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1、(10)申请公布号 CN 102871990 A (43)申请公布日 2013.01.16 CN 102871990 A *CN102871990A* (21)申请号 201210265911.8 (22)申请日 2012.07.30 A61K 31/05(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 9/04(2006.01) (71)申请人 南方医科大学南方医院 地址 510515 广东省广州市广州大道北 1838 号南方医院心血管内科 (72)发明人 廖禹林 禤婉玲 宾建平 吴冰 (54) 发明名称 白藜芦醇的制药用途 (57) 摘要 本发明提供白藜芦醇的新适应症。提。
2、供证据 表明白藜芦醇具有预防急性心肌梗死后发生心脏 破裂并发症的新用途。提出白藜芦醇具有抑制促 炎因子 - 不规则趋化因子和细胞间粘附分子的作 用， 从而达到降低心肌炎症、 减少急性心肌梗死后 心脏破裂发生率的疗效。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 3 页 附图 2 页 1/1 页 2 1. 白藜芦醇在制备预防心肌梗死后心脏破裂的药物中的用途。 权 利 要 求 书 CN 102871990 A 2 1/3 页 3 白藜芦醇的制药用途 0001 技术领域 ： 本发明涉。
3、及白藜芦醇用于预防急性心肌梗死患者发生心脏破裂并发症 的新用途， 提出白藜芦醇具有减少急性心肌梗死后心脏破裂发生的疗效。 0002 背景技术 ： 心脏破裂是急性心肌梗死的致命性并发症， 文献报道左心室游离壁的 破裂最常见， 发生率为 1 -3， 是乳头肌断裂和室间隔穿孔的 8-10 倍。国内外文献报道， 心脏破裂占院内急性心肌梗死总死亡人数的 15.8 -30。急性心肌梗死患者发生心脏破 裂后病情进展快， 迅速出现循环衰竭甚至死亡， 病死率高， 临床救治手段非常有限， 且成功 率很低。因此， 寻找有效的预防措施尤为重要。为了找到合适的治疗靶点， 急性心肌梗死后 心脏破裂的发生机制已成为研究热点。
4、。研究发现人体抑癌基因 P53 的缺失、 糖原合成酶激 酶-3(glycogen synthase kinase-3， GSK-3)的激活、 蛋白聚糖4(Syndecan-4)等能 够抑制心肌梗死小鼠发生心脏破裂的发生， 而炎症浸润则促进心脏破裂。另外促进急性心 肌梗死的心肌细胞胶原蛋白合成、 增强其稳定性的生物制剂的研究也在进行中， 有望提供 新的治疗靶点， 但是目前还在动物实验阶段， 距临床应用还有较长的时间。 0003 白藜芦醇存在于葡萄科、 百合科、 豆科等 70 多种植物中， 在葡萄中的含量尤为丰 富。 每克新鲜的葡萄皮中约含白藜芦醇50-100g。 而在红葡萄酒中的浓度高达1.5-。
5、30mg/ L。它属于非黄酮类多酚化合物， 化学结构如下 ： 0004 0005 分子式为 C14H12O3， 化学名为 3， 4， 5- 三羟基二苯乙烯。 0006 白藜芦醇为无色针状结晶， 易溶于丙二醇、 乙醚、 氯仿、 甲醇、 乙醇、 乙酸乙酯等， 可 制备成用于口服的片剂、 胶囊和用于静脉注射的针剂。人口服白藜芦醇 1.5mg/kg 可在 30 分钟内达到血药浓度达到高峰， 并在 120 分钟内恢复。人的有效口服剂量是 4mg/kg。小鼠 白藜芦醇口服的半数致死量是 1000mg/kg。白藜芦醇可制成含量 10-300mg 的片剂， 也可制 成 10-100mg 的粉针剂。 0007 。
6、随着对白藜芦醇研究的深入， 其广泛的药理作用逐渐被发现， 如抗肿瘤、 抗抗炎、 免疫调节、 抗菌、 抗病毒、 抗衰老(抗氧化和抗自由基)及雌激素样活性等， 它还能减轻多种 因素造成的组织器官损伤及保护肝细胞的作用。 白藜芦醇在心血管系统方面的作用包括抗 氧化、 清除自由基作用、 抗细胞凋亡、 抑制血小板聚集、 调节血脂、 防止动脉粥样硬化等多种 药理作用。动物实验研究证实白藜芦醇能够剂量依赖性地降低大鼠心肌冠脉结扎后 ST 段 抬高， 降低肌酸激酶和乳酸脱氢酶活力， 缩小心肌梗死面积， 降低心肌细胞凋亡指数， 抑制 凋亡蛋白Fas、 Bax的表达， 增强抑凋亡蛋白Bcl-2的表达， 抑制左室短。
7、轴缩短率的下降和心 室重塑， 改善心功能。一项随机双盲安慰剂对照的临床研究也证实心肌梗死后患者每天服 用白藜芦醇胶囊 10mg， 连续 3 个月， 能够明显改善左室功能和内皮功能， 降低低密度脂蛋白 胆固醇水平。此外， 目前还没有关于高剂量摄人白藜芦醇的安全性和副作用的报道。白藜 说 明 书 CN 102871990 A 3 2/3 页 4 芦醇在普通剂量范围内没有发现有任何值得注意的不良作用被报道。由此认为， 白藜芦醇 对于心肌梗死后患者的治疗是安全的。 但是白藜芦醇制剂抑制心脏破裂的药理作用目前并 无报道， 我们的研究发现白藜芦醇可以抑制心肌梗死小鼠的急性期死亡率， 减少心脏破裂 的发生，。
8、 可以用于预防心梗后心脏破裂。与国内外现有报道不同， 而具有用途的新颖性。 0008 发明内容 ： 发明人使用白藜芦醇 ( 美国 sigma 公司生产 ) 进行了治疗实验性急性 心肌梗死小鼠的研究。结果表明白藜芦醇可以抑制心肌梗死小鼠的急性期死亡率， 减少心 脏破裂的发生。 0009 附图说明 ： 图 1. 显示小鼠心肌梗死的心电图特征， 符合诊断标准。 0010 图 2. 小鼠总生存率分析， 显示白藜芦醇治疗组 (MI+RES) 生存率明显高于不治疗 的心肌梗死组 (MI)， 且死亡主要集中在前 10 天。 0011 图 3. 心脏破裂示例图， 显示了冠状动脉结扎位置和心脏破裂的位置。 00。
9、12 图 4. 心脏破裂的发生率， 心肌梗死未治疗组 (A) 和白藜芦醇治疗组 (B) 的发生率 分别为 48.6和 15.8。 0013 图 5. 免疫组化结果， 发现白藜芦醇治疗组小鼠心肌的 Fractalkine 及 ICAM-1 的 表达较未治疗组显著下调 (MI 心肌梗死， RES 白藜芦醇， Sham 假手术组 ) 0014 具体实施方式 ： 白藜芦醇药物制剂腹腔注射预防小鼠急性心肌梗死心脏破裂。 0015 1 实验目的观察白藜芦醇对预防急性心肌梗死后心脏破裂并发症发生的治疗作 用。 0016 2 受试药物白藜芦醇 ( 美国 sigma 公司生产 ) 粉针剂， 用丙二醇溶解。 00。
10、17 3 实验动物 0018 C57BL/6 雄性小鼠 (11-12 周龄 )， 体重约 25-30g， 共 85 只。由南方医科大学实验 动物中心提供， 合格证号 ： scxk 粤 2006-0015。 0019 4 实验方法 0020 小鼠急性心肌梗死模型的建立 ： 采用 11-12 周龄 C57BL/6 雄性小鼠， 体重约 25-30g， 戊巴比妥钠 (50mg/kg) 腹腔注射麻醉实验小鼠。麻醉后， 将小鼠仰卧位固定四肢 于操作台上。胸前区脱毛， 手术区消毒， 经口明视下气管插管， 呼吸机辅助呼吸 ( 潮气量 0.5ml、 呼吸频率 130 次 /min)。经胸骨左侧第四肋间开口， 钝。
11、性分离皮下肌肉， 暴露心脏。 以 8 号尼龙线穿过左心耳下缘 1-2mm 处的 2/3 心肌层， 结扎左侧冠脉 ( 小鼠部分前降支和 左旋支 )。实验过程中心电图实时监测， 以小鼠心肌颜色变白且心电图 ST 段持续弓背抬高 ( 1/2R 波 ) 呈单峰曲线作为模型成功标志 ( 图 1)。逐层关胸， 拔出气管插管， 术后小鼠 保温护理。 0021 5 白藜芦醇药物制剂的投用方法 0022 实验分为4组 ： 假手术+丙二醇组 ； 假手术+白藜芦醇组 ； 心肌梗死+丙二醇组 ； 心 肌梗死 + 白藜芦醇组。心肌梗死术后 12h 存活小鼠随机给予白藜芦醇治疗或溶剂丙二醇。 白藜芦醇按照 20mg/kg。
12、/ 日的剂量给予腹腔注射。治疗和观察时间为 6 周。 0023 6 观察指标小鼠的生存情况和死亡原因， 白藜芦醇治疗对促炎因子的影响。 0024 7 实验结果 0025 1)Kaplan-Meier 生存分析， 结果显示白藜芦醇的治疗可以明显改善小鼠的生存状 况 (Log-rank ： P 0.022)， 累积生存率从 55增加至 80 ( 图 2 ： MI 心肌梗死， RES 说 明 书 CN 102871990 A 4 3/3 页 5 白藜芦醇， Sham 假手术组 )。 0026 2)心脏破裂是小鼠心肌梗死急性期(图3显示梗死心肌的破裂处)死亡的主要原 因 ( 占 90以上 )， 心肌梗。
13、死组心脏破裂发生率为 48.6 ( 图 4A)， 心肌梗死 + 白藜芦醇组 的心脏破裂发生率为15.8(图4B)， 两者之间差异显著(P0.01)， 表明白藜芦醇治疗能 有效减少心肌梗死后的心脏破裂发生。 0027 3) 免疫组化发现白藜芦醇治疗组小鼠心肌的 Fractalkine 及 ICAM-1 的表达较未 治疗组显著下调 ( 图 5 ： MI 心肌梗死， RES 白藜芦醇， Sham 假手术组 )。 0028 实验结果表明 ： 心脏破裂是小鼠心肌梗死急性期(心肌梗死发生后的10天内)死 亡的主要原因， 白藜芦醇治疗能有效提高急性心肌梗死小鼠的生存率， 减少心脏破裂的发 生。白藜芦醇还使促。
14、炎因子 Fractalkine 及 ICAM-1 的表达水平下降。 0029 实验结论 ： 白藜芦醇治疗能有效抑制急性心肌梗死小鼠发生心脏破裂， 提高生存 率。 0030 本发明的积极意义 ： 急性心肌梗死后的心脏破裂， 病死率高， 临床抢救和治疗手段 非常有限， 且成功率很低。本发明提出了白藜芦醇能够有效预防急性心肌梗死后的心脏破 裂发生， 有利于降低患者的病死率， 具有积极的临床意义。 尤其是白藜芦醇已经用于临床治 疗心脏破裂之外的其他疾病， 并被证明是安全的。 以此为基础， 可望大大缩短本发明作为临 床防治急性心肌梗死心脏破裂的新适应症。 说 明 书 CN 102871990 A 5 1/2 页 6 图 1 图 2 图 3 说 明 书 附 图 CN 102871990 A 6 2/2 页 7 图 4 图 5 说 明 书 附 图 CN 102871990 A 7 。