医用溶液， 其制备方法及用途 本申请是申请日为 2005 年 10 月 14 日， 申请号为 200580021378.8， 发明题目为 “医 用溶液， 其制备方法及用途” 的分案申请。
技术领域 本发明涉及医用溶液、 其生产方法及其应用。本发明特别涉及透析用医用溶液。
发明背景
透析是肾功能衰竭患者的指定治疗手段。 通过转移至体外流体或用体外流体取代 血浆液体而从血液中除去废物。使用相关透析流体的各种透析技术可能有差别， 根据患者 类型的不同使用它们。在患有长期肾机能不全的患者的情况下， 所用的透析技术通常为每 周几次 (2-3 次 ) 持续几小时 (3-5 小时 ) 的间歇疗法。使用称作血液透析的这项技术通过 经半透膜扩散而从血液中除去废物， 特别是尿素、 盐和其它小分子。 另一种透析形式为腹膜 透析。与血液通过体外透析装置 ( 人工肾 ) 中的透析流体的血液透析相反， 在腹膜透析的 情况下， 将透析流体导入患者腹腔 ( 腹膜 )， 其中腹膜起半透膜的作用。
在患有急性肾功能不全的患者的情况下， 持续几周的全天内连续治疗， 即持续肾 补偿疗法 (CRRT) 为指定的治疗手段。非血液透析的技术， 特别是血液过滤用于该治疗方 法。在血液过滤的情况下， 通过经高度可透性膜的对流从血液中除去废物。按照这种方式， 除去了大量上述废物并且也除去了大量分子。 此外， 在血液过滤的情况下， 从血流中除去每 小时 1-5 升的可变量的液体量。与血液透析相反， 在血液过滤的情况中， 要求替换流体必须 大量返回到患者体内。可选地， 可以使用透析与过滤的组合。这称作血液透析过滤。具体 类型的血液透析过滤为连续的静脉 - 静脉的血液透析过滤， 缩写为 CVVHDF。
在某些情况中， 在接受每周定期三次血液透析治疗和更频繁地在进行 CRRT 的患 者中可以出现低磷血症的情况。 在第一种情况中， 主要是因磷酸盐结合剂摄入过量、 非肠道 营养物中磷酸盐给予不充分和通过透析持续除去磷所致。在第二种情况中， 主要是开始就 从具有正常肾功能和由此的正常血清磷水平的患者中有效除去磷的结果。
主要通过口服和静脉内途经， 例如通过摄入富含磷的食物、 口服磷制剂或通过静 脉内给予钠 ( 或钾 ) 的磷酸盐来预防和治疗低磷血症。 然而， 通过口服和静脉内途经给予磷 必须以极大的谨慎方式进行， 因为不能确定总磷缺乏的精确等级， 难以决定需要对患者给 予的磷的确切量。 如果给予的磷过多， 那么就可能发生高磷血症， 对患者而言具有严重的后 果， 例如低钙血症、 转移性钙化和低血压， 而如果给予的磷过少， 那么就无法校正低磷血症。
含有钙离子和磷酸盐的溶液用于总非肠道营养物 (TPN)。将 TPN 溶液包装在多室 袋中， 在第一室内为脂类， 而氨基酸和磷酸盐， 以及除钙外的大部分电解质在第二室内， 并 且第三室中含有钙和葡萄糖。与本发明方法相比的主要差别在于最终备用溶液的 pH 远低 于根据本发明的溶液中的 pH。TPN 溶液通常具有 5.2-6 的 pH。
在 US 6,743,191 中， 披露了替代输注流体， 该输注流体中包括 0.2-1.0mM 磷酸二 氢盐离子， 优选 0.5-0.9mM， 和 1.6-2.6mM， 优选 1.9-2.4 钙离子。可以通过将盐溶于水便利 地制备该公开说明书中的替代输注流体， 其溶解量能够达到所需浓度， 该浓度属于本领域
技术人员的专业范围。在制备过程中， 需要维持无菌环境。
在 US 6,017,942 中， 披露了用于治疗患有慢性肾衰竭的患者的静脉内溶液， 该溶 液包括约 0-20mM 磷酸盐和约 0-10mM 钙等。将该溶液每天给予 1-3 次。
当将磷导入方法时出现的问题在于形成沉淀的各种磷酸钙， 并且如果流体接触最 终的加热灭菌， 那么沉淀的风险会进一步增加。磷酸钙的溶解度分别取决于钙和磷酸盐的 浓度并且进一步取决于存在的其它电解质、 温度和 pH。如果在 TPN 溶液中， 那么只要 pH 约 为 5.2-6， 就不会有沉淀的风险， 但在具有等于约 7-7.6 的生理 pH 的 pH 值的生理溶液中， 沉 淀的风险会提高。 因此， 不仅在灭菌和贮存过程中需要控制 pH， 而且在混合和备用的溶液中 也需要控制 pH。问题还在于这些流体中的许多应在长期贮存， 高达 2 年内保持稳定。
在上述提到的参考文献之一中， 通过使用于溶液的组合物作为粉末， 直到应用时 为止， 在给药前将其溶于流体而解决了这一问题。 然而， 尽管试图维持根据欧洲药典的无菌 性以避免患者感染的风险， 但是这并非是维持无菌性的最佳方式。 如果包装破裂， 例如通过 将溶液成分注入具有溶液的袋中而接触空气， 那么这种溶液就不再是灭菌溶液。而是无病 原菌溶液， 也不能照此将无病原菌溶液给患者输注。
最佳的方式是将溶液在包装中进行最终灭菌， 以便确保该溶液尽可能无菌并且在 混合成备用溶液过程中也保持在这种无菌环境中， 而无需打开袋使其中的内含物被污染。
发明概述
本发明的一个目的在于提供在贮存和使用过程中确保良好稳定性的不含沉淀并 且是无菌的医用溶液。
本发明涉及医用溶液。本发明的备用溶液包括浓度为 1.0-2.8mM 的磷酸盐， 该溶 液是无菌的并且具有 6.5-7.6 的 pH。 在本发明的一个实施方案中， 所述医用溶液在其为备用溶液状态时， 包含浓度为 1.2-2.6mM 的磷酸盐并且具有 6.5-7.6 的 pH。
在另一个实施方案中， 所述医用溶液在其为备用溶液状态时， 包含浓度约达 2.8mM 的磷酸盐并且具有 6.5-7.4 的 pH.
在另一个实施方案中， 所述医用溶液在其为备用溶液状态时， 包括浓度约达 1.3mM 的磷酸盐并且具有 6.5-7.6 的 pH。
在另一个实施方案中， 将所述的医用溶液在使用前至少分成两种单一溶液， 其中 第一种单一溶液包括至少一种选自乙酸盐、 乳酸盐、 柠檬酸盐、 丙酮酸盐、 碳酸盐和碳酸氢 盐的缓冲剂， 并且第二种单一溶液包括酸， 其中将所述的第一种和第二种单一溶液在最终 灭菌后并且直至使用时混合成备用溶液， 并且其中所述的备用溶液具有 6.5-7.6 的 pH。
在另一个实施方案中， 所述的第二种单一溶液具有低于 2.5 的 pH。
在另一个实施方案中， 所述的第一种单一溶液包括碳酸氢盐和碳酸盐， 其使用比 例使得第一种单一溶液中的二氧化碳 CO2 分压与大气中的二氧化碳 CO2 分压具有相同的数 量级， 并且所述的第二种单一溶液具有 1.0-1.5 的 pH， 所述的备用溶液具有 7.0-7.6 的 pH。
在一个额外的实施方案中， 所述的第一种单一溶液具有 10.1-10.5， 优选 10.3 的 pH。
在另一个实施方案中， 所述的第二种单一溶液具有 1.3 的 pH。在另一个实施方案 中， 所述的第二种单一溶液包括 HCl。
在另一个实施方案中， 所述的第一种单一溶液包括磷酸盐离子。
在另一个实施方案中， 所述的第二种单一溶液包括磷酸盐离子。在另一个实施方 案中， 所述的备用溶液进一步包括一种或多种电解质， 其中所述的一种或多种电解质包括 钠、 钙、 钾、 镁和 / 或氯化物离子中的一种或多种。在混合成备用溶液前将一种或多种电解 质调配入所述的第二种单一溶液中。在一个实施方案中， 在混合成备用溶液前将钠离子和 / 或氯化物离子调配入所述的第一种和所述的第二种单一溶液中。
在另一个实施方案中， 所述的第一种单一溶液包括碳酸氢盐和碳酸盐， 并且所述 的第二种单一溶液包括钙和 / 或镁。
在一个额外的实施方案中， 所述的第一种单一溶液包括乳酸盐和磷酸盐， 并且所 述的第二种单一溶液包括钙和 / 或镁。
在另一个实施方案中， 所述的第二种单一溶液进一步包括葡萄糖或葡萄糖类化合 物。
本发明进一步涉及用于生产方法的方法。 本发明的该方法包括在单独的室内提供 所述的单一溶液， 且此后对所述的单一溶液进行最终灭菌。
本发明进一步涉及包括本发明方法的多室袋。 本发明还涉及本发明方法的应用。
本发明的额外目的、 特征、 优点和优选实施方案可以结合所附专利权利要求从下 列详细描述中显而易见。
定义
术语 " 医用溶液 " 指用于血液透析、 血液透析过滤、 血液过滤和腹膜透析的透析溶 液、 用于肾重症监护中透析的溶液、 用于替代或输注的通常含有缓冲物质的溶液以及用于 营养目的溶液。
术语 " 单一溶液 " 用以指使用前保持与其它溶液分离的一种溶液。
术语 " 碳酸氢盐和碳酸盐 " 用以指碱性碳酸氢盐和碱性碳酸盐， 尤其是碳酸氢钠 和碳酸钠。
术语 " 备用溶液 " 用以指包括所需不同单一溶液并且为备用的溶液。
术语 " 多室袋 " 用以指分成一个以上室并且不同室内的内含物可以在使用前使其 彼此接触并且混合的袋。
术语 " 最终灭菌 " 用以指在最终包装中对产品灭菌。最终灭菌可以包括加热灭菌 和 / 或辐射灭菌， 但优选在至少 100℃， 优选至少 121℃的温度下的高压灭菌器中进行加热 灭菌。
术语 " 达使用时 " 用以指尽可能地接近与医用溶液用于其具体目的之前的时间。
术语 " 葡萄糖或葡萄糖类化合物 " 用以指葡萄糖 ； 葡萄糖聚合物， 诸如纤维素和淀 粉； 以及其它含有至少一个葡萄糖单位的分子， 即二糖类、 三糖类和多糖类 ( 葡聚糖 )。
附图简述
附图 1A-C 为表示最终备用溶液中的 pH 值与混合含有 1.3mM 磷酸盐溶液的溶液后 24 小时产生的颗粒量之间的相关性的示意图。
附图 2A-C 为表示最终备用溶液中的 pH 值与混合含有 2.6mM 磷酸盐溶液的溶液后 24 小时产生的颗粒量之间的相关性的示意图。
附图 3A-C 为表示磷酸盐浓度与混合具有 7.6pH 的溶液后 24 小时产生的颗粒量之 间的相关性的示意图。
发明详述
本发明的发明者已经发现在特定环境、 浓度、 pH 范围和包装过程中， 可以提供稳定 的含有磷酸盐的灭菌医用溶液， 并且它构成了本发明的基础。
寻找最有利的环境、 浓度、 pH 范围和包装的更重要情况之一在于在生产、 贮存和制 备备用溶液过程中形成颗粒。 颗粒的量必须保持在所涉及颗粒大小与颗粒的量的指定范围 之间。这在欧洲药典中有规定， 并且就 10μm 大小的颗粒而言， 极限为 25 个计数 /ml。极为 重要的是将颗粒形成保持最低， 否则就可能触发免疫系统， 从而可能导致启动炎症级联。 存 在颗粒的另一个问题在于阻塞透析治疗过程中使用的滤器的风险。
产生颗粒形成问题的主要成分为钙离子与碳酸盐和 / 或磷酸盐的组合。
认为首要紧迫解决的问题在于保持生产和贮存过程中钙离子与碳酸盐和磷酸盐 分离， 而该问题在制备备用溶液时仍然存在， 由此固体碳酸钙和磷酸钙的形成仍然可能在 混合过程中发生。
本发明者已经发现， 在备用溶液中的磷酸盐浓度约达 2.8mM 时， 如果将备用溶液 的 pH 值保持在至多 7.4， 优选至多 7.2， 则所形成的颗粒量在允许的极限内。
在备用溶液中磷酸盐的浓度约达 1.3mM 时， 如果将备用溶液的 pH 值保持在至多 7.6， 优选至多 7.4， 那么形成的颗粒在允许量内。
本发明者还发现， 可以将钙和磷酸盐在制备和贮存过程中共同保持在一起， 条件 是将这两种成分保持在低于 2.5， 优选低于 1.5， 且最优选低于或等于 1.3 的 pH 的室内。
在本发明的一个实施方案中， 在使用前将医用溶液分成至少两种单一溶液， 即第 一种单一溶液和第二种单一溶液， 其中将所述的第一种和第二种溶液在最终灭菌后和达使 用时混合成具有 6.5-7.6 的 pH 最终溶液。
所述的第一种溶液包括至少一种选自乙酸盐、 乳酸盐、 柠檬酸盐、 丙酮酸盐、 碳酸 盐和碳酸氢盐的缓冲剂， 并且所述的第二种单一溶液包括酸。
在本发明的另一个实施方案中， 所述的第一种单一溶液包括碳酸氢盐和碳酸盐， 其使用比例得第一种单一溶液中的二氧化碳 CO2 分压与大气中的二氧化碳 CO2 分压具有相 同的数量级。优选将碳酸氢盐和碳酸盐作为碳酸氢钠和碳酸钠混合， 并且在一个实施方案 中， 所述的第一种单一溶液具有 10.1-10.5 范围， 优选 10.3 的 pH。
通过调整第一种单一溶液中的二氧化碳 CO2 分压与大气中的二氧化碳 CO2 分压具 有相同的数量级， 第一种单一溶液的室内的二氧化碳保留在袋室内并且不会从袋材料中逸 出到空气中， 因为液体内的 CO2 分压与空气中的 CO2 分压保持平衡。
在该实施方案中， 将所述的第一种和第二种单一溶液混合成备用溶液后， 所述的 备用溶液具有 7.0-7.6 的 pH。 此外， 所述的备用溶液优选具有的碳酸氢盐浓度至少为 25mM， 优选至少 30mM， 且至多 45mM， 优选至多 40mM。
然而， 如上所述， 在另一个实施方案中， 可以用选自包括乙酸盐、 乳酸盐、 柠檬酸盐 和丙酮酸盐的缓冲剂中的一种或多种交换或补充所述第一种单一溶液中的碳酸氢盐 / 碳 酸盐的组合。在一个实施方案中， 所述的缓冲剂为浓度是 25-35mM 的碳酸氢盐， 可选地加入 0-15mM 乳酸盐， 其中指定浓度为在备用溶液中的浓度。在一个实施方案中， 所述的第二种单一溶液优选具有 1.0-1.5 范围的 pH， 最优选 1.3 的 pH。在本发明的一个实施方案中， 所述的第二种单一溶液包括 HCl。
在一个实施方案中， 所述的备用溶液进一步包括一种或多种电解质。所述的电解 质为钠、 钙、 钾、 镁和 / 或氯化物离子中的一种或多种。电解质在不同室内的安排依赖于不 同电解质与存在于所述单一溶液中的其它物质的共同特性， 即一些类型的反应在一种或多 种电解质与存在于具体单一溶液中的其它物质之间是否能够发生。 电解质通常包含在所述 的第二种单一溶液中。 例如， 优选在任意其它单一溶液中配有钙离子和镁离子， 但在所述的 第一种单一溶液包括碳酸氢盐 / 碳酸盐的组合时， 所述的第一种单一溶液仅包括碳酸氢盐 和 / 或磷酸盐。这一原因在于钙和镁与碳酸氢盐 / 碳酸盐、 碳酸氢盐和 / 和磷酸盐彼此可 以产生碳酸钙、 碳酸镁、 磷酸钙和磷酸镁沉淀。然而， 钙离子和镁离子在某些情况中可以与 碳酸氢盐共存， 诸如特定的 pH 范围等， 这一情况例如披露在 EP 0 437274 中， 将该文献引入 本文作为参考。此外， 在某些情况中钙和镁与磷酸盐也可以共存， 参见上述文献。
另一方面， 通常可以将钠离子和 / 或氯化物离子调配入所述的第一种和所述的第 二种单一溶液。
所述的医用溶液可以进一步包括葡萄糖或葡萄糖类化合物， 并且在一个实施方案 中， 将葡萄糖或葡萄糖类化合物调配入所述的第二种单一溶液。 在灭菌和贮存过程中， 应将 葡萄糖或葡萄糖类化合物保持在低 pH 值下， 以便确保将葡萄糖降解产物 (GDPs) 的形成保 持在最低水平。在一个实施方案中， 第二种单一溶液中的 pH 低于 2.5。 在按照上述生产医用溶液的方法中， 在单独的室内提供所述的单一溶液。此后将 所述的单一溶液进行最终灭菌。优选最终灭菌为加热灭菌和 / 或辐射灭菌 ( 另外参见欧洲 药典 1977 中有关不同灭菌技术的综述 )。在本发明方法的一个实施方案中， 最终灭菌为在 至少 100℃， 优选至少 121℃的温度下的加热灭菌。
灭菌时间可以根据灭菌温度、 容器类型和其中需要进行灭菌的内含物的不同而改 变。
辐射灭菌可以为离子化或非离子化灭菌。离子化灭菌的实例为 γ 辐射和 β- 辐 射。非离子化灭菌的实例为 UV 辐射。
本发明的医用溶液具有确保良好稳定性和联合生物利用度的优点。
可以在多室袋中的不同室内提供所述的单一溶液， 并且可以通过用脆性针使不同 室联合而提供混合， 所述的针可以破裂以便混合多室袋内不同室中的内含物。可以通过不 同室之间具有可撕裂密封层提供进一步混合， 可以撕裂所述可撕裂密封层以便混合不同室 内的内含物。
实施例 在下文中可以找到本发明溶液的不同实施例。
实施例 1
按照下表 1-5 制备下列配对的单一溶液。第一种单一溶液与第二种单一溶液之间 的体积关系为 1:20。
表 1（溶液 1）
* 氯化物离子作为 NaCl、 CaCl2、 MgCl2 和 HCl 添加。 表 2（溶液 2）
* 氯化物离子作为 NaCl、 CaCl2、 MgCl2 和 HCl 添加。 表 3（溶液 3）
* 氯化物离子作为 NaCl、 CaCl2、 MgCl2 和 HCl 添加。 表 4（溶液 4）
* 氯化物离子作为 NaCl、 CaCl2、 MgCl2 和 HCl 添加。 表 5（溶液 5）
* 氯化物离子作为 NaCl、 CaCl2、 MgCl2 和 HCl 添加。
在 121℃下的高压灭菌器中将这些溶液灭菌 40 分钟。在灭菌后， 混合每对中的第 一种和第二种溶液并且分别测定 2、 5 和 10μm 大小的颗粒的量。结果如下表 6 中所示。
借助于带有 Pharm， Spec.1,4 版软件的 HIAC 9703 型液体颗粒计数系统 ( 系列号 F08504) 进行颗粒计数。
正如从上述表 6 中的结果显而易见的， 本发明所得的备用溶液很好地在欧洲药典 中指定的极限下。
实施例 2
为了找到备用溶液的最佳 pH 范围以便保持颗粒形成为最低水平， 制备并且混合 下列表 7 中的单一溶液对。第一种单一溶液与第二种单一溶液之间的体积关系为 1:20。
表7
* 氯化物离子作为 NaCl、 CaCl2、 MgCl2 和 HCl 添加。将混合的溶液分成 2 部分， 并且向 1 部分中加入 1.3mM NaH2PO4 并且向另一部分 中加入 2.6mM NaH2PO4。将 2 种不同溶液倒入 50ml 玻璃瓶中并且在每组含有 2 种不同浓度 NaH2PO4 的瓶中将 pH 调节至 6.8、 7.0、 7.2、 7.4、 7.6、 7.8、 8.0 和 8.2。24 小时后测定颗粒的 量。
在附图 1A-1C 中， 对含有 1.3mM 磷酸盐的溶液观察到了来自该测定的结果。在附 图 2A-2B 中， 对含有 2.6mM 磷酸盐的溶液观察到了来自该测定的结果。
正如从附图中显而易见的， 具有 1.3mM 磷酸盐浓度的备用溶液的 pH 应低于或等于 7.6， 优选低于或等于 7.4。在具有 2.6mM 磷酸盐浓度的备用溶液的 pH 应低于或等于 7.4， 优选低于或等于 7.2。 通常首先观察到了极小尺寸的颗粒形成， 且然后它们聚集并且形成较 大颗粒。选择的分别为 7.4 和 7.6 的 pH 上限基于颗粒特性改变而非绝对值。在具有某些 例外的评价中包括的所有测定的颗粒大小集中在较大颗粒形成前的小颗粒上。
实施例 3
为了找到备用溶液的磷酸盐浓度的最佳上限以便保持颗粒形成最小化， 制备下列 表 8 中的单一溶液对。第一种单一溶液与第二种单一溶液之间的体积关系为 1:20。
表8
* 氯化物离子作为 NaCl、 CaCl2、 MgCl2 和 HCl 添加。混合第一种和第二种单一溶液并且分成 5 个不同部分， 并且按照下列浓度加入磷 酸盐 ： 2.6、 2.8、 3.0、 3.5 和 4.0。将 pH 调节至 7.6 并且在混合后 0 小时和 24 小时测定颗粒 的量。
结果如附图 3A-C 中所示， 从附图中可以得出结论 ： 溶液在磷酸盐浓度低于或等于 2.8mM 磷酸盐和 pH7.6 的 24 小时过程中保持稳定。
因此， 通过使具有 6.5-7.6pH 的最终备用溶液的磷酸盐浓度为 1.0-2.8， 可以提供 含有稳定磷酸盐的医用溶液。
实施例 4
按照表 9-11 制备下列单一溶液对并且它们构成本发明的不同实施方案。在这些 溶液对中第一种单一溶液与第二种单一溶液之间的体积关系为 20:1。 因此， 此时， 第二种单 一溶液具有小体积且第一种单一溶液具有较大体积。
表9
1) 将钠作为 NaCl、 NaHCO3 和 Na2HPO4 加入。
2) 将氯化物作为 NaCl、 KCl、 CaCl2、 MgCl2 和 HCl 加入。
3) 将磷酸盐作为 Na2HPO4 加入， 但在混合两种单一溶液后， 它主要作为 HPO42- 存在。 然而， H2PO4- 和 PO33- 也因这些离子之间平衡而存在。每种离子的浓度依赖于 pH。
4) 碳酸氢盐的量过量， 因为某些碳酸氢盐在混合过程中转化成 CO2 且由此脱离该 溶液。
表 10
1) 将钠作为 NaCl、 NaHCO3、 Na2HPO4 和乳酸钠加入。 2) 将氯化物作为 NaCl、 CaCl2、 MgCl2 和 HCl 加入。3) 将磷酸盐作为 Na2HPO4 加入， 但在混合两种单一溶液后， 它主要作为 HPO42- 存在。 然而， H2PO4- 和 PO33- 也因这些离子之间平衡而存在。每种离子的浓度依赖于 pH。
4) 碳酸氢盐的量超剂量， 因为某些碳酸氢盐在混合过程中转化成 CO2 且由此脱离 该溶液。
表 11
1) 将钠作为 NaCl、 Na2HPO4 和乳酸钠加入。
2) 将氯化物作为 NaCl、 CaCl2、 MgCl2 和 HCl 加入。
3) 将磷酸盐作为 Na2HPO4 加入， 但在混合两种单一溶液后， 它主要作为 HPO42- 存在。 然而， H2PO4- 和 PO33- 也因这些离子之间平衡而存在。每种离子的浓度依赖于 pH。
实施例 5
按照表 12 制备下列单一溶液对并且它构成本发明的实施方案。在该对中第一种
单一溶液与第二种单一溶液之间的体积关系为 1:20。
表 12
1) 将钠作为 NaCl、 NaHCO3、 Na2CO3 和 Na2HPO4 加入。
2) 将氯化物作为 NaCl、 KCl、 CaCl2、 MgCl2 和 HCl 加入。
3) 将磷酸盐作为 Na2HPO4 加入， 但在混合两种单一溶液后， 它主要作为 HPO42- 存在。 然而， H2PO4- 和 PO33- 也因这些离子之间平衡而存在。每种离子的浓度依赖于 pH。
应理解对本文所述的目前优选的实施方案的各种改变和变型对本领域技术人员 而言显而易见。 可以在不脱离本发明实质和范围的情况下进行这类改变和变型并且不会减 少其附带的优点。因此， 认为这类改变和变型包括在待批权利要求中。