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1、(10)申请公布号 CN 102670528 A (43)申请公布日 2012.09.19 CN 102670528 A *CN102670528A* (21)申请号 201210171158.6 (22)申请日 2012.05.29 A61K 9/19(2006.01) A61K 31/7076(2006.01) A61K 31/4439(2006.01) A61P 1/04(2006.01) A61K 31/198(2006.01) (71)申请人 海南卫康制药 （潜山） 有限公司 地址 246300 安徽省安庆市潜山县梅城镇彭 岭工业区 (72)发明人 汪六一 汪金灿 李祖红 (74)专。
2、利代理机构 安徽信拓律师事务所 34117 代理人 娄尔玉 (54) 发明名称 注射用泮托拉唑钠冻干粉组合物及其制备方 法 (57) 摘要 一种注射用泮托拉唑钠冻干粉组合物及其制 备方法， 涉及医药领域， 该组合物的主药为 ： 泮托 拉唑钠、 瓜氨酸、 、 L- 精氨酸和三磷酸腺苷， 制备 冻干粉组合物的具体步骤为 ： 将组分比为 0.1% 99.9% 的泮托拉唑钠、 99.9% 0.1% 的瓜氨酸、 99.9% 0.1% 的 L- 精氨酸、 99.9% 0.1% 的三 磷酸腺苷， 和主药 5 10 倍的甘露醇加到注射用 水中 ； 搅拌溶解后加入NaOH溶液调节pH值11.0 ； 加入活性炭搅。
3、拌 30 分钟 ； 滤除活性炭， 药液再经 0.45m 和 0.22m 微孔滤膜过滤 ； 罐装， 送入冷 冻干燥机中 ； 降温至-40， 保温2小时后， 缓慢升 温至-50升华干燥， 再升温至35后， 保温 3 小时 ； 冷冻干燥结束， 出箱。本发明的优点 ： 液 体加工方便， 简化了无菌作业过程 ； 提高了制剂 的稳定性 ； 无需经过热处理就能去除产品中的水 分 ； 增强了制剂的复水 （溶解） 性。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 5 页 1/1 页 2 1. 一种注射用泮托拉。
4、唑钠冻干粉组合物， 其特征在于， 该组合物的主药为 ： 质量百分 比 ,0.1% 99.9% 的泮托拉唑钠、 99.9% 0.1% 的瓜氨酸、 99.9% 0.1% 的 L- 精氨酸和 99.9% 0.1% 的三磷酸腺苷。 2. 一种以权利要求 1 所述组合物的主药制备注射用冻干粉针的方法， 其特征在于， 具 体操作步骤为 ： （1） 将组分比为 0.1% 99.9% 的泮托拉唑钠、 99.9% 0.1% 的瓜氨酸、 99.9% 0.1% 的 L- 精氨酸、 99.9% 0.1% 的三磷酸腺苷， 和主药 5 10 倍的甘露醇加到注射用水中 ； （2） 搅拌溶解后加入 NaOH 溶液调节 pH 。
5、值 11.0 ； （3） 加入总体积 0.1% 的活性炭搅拌 30 分钟 ； （4） 滤除活性炭， 药液再经 0.45m 和 0.22m 微孔滤膜过滤 ； （5） 罐装， 送入冷冻干燥机中 ； （6） 降温至 -40， 保温 2 小时后， 缓慢升温至 -5 0升华干燥， 再升温至 35后， 保温 3 小时 ； （7） 冷冻干燥结束， 出箱。 权 利 要 求 书 CN 102670528 A 2 1/5 页 3 注射用泮托拉唑钠冻干粉组合物及其制备方法 技术领域 ： 0001 本发明涉及医药领域， 尤其涉及一种注射用泮托拉唑钠冻干粉组合物及其制备方 法。 背景技术 ： 0002 胃溃疡是我国人群。
6、中常见病、 多发病之一。其发生主要与胃十二指肠黏膜的损害 因素和黏膜自身防御修复因素之间失平衡有关。幽门螺杆菌 (H. pylori) 感染、 非甾体抗 炎药 (NSAID， 如阿司匹林 )、 胃酸分泌异常是引起溃疡的常见病因。典型的溃疡疼痛具有长 期性、 周期性和节律性的特点。 0003 胃腔内， 胃酸和胃蛋白酶是胃液中重要的消化物质。 胃酸为强酸性物质， 具有较强 的侵蚀性 ； 胃蛋白酶具有水解蛋白质的作用， 可破坏胃壁上的蛋白质， 然而， 在这些侵蚀因 素的存在下， 胃肠道仍能抵抗而维持黏膜的完整性及自身的功能， 其主要是因为胃、 十二指 肠黏膜还具有一系列防御和修复机制。 我们将胃酸及。
7、胃蛋白酶的有害侵蚀性称之为损伤机 制， 而将胃肠道自身具有的防御和修复机制称之为保护机制。 目前认为， 正常人的胃十二指 肠黏膜的保护机制， 足以抵抗胃酸及胃蛋白酶的侵蚀。 但是， 当某些因素损害了保护机制中 的某个环节就可能发生胃酸及蛋白酶侵蚀自身黏膜而导致溃疡的形成。 当过度胃酸分泌远 远超过黏膜的防御和修复作用也可能导致溃疡发生。近年的研究已经表明， 幽门螺杆菌和 非甾体抗炎药是损害胃肠保护机制导致溃疡发病的最常见病因， 胃酸在溃疡形成中起关键 作用。 此外， 药物， 应激， 激素也可导致溃疡的产生， 各种心理因素及不良的饮食生活习惯可 诱发溃疡的出现。 发明内容 ： 0004 本发明的。
8、目的在于提供一种注射用泮托拉唑钠冻干粉组合物及其制备方法， 该组 合物在临床上能治疗胃溃疡， 修复溃疡伤口， 高效迅速的治疗消化道溃疡。 0005 本发明的具体技术方案为 ： 0006 一种注射用泮托拉唑钠冻干粉组合物， 其特征在于， 该组合物的主药为 ： 质量百分 比 ,0.1% 99.9% 的泮托拉唑钠、 99.9% 0.1% 的瓜氨酸、 99.9% 0.1% 的 L- 精氨酸和 99.9% 0.1% 的三磷酸腺苷。 0007 一种以上述组合物的主药制备注射用冻干粉针的方法， 其特征在于， 具体操作步 骤为 ： 0008 （1） 将组分比为 0.1% 99.9% 的泮托拉唑钠、 99.9%。
9、 0.1% 的瓜氨酸、 99.9% 0.1% 的 L- 精氨酸、 99.9% 0.1% 的三磷酸腺苷， 和主药 5 10 倍的甘露醇加到注射用水 中 ； 0009 （2） 搅拌溶解后加入 NaOH 溶液调节 pH 值 11.0 ； 0010 （3） 加入总体积 0.1% 的活性炭搅拌 30 分钟 ； 0011 （4） 滤除活性炭， 药液再经 0.45m 和 0.22m 微孔滤膜过滤 ； 说 明 书 CN 102670528 A 3 2/5 页 4 0012 （5） 罐装， 送入冷冻干燥机中 ； 0013 （6） 降温至 -40， 保温 2 小时后， 缓慢升温至 -5 0升华干燥， 再升温至 3。
10、5 后， 保温 3 小时 ； 0014 （7） 冷冻干燥结束， 出箱。 0015 泮托拉唑钠作用于壁细胞胃酸分泌终末步骤中的关键酶 H+-K+ATP 酶， 使其不可 逆失活， 抑酸作用更强且作用持久。泮托拉唑钠促进溃疡愈合的速度较快、 愈合率较高， 适 用于各种难治性溃疡或 NSAID 溃疡患者不能停用 NSAID 时的治疗， 还可与抗生素的协同作 用可用于根除幽门螺杆菌治疗， 因此是胃溃疡的首选用药。 0016 瓜氨酸是一种非蛋白质 - 氨基酸， 它具有肽键形成的能力， 但是不参与蛋白质 的合成。瓜氨酸在体内转化为人体必需氨基酸 L- 精氨酸。 0017 L-精氨酸 (L-Arginine，。
11、 L-Arg)为氨基酸类药， 参与鸟氨酸循环， 在肝精氨酸酶活 力下促进氨转化为无毒的尿素由尿中排出， 以降低血氨。主要用于血氨增高引起的肝昏迷 及各类肝昏迷忌用谷氨酸钠的病人。新的药理研究发现 :L-Arg 是一氧化氮 （NO） 的生理性 前提， 经 NO 合成酶 (NOS) 作用后生成 NO。NO 在体内具有多种生理活性作用 : 舒张血管， 抗血小板聚集， 抗血栓形成和抗血管平滑肌增生等。因而作为合成 NO 的底物， 提供外源性 的 L-Arg， 通过 L-Arg-NO 通路， 促进体内 NO 浓度增加， L- Arg 在临床中能起到加速溃疡伤 口复原的作用。 0018 三磷酸腺苷 (AT。
12、P) 是以次黄嘌呤核苷酸为底物， 经生物发酵的技术制得的高能化 合物， 三磷酸腺苷是体内组织细胞一切生命活动所需能量的直接来源， 被誉为细胞内能量 的 “分子货币” ， 储存和传递化学能， 蛋白质、 脂肪、 糖和核苷酸的合成都需它参与， 可促使机 体各种细胞的修复和再生， 增强细胞代谢活性， 对治疗各种疾病均有较强的针对性。 0019 单一的泮托拉唑钠制剂只能起到治疗的作用， 只能靠人体自身修复。单一的瓜氨 酸、 L- 精氨酸、 三磷酸腺苷却不能起到治疗的目的。所以将两者结合不仅治疗了胃溃疡， 还 能做到修复溃疡面积， 从而提高治疗效果。 0020 本发明用冻干工艺生产注射用泮托拉唑钠冻干粉组。
13、合物有以下优点 ： 1） 液体加工 方便， 简化了无菌作业过程 ； 2） 提高了制剂的稳定性 ； 3） 无需经过热处理就能去除产品中 的水分 ； 4） 增强了制剂的复水 （溶解） 性。 具体实施方式 ： 0021 为了使本发明实现的技术手段、 创作特征、 达成目的与功效易于明白了解， 下面结 合具体实施例， 进一步阐述本发明。 0022 实施例一、 注射用泮托拉唑钠组合物冻干粉针的制备， 以 1000 支计 0023 1. 处方 0024 说 明 书 CN 102670528 A 4 3/5 页 5 0025 2. 制备工艺 0026 将处方量的的泮托拉唑钠、 瓜氨酸和甘露醇加到注射用水中， 。
14、搅拌溶解后加入 NaOH溶液调节pH值11.0， 加入0.1%的活性炭搅拌30分钟， 滤除活性炭， 药液再经0.45m 和0.22m微孔滤膜过滤， 罐装， 送入冷冻干燥机中， 降温至-40， 保温2小时候， 缓慢升温 至 -5 0升华干燥， 再升温至 35后， 保温 3 小时， 冷冻干燥结束， 出箱。 0027 实施例二、 注射用泮托拉唑钠组合物冻干粉针的制备， 以 1000 支计 0028 1. 处方 0029 0030 2. 制备工艺 0031 将处方量的的泮托拉唑钠、 L- 精氨酸和甘露醇加到注射用水中， 搅拌溶解后加入 NaOH溶液调节pH值11.0， 加入0.1%的活性炭搅拌30分钟。
15、， 滤除活性炭， 药液再经0.45m 和0.22m微孔滤膜过滤， 罐装， 送入冷冻干燥机中， 降温至-40， 保温2小时候， 缓慢升温 至 -5 0升华干燥， 再升温至 35后， 保温 3 小时， 冷冻干燥结束， 出箱。 0032 实施例三、 注射用泮托拉唑钠三磷酸腺苷冻干粉针的制备， 以 1000 支计 0033 1. 处方 0034 说 明 书 CN 102670528 A 5 4/5 页 6 0035 2. 制备工艺 0036 将处方量的的泮托拉唑钠、 三磷酸腺苷和甘露醇加到注射用水中， 搅拌溶解后 加入 NaOH 溶液调节 pH 值 11.0， 加入 0.1% 的活性炭搅拌 30 分钟。
16、， 滤除活性炭， 药液再经 0.45m 和 0.22m 微孔滤膜过滤， 罐装， 送入冷冻干燥机中， 降温至 -40， 保温 2 小时候， 缓慢升温至 -5 0升华干燥， 再升温至 35后， 保温 3 小时， 冷冻干燥结束， 出箱。 0037 实验资料 0038 SD 大白鼠 50 只。试验前禁食 24h。在乙醚麻醉下打开腹腔， 将内径 5mm、 长 30mm 的玻璃管垂直放置于胃体部浆膜面上， 向管腔内加入冰醋酸 0.2ml， 0039 1.5min后用棉签蘸出冰醋酸， 缝合手术切口。 术后正常饮食， 第二天将动物随机分 为 5 组 : 对照组 1( 蒸馏水 )， 对照组 2( 注射用泮托拉唑。
17、钠 )， 治疗组 1( 实施例一 )、 治疗 组 2( 实施例二 )、 治疗组 3( 实施例三 ) ； 连续给药 15d。解剖取出胃， 并用甲醛固定， 沿胃 大弯剖开胃， 平展在玻璃板上， 测量溃疡横竖径 d1、 d2。用公式 S=(d1/2)(d2/2) 计 算溃疡面积 S(mm2) 作为溃疡指数， 并计算溃疡愈合率和溃疡抑制率。结果见下表 0040 说 明 书 CN 102670528 A 6 5/5 页 7 0041 通过实验资料表明， 实施例一、 二、 三均对溃疡有良好的治疗作用， 治疗组 1、 2、 3 的治愈率比单用泮托拉唑钠 （对照组 2） 高， 对胃溃疡有良好的治疗效果， 并且能修复溃疡面 积。 0042 以上显示和描述了本发明的基本原理、 主要特征以及本发明的优点。本行业的技 术人员应该了解， 本发明不受上述实施例的限制， 上述实施例和说明书中描述的只是说明 本发明的原理， 在不脱离本发明精神和范围的前提下， 本发明还会有各种变化和改进， 这些 变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。 本发明要求保护范围由所附的权利要求书及 其等效物界定。 说 明 书 CN 102670528 A 7 。