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1、(10)申请公布号 CN 103006653 A (43)申请公布日 2013.04.03 CN 103006653 A *CN103006653A* (21)申请号 201110297946.5 (22)申请日 2011.09.27 A61K 31/4439(2006.01) A61K 31/427(2006.01) A61K 31/426(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 37/02(2006.01) (71)申请人 华东理工大学 地址 200237 上海市徐汇区梅陇路 130 号 (72)发明人 李洪林 刁妍妍 黄。
2、瑾 赵振江 崔坤强 卢伟强 许鸣豪 韩乐 徐玉芳 (74)专利代理机构 上海专利商标事务所有限公 司 31100 代理人 韦东 (54) 发明名称 2,4- 二取代噻唑类衍生物作为 DHODH 抑制剂 的应用 (57) 摘要 本 发 明 涉 及 2, 4- 二 取 代 噻 唑 类 化 合 物 的药物化学及药物治疗学用途。具体而言, 本发明涉及下 式 I 化 合 物 及 其 药 物组 合 物 在制备 DHODH 相关的疾病用药物中的用途。 (51)Int.Cl. 权利要求书 5 页 说明书 15 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 5 页 说明书 15 页。
3、 1/5 页 2 1. 下列通式 I 所示的 2, 4- 二取代噻唑类化合物, 其对映异构体、 非对映异构体、 外消 旋体、 顺反异构体及其组合、 其药学上可接受的盐、 前药或溶剂化合物在制备治疗或预防 DHODH 介导的疾病用的药物中的用途 : 其中, A 为芳香基、 5 或 6 元芳杂环或 3-8 元环烷烃 ; R0为 NHCOR3或 N CR4R5; 各 R1独立选自 : 氢、 C1-C3烷基、 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 羟基 C1-C3烷基、 C1-C4烷氧基、 C1-C4不饱和烃氧基、 羧基、 酯基、 卤代 C1-C3烷基、 卤代 C1-C3烷氧基、 磺酰基、 巯基 ; n 为。
4、 0-5 的整数 ; R2为氢、 C1-C3烷基、 卤素、 羟基、 氨基、 C1-C4烷氧基 ; R3选自 : 氢, C1-C6的直链或支链的、 饱和或不饱和烃基, C3-C7的饱和或不饱和环烷烃 基, 卤素, 羟基 C1-C3烷基, C1-C4烷氧基, 任选取代的 3-7 元杂环基和任选取代的芳香基, 其 中, 所述 C1-C6的直链或支链的、 饱和或不饱和烃基任选含有一个或多个选自卤素、 氰基、 硝 基、 氨基、 羟基、 羟基 C1-C3烷基、 卤代 C1-C3烷基、 卤代 C1-C3烷氧基、 羧基、 C1-C4烷氧基、 巯基 和 C1-C4酰基中的取代基, 并且链中可含有一个或多个选自 。
5、O 和 S 的杂原子 ; R4和 R5相同或不同, 各独立地选自 : 氢、 C1-C3烷基、 卤素、 C3-C7的饱和或不饱和环烷烃 基、 任选取代的3-7元杂环基和任选取代的芳香基, 或者R3和R4与它们所连接的碳形成环, 该环可被选自卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟基C1-C3烷基、 卤代C1-C3烷基、 卤代C1-C3烷氧 基、 羧基、 C1-C4烷氧基、 巯基和 C1-C4酰基中的一种或多种取代基取代并且其可包含一个或 多个杂原子。 2.如权利要求1所示的2, 4-二取代噻唑类化合物, 其对映异构体、 非对映异构体、 外消 旋体、 顺反异构体及其组合、 其药学上可接受的盐、 。
6、前药或溶剂化合物在制备抑制 DHODH 活 性用的药物中的用途。 3. 如权利要求 1 所述的用途, 其特征在于, 所述疾病选自炎症反应、 癌症和由于同种或 异种器官移植引起的宿主排斥反应。 4. 如权利要求 3 所述的用途, 其特征在于, 所述疾病选自类风湿性关节炎、 结肠炎、 红 斑狼疮、 继发性和原发性肾小球疾病、 抗器官移植物排异反应和黑色素瘤。 5. 如权利要求 1 或 2 所述的用途, 其特征在于, 所述化合物为下式 II 化合物 : 权 利 要 求 书 CN 103006653 A 2 2/5 页 3 其中, R6选自 C1-C3烷基、 C3-C7的饱和或不饱和环烷烃基、 任选取。
7、代的 3-7 元杂环基、 任选取 代的芳香基 ; R7-R11相同或不同, 各独立选自 : 氢、 C1-C6的直链或支链的饱和或不饱和烃基、 C3-C7的 饱和或不饱和环烷烃基、 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 羟基 C1-C3烷基、 羧基、 酯基、 卤代 C1-C3烷 基、 卤代 C1-C3烷氧基、 磺酰基、 巯基、 C1-C4烷氧基、 C1-C4不饱和烃氧基、 C1-C6羧基烷氧基、 C1-C6酯基烷氧基、 C1-C6羧基烷基、 C1-C6酯基烷基、 3-7 元环烃基或杂环基、 苄基、 苄氧基、 芳 香基或 5-7 元芳香杂环。 6. 如权利要求 1 或 2 所述的用途, 其特征在于, 所。
8、述化合物为下式 III 化合物 : R12和 R13相同或不同, 各独立选自 : 氢、 卤素、 C1-C3烷基、 C3-C7的饱和或不饱和环烷烃 基、 任选取代的3-7元杂环基、 任选取代的芳香基, 或者R12和R13与它们所连接的碳形成环, 该环可被选自卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟基C1-C3烷基、 卤代C1-C3烷基、 卤代C1-C3烷氧 基、 羧基、 C1-C4烷氧基、 巯基和 C1-C4酰基中的一种或多种取代基取代并且其可包含一个或 多个杂原子 ; R14-R18相同或不同, 各独立选自 : 氢、 C1-C6的直链或支链的饱和或不饱和烃基、 C3-C7的 饱和或不饱和环烷。
9、烃基、 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 羟基 C1-C3烷基、 羧基、 酯基、 卤代 C1-C3烷 基、 卤代 C1-C3烷氧基、 磺酰基、 巯基、 C1-C4烷氧基、 C1-C4不饱和烃氧基、 C1-C6羧基烷氧基、 C1-C6酯基烷氧基、 C1-C6羧基烷基、 C1-C6酯基烷基、 3-7 元环烃基或 3-7 元环杂环基、 苄基、 苄氧基、 和芳香基。 7. 如权利要求 6 所述的用途, 其特征在于, 通式 III 中, R12和 R13之一选自 H 和 C1-C3烷 基, 另一选自任选被 1-3 个选自 C1-C4酰基、 硝基、 羟基、 氨基、 卤素和 C1-C4烷氧基取代的苯 基、 呋。
10、喃基、 吡啶基和2, 3-二氢-1H-茚酮 ; R14、 R15和R16各自独立选自H、 卤素、 羟基和C1-C3 烷基 ; R17和 R18为 H。 8. 如权利要求 5 所述的用途, 其特征在于, 通式 II 中, R6选自 H、 萘基、 呋喃基和苯基 ; R9选自卤素和 C1-C3烷基 ; R7、 R8、 R10和 R11为 H。 权 利 要 求 书 CN 103006653 A 3 3/5 页 4 9. 如权利要求 1 或 2 所述的用途, 其特征在于, 所述化合物选自 : 权 利 要 求 书 CN 103006653 A 4 4/5 页 5 10.一种药物组合物, 其特征在于, 所述。
11、药物组合物含有以下通式I所示的2, 4-二取代 噻唑类化合物, 其对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体、 顺反异构体及其组合、 其药学上可 接受的盐、 前药或溶剂化合物, 和药学上可接受的载体或赋形剂 : 其中, A 为苯环、 5 或 6 元芳杂环、 3-8 元环烷烃 ; R0为 NHCOR3或 N CR4R5; 各 R1独立选自 : 氢、 C1-C3烷基、 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 羟基 C1-C3烷基、 C1-C4烷氧基、 C1-C4不饱和烃氧基、 羧基、 酯基、 卤代 C1-C3烷基、 卤代 C1-C3烷氧基、 磺酰基、 巯基 ; n 为 0-5 的整数 ; R2为氢、 C1-C。
12、3烷基、 卤素、 羟基、 氨基、 C1-C4烷氧基 ; R3选自 : 氢, C1-C6的直链或支链的、 饱和或不饱和烃基, C3-C7的饱和或不饱和环烷烃 基, 卤素, 羟基 C1-C3烷基, C1-C4烷氧基, 任选取代的 3-7 元杂环基和任选取代的芳香基, 其 权 利 要 求 书 CN 103006653 A 5 5/5 页 6 中, 所述 C1-C6的直链或支链的、 饱和或不饱和烃基任选含有一个或多个选自卤素、 氰基、 硝 基、 氨基、 羟基、 羟基 C1-C3烷基、 卤代 C1-C3烷基、 卤代 C1-C3烷氧基、 羧基、 C1-C4烷氧基、 巯基 和 C1-C4酰基中的取代基, 并。
13、且链中可含有一个或多个选自 O 和 S 的杂原子 ; R4和 R5相同或不同, 各独立地选自 : 氢、 C1-C3烷基、 卤素、 C3-C7的饱和或不饱和环烷烃 基、 任选取代的3-7元杂环基和任选取代的芳香基, 或者R3和R4与它们所连接的碳形成环, 该环可被选自卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟基C1-C3烷基、 卤代C1-C3烷基、 卤代C1-C3烷氧 基、 羧基、 C1-C4烷氧基、 巯基和 C1-C4酰基中的一种或多种取代基取代并且其可包含一个或 多个杂原子。 权 利 要 求 书 CN 103006653 A 6 1/15 页 7 2,4- 二取代噻唑类衍生物作为 DHODH。
14、 抑制剂的应用 技术领域 0001 本发明涉及到 2, 4- 二取代噻唑类化合物在药物化学和药物治疗学领域中的应 用。具体地说, 即 2, 4- 二取代噻唑类化合物作为二氢乳清酸脱氢酶 (DHODH) 抑制剂, 在治 疗 DHODH 介导的疾病 ( 如肿瘤、 炎症反应 ) 中的应用。 背景技术 0002 二氢乳清酸脱氢酶 (Dihydroorotate dehydrogenase, DHODH) 是催化二氢乳清酸 脱氢作用使其转化为乳清酸的一种酶, 该过程属于嘧啶从头合成途径的第四步反应, 因而 DHODH是核酸嘧啶合成的关键酶。 抑制DHODH, 可以阻断新生嘧啶的合成, 致使DNA和RNA。
15、合 成障碍。 对于大部分生物来说, 嘧啶碱基可以通过从头合成途径和补救途径得到, 但是快速 分化的人类细胞, 例如激活的 T- 淋巴细胞、 B- 淋巴细胞以及肿瘤细胞, 需要依赖于嘧啶的 从头合成途径来满足其生长需求。这使得 DHODH 抑制剂可以作为抗细胞增殖剂用于肿瘤以 及某些免疫抑制反应的治疗。由于 DHODH 对 DNA 和 RNA 合成的普遍作用机制, 也使得它的 抑制对下游许多其它的信号通路产生影响。 研究(Proceedings of the National Academy of Sciences 2010, 107(29), 12828) 表明, 线粒体内 DHODH 的抑制。
16、会引起 p53 应激反应, 可 用于治疗组织损伤。 另有文献(Annals of the Rheumatic Diseases 2006, 65(6), 728-735) 报导, DHODH的抑制可以阻止TNF诱导的转录因子NF-B磷酸化, 抑制AP-1和c-jun N-末 端蛋白激酶的激活, 最终抑制 TNF 诱导的细胞凋亡反应。 0003 人类二氢乳清酸脱氢酶位于线粒体内膜上, 其催化过程需要其它辅因子的参与。 从结构上讲, DHODH 主要分为两部分, 即 N- 末端的 - 螺旋结构区域和 C- 末端的 / 桶 状结构。 DHODH通过N-末端的独特结构附着在线粒体内膜上, 而C-末端区。
17、域则是催化作用 的主要位点。在 DHODH 上同时具有底物和辅因子黄素单核苷酸 (Flavin mononucleotide, FMN)以及辅酶Q(Coenzyme, CoQ) 的结合位点。 其催化过程主要通过两步反应完成 : 首先二 氢乳清酸被还原为乳清酸, 同时 FMN 接受该过程脱下的氢原子氧化为 FMNH2; 之后在 CoQ 的 作用下, FMNH2发生脱氢作用重新还原为 FMN。 0004 理论上讲, 任何可以与底物或辅因子竞争性结合的化合物都可以阻断 DHODH 的作 用, 从而阻断 DNA 或 RNA 的合成。以二氢乳清酸类似物作为 DHODH 抑制剂的研究早期曾有 过报导 (B。
18、iochemical pharmacology 1988, 37(20), 3807-3816), 该类抑制剂竞争结合在 C-末端的氧化还原位点。 现在对DHODH抑制剂的研究主要是针对CoQ结合位点进行的, 其中 Brequinar和Leflunomide已经应用于临床。 Brequinar用于抗肿瘤和器官移植引起的宿主 免疫反应, 但 Brequinar 治疗窗窄, 且联合顺铂或环孢菌素 A 口服给药时, 容易引起血小板 减少、 黏膜炎的副作用, 限制了其在临床中的广泛应用。Leflunomide 于 1998 年上市, 对多 种自身免疫疾病、 器官移植引起的急慢性反应和异种排斥反应均有很。
19、强的抑制作用, 临床 上已用于治疗红斑狼疮、 类风湿性关节炎, 并可用于防治移植排异反应。最新研究 (Nature 2011, 471(7339), 518-522) 表明, Leflunomide 作为强效 DHODH 抑制剂, 单独使用或与其它 药物联用均可以对体外和实验鼠的黑色素细胞瘤细胞产生抑制作用。由于 Leflunomide 说 明 书 CN 103006653 A 7 2/15 页 8 的长期使用也会产生如肝酶异常、 高血压或皮疹等副作用, 因此, 寻找毒副作用小的高效 DHODH 抑制剂仍然是免疫相关疾病和肿瘤治疗中的研究热点。 0005 其它可使用 DHODH 抑制剂进行治疗。
20、的疾病及相关文献还可参见, 包括类风 湿 性 关 节 炎 (Herrmann, M.L.、 Schleyerbach, R. 和 Kirschbaum, B.J., Leflunomide : an immunomodulatory drug for the treatment of rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases.Immunopharmacology 2000, 47(2-3), 273-289)、结 肠 炎 (Fitzpatrick, L.R.、 Deml, L.、 Hofmann, C. ; 、 Small, J.S.。
21、、 Groeppel, M.、 Hamm, S.、 Lemstra, S.、 Leban, J. 和 Ammendola, A., 4SC-101, a novel immunosuppressive drug, inhibits IL-17and attenuates colitis in two murine models of inflammatory bowel disease.Inflammatory bowel diseases 2010, 16(10), 1763-1777)、系 统 性 红 斑狼疮 (Kulkarni, O.P.、 Sayyed, S.G.、 Kantner, 。
22、C.、 Ryu, M.、 Schnurr, M.、 Sardy, M.、 Leban, J.、 Jankowsky, R.、 Ammendola, A. 和 Doblhofer, R., 4S C-101, A Novel Small Molecule Dihydroorotate Dehydrogenase Inhibitor, Suppresses Systemic Lupus Erythematosus in MRL-(Fas)lpr Mice.Am.J.Pathol.2010, 176(6), 2840-2847)、 银屑病 关节炎 (Kaltwasser, J.P.、 Nash, P。
23、.、 Gladman, D.、 Rosen, C.F.、 Behrens, F.、 Jones, P.、 Wollenhaupt, J.、 Falk, F.G. 和 Mease, P., Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis : A multinational, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial.Arthritis&Rheumatism 2004, 50(6), 1939。
24、-1950)、 银屑病 (White, R.M.、 Cech, J.、 Ratanasirintrawoot, S.、 Lin, C.Y.、 Rahl, P.B.、 Burke, C.J.、 Langdon, E.、 Tomlinson, M.L.、 Mosher, J. 和 Kaufman, C., DHODH modulates transcriptional elongation in the neural crest and melanoma, Nature 2011, 471(7339), 518-522)、 移植排斥 (Makowka, L. ; Sher, L. ; Cramer。
25、, D.The development of Brequinar as an immunosuppressive drug for transplantation.Immunological reviews 1993, 136, 51)、 肾小球疾病 ( 曾健英, 张建林, 来氟米特用于肾小球疾病的临床观 察, 实用医学杂志, 2006(15) ; 等。 0006 本发明中, 我们采用计算机辅助药物设计中的分子对接方法, 针对 specs 商业化 学品数据库中的 23 万个分子结构进行筛选, 并测试对人类 DHODH 的抑制活性, 最终发现本 发明提供的一类 2, 4- 二取代噻唑类化合物对 。
26、DHODH 活性具有很好的抑制作用。本发明中 首次报导新型2, 4-二取代噻唑类化合物对人类DHODH的抑制作用, 关于本发明的化合物在 制备 DHODH 介导的疾病 ( 如炎症反应、 自身免疫病、 肿瘤等 ) 的药物中的用途未曾有过相关 报导。因此, 本发明拓宽了该类化合物在临床上的治疗领域。 发明内容 0007 本发明的一个目的是提供具有抑制二氢乳清酸脱氢酶 (DHODH) 作用的新型 2, 4-二取代噻唑类化合物或其药学上可接受的盐(结构通式如I所示)在制备DHODH介导的 疾病 ( 如炎症反应、 自身免疫病、 肿瘤等 ) 的药物中的用途。 0008 本发明所涉及的化合物可作为二氢乳清酸。
27、脱氢酶 (DHODH) 的小分子抑制剂, 通过 阻断其生物活性, 阻断 DNA 或 RNA 的生物合成, 最终发挥抗增殖活性。因此本发明提供的化 合物可开发成为新的免疫抑制剂或抗肿瘤药物。 说 明 书 CN 103006653 A 8 3/15 页 9 0009 本发明提供了由下列通式 (I) 所示的 5- 取代 -2, 4- 噻唑烷二酮类化合物或其药 学上可接受的盐 : 0010 0011 其中, 0012 A 为芳香基、 5 或 6 元芳杂环或 3-8 元环烷烃 ; 0013 R0为 NHCOR3或 N CR4R5; 0014 各 R1可以独立选自以下原子或基团 : 氢、 C1-C3烷基、。
28、 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 羟基 C1-C3烷基 ( 例如羟甲基 )、 C1-C4烷氧基、 C1-C4不饱和烃氧基、 羧基、 酯基、 卤代 C1-C3烷基 ( 例如三氟甲基 )、 卤代 C1-C3烷氧基 ( 例如三氟甲氧基 )、 磺酰基、 巯基 ; 0015 n 为 0-5 的整数, 优选为 0-3 的整数 ; 0016 R2可以为氢、 C1-C3烷基、 卤素、 羟基、 氨基、 C1-C4烷氧基 ; 0017 R3可选自以下原子或基团 : 氢、 C1-C6的直链或支链的饱和或不饱和烃基 ( 可选择 性的含有一个或多个选自卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟基C1-C3烷基(例如羟甲。
29、基)、 卤代 C1-C3烷基 ( 例如三氟甲基 )、 卤代 C1-C3烷氧基 ( 例如三氟甲氧基 )、 羧基、 C1-C4烷氧基、 巯 基和C1-C4酰基中的取代基以及链中含有一个或多个选自O和S中的杂原子)、 C3-C7的饱和 或不饱和环烷烃基、 卤素、 羟基 C1-C3烷基 ( 例如羟甲基 )、 C1-C4烷氧基、 任选取代的 3-7 元 杂环基、 和任选取代的芳香基 ; 0018 R4和 R5相同或不同, 各独立地选自以下原子或基团 : 氢、 C1-C3烷基、 卤素、 C3-C7的 饱和或不饱和环烷烃基、 任选取代的 3-7 元杂环基和任选取代的芳香基, 或者 R3和 R4与它 们所连接。
30、的碳形成环, 该环可被选自卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟基 C1-C3烷基 ( 例如羟 甲基 )、 卤代 C1-C3烷基 ( 三氟甲基 )、 卤代 C1-C3烷氧基 ( 例如三氟甲氧基 )、 羧基、 C1-C4烷 氧基、 巯基和 C1-C4酰基中的一种或多种取代基取代并且其可包含一个或多个杂原子。 0019 在上述技术方案中, 根据 R0、 R1、 R2、 R3、 R4和 R5所表示的取代基或基团的不同, 本发 明提供的通式 I 表示的化合物包括其对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体及其组合。 0020 本文所使用的术语 “芳香基” 指含有 6 到 14 个碳原子的单环、 双环或。
31、三环芳族基 团, 包括苯基、 萘基或联苯基等。芳香基可任选地被 1、 2 或 3 个选自以下的取代基取代 : 卤 素、 醛基 (-CHO)、 -C1-C4烷基 -CHO、 C1-C6的直链或支链烃基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟基 C1-C3烷基 ( 例如羟甲基 )、 卤代 C1-C3烷基 ( 三氟甲基 )、 卤代 C1-C3烷氧基 ( 例如三氟甲氧 基 )、 羧基、 C1-C4的烷氧基、 巯基、 C1-C10硫代烷基和 C1-C4酰基的 1-4 个基团。 0021 本文所使用的术语 “杂环基” 指单一或稠合的环结构, 在性质上可以是芳族或非芳 族的, 并且其优选含有 3-20 个成环。
32、原子, 更优选含有 5-8 个环原子, 其中至少 1 个并且优选 最多可至 4 个是选自 O、 S 和 N 的杂原子。本文中, 杂环基的例子包括呋喃基、 噻吩基、 吡咯 基、 吡咯烷基、 咪唑基、 三唑基、 噻唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 吡唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哒嗪基、 三嗪基、 喹啉基、 异喹啉基、 喹喔啉基、 苯并噻唑基、 苯并噁唑基、 苯并噻吩 说 明 书 CN 103006653 A 9 4/15 页 10 基和苯并呋喃基。因此, 本文所述 3-7 元杂环基、 5 或 6 元芳杂环基等都在本文 “杂环基” 的 范围之内。 0022 本文所使用的术语 “杂原子。
33、” 包括 O、 S 和 N。当杂原子是 N 时, 此 N 原子可以进一 步由例如氢或 C1-C10烷基的基团所取代。 0023 本文所使用的术语 “芳杂环” 指如上所述具有芳族特性的那些杂环基, 包括但不限 于呋喃基、 噻吩基、 吡咯基、 吡啶基、 噁唑基、 吡嗪基、 哒嗪基、 嘧啶基等。 0024 本文中,“烃基” 包括烷基、 链烯基和炔基, 其通常含有 1-10 个碳原子。例如, 对于 烷基, 其通常含有 1-6 个碳原子, 优选 1-4 个碳原子或 1-3 个碳原子不等。对于链烯基和 炔基, 其通常含有 2-6 个碳原子, 优选含有 2-4 个碳原子不等。典型的链烯基包括乙烯基、 1-丙。
34、烯基、 2-甲基-1-丙烯基、 1-丁烯基和2-丁烯基。 典型的炔基包括乙炔基、 1-丙炔基、 1- 甲基 -2- 丙炔基、 2- 丙炔基、 1- 丁炔基和 2- 丁炔基。 0025 本文中,“环烷烃基” 通常包括饱和和不饱和环烷烃基, 其环原子数通常为 3-8 个, 例如3-7个。 术语 “3-8元环烷烃” 的例子包括但不限于环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基等。 0026 本文所使用的术语 “卤素” 包括氟、 氯、 溴和碘。 0027 本文中,“酯基” 指 “-C(O)OR” 基团, 其中 R 可以为 C1-C6烷基、 C2-C6链烯基、 C2-C6 炔基、 C3-C8环烷基、 芳基、 。
35、杂环基等。 0028 除非另有说明, 本文所使用的术语 “任选取代的” 指其所修饰的基团可任选地被 1-3个选自以下的取代基取代 : C1-C3烷基、 羧基、 卤素、 C1-C3烷氧基、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 醛基 (-CHO)、 -C1-C4烷基 -CHO、 C1-C6酰基 ( 优选 C1-C4酰基 )、 羟基 C1-C3烷基 ( 例如羟甲 基 )、 卤代 C1-C3烷基 ( 三氟甲基 )、 卤代 C1-C3烷氧基 ( 例如三氟甲氧基 )、 巯基、 任选地被 C1-C3烷基取代的异噁唑基、 和 5- 甲基异噁唑 -3- 氨基。 0029 本发明的一个优选实施方案是所述化合物具有通式。
36、 (II) 所示结构式 : 0030 0031 其中, 0032 R6选自以下基团 : C1-C3烷基、 C3-C7的饱和或不饱和环烷烃基、 任选取代的 3-7 元 杂环基和任选取代的芳香基 ; 0033 R7-R11相同或不同, 各独立选自以下原子或基团 : 氢、 C1-C6的直链或支链的饱和或 不饱和烃基、 C3-C7的饱和或不饱和环烷烃基、 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 羟基 C1-C3烷基 ( 例如 羟甲基 )、 羧基、 酯基、 卤代 C1-C3烷基 ( 三氟甲基 )、 卤代 C1-C3烷氧基 ( 例如三氟甲氧基 )、 磺酰基、 巯基、 C1-C4烷氧基、 C1-C4不饱和烃氧基、 。
37、C1-C6羧基烷氧基、 C1-C6酯基烷氧基、 C1-C6 羧基烷基、 C1-C6酯基烷基、 3-7 元环烃基或 3-7 元杂环基、 苄基、 苄氧基、 或芳香基 ; 0034 在一优选的实施例中, R6为 5 或 6 元芳香杂环, R7-R11各自独立为氢原子、 卤素或 C1-3烷基。 说 明 书 CN 103006653 A 10 5/15 页 11 0035 在一优选的实施例中, R6为 C1-C3烷基, R7-R11各自独立为氢原子、 卤素或 C1-3烷 基。 0036 在一优选的实施例中, R6为芳香基, 例如苯基或萘基, R9为 C1-C3烷基或卤素。 0037 在一优选实施例中, 。
38、通式II中, R6选自H、 萘基、 呋喃基和苯基 ; R9选自卤素和C1-C3 烷基 ; R7、 R8、 R10和 R11为 H。 0038 本发明优选的式 II 化合物选自 : 0039 0040 本发明的另一个优选实施方案是所述化合物具有通式 (III) 所示结构式 : 0041 0042 式中, 0043 R12和 R13相同或不同, 各独立选自以下原子或基团 : 氢、 卤素、 C1-C3烷基、 C3-C7的 饱和或不饱和环烷烃基、 任选取代的3-7元杂环基或任选取代的芳香基, 或者R12和R13可与 它们所连接的碳形成环, 该环可被选自卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 羟基、 羟基C1-。
39、C3烷基(例如 羟甲基 )、 卤代 C1-C3烷基 ( 三氟甲基 )、 卤代 C1-C3烷氧基 ( 例如三氟甲氧基 )、 羧基、 C1-C4 烷氧基、 巯基和 C1-C4酰基中的一种或多种取代基取代并且其可包含一个或多个杂原子 ; 0044 R14-R18相同或不同, 各独立选自以下原子或基团 : 氢、 C1-C6的直链或支链的饱和或 不饱和烃基、 C3-C7的饱和或不饱和环烷烃基、 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 羟基 C1-C3烷基 ( 例如 羟甲基 )、 羧基、 酯基、 卤代 C1-C3烷基 ( 三氟甲基 )、 卤代 C1-C3烷氧基 ( 例如三氟甲氧基 )、 磺酰基、 巯基、 C1-C。
40、4烷氧基、 C1-C4不饱和烃氧基、 C1-C6羧基烷氧基、 C1-C6酯基烷氧基、 C1-C6 羧基烷基、 C1-C6酯基烷基、 3-7 元环烃基或 3-7 元杂环基、 苄基、 苄氧基、 或芳香基。 0045 在一优选的实施例中, R12为氢、 C1-C3烷基 ; R13为苯基或被 1-4 个选自以下基团 取代的苯基 : 羟基、 羧基、 氨基、 醛基、 -C1-C4烷基 -CHO、 卤素、 C1-C4烷氧基, 取代基更优选为 2-OH。 0046 在一优选的实施例中, R12为氢 ; R13为 5 或 6 元芳香杂环基, 包括但不限于呋喃基、 噻吩基、 吡咯基和吡啶基。 说 明 书 CN 1。
41、03006653 A 11 6/15 页 12 0047 在优选的实施例中, 当 R12和 R13为不同的基团时, III 式化合物存在顺反异构, 本 发明提供的化合物包括其顺反异构体及其组合。 0048 在一优选的实施例中, R12和 R13连接成环, 且该环上有羰基取代, 及 N 原子通过双 键直接与 2, 3- 二氢 -1H- 茚酮结构相连, 如化合物 11 所示。 0049 在一优选的实施例中, 通式 III 中, R12和 R13之一选自 H 和 C1-C3烷基, 另一选自任 选被1-3个选自C1-C4酰基、 硝基、 羟基、 氨基、 卤素和C1-C4烷氧基取代的苯基、 呋喃基、 吡啶。
42、 基和 2, 3- 二氢 -1H- 茚酮 ; R14、 R15和 R16各自独立选自 H、 卤素、 羟基和 C1-C3烷基 ; R17和 R18 为 H。 0050 本发明优选的式 III 化合物选自 : 0051 0052 说 明 书 CN 103006653 A 12 7/15 页 13 0053 本发明也包括式 I、 II 和 III 化合物的药学上可接受的盐、 前药或溶剂化物。 0054 “药学上可接受的盐” 在本文中指任何通式 I 化合物的药学上可接受的盐。可由 药学上可接受的无毒性的酸和碱包括无机和有机酸和碱来制备盐。酸包括 : 醋酸、 苯磺酸、 说 明 书 CN 10300665。
43、3 A 13 8/15 页 14 苯甲酸、 樟脑磺酸、 柠檬酸、 乙烯磺酸、 二氯醋酸、 反丁烯二酸、 葡糖酸、 谷氨酸、 马尿酸、 氢溴 酸、 盐酸、 羟乙磺酸、 乳酸、 马来酸、 苹果酸、 扁桃酸、 甲磺酸、 粘酸、 硝酸、 巴莫酸、 泛酸、 膦酸、 琥珀酸、 硫酸、 酒石酸、 草酸、 对甲苯磺酸等。 尤其优选盐酸、 氢溴酸、 膦酸、 硫酸和甲磺酸, 最 优选甲磺酸盐。可接受的碱盐包括碱金属 ( 如钠、 钾 )、 碱土金属 ( 如钙、 镁 ) 和铝盐。 0055 “前药” 在本文中包括本发明化合物的衍生物, 其在体内通过酶或非酶过程如水 解, 进行代谢生物转化, 形成本发明化合物。 可利用。
44、前药以改善药物或生物特性, 例如, 溶解 度、 熔点、 稳定性和相关的物理化学性质, 吸收度、 药动学性质和其它递送相关的特性。例 如, 可以前药的形式制备通式 I 化合物, 其中, 用合适的基团 ( 该基团可包括如烷基、 芳基、 磷酸酯、 糖、 胺、 乙二醇、 磺酸酯或酸官能团 ) 衍生化 ( 例如, 通过酯键、 酰胺键或磷酸酯键 ) 例如游离的 -OH 制备, 衍生化后的基团不稳定, 给药后某个时间或接触所需的生物环境后 可被除去 / 断裂 ( 例如水解 ), 以暴露通式 I 化合物。 0056 此外, 本发明化合物或其制药学中允许的盐可形成水合物、 乙醇等溶剂化物或多 晶形。 0057 。
45、本发明第二方面包括一种药物组合物, 该组合物含有治疗有效量的本发明式 I、 II 和 III 的化合物或其药学上可接受的盐、 前药、 溶剂化物, 以及药学上可接受的载体或赋形 剂。 0058 “治疗有效量” 指当给予需要该治疗的哺乳动物时, 该药物的量足以治疗 DHODH 介 导的疾病。 0059 虽然每个人的需求各不相同, 本领域技术人员可确定本发明药物组合物中每种活 性成分的最佳剂量。 一般情况下, 本发明的化合物或其药学上可接受的盐, 对哺乳动物每天 口服给药, 药量按照约 0.0025 到 50 毫克 / 公斤体重。但最好是每公斤口服给药约 0.01 到 10 毫克。例如, 单位口服剂。
46、量可以包括约 0.01 到 50 毫克, 最好是约 0.1 到 10 毫克的本发 明化合物。单位剂量可给予一次或多次, 每天为一片或多片, 每片含有约 0.1 到 50 毫克, 合 宜地约 0.25 到 10 毫克的本发明化合物或其溶剂化物。 0060 本发明的药物组合物可被配制成适合各种给药途径的制剂形式, 包括但不限于被 配制成用于肠外, 皮下, 静脉, 肌肉, 腹腔内, 透皮, 口腔, 鞘内, 颅内, 鼻腔或外用途径给药的 形式, 用于治疗肿瘤和其他疾病。给药量是有效地改善或消除一个或多个病症的药量。对 于特定疾病的治疗, 有效量是足以改善或以某些方式减轻与疾病有关的症状的药量。这样 的。
47、药量可作为单一剂量施用, 或者可依据有效的治疗方案给药。 给药量也许可治愈疾病, 但 是给药通常是为了改善疾病的症状。一般需要反复给药来实现所需的症状改善。药的剂量 将根据病人的年龄, 健康与体重, 并行治疗的种类, 治疗的频率, 以及所需治疗效益来决定。 0061 本发明的药物制剂可以给予任何哺乳动物, 只要他们能获得本发明化合物的治疗 效果。在这些哺乳动物中最为重要的是人类。 0062 本发明的化合物或其药物组合可用于治疗与预防各种 DHODH 介导的疾病, 尤其是 与 DHODH 的抑制相关的疾病。本文中, DHODH 介导的疾病, 尤其是与 DHODH 抑制相关的疾 病, 主要是各种由。
48、于某类细胞快速增殖引起的疾病, 如癌症, 以及炎症反应和由同种或异种 器官移植引起的宿主排斥反应。DHODH 介导的疾病还包括各种自身免疫疾病。具体地讲, DHODH 介导的疾病包括但不限于自身免疫性疾病、 类风湿性关节炎、 结肠炎、 红斑狼疮 ( 包 括系统性红斑狼疮 )、 肾小球疾病 ( 包括多种继发性和原发性肾小球疾病 )、 抗器官移植物 说 明 书 CN 103006653 A 14 9/15 页 15 排异反应、 黑色素瘤等、 银屑病关节炎和银屑病等。 0063 本发明的药物制剂可用已知的方式制造。例如, 由传统的混合, 制粒, 制锭, 溶解, 或冷冻干燥过程制造。制造口服制剂时, 。
49、可结合固体辅料和活性化合物, 选择性研磨混合 物。如果需要或必要时加入适量助剂后, 加工颗粒混合物, 获得片剂或锭剂芯。 0064 合适的辅料特别是填料, 例如糖类如乳糖或蔗糖, 甘露醇或山梨醇 ; 纤维素制剂或 钙磷酸盐, 例如磷酸三钙或磷酸氢钙 ; 以及粘结剂, 例如淀粉糊, 包括玉米淀粉, 小麦淀粉, 大米淀粉, 马铃薯淀粉, 明胶, 黄芪胶, 甲基纤维素, 羟丙基甲基纤维素, 羧甲基纤维素钠, 或聚乙烯吡咯烷酮。 如果需要, 可增加崩解剂, 比如上面提到的淀粉, 以及羧甲基淀粉, 交联 聚乙烯吡咯烷酮, 琼脂, 或褐藻酸或其盐, 如海藻酸钠 ; 辅助剂特别是流动调节剂和润滑剂, 例如, 硅石, 滑石, 硬脂酸盐类, 如镁硬脂酸钙, 硬脂酸或聚乙二醇。 如果需要, 可以給锭剂核 芯提供可以抵抗胃液的合适包衣。为此, 可以应用浓缩糖类溶液。这个溶液可以含有阿拉 伯树胶, 滑石, 聚乙烯吡咯烷酮, 聚乙二醇和 / 或二氧化钛, 漆溶液和合适的有机溶剂或溶 剂混合物。 为了制。