD19+(通过FACS分析来测量)。在96孔平底板中将B细胞(1×105个细胞/孔)在RPMI 1640(Invitrogen，Grand Island，NY)中一式三份地加到化合物的连续稀释液中，所述RPMI 1640补充有10％热灭活胎牛血清(FCS，Summit Biotechnology，Fort Collins，CO)并含有抗生素/抗真菌剂(antimycotic)(Invitrogen，1∶100稀释度)和庆大霉素(Invitrogen，5μg/ml)。用总体积为0.2ml的40μg/ml Affinipure F(ab’)2碎片山羊抗人IgG+IgM(JacksonImmunoresearch，West Grove，PA)刺激细胞。将培养物孵育72小时，并且在最后6小时内用1μCi/孔的3[H]-胸腺嘧啶脱氧核苷(PerkinElmer，Boston，MA)施加脉冲，之后在Packard细胞收集器(PerkinElmer)上收集，然后在PackardTopCount NXT(PerkinElmer)上通过液体闪烁来计数。代表性化合物的IC50值示于表3中。
表3
实施例编号 人扁桃体B细胞增殖(IC50μM) 5 0.037 1 0.097 6 0.17
实施例编号 人扁桃体B细胞增殖(IC50μM) 36 0.45
12 1.58 9 1.91
Ramos FLIPR测定
将密度为2×106个细胞/ml的Ramos RA1B细胞(ATCC CRL-1596)于不含酚红(phenol red)的RPMI(Invitrogen 11835-030)和含有0.1％BSA(SigmaA8577)的50mM HEPES(Invitrogen 15630-130)中的溶液加到一半体积的钙负荷缓冲液(calcium loading buffer)(用于丙磺舒敏感性测定的BD批次试剂盒(BD bulk kit for probenecid sensitive assay)，批号640177)中，然后在室温避光孵育1小时。使负荷有染料的细胞沉淀(pellete)(Beckmann GS-CKR，1200rpm，室温，5分钟)，然后在室温重新悬浮于不含酚红的RPMI及50mMHEPES和10％FBS中至密度为1×106个细胞/ml。将150μl等份液(150,000/孔)铺于96孔经聚D-赖氨酸涂覆的测定板(BD 354640)中并短暂离心(Beckmann GS-CKR，800rpm，5分钟，没有制动)。将50μl化合物于0.4％DMSO/不含酚红的RPMI+50mM HEPES+10％FBS中的稀释液加到孔中，然后将板在室温避光孵育1小时。如上所述将测定板短暂离心，然后测量钙水平。
使用FLIPR1(Molecular装置)，通过加入50μl 200μg/ml F(ab’)2抗IgM/IgG(Jackson ImmunoResearch 109-006-127)于1×HBSS(Invitrogen14025-076)、50mM HEPES、0.1％BSA中的稀释液来刺激细胞。历时180秒测量细胞内钙浓度的变化，并且相对于在仅存在F(ab’)2抗IgM/IgG的情况下观测到的峰钙水平来确定抑制百分比。代表性化合物的IC50值示于表4中。
表4
实施例编号人Ramos细胞FLIPR(IC50μM) 260.015 110.028 230.20 10.26 351.24 24.08
实施例
以下实施例阐述了本发明化合物的实施方案和原料，而不是旨在限制权利要求的范围。为了便于参考，本申请使用以下的缩写。
缩写
BOC＝叔丁氧基羰基
bp＝沸点
Bu＝丁基
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
DIPEA或DIEA＝N，N-二异丙基乙胺
DME＝1，2-二甲氧基乙烷
DMF＝二甲基甲酰胺
DppF＝1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁
EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
Et＝乙基
Et2O＝乙醚
HOBT＝1-羟基苯并三唑
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
g＝克
H＝氢
l＝升
mCPBA＝间氯过氧苯甲酸
Me＝甲基
MeCN＝乙腈
MeOH＝甲醇
nM＝纳摩尔
NMP＝1-甲基-2-吡咯烷酮
Pd2dba3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Ph＝苯基
Pr＝丙基
PS＝聚苯乙烯
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
mg＝毫克
ml或mL＝毫升
μl＝微升
mmol＝mM＝毫摩尔
μmol＝μM＝微摩尔
mol＝摩尔
mp＝熔点
RT或rt＝室温
HPLC＝高压液相色谱
LC/MS＝液相色谱/质谱
实施例1
(R)-4-叔丁基-N-(1-(4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)苯甲酰胺
A.(R)-3-(4-叔丁基苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-叔丁基苯甲酸(1.15g，6.45mmol)、(R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶(1.00g，4.99mmol)、BOP(3.42g，7.73mmol)和N-甲基吗啉(2.5mL，22.7mmol)于DMF(10mL)中的混合物在室温搅拌2小时，然后在55℃加热3小时。然后将其用乙酸乙酯(150mL)稀释，先后用水(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤，并经无水MgSO4干燥。真空除去溶剂，得到标题化合物的粗产物，其不经进一步纯化就用于下一步。
B.(R)-4-叔丁基-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺
在0℃历时5分钟向得自先前步骤的粗制(R)-3-(4-叔丁基苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(≤4.99mmol)于CH2Cl2(40mL)中的溶液中加入TFA(40mL)。将混合物在室温搅拌1.5小时。真空除去挥发物。将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，先后用饱和Na2CO3溶液(2×40mL)和盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。产物经ISCO(80g硅胶，5-8％MeOH/CH2Cl2(含有1％三乙胺))来分离。观测到由此得到的产物污染有4-叔丁基苯甲酸。因此，将其溶于乙酸乙酯(100mL)中，先后用1N NaOH溶液(2×30mL)、水和盐水洗涤。溶液经无水MgSO4干燥。真空除去溶剂，得到所期望的产物(1.00g，两步收率为77％)，其为白色固体。
C.(4-(2-(甲基硫基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮
在室温历时3分钟向(4-氨基苯基)(吗啉代)甲酮(1.05g，5.09mmol)于THF(50mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(浓度为1.0M的THF溶液，10.5mL，10.5mmol)。然后在室温一次性加入2，4-二(甲基硫基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪(1.20g，5.65mmol)(其如Journal ofThe Chemical Society，PerkinsTransactions I 1999，20，2929中所述来制备)。将混合物在室温搅拌1小时，然后将反应混合物用冰-冷水(100mL)淬灭。所得到的溶液用1N HCl调节至pH 10。产物开始沉淀，并抽滤收集第一批产物。滤液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，然后真空浓缩至体积为约10mL。抽滤收集所沉淀的第二批产物。将两批产物(共计1.51g，80％收率)合并，然后在真空下经干燥。
D.(4-(2-(甲基磺酰基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮
将(4-(2-(甲基硫基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮(120mg，0.324mmol)和mCPBA(77％，236mg，0.971mmol)于THF(10mL)中的溶液在室温搅拌1小时。将其用乙酸乙酯(100mL)稀释，先后用5％Na2S2O3溶液(2×30mL)、饱和NaHCO3溶液(30mL)和盐水洗涤。溶液经无水MgSO4干燥。真空除去溶剂，得到所期望化合物的粗产物(128mg)，其为浅黄色固体，所述固体不经进一步纯化就用于下一步。
E.(R)-4-叔丁基-N-(1-(4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)苯甲酰胺
将(4-(2-(甲基磺酰基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮(得自先前步骤的粗品，60.0mg，≤0.152mmol)和(R)-4-叔丁基-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(97.0mg，0.372mmol，1B)于N-甲基-2-吡咯烷酮(0.5mL)中的混合物在160℃加热20小时。将其用MeOH(2mL)稀释，分成两份，然后注射到制备性HPLC中。将恰当的级份合并，真空浓缩，然后用1N NaHCO3溶液碱化至pH 9。抽滤收集所沉淀的产物(25.8mg，29％收率)，其为米色固体，然后在真空下经P2O5干燥。LCMS(M+H)+＝583.35。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.58(1H，s)，8.27(1H，d，J＝7.70Hz)，8.02(2H，d，J＝8.25Hz)，7.89(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8.25Hz)，7.49(1H，d，J＝7.7Hz)，7.47(2H，d，J＝8.80Hz)，7.38(2H，d，J＝8.80Hz)，4.48(1H，d，J＝12.1Hz))，4.22(1H，d，J＝12.6Hz))，3.95(1H，m)，3.50-3.39(8H，m)，2.97-2.87(2H，m)，1.94(1H，m)，1.81(1H，m)，1.70-1.56(2H，m)，1.30(9H，s)。
实施例2
(S)-4-叔丁基-N-(1-(4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)苯甲酰胺
该化合物以与合成(R)-4-叔丁基-N-(1-(4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例1)相同的方式来合成。LCMS(M+H)+＝583.35。
实施例3
(R)-N-(1-(4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
该化合物以与合成(R)-4-叔丁基-N-(1-(4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例1)相同的方式来合成。LCMS(M+H)+＝566.17。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：11.61(1H，s)，10.58(1H，s)，8.35(1H，d，J＝7.70Hz)，8.00(2H，d，J＝8.25Hz)，7.90(1H，s)，7.60(1H，d，J＝7.70Hz)，7.50(1H，s)，7.44(1H，d，J＝8.25Hz)，7.38(2H，d，J＝8.25Hz)，7.14-7.22(2H，m)，7.03(1H，t，J＝7.42Hz)，4.48(1H，d，J＝9.3Hz)，4.25(1H，d，J＝12.6Hz)，4.01(1H，m)，3.48-3.42(8H，m)，3.00-2.89(2H，m)，1.99(1H，m)，1.84(1H，m)，1.70-1.57(2H，m)。
实施例4
(R)-1-(4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸苄酯
将(4-(2-(甲基磺酰基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮(100mg，0.248mmol，实施例1D)和(R)-3-(N-苄氧羰基-氨基)哌啶(145mg，0.619mmol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(0.5mL)中的混合物在150℃加热40小时。将其用MeOH(3.5mL)稀释，分成三份，然后注射到制备性HPLC中。将恰当的级份合并，真空浓缩，用饱和NaHCO3溶液碱化至pH 9，然后用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的萃取物经无水MgSO4干燥。真空除去溶剂，得到所期望的化合物(9.1mg，6.6％收率)，其为浅黄色固体。LCMS(M+H)+＝557.23。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.62(1H，s)，8.11(2H，d，J＝8.2Hz)，7.95(1H，s)，7.57(1H，s)，7.51-7.47(3H，m)，7.41-7.37(5H，m)，5.10(2H，s)，4.40(1H，dd，J＝12.4，3.6Hz)，4.14(1H，d，J＝13.2Hz)，3.64-3.55(9H，m)，3.08(1H，m)，2.98(1H，m)，1.97(1H，m)，1.85(1H，m)，1.59-1.52(2H，m)。
实施例5
(R)-4-叔丁基-N-(1-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)苯甲酰胺
A.4-(2-(甲基硫基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯甲酸乙酯
在0℃和氮气下历时8分钟向2，4-二(甲基硫基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪(2.5053g，11.8mmol)和4-氨基苯甲酸乙酯(1.6285g，9.86mmol)于THF(50mL)中的溶液中加入KOtBu(叔丁醇钾)(浓度为1M的THF溶液；22mL，22mmol)。移开冷却浴，然后将反应混合物在室温搅拌15分钟。将其用EtOAc稀释，先后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。先后用EtOAc(乙酸乙酯)和Et2O(乙醚)研磨，得到标题化合物，其为弱黄色固体(2.8311g，87％)。LC/MS(M+H)＝330.07。
B.4-(2-(甲基磺酰基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯甲酸乙酯
在氮气下向4-(2-(甲基硫基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯甲酸乙酯(1.0187g，3.1mmol)于THF(10.5mL)中的溶液中加入MCPBA(71％；2.27g，9.3mmol)，并搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释，先后用5％Na2S2O3水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。用EtOAc研磨，得到标题化合物，其为弱黄色固体(0.8771g，78％)。LC/MS(M+H)＝362.12。
C.(R)-4-(2-(3-(4-叔丁基苯甲酰氨基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯甲酸乙酯
在密封管中将4-(2-(甲基磺酰基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯甲酸乙酯(0.8112g，2.2mmol)和(R)-4-叔丁基-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(1.4811g，5.7mmol)于NMP(7.5mL)中的溶液在160℃加热4天。冷却至室温后，将其用EtOAc稀释，先后用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。在120g ISCO柱上经快速色谱(用0-4.5％MeOH/CH2Cl2洗脱)来纯化，然后用Et2O研磨，得到标题化合物，其为淡褐色固体(0.7530g，62％)。LC/MS(M+H)＝542.24。
D.(R)-4-(2-(3-(4-叔丁基苯甲酰氨基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯甲酸
将(R)-4-(2-(3-(4-叔丁基苯甲酰氨基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯甲酸乙酯(1.2889g，2.4mmol)和NaOH(浓度1N的H2O溶液；9.52ml，9.5mmol)于MeOH(5ml)中的溶液回流3h，然后冷却至室温。将其真空浓缩但不浓缩至干。在0℃加入HCl水溶液(1N)直到经石蕊试纸检测pH为约6-7，然后溶液经CH2Cl2(2×)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。用CH2Cl2研磨，得到标题化合物，其为淡褐色固体(0.6772g，55％)。LC/MS(M+H)＝514.19。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δppm 1.29(s，9H)，1.53-1.72(m，2H)，1.84(m，1H)，1.96(m，1H)，2.89(m，1H)，2.96(m，1H)，3.95(m，1H)，4.22(d，J＝12.65Hz，1H)，4.49(d，J＝9.90Hz，1H)，7.46(d，J＝8.25Hz，2H)7.51(s，1H)7.82(d，J＝8.25Hz，2H)7.90(s，1H)7.95(d，J＝8.80Hz，2H)8.08(d，J＝8.80Hz，2H)8.26(d，J＝7.70Hz，1H)，10.67(s，1H)。
E.(R)-4-叔丁基-N-(1-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)苯甲酰胺
在密封的小瓶中将(R)-4-(2-(3-(4-叔丁基苯甲酰氨基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯甲酸(0.034g，0.066mmol)、1-甲基哌嗪(9.95mg，0.099mmol)、HOBT(0.015g，0.099mmol)、EDC(0.019g，0.099mmol)和DIPEA(0.035ml，0.199mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液在65℃机械摇动过夜。冷却至室温后，将反应混合物用MeOH(1mL)形稀释，然后进行自动制备性HPLC。收集适当的级份，加入NaHCO3(固体)，并将级份真空浓缩但不浓缩至干。将其用CH2Cl2(3×)萃取，合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到(R)-4-叔丁基-N-(1-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)苯甲酰胺(21.6mg，0.036mmol，54.8％收率)，其为灰白色固体。LC/MS(M+H)＝596.30。1H NMR(d6-DMSO)δppm1.37(s，9H)，1.59-1.79(m，2H)，1.88(m，1H)，2.02(m，1H)，2.22(s，3H)，2.26-2.39(m，4H)，2.92-3.06(m，2H)，3.48-3.65(m，4H)，4.02(m，1H)，4.30(d，J＝12.65Hz，1H)，4.57(d，J＝9.90Hz，1H)，7.43(d，J＝8.25Hz，2H)，7.54(d，J＝8.25Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.87(d，J＝8.25Hz，2H)，7.96(s，1H)，8.09(d，J＝8.80Hz，2H)，8.33(d，J＝7.70Hz，1H)，10.63(s，1H)。
实施例6
(R)-4-叔丁基-N-(1-(4-(4-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)苯甲酰胺
按照针对实施例5的操作，得到标题化合物。LC/MS(M+H)＝626.29。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δppm 1.25(s，9H)，1.47-1.66(m，2H)，1.77(m，1H)，1.90(m，1H)，2.23-2.40(m，6H)，2.81-2.96(m，2H)，3.38-3.51(m，6H)，3.90(m，1H)，4.17(d，J＝12.65Hz，1H)，4.37(t，J＝5.22Hz，1H)，4.43(d，J＝9.90Hz，1H)，7.32(d，J＝8.80Hz，2H)，7.42(d，J＝8.25Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.75(d，J＝8.25Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.97(d，J＝8.80Hz，2H)，8.21(d，J＝7.70Hz，1H)，10.51(s，1H)。
实施例7
(R)-4-叔丁基-N-(1-(4-(4-(2-羟基乙基氨甲酰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)苯甲酰胺
按照针对实施例5的操作，得到标题化合物。LC/MS(M+H)＝557.31。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δppm 1.29(s，9H)，1.52-1.73(m，2H)，1.84(m，1H)，1.96(m，1H)，2.90-3.04(m，2H)，3.50(q，J＝6.05Hz，2H)，3.95(m，1H)，4.23(d，J＝13.20Hz，1H)，4.43(dd，J1＝3.57，J2＝12.37Hz，1H)，4.71(t，J＝5.77Hz 1H)，7.46(d，J＝8.25Hz，2H)7.50(s，1H)7.80(d，J＝8.80Hz，2H)7.85(d，J＝8.80Hz，2H)7.89(s，1H)8.03(d，J＝8.80Hz，2H)8.25(d，J＝7.70Hz，1H)8.32(t，J＝5.77Hz，1H)，10.55(s，1H)。
实施例8
(R)-4-叔丁基-N-(1-(4-(4-(4-羟基哌啶-1-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)苯甲酰胺
按照针对实施例5的操作，得到标题化合物。LC/MS(M+H)＝597.35。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δppm 1.28(s，9H)，1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δppm 1.28(s，9H)，1.50-1.75(m，6H)，1.81(m，1H)，1.92(m，1H)，2.82-2.97(m，2H)，3.11(m，1H)，3.41-3.53(m，4H)，3.67(m，1H)，3.93(m，1H)，4.20(d，J＝12.65Hz，1H)，4.46(d，J＝10.45Hz，1H)，7.33(d，J＝8.25Hz，2H)，7.45(d，J＝8.80Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.78(d，J＝8.25Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.98(d，J＝8.25Hz，2H)，8.24(d，J＝7.70Hz，1H)，10.53(s，1H)。
实施例9
4-叔丁基-N-((R)-1-(4-(4-((S)-吡咯烷-3-基氨甲酰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)苯甲酰胺
A.(S)-3-(4-(2-((R)-3-(4-叔丁基苯甲酰氨基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
按照针对实施例5的操作，得到标题化合物，其为淡褐色固体。LC/MS(M+H)＝682.36。
B.4-叔丁基-N-((R)-1-(4-(4-((S)-吡咯烷-3-基氨甲酰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)苯甲酰胺
在0℃和氮气下向(S)-3-(4-(2-((R)-3-(4-叔丁基苯甲酰氨基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.0174g，0.026mmol)于CH2Cl2(0.5ml)中的溶液中加入TFA(0.029mL，0.383mmol)。5分钟后，移开冰水浴，然后将反应混合物在室温搅拌1.5h。真空浓缩后，残余物用MeOH(1mL)稀释，然后进行自动制备性HPLC。收集适当的级份，加入NaHCO3(固体)，并将级份真空浓缩但不浓缩至干。将其用CH2Cl2(3×)萃取，合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到标题化合物(7.6mg，0.013mmol，51.2％收率)，其为白色固体。LC/MS(M+H)＝582.37。
实施例10
(R)-4-叔丁基-N-(1-(4-(4-氨甲酰基苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)苯甲酰胺
在0℃和氮气下向(R)-4-(2-(3-(4-叔丁基苯甲酰氨基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯甲酸(0.0295g，0.057mmol，实施例5D)中加入亚硫酰氯(0.5mL，6.85mmol)。1h后，将反应混合物真空浓缩，得到粗制酰氯。在0℃向该氯化物中加入氢氧化铵(浓度为14.8M的水溶液，1.0mL，14.80mmol)，然后移开冷却浴。将溶液在室温搅拌过夜。过滤收集不溶性粗产物，然后用水洗涤。将其溶于MeOH(1mL)中，然后进行自动制备性HPLC。收集适当的级份，加入NaHCO3(固体)，并将级份真空浓缩但不浓缩至干。将其用CH2Cl2(3×)萃取，合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到标题化合物，其为淡褐色固体(8.2mg，27.9％)。LC/MS(M+H)＝513.18。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δppm 1.29(s，9H)，1.51-1.71(m，2H)，1.83(m，1H)，1.94(m，1H)，2.89-3.02(m，2H)，3.94(m，1H)，4.22(d，J＝13.20Hz，1H)，4.42(dd，J1＝3.85，J2＝12.65Hz，1H)，7.24(s，1H)7.45(d，J＝8.80Hz，2H)7.49(s，1H)7.80(d，J＝8.80Hz，2H)7.84-7.87(m，2H)7.88(d，J＝2.75Hz，2H)8.02(d，J＝8.80Hz，2H)8.24(d，J＝7.70Hz，1H)，10.55(s，1H)。
实施例11
(R)-4-叔丁基-N-(1-(4-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)苯甲酰胺
A.(R)-4-(4-(2-(3-(4-叔丁基苯甲酰氨基)哌啶-1-基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照针对实施例5的操作，得到标题化合物，其为淡褐色固体。LC/MS(M+H)＝682.32。
B.(R)-4-叔丁基-N-(1-(4-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)苯甲酰胺
按照实施例9的步骤B，得到标题化合物，其为灰白色固体。
LC/MS(M+H)＝582.26。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δppm 1.37(s，9H)，1.61-1.77(m，2H)，1.89(m，1H)，2.01(m，1H)，2.65-2.75(m，4H)，2.88-3.12(m，2H)，3.24-3.57(m，4H)，4.03(m，1H)，4.29(d，J＝12.65Hz，1H)，4.54(d，J＝12.65Hz，1H)，7.42(d，J＝8.25Hz，2H)7.54(d，J＝8.25Hz，2H)7.57(s，1H)7.87(d，J＝8.80Hz，2H)7.95(s，1H)8.08(d，J＝8.25Hz，2H)8.33(d，J＝7.70Hz，1H)，10.62(s，1H)。
实施例12
4-叔丁基-N-((R)-1-(4-(4-((R)-吡咯烷-3-基氨甲酰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)苯甲酰胺
A.(R)-3-(4-(2-((R)-3-(4-叔丁基苯甲酰氨基)哌啶-1-基)咪唑并
[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
按照针对实施例5的操作，得到标题化合物，其为淡褐色固体。LC/MS(M+H)＝682.29。
B.4-叔丁基-N-((R)-1-(4-(4-((R)-吡咯烷-3-基氨甲酰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)苯甲酰胺
按照实施例9的步骤B，得到标题化合物，其为淡褐色固体。
LC/MS(M+H)＝582.27。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δppm 1.29(s，9H)，1.53-1.71(m，3H)，1.83(m，1H)，1.90-2.00(m，2H)，2.64(m，1H)，2.74(m，1H)，2.84-3.03(m，4H)3.94(m，1H)，4.19-4.34(m，2H)，4.46(d，J＝12.65Hz，1H)，7.46(d，J＝8.25Hz，2H)7.50(s，1H)7.82(dd，J＝14.30，8.80Hz，4H)7.89(s，1H)8.04(d，J＝8.80Hz，2H)8.24(dd，J＝10.17，7.42Hz，2H)。
按照用于合成实施例5-12的操作，制备了额外的化合物，这些化合物示于表5中。
表5
实施例26
(R)-N-(1-(7-氨基-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)-4-叔丁基苯甲酰胺
A.7-溴-2，4-二(甲基硫基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪
将2，4-二(甲基硫基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪(3.0g，14.13mmol)和NBS(N-溴琥珀酰亚胺)(3.52g，19.78mmol)于CHCl3(60mL)中的混合物回流加热1小时。一旦冷却至室温，混合物(非均相的)就用乙酸乙酯(250mL)稀释，用1N Na2CO3溶液(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤，并经无水MgSO4干燥。借助ISCO色谱(330g硅胶，固体用15g硅胶负载，100％CH2Cl2)分离到所期望的产物即7-溴-2，4-二(甲基硫基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪(3.60g，12.36mmol，87％收率)，其为白色固体。
B.2，4-二(甲基硫基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸
在-78℃向7-溴-2，4-二(甲基硫基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪(0.500g，1.717mmol)于THF(20mL)中的溶液中滴加正丁基锂(0.756mL，1.889mmol)。将所得到的黄色溶液在-78℃搅拌30分钟，然后历时5分钟将CO2(气体)鼓泡通过溶液，在此期间溶液变浑浊。将混合物在-78℃搅拌45分钟，然后历时30分钟使其温热至室温。在此期间通过针头将气囊与反应烧瓶相连，从而使烧瓶不会超压。将反应混合物用水(50mL)淬灭。所得到的溶液用1N HCl中和至pH 5，然后用乙酸乙酯(4×40mL)萃取。合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤，然后经无水MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，得到所期望的产物即2，4-二(甲基硫基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸(0.359g，1.401mmol，82％收率)，其为褐色固体。
C.2，4-二(甲基硫基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-基氨基甲酸叔丁酯
将2，4-二(甲基硫基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸(0.350g，1.366mmol)、叠氮基膦酸二苯酯(diphenyl phosphorazidate)(0.324mL，1.502mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.262mL，1.502mmol)和2-甲基丙-2-醇(10mL，105mmol)的混合物回流加热3小时。真空除去挥发物。残余物用乙酸乙酯(80mL)稀释，用1N NaHCO3溶液(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，然后经无水MgSO4干燥。借助ISCO(40g硅胶，15-25％乙酸乙酯/庚烷)分离到所期望的产物即2，4-二(甲基硫基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-基氨基甲酸叔丁酯(0.359g，1.096mmol，80％收率)，其为浅黄色固体。
D.2-(甲基硫基)-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-基氨基甲酸叔丁酯
在室温历时5分钟向(4-氨基苯基)(吗啉代)甲酮(0.231g，1.122mmol)于THF(15mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(浓度为1.0M的THF溶液，3.37mL，3.37mmol)，接着加入2，4-二(甲基硫基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-基氨基甲酸叔丁酯(0.350g，1.069mmol)于THF(5mL)中的溶液。将所得到的深红色混合物在室温搅拌1小时，然后将反应混合物用冰-冷水(50mL)淬灭。混合物用1N HCl调节至pH 9-10，然后用乙酸乙酯(300mL)稀释。分离水层，有机层用盐水(50mL)洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶液真空浓缩至体积为约10mL，抽滤收集到所沉淀的产物即2-(甲基硫基)-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-基氨基甲酸叔丁酯(0.387g，0.797mmol，74.6％收率)，其为浅黄色固体，然后真空干燥。
E.2-(甲基磺酰基)-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-基氨基甲酸叔丁酯
将2-(甲基硫基)-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-基氨基甲酸叔丁酯(0.380g，0.783mmol)和mCPBA(0.438g，1.957mmol)于THF(35mL)中的混合物在室温搅拌3小时。将其真空浓缩至体积为约15mL。残余物用乙酸乙酯(250mL)稀释，先后用5％Na2S2O3溶液(2×50mL)、1NNa2CO3溶液(2×50mL)和水(50mL)洗涤。在洗涤期间产物开始在有机相中沉淀。分离有机层，并真空浓缩至体积为约10mL。抽滤收集到所沉淀的产物即2-(甲基磺酰基)-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-基氨基甲酸叔丁酯(0.385g，0.744mmol，95％收率)，其为白色固体，然后在真空下经P2O5干燥。
F.(4-(7-氨基-2-(甲基磺酰基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮
在0℃历时2分钟向2-(甲基磺酰基)-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-基氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.290mmol)于CH2Cl2(5mL)中的混悬液中加入TFA(5mL，64.9mmol)。将所得到的溶液在室温搅拌1小时。真空除去挥发物。将残余物溶于乙酸乙酯(80mL)中，先后用1N Na2CO3溶液(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，然后经无水MgSO4干燥。真空除去溶剂，得到所期望的产物即(4-(7-氨基-2-(甲基磺酰基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯基)(吗啉代)-甲酮(120mg，0.287mmol，99％收率)，其为黄色固体。
G.(R)-N-(1-(7-氨基-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)-4-叔丁基苯甲酰胺
在没有任何溶剂的情况下将(4-(7-氨基-2-(甲基磺酰基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮(120mg，0.287mmol)和(R)-4-叔丁基-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(187mg，0.719mmol)的混合物在160℃加热7小时。将混合物溶于DMSO(1mL)中，用MeOH(5mL)稀释，分成五份，然后注射到制备性HPLC中。将恰当的级份合并，真空浓缩，用1N NaHCO3溶液碱化至pH 9。抽滤收集到所沉淀的产物即(R)-N-(1-(7-氨基-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)-4-叔丁基苯甲酰胺(27.5mg，0.046mmol，16.01％收率)，其为米色固体，然后在真空下经P2O5干燥。LCMS(M+H)+＝598.41。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δppm 10.23(s，1H)，8.28(d，J＝8.25Hz，1H)，8.00(d，J＝8.80Hz，2H)，7.81(d，J＝8.25Hz，2H)，7.48(d，J＝8.25Hz，2H)，7.34(d，J＝8.80Hz，2H)，6.74(s，1H)，5.25(s，2H)，4.51(m，1H)，4.34(m，1H)，3.98(m，1H)，3.60-3.40(m，8H)，2.95-2.85(m，2H)，1.95(m，1H)，1.83(m，1H)，1.67-1.60(m，2H)，1.30(s，9H)。
实施例27
(R)-N-(1-(7-氨基-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)苯甲酰胺
在没有任何溶剂的情况下将(4-(7-氨基-2-(甲基磺酰基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮(100mg，0.240mmol)和(R)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(147mg，0.719mmol)的混合物在160℃加热5小时。此时反应仅完成30％，否则其是洁净的(but otherwise it remained clean)。一旦冷却至室温，就将混合物用DMSO(0.9mL)溶解，然后用MeOH(3.5mL)稀释。将所得到的溶液分成四份，然后注射到制备性HPLC中。将恰当的级份合并，真空浓缩，用1N NaHCO3溶液碱化至pH 9，然后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。真空除去溶剂，得到所期望的产物(R)-N-(1-(7-氨基-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)苯甲酰胺(10.4mg，0.019mmol，8.02％收率)，其为米色固体。LCMS(M+H)+＝542.21。1HNMR(500MHz，d6-DMSO)δppm 10.22(s，1H)，8.35(d，J＝7.7Hz，1H)，8.00(d，J＝8.25Hz，2H)，7.87(d，J＝7.15Hz，2H)，7.53(m，1H)，7.46(m，2H)，7.35(d，J＝8.80Hz，2H)，6.74(s，1H)，5.24(s，2H)，4.52(m，1H)，4.33(m，1H)，3.98m(m，1H)，3.52-3.40(m，8H)，2.96-2.87(m，2H)，1.92(m，1H)，1.82(m，1H)，1.68-1.57(m，2H)。
实施例28
(R)-N-(1-(7-氨基-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
将(4-(7-氨基-2-(甲基磺酰基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)苯基)(吗啉代)甲酮(80.0mg，0.192mmol)和(R)-N-(哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(93mg，0.383mmol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(0.5mL)中的混合物在160℃加热20小时。混合物用MeOH(2mL)稀释，分成两份，然后注射到制备性HPLC中。将恰当的级份合并，真空浓缩，用1N NaHCO3溶液碱化至pH 9，然后用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，并经MgSO4干燥。真空除去溶剂，得到所期望的产物即(R)-N-(1-(7-氨基-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(11.6mg，0.020mmol，10.42％收率)，其为米色固体。LCMS(M+H)+＝581.22。1HNMR(500MHz，d6-DMSO)δppm 11.6(s，1H)，10.3(s，1H)，8.35(d，J＝7.7Hz，1H)，7.97(d，J＝8.25Hz，2H)，7.60(d，J＝7.7Hz，1H)，7.44(d，J＝8.25Hz，1H)，7.36(d，J＝8.25Hz，2H)，7.19-7.16(m，2H)，7.03(m，1H)，6.82(br.s，1H)，5.40(br.s，2H)，4.52(m，1H)，4.36(m，1H)，4.03(m，1H)，3.60-3.30(m，8H)，3.00-2.90(m，2H)，1.99(m，1H)，1.85(m，1H)，1.68-1.60(m，2H)。
实施例29
(R)-N-(1-(7-乙酰胺基-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
将(R)-N-(1-(7-氨基-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(30mg，0.052mmol)、乙酸(4.65mg，0.078mmol)、BOP(41.1mg，0.093mmol)和4-甲基吗啉(0.031mL，0.279mmol)于DMF(1.5mL)中的混合物在60℃加热20小时。溶液用乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(2×20mL)和盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。真空除去溶剂，然后将残余物注射到制备性HPLC中。对恰当的级份进行真空浓缩，用1NNa2CO3溶液碱化。抽滤收集到所沉淀的产物即(R)-N-(1-(7-乙酰胺基-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(1.93mg，3.10μmol，6％收率)，其为浅黄色固体，然后经P2O5干燥。LCMS(M+H)+＝623.40。
实施例30
(R)-2-(3-苯甲酰氨基哌啶-1-基)-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-甲酰胺
A.2，4-二(甲基硫基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-甲酰胺
向2，4-二(甲基硫基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸(0.375g，1.463mmol)中加入经冰箱冷却的亚硫酰氯(10mL，137mmol)。将非均相的混合物在室温搅拌2小时。没有发生反应。由此，将混合物回流加热30分钟，然后真空除去挥发物。向固体残余物中加入氢氧化铵(25mL，193mmol)，并将所得到的非均相混合物在室温搅拌30分钟。抽滤收集到不溶性产物即2，4-二(甲基硫基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-甲酰胺(0.322g，1.261mmol，86％收率)，然后在真空下经Drierite干燥。
B.2-(甲基硫基)-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-甲酰胺
在室温历时5分钟向2，4-二(甲基硫基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-甲酰胺(0.320g，1.25mmol)于THF(20mL)中的溶液中加入叔丁醇钾溶液(4.37mL，4.37mmol)，接着加入(4-氨基苯基)(吗啉代)甲酮(0.272g，1.32mmol)于THF(60mL)中的溶液。将所得到的混合物在室温搅拌1小时，然后将其倒入冰-冷水(100mL)中。混合物用1N HCl调节至pH 9-10，然后用乙酸乙酯(3×80mL)萃取。合并的萃取物用盐水(80mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，并真空浓缩。残余物用甲醇(10mL)研磨，得到所期望的产物(291mg，56％收率)。
C.2-(甲基磺酰基)-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-甲酰胺
将2-(甲基硫基)-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-甲酰胺(185mg，0.447mmol)和mCPBA(341mg，1.521mmol)于THF(20mL)中的混合物在室温搅拌6小时。将其真空浓缩至体积为约5mL。残余物用乙酸乙酯(150mL)稀释，先后用5％Na2S2O3溶液(2×35mL)、1N Na2CO3溶液(2×35mL)和水(40mL)洗涤。在洗涤期间产物开始在有机相中沉淀。分离有机层，并且水层用乙酸乙酯(100mL)萃取。将合并的有机相真空浓缩至干。向残余物中加入水(5mL)，然后抽滤收集到不溶性产物即2-(甲基磺酰基)-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-甲酰胺(84mg，0.189mmol，42.1％收率)，然后在真空下经Drierite干燥。
D.(R)-2-(3-苯甲酰氨基哌啶-1-基)-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-甲酰胺
将2-(甲基磺酰基)-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-甲酰胺(40mg，0.090mmol)和(R)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(45.9mg，0.224mmol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(0.4mL)中的混合物在150℃加热16小时。一旦冷却至室温，混合物就用MeOH(2mL)稀释，分成两份，然后注射到制备性HPLC中。将恰当的级份合并，真空浓缩，用饱和Na2CO3溶液碱化至pH 9，然后用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。在萃取期间产物转移到有机层中，但其未完全溶解。将合并的有机相真空浓缩至体积为约5mL。向该残余物中加入水(1mL)。抽滤收集到不溶性产物即(R)-2-(3-苯甲酰氨基哌啶-1-基)-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-甲酰胺(15.7mg，0.028mmol，30.7％收率)，然后在真空下经P2O5干燥。LCMS(M+H)+＝570.33。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 10.8(s，1H)，8.40(d，J＝7.3Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.03(d，J＝8.6Hz，2H)，7.97(s，1H)，7.94(s，1H)，7.89(m，2H)，7.54(m，1H)，7.81(d，J＝7.8Hz，2H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，4.47(m，1H)，4.18(m，1H)，4.01(m，1H)，3.62-3.44(m，8H)，3.15-3.01(m，2H)，1.99(m，1H)，1.88(m，1H)，1.78-1.61(m，2H)。
实施例31
(R)-2-(3-(1H-吲哚-2-甲酰氨基)哌啶-1-基)-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-甲酰胺
该化合物以与合成实施例28相同的方式来合成。LCMS(M+H)+＝609.38。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δppm 11.6(s，1H)，10.8(s，1H)，8.42(d，J＝7.7Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.99(d，J＝8.3Hz，2H)，7.96(s，1H)，7.86(s，1H)，7.60(d，J＝7.7Hz，1H)，7.44-7.40(m，3H)，7.20-7.17(m，2H)，7.03(m，1H)，4.46(m，1H)，4.22(m，1H)，4.03(m，1H)，3.58-3.41(m，8H)，3.09(m，1H)，2.98(m，1H)，1.87(m，1H)，1.85(m，1H)，1.73-1.62(m，2H)。
实施例32
(R)-4-叔丁基-N-(1-(7-氰基-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)苯甲酰胺
A.2，4-二(甲基硫基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-甲腈
将7-溴-2，4-二(甲基硫基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪(0.5023g，1.725mmol)、锌(0.011g，0.172mmol)、DPPF(0.038g，0.069mmol)、Pd2dba3(0.032g，0.034mmol)和氰化锌(0.122g，1.035mmol)于DMA(4.31mL)中的溶液用氮气吹洗，密封，用微波在150℃处理15分钟，然后冷却至室温。重复该反应，然后将反应混合物合并，用EtOAc稀释，先后用10％LiCl水溶液(2×)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将其用CH2Cl2研磨，得到2，4-二(甲基硫基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-甲腈(351.6mg褐色固体，21.5％收率)。
B.2-(甲基硫基)-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-甲腈
在室温历时5分钟向(4-氨基苯基)(吗啉代)甲酮(0.545g，2.64mmol)于THF(45mL)中的溶液中加入叔丁醇钾溶液(5.28mL，5.28mmol)，接着加入2，4-二(甲基硫基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-甲腈(0.597g，2.52mmol)于THF(35mL)中的溶液。将所得到的混合物在室温搅拌1小时，然后将其倒入冰-冷水(150mL)中。混合物用1N HCl调节至pH 9-10，然后用乙酸乙酯(3×80mL)萃取。合并的萃取物用盐水(80mL)洗涤，然后经无水MgSO4干燥。借助ISCO色谱(80g硅胶，70-100％乙酸乙酯/庚烷)分离到所期望的产物即2-(甲基硫基)-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-甲腈(0.831g，2.101mmol，84％收率)，其为黄色固体。
C.2-(甲基磺酰基)-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-甲腈
将2-(甲基硫基)-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-甲腈(0.831g，2.101mmol)和mCPBA(1.177g，5.25mmol)于THF(50mL)中的混合物在室温搅拌3小时。将其真空浓缩至体积为约20mL。残余物用乙酸乙酯(150mL)稀释，先后用5％Na2S2O3溶液(2×50mL)、1N Na2CO3溶液(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。溶液经无水MgSO4干燥。真空除去溶剂，得到所期望的产物(1.08g)，其为白色固体。该产物为1∶1当量的乙酸乙酯溶剂化物。
D.(R)-4-叔丁基-N-(1-(7-氰基-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)苯甲酰胺
将2-(甲基磺酰基)-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-7-甲腈(82％纯度)(250mg，0.480mmol)和(R)-4-叔丁基-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺(335mg，1.287mmol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中的混合物在150℃加热16小时。混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，先后用水(3×25mL)和盐水(25mL)洗涤，然后经无水MgSO4干燥。经ISCO色谱(40g硅胶，固体负载，80-100％乙酸乙酯/庚烷)分离到所期望的产物(167mg)。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δppm 11.0(s，1H)，8.31(d，J＝7.7Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41(d，J＝8.3Hz，2H)，4.50(m，1H)，4.24(m，1H)，3.99(m，1H)，3.61-3.40(m，8H)，3.08-2.97(m，2H)，1.97(m，1H)，1.89(m，1H)，1.73-1.61(m，2H)，1.31(s，9H)。
实施例33
(R)-N-(1-(7-氰基-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
该化合物使用与制备实施例30相同的操作来制备。LCMS(M+H)+＝591.31。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δppm 11.6(s，1H)，11.0(s，1H)，8.39(d，J＝7.7Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.99(d，J＝8.3Hz，2H)，7.61(d，J＝7.7Hz，1H)，7.46-7.41(m，4H)，7.20-7.17(m，2H)，7.04(m，1H)，4.50(m，1H)，4.27(m，1H)，4.03(m，1H)，3.57-3.41(m，8H)，3.09-2.98(m，2H)，2.01(m，1H)，1.89(m，1H)，1.72-1.60(m，2H)，1.31(s，9H)。
实施例34
(R)-N-(1-(7-(氨基甲基)-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)-4-叔丁基苯甲酰胺
将(R)-4-叔丁基-N-(1-(7-氰基-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)苯甲酰胺(113mg，0.186mmol)溶于THF(1mL)中，然后用氨(浓度为7M的MeOH溶液)(10mL，70.0mmol)稀释。向该溶液中加入一小匙兰尼镍(Raney Ni)(50％水浆料)，然后在室温将混合物在H2(用H2气囊提供)下搅拌1.5小时。抽滤除去催化剂。滤液用乙酸乙酯(80mL)稀释，先后用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后经无水MgSO4干燥。产物经制备性HPLC来分离。将恰当的级份合并，真空浓缩，用1N NaHCO3溶液碱化，然后用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并的萃取物经MgSO4干燥。真空除去溶剂，得到所期望的产物即(R)-N-(1-(7-(氨基甲基)-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)-4-叔丁基苯甲酰胺(10.1mg，0.017mmol，8.88％收率)，其为白色固体。LCMS(M+H)+＝612.43。1HNMR(500MHz，d6-DMSO)δppm 11.7(s，1H)，8.26(d，J＝7.2Hz，1H)，8.02(d，J＝7.7Hz，2H)，7.80(d，J＝7.7Hz，2H)，7.46(d，J＝7.7Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，2H)，4.50(m，1H)，4.24(m，1H)，3.97(m，1H)，3.89(s，2H)，3.60-3.42(m，8H)，3.00-2.89(m，2H)，1.93(m，1H)，1.82(m，1H)，1.71-1.58(m，2H)，1.29(s，9H)。
实施例35
(R)-N-(1-(7-(氨基甲基)-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
该化合物以与制备实施例32相同的方式来制备。LCMS(M+H)+＝595.37。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δppm 11.6(s，1H)，8.36(d，J＝7.7Hz，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(d，J＝7.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.3Hz，2H)，7.43(d，J＝8.3Hz，1H)，7.39-7.37(m，4H)，7.19-7.16(m，2H)，7.03(m，1H)，4.50(m，1H)，4.24(m，1H)，4.02(m，1H)，3.90(s，2H)，3.58-3.40(m，8H)，3.01-2.90(m，2H)，1.99(m，1H)，1.86(m，1H)，1.69-1.60(m，2H)。
实施例36
(R)-N-(1-(4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)苯甲酰胺
该化合物以与合成(R)-4-叔丁基-N-(1-(4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)咪唑并[1，2-f][1，2，4]三嗪-2-基)哌啶-3-基)苯甲酰胺(实施例1)相同的方式来合成。其为米色固体。LCMS(M+H)+＝527.18。