贝那普利的制备方法 【技术领域】
本发明涉及(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的三氟甲烷磺酸酯的改进的制备方法，见分子式I，下称三氟甲磺酸酯(triflate)；
分子式I
并涉及该化合物作为中间体在制备血管紧张素转化酶(ACE，AngiotensinConverting Enzyme)抑制剂贝那普利(benazepril)中的应用。
【发明背景】
化学上，贝那普利是分子式II的(3S)-1-(羧基甲基-[[(1S)-1-乙氧羰基]-3-苯基丙基]氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮((3S)-1-(carboxymethyl-[[(1S)-1-(ethoxycarbony)-3-phenylpropyl]amino]-2，3，4，5-tetrahydro-1H-[1]benzazepin-2-one)。
分子式II
贝那普利是人们熟知的长效ACE抑制剂，主要用于治疗高血压，首次报道见于美国专利4410520。
贝那普利及其它ACE抑制剂可以通过使适当的(R)-2-羟基-4-苯基丁酸的酯与适当的胺在本领域技术人员熟知的标准条件下进行反应来制备。例如，Urbach和Henning于1984年在Tetrahedron Lett，25，第1143页所揭示的合成方法，采用(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的三氟甲烷磺酸酯。
在加拿大专利1292236和1267903中揭示了一种制备分子式I的三氟甲磺酸酯的方法。该方法包括在二氯甲烷之类的惰性溶剂中在吡啶之类的碱存在下使α羟基羧酸衍生物与三氟甲烷磺化剂反应，得到分子式I的三氟甲磺酸酯产率为84.3％。通过上述方法制得的三氟甲磺酸酯在实验室里用于合成贝那普利时不能给出盐酸贝那普利的所期望的产率。实际上获得地盐酸贝那普利总的得率46％，低得在商业规模上无法接受。得率低可归因于当三氟甲烷磺酸酐与吡啶结合时吡啶盐的形成。
为了克服在三氟甲磺酸盐的形成过程中形成吡啶盐的问题，吡啶被空间位阻的碱，诸如2，6-二叔-丁基-4-甲基吡啶和2，4，6-三取代嘧啶(例如，Peter J.Stang等Synthesis，1980年，第283页；A-Garcia Martinez等，同上，1990年，第881页)取而代之。使用这些碱在商业规模上是不现实的，因为涉及的成本太高。
在美国专利4785089中，强调了在用于合成贝哪普利之类的ACE抑制剂时，(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的对-硝基或卤代芳香磺酸酯要比(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的三氟甲烷磺酸酯效果好。该方法涉及用(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的对-硝基或卤代磺酸酯进行苯并内酰胺的烷基化，反应温度75-80℃，反应时间约9小时，结果得到总的盐酸贝那普利的得率为83.5％。然而，该方法仍然不能完全令人满意，因其总得率低，在商业规模上是有缺陷的。
因此，期望解决现有技术中的问题，提供有效制备、分离分子式I所表示的三氟甲磺酸酯的方法，该方法通过提高盐酸贝那普利的得率、减少反应时间来改善经济效益。该方法在商业规模上容易控制、去除过量的吡啶盐、嘧啶盐都不费力。
发明概述
本发明的目的在于提供一种制备分子式I所示的(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的三氟甲烷磺酸酯的方法，该方法包括使分子式III的(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯
分子式III
与分子式IV的三氟甲烷磺酸酐
F3C-SO2-O-SO2-CF3
分子式IV
在碱存在下于惰性溶剂中进行反应，并将其通过柱来纯化。
用来俘获在反应过程中所形成的酸的碱可选自无机碱或有机碱。无机碱选自碳酸钾、碳酸纳、碳酸氢纳，有机碱选自三乙胺或吡啶。最优选的是吡啶。
术语“惰性溶剂”包括不与三氟甲烷磺化剂及三氟甲烷磺化酸衍生物反应的溶剂。所用溶剂包括氯代烃类，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳以及芳香烃如甲苯、苯或己烷。最优选的是而氯甲烷。
反应在-80℃到80℃的温度范围内进行，优选在-80℃到室温进行。
在另一方面，根据本发明的方法制备的分子式I所示的三氟酯在溶剂和酸受体的存在下与3-氨基苯丙内酰胺缩合，即结构式V的1-叔-丁氧基羰基甲基-3-S-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-(1)-苯丙吖庚因-2-酮，
分子式V
所述溶剂例如为氯代低级烷烃，诸如氯仿或二氯甲烷，所述酸受体例如为无机碱，诸如碱金属的碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化物或有机季铵盐，如四丁基铵盐，或有机叔碱，诸如三乙胺、N-乙基哌啶、N-甲基吗啉、吡啶或喹啉等，在0到50℃左右的温度进行约2到5个小时，随后进行适当的后处理，得到盐酸贝那普利。结构式V表示的起始化合物1-叔-丁氧基羰基甲基-3-S-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-(1)-苯并吖庚因-2-酮是已知的，可以依照欧洲专利申请72352所揭示的方法来制备。
发明详细说明
下面将通过例子来对本发明的优选实施方式进行描述，以阐述本发明的方法。然而，这并非是对本发明的范围进行任何意义上的限制。
实施例1
制备盐酸(3S)-1-(羧基甲基-[[(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯丙基]氨基]2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮
5.67克(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯(99％ee)，2.79克吡啶加入二氯甲烷中并冷却到-20℃。在15到20分钟的时间内加入溶于二氯甲烷的10克三氟甲烷磺酸酐。然后，在-20℃--25℃将反应混合物搅拌30分钟，并通过TLC进行监控。在反应完成后，混合物直接通过硅胶柱(25克，60-125目，柱径1英寸)，用二氯甲烷做洗脱液。将流份合并，除去溶剂，得到油状(R)-2-(三氟甲烷磺酰氧基)-4-苯基丁酸乙酯(即三氟甲磺酸酯)。在30到35℃，将油状物溶解在15ml二氯甲烷中，滴加到5.67克1-叔-丁氧基羰基甲基-3-S-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-(1)-苯丙吖庚因-2-酮和2.46克N-甲基吗啉溶解于5ml二氯甲烷所形成的混合物中。反应混合物进一步搅拌2小时左右。通过HPLC来监控反应的完成。加入40ml水和60ml二氯甲烷使反应结束。用10％的碳酸钠水溶液将pH值调整到8.5。将有机部分分离并用水洗涤两次。用无水硫酸钠进行干燥，蒸馏除去溶剂，得到油状的(3S)-1-(羧基甲基-[[(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯丙基]氨基]2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮。
将该油状物溶解于50ml乙酸乙酯并在8到10℃下通入干燥HCl气体数小时，得到盐酸贝那普利，是精细晶体浆料。在真空下蒸馏除去乙酸乙酯同时去除过量的氯化氢。剩余物用45ml丙酮稀释，并在5到8℃搅拌1小时。将产物过滤，在45到50℃的真空下干燥至恒重，得到8.27克几乎呈白色的产物，其非对映异构体比例SS∶SR＝99.36∶0.18，得率91.9％。
实施例2
制备盐酸(3S)-1-(羧基甲基-[[(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯丙基]氨基]-2，3，4，5-四氢-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮
(R)-2-(三氟甲烷磺酰氧基)-4-苯基丁酸乙酯(即三氟甲磺酸酯)用实施例1所述方法制备，得到油状物。油状物溶解在15ml二氯甲烷中，在室温滴加5.67克1-叔-丁氧基羰基甲基-3-S-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-(1)-苯并吖庚因-2-酮和2.46克N-甲基吗啉溶解于二氯甲烷所形成的溶液。反应混合物搅拌1小时进行与实施例1类似的后处理得到盐酸贝那普利，8.20克，几乎白色的粉末，其非对映异构体比例SS∶SR＝99.35∶0.15，得率91.8％。
尽管本发明是通过具体实施方式来描述的，某些技术方案的变化和等效技术方案对本领域的技术人员而言是显而易见的，也一并包括在本发明的范围之内。