新型3,4－二取代的1,2,3,6－四氢吡啶衍生物.pdf

本发明涉及新型3，4－二取代1，2，3，6－四氢吡啶基衍生物及其相关化合物以及它们在药物组合物的制备中作为活性成分的用途。本发明还涉及该化合物制备方法、包含一种或多种所述化合物的药物组合物，并特别涉及它们作为血管紧张肽原酶抑制剂的用途。

1.  通式I的新型化合物。
通式I
其中
X和W独立地表示氮原子或CH-基团；
V表示-(CH₂)_r-、-A-(CH₂)_s-、-CH₂-A-(CH₂)_t-、-(CH₂)_s-A-、-(CH₂)₂-A-(CH₂)_u-、-A-(CH₂)_v-B-、-CH₂-CH₂-CH₂-A-CH₂-、-A-CH₂-CH₂-B-CH₂-、-CH₂-A-CH₂-CH₂-B-、-CH₂-CH₂-CH₂-A-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-A-CH₂-、-A-CH₂-CH₂-B-CH₂-CH₂-、-CH₂-A-CH₂-CH₂-B-CH₂-、-CH₂-A-CH₂-CH₂-CH₂-B-、-CH₂-CH₂-A-CH₂-CH₂-B-；
A和B独立地表示-O-、-S-、-SO-、-SO₂-；
U表示芳基、杂芳基；
T表示-CONR¹-、-(CH₂)_pOCO-、-(CH₂)_pN(R¹)CO-、-(CH₂)_pN(R¹)SO₂-、-COO-、-(CH₂)_pOCONR¹-、-(CH₂)_pN(R¹’)CONR¹-；
Q表示低级亚烷基、低级亚烯基；
M表示氢、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-O(CH₂)_vR²、杂芳基-O(CH₂)_vR²、芳基-O(CH₂)₂O(CH₂)_wR²、杂芳基-(CH₂)₂O(CH₂)_wR²、芳基-OCH₂CH(R⁵)CH₂R²、杂芳基-OCH₂CH(R⁵)CH₂R²；
R¹和R¹’独立地表示氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、芳基、环烷基-低级烷基；
R²表示-OH、低级烷氧基、-OCOR³、-COOR³、-NR³R³’、-OCONR³R³’、-NCONR³R³’、氰基、-CONR³R³’、SO₃H、-SONR³R³’、-CO-吗啉-4-基、-CO-((4-低级烷基)哌嗪-1-基)、-NH(NH)NH₂、-NR⁴R⁴’，前提是在碳原子为sp³-杂化时，该碳原子至多与一个杂原子相连；
R³和R³’独立地表示氢、低级烷基、低级烯基、环烷基、环烷基-低级烷基；
R^u和R⁴’独立地表示氢、低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、-COOR²、-CONH₂；
R⁵表示-OH、-OR²、-OCOR²、-OCOOR²、或R⁵与R²与它们所连接的碳原子一起形成一个在位置2被R³和R³’取代的1，3-二氧戊环；或者R⁵与R²与它们所连接的碳原子一起形成一个1，3-二氧六环-2-酮环；
p为整数1、2、3或4；
r为整数3、4、5或6；
s为整数2、3、4或5；
t为整数1、2、3或4；
u为整数1、2或3；
v为整数2、3或4；
w为整数1或2；
以及光学纯的对映体、对映体的混合物例如消旋物、非对映体、非对映体的混合物、非对映的消旋物、非对映消旋物的混合物、和该内消旋型、和药学上可接受的盐、溶剂配合物和晶体形式。

2.  根据权利要求1所述的化合物，其中X、W、V和U的定义如通式I，其中
T表示-CONR¹-；
Q表示亚甲基；
M表示芳基、杂芳基、芳基-O(CH₂)_vR²、杂芳基-O(CH₂)_vR²；
以及光学纯的对映体、对映体的混合物例如消旋物、非对映体、非对映体的混合物、非对映的消旋物、非对映消旋物的混合物、和该内消旋型、和药学上可接受的盐、溶剂配合物和晶体形式。

3.  根据权利要求1所述的化合物，其中X、W、T、Q和M的定义同通式I中的定义，其中
V表示
-CH₂CH₂O-、-CH₂CH₂CH₂O-、-OCH₂CH₂O-；
且U定义如上述通式I；
以及光学纯的对映体、对映体的混合物例如消旋物、非对映体、非对映体的混合物、非对映的消旋物、非对映消旋物的混合物、和该内消旋型、和药学上可接受的盐、溶剂配合物和晶体形式。

4.  根据权利要求1所述的化合物，其中V、U、T、Q和M定义如通式I的化合物，其中
X和W表示-CH-；
以及光学纯的对映体、对映体的混合物例如消旋物、非对映体、非对映体的混合物、非对映的消旋物、非对映消旋物的混合物、和该内消旋型、和药学上可接受的盐、溶剂配合物和晶体形式。

5.  根据权利要求1所述的化合物，其中X、W、V、Q、T和M定义如通式I的化合物，其中：U为单取代、二取代或三取代的苯基或杂芳基，其中取代基独立地为卤素、低级烷基、低级烷氧基、CF₃；
以及光学纯的对映体、对映体的混合物例如消旋物、非对映体、非对映体的混合物、非对映的消旋物、非对映消旋物的混合物、和该内消旋型、和药学上可接受的盐、溶剂配合物和晶体形式。

6.  如权利要求1～5任一项所述的化合物，其选自下列化合物所组成的组：
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢吡啶基-3-羧酸环丙基-(2-氟苯甲基)酰胺；
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢吡啶基-3-羧酸(2-氯苯甲基)乙酰胺；
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢吡啶基-3-羧酸(2-氯苯甲基)环丙基酰胺；
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢吡啶基-3-羧酸环丙基-(2-氟-5-甲氧基苯甲基)酰胺；
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢吡啶基-3-羧酸环丙基-(3-甲氧基苯甲基)酰胺；
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢吡啶基-3-羧酸环丙基-(2-甲氧基苯甲基)酰胺；
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢-吡啶-3-羧酸环丙基-(5-氟-2-甲氧基苯甲基)酰胺；
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢吡啶基-3-羧酸(2-氯-6-氟苯甲基)环丙基酰胺；
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢吡啶基-3-羧酸(2-溴苯甲基)环丙基酰胺；
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢吡啶基-3-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苯甲基)酰胺；
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]-苯基}-1，2，3，6-四氢-吡啶-3-羧酸(3，5-双-三氟甲基苯甲基)环丙基酰胺；
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢吡啶基-3-羧酸(2-氯-5-三氟甲基苯甲基)环丙基酰胺；
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢吡啶基-3-羧酸(2-氯-3，6-二氟苯甲基)环丙基酰胺；
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢吡啶基-3-羧酸环丙基-(3-甲基苯甲基)酰胺。

7.  一种药物组合物，其包含至少一种如权利要求1～6任一项所述化合物以及常见的载体材料和辅助剂，并用于治疗或预防与血管紧张肽原酶血管紧张素系统(RAS)的调节障碍相关的病症的预防和治疗，所述的疾病包括：心血管疾病和肾病、高血压、充血性心力衰竭、肺性高血压症、心功能不全、肾功能不全、肾或心肌缺血、动脉粥样硬化、肾衰竭、勃起功能障碍、血管球性肾炎、肾绞痛、青光眼、糖尿病性并发症、血管或心脏术后并发症、再狭窄、器官移植后使用免疫抑制剂处理带来并发症、以及其他目前已知的与RAS相关的疾病。

8.  一种用于与RAS相关的疾病的预防或治疗的方法，其中所述的疾病包括高血压、充血性心力衰竭、肺性高血压症、心功能不全、肾功能不全、肾或心肌缺血、动脉粥样硬化、肾衰竭、勃起功能障碍、血管球性肾炎、肾绞痛、青光眼、糖尿病性并发症、血管或心脏术后并发症、再狭窄、器官移植后使用免疫抑制剂处理带来的并发症、以及其他目前已知的与RAS相关的疾病，该方法包括给人或动物服用一种权利要求1～6任一项所述的化合物。

9.  权利要求1～6任一项所述的的化合物用于治疗或预防与RAS相关的疾病的用途，所述疾病包括：高血压、充血性心力衰竭、肺性高血压症、心功能不全、肾功能不全、肾或心肌缺血、动脉粥样硬化、肾衰竭、勃起功能障碍、血管球性肾炎、肾绞痛、青光眼、糖尿病性并发症、血管或心脏术后并发症、再狭窄、器官移植后使用免疫抑制剂处理带来并发症、以及其他目前已知的与RAS相关的疾病。

10.  如权利要求1～6任一项所述的化合物与一种或多种其他的药理学活性物质结合使用的以治疗如权利要求7～9所述的疾病，所述的药理学活性物质包括ACE-抑制剂、血管紧张素II受体拮抗体、内皮素受体拮抗体、血管扩张剂、钙拮抗剂、钾活化剂、利尿剂的、感神经阻滞剂、β-肾上腺素能拮抗剂、α-肾上腺素能拮抗剂、以及中性肽链内切酶抑制剂。

新型3，4-二取代的1，2，3，6-四氢吡啶衍生物
本发明涉及通式I的新型化合物。本发明还涉及该化合物制备方法、包含一种或多种式I化合物的药物组合物，并特别涉及它们在心血管疾病和肾机能不全中作为血管紧张肽原酶抑制剂的用途。此外，其中的一些化合物可被认为是其他的天冬氨酰基蛋白酶的抑制剂，并因而可被用作治疗疟疾的plasmepsins的抑制剂，以及可被用作治疗真菌感染的白色念珠菌隐匿天冬氨酰基蛋白酶的抑制剂。
在血管紧张肽原酶-血管紧张素系统(RAS)中，生物活性血管紧张素II(AngII)是通过一种两步机制产生的。高度特异性的酶血管紧张肽原酶将血管紧张素原切断成血管紧张素I(Ang I)，然后通过相对较低特异性的血管紧张素转化酶(ACE)将血管紧张素I进一步处理成Ang II。已知Ang II是在至少两个被称为AT₁与AT₂的受体亚型上发生作用的。尽管AT₁似乎传递Ang II的大多数的功能，然而AT₂的作用仍然是未知的。
RAS的调节代表了心血管疾病治疗中的一个重要的进步。将ACE抑制剂和AT1阻滞剂已经被普遍接受用于治疗高血压(Waeber B.et al.，“Therenin-angiotensin system：role in experimental and human hypertension”，inBerkenhager W.H.，Reid J.L.(eds)：Hypertension，Amsterdam，Elsevier SciencePublishing Co，1996，489-519；Weber M.A.，Am.J. Hypertens.，1992，5，247S)。此外，ACE抑制剂还被用于肾的保护(Rosenberg M.E.et al.，Kidney International，1994，45，403：Breyer J.A.et al.，Kidney International，1994，45，S156)、预防充血性心力衰竭(Vaughan D.E.et al.，Cardiovasc.Res.，1994，28，159；Fouad-Tarazi F.et al.，Am.J. Med.，1988，84(Suppl.3A)，83)与心肌梗塞(PfefferM.A.et al.，N.Engl.J.Med.，，1992，327，669)。
开发血管紧张肽原酶抑制剂的基本原理是血管紧张肽原酶的特异性(KleinertH.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)。血管紧张肽原酶的唯一已知的基质是血管紧张素原，该血管紧张素原仅能通过血管紧张肽原酶(在生理条件之下)进行处理。相比之下，ACE除了可以切断Ang I之外，还可以切断缓激肽，并可通过凝乳酶(一种丝氨酸蛋白酶)加以规避(Husain A.，J.Hypertens.，1993，11，1155)。在患者中，ACE的抑制会导致引起咳嗽的缓激肽积累(5～20％)以及潜在性的危急生命的急性自发水肿(0.1～0.2％)  (Israili Z.H.et al.，Annals ofInternal Medicine，1992，117，234)。凝乳酶并非是通过ACE抑制剂来抑制的。因此，在接受ACE抑制剂治疗的患者中，仍可能形成Ang II。另一方面，AT₁受体的阻断(例如通过洛沙坦)将其他的AT-受体亚型过度暴露于Ang II，Ang II的浓度通过AT₁受体的阻断而被显著的提高。这可以在AT₁受体拮抗体的安全与效能特征方面产生严重的问题。总之，不仅希望血管紧张肽原酶抑制剂在安全性不同于ACE抑制剂和AT₁阻滞剂，但更重要的是，还希望在它们阻挡RAS的效力方面也不同于ACE抑制剂和AT₁阻滞剂。
由于血管紧张肽原酶抑制剂具有拟肽特征(Kleinert H. D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)而导致口腔活度不足，因而仅仅对血管紧张肽原酶抑制剂进行了有限的临床实践(Azizi M.et al，J.Hypertens.，1994，12，419；Neutel J.M.et al.，Am.Heart，1991，122，1094)。已经有数种化合物的临床研发由于它们存在成本高的问题而被终止了。仅仅有一个具有4个手性中心的化合物进入了临床试验(Rahuel J.et al.，Chem.Biol.，2000，7，493；Mealy N.E.，Drugs of the Future，2001，26，1139)。因此，正在寻找一种可大规模制备的代谢稳定、可经口生物利用并充分可溶的血管紧张肽原酶抑制剂。最近，公开了首个显示出较高体外活性的非肽血管紧张肽原酶抑制剂(Oefner C.et al.，Chem.Biol.，1999，6，127；专利申请WO97/09311；Mrki H.P.et al，Il Farmaco，2001，56，21)。然而，这些化合物的研发状态仍是未知的。
本发明涉及一种非肽性的和低分子量的血管紧张肽原酶抑制剂的意外发现。并描述了：长效作用的口腔活性的血管紧张肽原酶抑制剂在血压调节之外的指示中是有作用的，在这种血压调节指示中，可以将组织的血管紧张肽原酶-凝乳酶系统活化，从而导致病理生理学改变的局部功能，例如肾、心脏和血管改型、动脉粥样硬化、和可能的再狭窄。
本发明特别涉及通式I的新型化合物。

其中
X和W独立地表示氮原子或CH-基团；
V表示-(CH₂)_r-、-A-(CH₂)_s-、-CH₂-A-(CH₂)_t-、-(CH₂)_s-A-、-(CH₂)₂-A-(CH₂)_u-、-A-(CH₂)_v-B-、-CH₂-CH₂-CH₂-A-CH₂-、-A-CH₂-CH₂-B-CH₂-、-CH₂-A-CH₂-CH₂-B-、-CH₂-CH₂-CH₂-A-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-A-CH₂-、-A-CH₂-CH₂-B-CH₂-CH₂-、-CH₂-A-CH₂-CH₂-B-CH₂-、-CH₂-A-CH₂-CH₂-CH₂-B-、-CH₂-CH₂-A-CH₂-CH₂-B-；
A和B独立地表示-O-、-S-、-SO-、-SO₂-；
U表示芳基、杂芳基；
T表示-CONR¹-、-(CH₂)_pOCO-、-(CH₂)_pN(R¹)CO-、-(CH₂)_pN(R¹)SO₂-、-COO-、-(CH₂)_pOCONR¹-、-(CH₂)_pN(R¹′)CONR¹-；
Q表示低级亚烷基、低级亚烯基；
M表示氢、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基-O(CH₂)_vR²、杂芳基-O(CH₂)_vR²、芳基-O(CH₂)₂O(CH₂)_wR²、杂芳基-(CH₂)₂O(CH₂)_wR²、芳基-OCH₂CH(R⁵)CH₂R²、杂芳基-OCH₂CH(R⁵)CH₂R²；
R¹和R¹′独立地表示氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、芳基、环烷基-低级烷基；
R²表示-OH、低级烷氧基、-OCOR³、-COOR³、-NR³R³’、-OCONR³R³′、-NCONR³R³′、氰基、-CONR³R³′、SO₃H、-SONR³R³′、-CO-吗啉-4-基、-CO-((4-低级烷基)哌嗪-1-基)、-NH(NH)NH₂、-NR⁴R⁴′，前提是在碳原子为sp³-杂化时，该碳原子至多与一个杂原子相连；
R³和R³′独立地表示氢、低级烷基、低级烯基、环烷基、环烷基-低级烷基；
R⁴和R⁴′独立地表示氢、低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、羟基-低级烷基、-COOR²、-CONH₂；
R⁵表示-OH、-OR²、-OCOR²、-OCOOR²、或R⁵与R²与它们所连接的碳原子一起形成一个在位置2被R³和R³’取代的1，3-二氧六环；或者R⁵与R²与它们所连接的碳原子一起形成一个1，3-二氧六环-2-酮环；
p为整数1、2、3或4；
r为整数3、4、5或6；
s为整数2、3、4或5；
t为整数1、2、3或4；
u为整数1、2或3；
v为整数2、3或4；
w为整数1或2；
以及光学纯的对映体、对映体的混合物例如消旋物、非对映体、非对映体的混合物、非对映的消旋物、非对映消旋物的混合物、和该内消旋型、和药学上可接受的盐、溶剂配合物和晶体形式。
在通式I的定义中——除非有另外的说明——术语“低级烷基”，在单独或与其他的基团结合时，是指含有1～7个、优选1～4个可被卤素任选取代的碳原子饱和的、直链或支链基团。低级烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基。优选为甲基、乙基和异丙基。
术语“低级烷氧基”是R-O-基团，其中R为低级烷基。低级烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“低级烯基”，在单独或与其他的基团结合使用时，是指包含2～7个、优选2～4个可被卤素任选取代的碳原子以及一个烯键的直链或支链基团。低级烯基的实例为乙烯基、丙烯基或丁烯基。
术语“低级炔基”，在单独或与其他的基团结合使用时，是指包含2～7个、优选2～4个可被卤素任选取代的碳原子以及一个三键的直链或支链基团。低级炔基的实例为乙炔基、丙炔基或丁炔基。
术语“低级亚烷基”，在单独或与其他的基团结合使用时，是指包含1～7个、优选1～4个可被卤素任选取代的碳原子直链或支链二价基团。低级亚烷基的实例为亚乙基、亚丙基或亚丁基。
术语“低级亚烯基”，在单独或与其他的基团结合使用时，是指包含2～7个、优选2～4个可被卤素任选取代的碳原子以及一个烯键的直链或支链二价基团。低级亚烯基的实例为亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基。
术语“低级亚烷基二氧基”是指在各个末端被一个氧原子取代的低级亚烷基。低级亚烷基二氧基的实例优选为甲二氧基和乙二氧基。
术语“低级亚烷基氧基”是指在一个末端被氧原子取代的低级亚烷基。低级亚烷基氧基的实例优选为亚乙氧基和亚丙氧基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟、氯和溴。
术语“环烷基”单独或结合使用时，是指含有3～7个碳原子的饱和环状碳氢环系统，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，并且可任选地被下述低级基团独立地单取代、二取代或三取代：低级烷基、低级烯基、低级亚烯基、低级烷氧基、低级亚烷基氧基、低级亚烷基二氧基、羟基、卤素、-CF₃、-NR¹R¹′、-NR¹C(O)R¹′、-NR¹S(O)₂R¹′、-C(O)NR¹R¹′、低级烷基羰基、-COOR¹、-SR¹、-SOR¹、-SO₂R¹、-SO₂NR¹R¹′。优选的基团为环丙基。
术语“芳基”，单独或结合使用时，涉及苯基、萘基或茚满基，优选苯基，并且优选被下述基团独立地单取代、二取代、三取代、四取代或五取代：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级亚烯基或低级亚烷基从而与芳环形成五员或六员环、低级烷氧基、低级亚烷基二氧基、低级亚烷基氧基、羟基、羟基-低级烷基、卤素、氰基、-CF₃、-OCF₃、-NR¹R¹′、-NR¹R¹′-低级烷基、-NR¹C(O)R¹′、-NR₁S(O)₂R¹′、-C(O)NR¹R¹′、-NO₂、低级烷基羰基、-COOR¹、-SR¹、-S(O)R¹、-S(O)₂R¹、-SO₂NR¹R¹′、苯甲氧基。优选的取代基为卤素、低级烷氧基、低级烷基。
术语“芳氧基”是指Ar-O-基团，其中Ar为芳基。芳氧基的实例为苯氧基。
术语“杂环基”，在单独或结合使用时，是指包含一个或两个可相同或不同的氮、氧或硫原子的饱和或不饱和(但非芳香性的)五-、六-或七-员环，并且该环可被低级烷基、羟基、低级烷氧基和卤素任选取代。氮原子，如果存在，可以被COOR²取代。这种环的实例为哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、1，4-二氧六环基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、咪唑烷基、二氢吡唑基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基。
术语“杂芳基”在单独或结合使用时，是指包含1～4个氮原子的六员芳环；包含1～3个氮原子的苯并六员芳环；包含1个氧原子、1个氮原子或1个硫原子的五员芳环；包含1个氧原子、1个氮原子或1个硫原子的苯并五员芳环；包含1个氧原子和1个氮原子的五员芳环及其苯并衍生物；包含1个硫原子和1个氮原子或1个原子的五员芳环及其苯并衍生物；包含2个氮原子的五员芳环及其苯并衍生物；包含3个氮原子的五员芳环及其苯并衍生物，或四唑环。这种环系统的实例为呋喃基、苯硫基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、茚满基、喹啉基、异喹啉基、咪唑啉基、三嗪基、噻嗪基、噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、香豆素基、苯并苯硫基、喹唑啉基、喹喔啉基。这类环可被下述取代基所充分取代：：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级亚烷基、低级亚烯基、低级亚烷基二氧基、低级亚烷氧基、羟基-低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素、氰基、-CF₃、-OCF₃、-NR¹R¹′、-NR¹R¹′-低级烷基、-N(R¹)COR¹，-N(R¹)SO₂R¹、-CONR¹R¹′、-NO₂、低级烷基羰基、-COOR¹、-SR¹、-S(O)R¹、-S(O)₂R¹、-SO₂NR¹R¹′、另一个芳基、另一份杂芳基或另一个杂环基等。
术语“杂芳氧基”是指Het-O基团，其中Het为杂芳基。
应当理解的是，出于清楚表达的原因，在通式I和权利要求1～6的定义中省略了相对于术语环烷基、杂环基、杂芳基和芳基所列出的取代基，但是式I和权利要求1～6的定义应当被理解为这些取代基被包含于其中。
术语“药学上可接受的盐”包括与无机酸或有机酸诸如盐酸或氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、马来酸、酒石酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等所形成的对生物活体非毒性的盐，或当式I的化合物为酸性的化合物时，所述的盐是指与碱金属或碱土金属等无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等所形成的盐。
本发明的化合物还包括在一个或多个位点例如氧(羟基缩合)、硫(巯基缩合)和/或氮被亚硝基化的亚硝基化的通式I化合物。可以使用本领域已知的常规方法制备本发明的亚硝基化的化合物。例如将化合物亚硝基化的方法如美国专利的US5,380,758和US5,703,073、WO 97/27749、WO 98/19672、WO 98/21193、WO 99/00361以及Oae et al，Org.Prep.Proc.Int.，15(3)：165-198(1983)所述，这些文献所公开的内容在此全文引为参考。
通式I的化合物还可以包含一个或多个不对称碳原子，并且可以制备成光学纯的对映体、对映体的混合物例如消旋物、非对映体、非对映体的混合物、非对映的消旋物、非对映的消旋物的混合物、和内消旋形式及其药学上可接受的盐。
本发明包含全部这些形式。可以通过本身已知的方式，例如柱色谱法、薄层色谱法、HPLC或结晶法对混合物进行分离。
一组优选的通式I的化合物为其中X、W、V和U定义如通式I的化合物，其中
T为-CONR¹-；
Q为亚甲基；
M为芳基、杂芳基、芳基-O(CH₂)_vR²、杂芳基-O(CH₂)_vR²。
另一组优选的通式I的化合物为其中X、W、T、Q和M定义如通式I的化合物，其中
V为下述基团之一：
-CH₂CH₂O-、-CH₂CH₂CH₂O-、-OCH₂CH₂O-；
且U定义如上述通式I。
另一组优选的通式I的化合物为其中V、U、T、Q和M定义如通式I的化合物，其中
X和W表示-CH-。
另一组优选的通式I的化合物为其中X、W、V、Q、T和M定义如通式I的化合物，其中
U为单取代、二取代或三取代的苯基或杂芳基。优选的取代基独立地为卤素、低级烷基、低级烷氧基、CF₃。
特别优选的通式I的化合物选自下述化合物所组成的组：
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢吡啶基-3-羧酸环丙基-(2-氟苯甲基)酰胺；
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢吡啶基-3-羧酸(2-氯苯甲基)乙酰胺；
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢吡啶基-3-羧酸(2-氯苯甲基)环丙基酰胺；
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢吡啶基-3-羧酸环丙基-(2-氟-5-甲氧基苯甲基)酰胺；
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢吡啶基-3-羧酸环丙基-(3-甲氧基苯甲基)酰胺；
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢吡啶基-3-羧酸环丙基-(2-甲氧基苯甲基)酰胺；
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢-吡啶-3-羧酸环丙基-(5-氟-2-甲氧基苯甲基)酰胺；
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢吡啶基-3-羧酸(2-氯-6-氟苯甲基)环丙基酰胺；
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢吡啶基-3-羧酸(2-溴苯甲基)环丙基酰胺；
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢吡啶基-3-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苯甲基)酰胺；
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]-苯基}-1，2，3，6-四氢-吡啶-3-羧酸(3，5-双-三氟甲基苯甲基)环丙基酰胺；
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢吡啶基-3-羧酸(2-氯-5-三氟甲基苯甲基)环丙基酰胺；
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢吡啶基-3-羧酸(2-氯-3，6-二氟苯甲基)环丙基酰胺；
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢吡啶基-3-羧酸环丙基-(3-甲基苯甲基)酰胺.
通式I的化合物及其药学上可接受的盐可以药物组合物的形式用作治疗药剂。这些包含至少一种通式I的化合物和常见的载体材料和辅助剂的药物组合物可特别用于与血管紧张肽原酶血管紧张素系统(RAS)的调节障碍相关的病症(包括心血管疾病和肾病)的预防或治疗。这种疾病的实例为高血压、充血性心力衰竭、肺性心力衰竭、冠状动脉疾病、心功能不全、肾机能不全、肾或心肌缺血、动脉粥样硬化，和肾衰竭。它们还可被用于在气囊或支架血管成形术之后的再狭窄，以及用于治疗勃起功能障碍、血管球性肾炎、肾绞痛和青光眼。此外，它们还可被用于糖尿病并发症、血管或心脏术后并发症、器官移植后使用免疫抑制剂处理所带来的并发症、环孢子菌素处理的并发症，以及目前已知的与RAS相关的疾病的治疗和预防。
在另一个具体实例中，本发明涉及一种用于与RAS相关的疾病，例如高血压、充血性心力衰竭、肺性高血压症、心功能不全、肾功能能不全、肾或心肌缺血、动脉粥样硬化、肾衰竭、勃起功能障碍、血管球性肾炎、肾绞痛、青光眼、糖尿病性并发症、血管或心脏术后并发症、再狭窄、器官移植后使用免疫抑制剂处理带来的并发症、以及其他目前已知的与RAS相关的疾病的预防和/或治疗的方法，该方法包括给人或动物服用一种式I化合物。
在另一个具体实例中，本发明涉及上述定义的通式I的化合物用于治疗和/或预防与RAS相关的疾病，例如高血压、充血性心力衰竭、肺性高血压症、心功能不全、肾功能能不全、肾或心肌缺血、动脉粥样硬化、肾衰竭、勃起功能障碍、血管球性肾炎、肾绞痛、青光眼、糖尿病性并发症、血管或心脏术后并发症、再狭窄、器官移植后使用免疫抑制剂处理带来并发症、以及其他目前已知的与RAS相关的疾病的用途。
此外，本发明还涉及上述定义的化合物用于制备用于治疗和/或预防与RAS相关的疾病，例如高血压、冠状动脉疾病、心功能不全、肾机能不全、肾和心肌缺血、和肾衰竭。可以通过已知的方法制备这些药剂。
式I化合物还可被用于与一种或多种其他的药理学活性物质混合使用，例如与其他的血管紧张肽原酶抑制剂、ACE-抑制剂、血管紧张素II受体拮抗体、内皮素受体拮抗体、血管扩张剂、钙拮抗剂、钾活化剂、利尿剂的、感神经阻滞剂、β-肾上腺素能拮抗剂、以及中性肽链内切酶抑制剂、α-肾上腺素能拮抗剂组合使用，以治疗上述疾病。
所有形式的导致一个包含在通式I中的活性组分的前药也包括在本发明中。
可以通过下述实施例中所给出的方法或类似方法制造通式I的化合物。
前体的制备：
前体是指被制备成关键中间体和/或晶胞并同时适合于进行进一步转化的化合物。
理想起始原料为市售的4-羰基吡啶-3-羧酸酯衍生物，例如1-苯甲基-4-羰基哌啶-3-羧酸甲酯，并可能是盐的形式。出于实践的目的，向另一酯衍生物A(其中R^a为任选取代的低级烷基、低级烯基、或苯甲基)的转化(例如参阅Seebach D.等，Synthesis，1982，138)，然后将N-保护基团(保护剂PG：所有的缩写在实施例的开头部分列出了)转化为B型衍生物，这些步骤可能是必要的(方案1)。

方案1
形成三氟甲磺酸乙烯基酯C，随后使用Pd(0)配合物进行偶联催化得到D型四氢吡啶基衍生物，其中R^b任选地表示如通式I中所定义的U-V基团或者该基团的化学前体(方案2)。

方案2
如果例如R^b是一个以硅烷醚终止的连接基团，  可以将D型化物脱保护成E型化合物，然后使用Mitsunobu反应与苯酚或芳香醇偶联，得到其中V和U定义如上述通式I的F型衍生物(方案3)。然后在碱性条件下将酯F切断得到前体G，而双键将部分或全部转移到4，5-位。

方案3
其他的化学方法可以使用专利申请WO03/093267和WO04/002957的类似方法。该方法能够制造包括在通式I中的其他化合物。
最终化合物的制备
G型化合物可与胺偶联得到其中V、U和M定义如上述通式I的相应的酰胺。脱去N-保护基(PG)得到其中V、U、Q和M定义如上述通式I的最终化合物(方案4)。如果前体G与相应的在3，4-位上具有双键的组成异构体混合在一起，可以通过使用氨树胶作为共洗提液的快速闪蒸色谱、或者HPLC将两者分离出来。

方案4
式I化合物及其药学上可接受的酸加成盐可以例如肠道给药、非肠道给药、或局部给药的药物制剂的形式用作药剂。这些药剂可以是：经口给药的(例如片剂、糖衣片、糖锭剂、硬胶囊或软胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式)、经鼻给药的(例如鼻内喷雾剂的形式)、直肠给药的(例如栓剂形式)、非肠道给药的(例如注射溶液或浸剂溶液形式)、或局部给药的(例如以膏剂、乳膏或油类形式)。
可以本领域熟练技术人员熟知的方式来制造药物制剂，即，通过一种已知方法方式，将所述的式I化合物及其药学上可接受的酸加成盐，任选地与其他有治疗价值的物质混合，与适当的、非毒性、惰性、治疗上相容的固体或液体载体材料，以及如果需要，常见的药品辅助剂，制成一种盖仑制剂服用形式。
适当的载体材料不仅可以是无机载体材料，也可以是有机载体材料。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可被用作例如片剂、糖衣片剂、糖锭剂、和硬胶囊的载体材料。用于软胶囊的适当的载体材料为例如植物油、蜡脂肪以及半固体和液体多元醇(取决于活性成分的性质，然而，在软胶囊中并不需要载体)。用于该制造的溶液和糖浆适当的载体材料为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖等等。用于注射液的适当的载体材料为例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。用于栓剂的适当的载体材料为例如天然或硬化油类、蜡、脂肪和半或液体多元醇。用于局部给药的制剂适当的载体材料为甘油酯、半和合成物甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可以考虑将常见的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、气味改善剂、用于改变渗透压力的盐、缓冲剂、增溶剂、着色剂和掩蔽剂以及抗氧化剂作为药品辅助剂。
式I化合物的剂量可以在很大范围内变化并取决于所控制的疾病、患者的年龄和个体情况以及给药模式，并且在各个具体情形中应适应于个体的要求。对于成年患者而言，可接受的日剂量为约1mg～约1000mg，特别优选为约50mg～约500mg。对于儿童而言，应当根据体重和年龄调整剂量。
药品制剂制剂适合包含大约1～500mg，优选5～200mg的式I化合物。
下述实施例用于更具体地说明本发明。但是，这些实施例并非是对本发明的范围的任何限制。
实施例
概述
下述化合物是根据通式I所包含的化合物的合成所述的步骤制备的。所有的化合物是通过下述手段表征的：¹H-NMR(300MHz)并偶尔使用¹³C-NMR(75MHz)(Varian Oxford，300MHz，化学位移是以相对于TMS的ppm的形式给出的)；LC-MS：A：2min＜t_R＜10min；(Waters Micromass；ZMD-platform withESI-probe with Alliance 2790 HT；Column：2×30mm，Gromsil ODS4，3μM，120A，梯度：0～100％乙腈水溶液，6min，0.05％甲酸，流速：0.45mL/min；t_R以min.为单位)，B：0.1min＜t_R＜2min：(Finnigan AQA，带ESI-探头、HP 110 DAD和HP110双泵；色谱柱：Develosil RP-AQUEOUS，5μM，4.6mm×50mm；梯度：5-95％甲醇水溶液(0.04％TFA)，1min，95％甲醇水溶液(0.04％TFA)0.4min，4.5mL/min.)，TLC(TLC-薄板，购自Merck公司，硅胶60F₂₅₄)。在这里仅给出TLC和LC-MS数据。
缩写
ACE    血管紧张肽转化酶
Ang    血管紧张素
aq.    水溶液
Bn     苯甲基
Boc    叔丁氧基羰基
BSA    牛血清白蛋白
BuLi   正丁基锂
DIPEA  二异丙基乙胺
DMAP   4-N，N-二甲基氨基吡啶
DMSO   二甲基亚砜
EDC·HCl 乙基-N，N-二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐
EIA    酶免疫测定
eq.    当量
Et     乙基
EtOAc  乙酸乙酯
FC     快速闪蒸色谱
HOBt   羟基苯并三唑
MeOH   甲醇
org.   有机
PBS    磷酸盐缓冲液
PG     保护剂
Ph     苯基
RAS    血管紧张肽原酶血管紧张素系统
RP18   反相色谱柱，使用C₁₈烃填充
rt     室温
sol.   溶液
TBDMS  叔丁基二甲基甲硅烷基
Tf     三氟甲磺酰基
TFA    三氟乙酸
THF    四氢呋喃
TLC    薄层色谱
前体的制备
4-羰基哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(B)
向溶于EtOH(30mL)的1-苯甲基-4-羰基哌啶-3-羧酸甲酯盐酸盐(5.00g，17.6mmol)、三乙胺(2.45mL，17.6mmol)和Boc₂O(4.20g，20.0mmol)的悬浮液中通入N₂净化。加入Pd/C(10％，600mg)并用H₂净化悬浮液。在H₂气氛下将反应混合物搅拌24小时，然后使用硅藻土过滤。在减压条件下蒸馏滤液，使用FC(EtOAc/庚烷1∶4 → 2∶3)纯化，得到标题化合物(4.02g，89％)。R_f＝0.60(EtOAc/庚烷1∶1)。LC-MS：R_t＝1.09min，ES+＝202.03。
4-三氟甲磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(C)
在0℃下，向化合物B(4.00g，15.6mmol)的THF(100mL)溶液中加入NaH(悬浮于油中，55～65％，1.20g，约31mmol)。在0℃下搅拌悬浮液30分钟，并加入Tf₂NPh(8.27g，23.1mmol)。除去冰浴并在室温下将反应混合物搅拌3天。加入冰并在减压条件下除去溶剂。使用EtOAc稀释残渣，并使用10％的Na₂CO₃水溶液洗涤。在MgSO₄上干燥有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC(EtOAc/庚烷1∶4)纯化残渣得到标题化合物(5.19g，86％)。LC-MS：R_t＝1.17，ES+＝374.96。
4-{4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)丙基]苯基}-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(D)
在-78℃下，向[3-(4-溴苯基)丙氧基]-叔丁基二甲基硅烷(Kiesewetter D.O.，Tetrahedron Asymmetry，1993，4，2183；6.19g，19.7mmol)的THF(100mL)溶液中加入n-BuLi(1.5M，溶于庚烷，14.0mL，21.0mmol)。在-78℃搅拌该溶液30分钟，并加入ZnCl₂(1M，溶于THF，22.3mL，22.3mmol)。然后将所得溶液加热至室温并加入化合物C(5.10g，13.1mmol)和Pd(PPh₃)₄(300mg，0.26mmol)。在室温下20分钟后，向反应混合物中加入冰块。在减压条件下除去溶剂并使用EtOAc稀释残渣。然后使用1M NaOH水溶液洗涤该混合物。在MgSO₄上干燥有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC(EtOAc/庚烷1∶9)纯化残渣，得到标题化合物(5.77g，90％)。LC-MS：R_t＝7.27min，ES+＝512.54。
4-[4-(3-羟基丙基)苯基]-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(E)
向化合物D(1.95g，4.00mmol)的THF(40mL)的溶液中加入TBAF(1.90g，6.00mmol)。在室温下搅拌反应混合物6小时并使用EtOAc稀释。使用水和盐水洗涤所得混合物。在MgSO₄上干燥有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC(EtOAc/庚烷2∶3)纯化残渣，得到标题化合物(1.27g，84％)。LC-MS：R_t＝1.06min，ES+＝376.18。
4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯(F)
在室温下将化合物E(4.7g，12.5mmol)、2，3，6-三氟苯酚(3.7g，25.0mmol)，偶氮二羧酸二哌啶(6.32g，34.2mmol)、三正丁基膦(85％，9.3mL，37.6mmol)和DIPEA(0.035mL，0.20mmoL)的甲苯(20mL)溶液搅拌1小时，然后在60℃下搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至室温，使用EtOAc稀释并用水冲洗。在MgSO₄上干燥有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC(EtOAc/庚烷1∶4→3∶7)纯化残渣，得到标题化合物(5.23g，83％)。
4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2-二氢-5H-吡啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯(G)
向化合物F(5.23g，10.3mmol)的EtOH(90mL)溶液中加入1M NaOH水溶液(90mL)。在80℃下将所得混合物搅拌35分钟，然后冷却至室温。加入1M HCl水溶液(13mL)然后使用EtOAc(3×)萃取混合物。在MgSO₄上干燥混合的有机萃取物，过滤，并在减压条件下除去溶剂。通过FC(EtOAc/庚烷2∶3)纯化残渣，得到标题化合物(4.55g，89％)。
最终化合物的制备
酰胺偶联的一般步骤A
在室温下将所需要的羧酸(1.00eq)、所需要的胺(2.00eq)、EDC·HCl(1.10eq.)、HOBt(催化量)、DMAP(催化量)和DIPEA(2.00eq.)的CH₂Cl₂(20mL/g的酸)的溶液搅拌过夜。在硅藻土上冲洗反应混合物(Isolute SorbentTechnology，Johnson，C.R.等，Tetrahedron，1998，54，4097)和并在减压条件下蒸发有机萃取物。未经进一步纯化使用残渣。
脱去Boc-保护基团的一般步骤B
将起始原料溶于CH₂Cl₂(10mL/g的起始原料)并将该溶液冷却至0℃。加入4M HCl的二氧六环(和CH₂Cl₂体积相同)并在室温下将反应混合物精制90min。在减压条件下除去溶剂.通过HPLC纯化残渣得到所需要的化合物。
还原胺化的一般步骤C
向醛(1eq.)的MeOH(0.5mL/mmol)溶液中加入胺(1.2eq.)。搅拌溶液2小时。在0℃下分批加入氢溴酸钠(1.2eq.)然后在室温下继续搅拌4小时。加入1M NaOH的甲醇水溶液然后蒸馏除去MeOH。使用EtOAc萃取该混合物两次，并使用盐水冲洗有机层，在Na₂SO₄上干燥并过滤。在减压条件下除去溶剂。取决于纯度，在未经纯化的条件下使用所分离的胺，或者通过快速闪蒸色谱(EtOAc/庚烷：2/8)将胺进一步纯化后再使用。
仲胺的制备
环丙基(2-氟苯甲基)胺
按照一般步骤C由2-氟苯甲醛和环丙胺合成。
(2-氯苯甲基)环丙基胺
按照一般步骤C由2-氯苯甲醛和环丙胺合成。
(2-氯苯甲基)乙胺
参阅Ishihara，Y等；Chem.Pharm.Bull.，1991，39，3225.
环丙基-(2-氟-5-甲氧基苯甲基)胺
按照一般步骤C由2-氟-5-甲氧基苯甲醛和环丙胺合成。
环丙基-(3-甲氧基苯甲基)胺
按照一般步骤C由3-甲氧基苯甲醛和环丙胺合成。
环丙基-(2-甲氧基苯甲基)胺
按照一般步骤C由2-甲氧基苯甲醛和环丙胺合成。
环丙基-(5-氟-2-甲氧基苯甲基)胺
按照一般步骤C由5-氟-2-甲氧基苯甲醛和环丙胺合成。
(2-氯-6-氟苯甲基)环丙基胺
按照一般步骤C由2-氯-6-氟苯甲醛和环丙胺合成。
(2-溴苯甲基)环丙基胺
按照一般步骤C由2-溴苯甲醛和环丙胺合成。
环丙基-(2，3-二甲基苯甲基)胺
按照一般步骤C由2，3-二甲基苯甲醛和环丙胺合成。
(3，5-双三氟甲基苯甲基)环丙基胺
按照一般步骤C由3，5-双三氟甲基苯甲醛和环丙胺合成。
(2-氯-3，6-二氟苯甲基)环丙基胺
按照一般步骤C由2-氯-3，6-二氟苯甲醛和环丙胺合成。
环丙基-(3-甲基苯甲基)胺
按照一般步骤C由3-甲基苯甲醛和环丙胺合成。
实施例
实施例1
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢-吡啶-3-羧酸环丙基-(2-氟苯甲基)酰胺
按照一般步骤A和B由环丙基-(2-氟苯甲基)胺制备。LC-MS：R_t＝0.93；ES+：539.21。
实施例2
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢-吡啶-3-羧酸(2-氯苯甲基)乙酰胺
按照一般步骤A和B由(2-氯苯甲基)乙胺制备。LC-MS：R_t＝0.94；ES+：543.17。
实施例3
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢-吡啶-3-羧酸(2-氯苯甲基)环丙基酰胺
按照一般步骤A和B由(2-氯苯甲基)环丙基胺制备。LC-MS：R_t＝0.94；ES+：555.19。
实施例4
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢-吡啶-3-羧酸环丙基-(2-氟-5-甲氧基苯甲基)酰胺甲酸盐
按照一般步骤A和B由环丙基(2-氟-5-甲氧基苯甲基)胺制备。LC-MS：R_t＝0.94；ES+：569.14。
实施例5
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢-吡啶-3-羧酸环丙基-(3-甲氧基苯甲基)酰胺甲酸盐
按照一般步骤A和B由环丙基(3-甲氧基苯甲基)胺制备。LC-MS：R_t＝0.93；ES+：551.18。
实施例6
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢-吡啶-3-羧酸环丙基-(2-甲氧基苯甲基)酰胺甲酸盐
按照一般步骤A和B由环丙基(2-甲氧基苯甲基)胺制备。LC-MS：R_t＝0.94；ES+：551.18。
实施例7
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢-吡啶-3-羧酸环丙基-(5-氟-2-甲氧基苯甲基)酰胺甲酸盐
按照一般步骤A和B由环丙基(5-氟-2-甲氧基苯甲基)胺制备得到的。LC-MS：R_t＝0.95；ES+：569.15。
实施例8
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢-吡啶-3-羧酸(2-氯-6-氟苯甲基)环丙基酰胺甲酸盐
按照一般步骤A和B由(2-氯-6-氟苯甲基)环丙基胺制备。LC-MS：R_t＝0.95；ES+：573.10。
实施例9
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢-吡啶-3-羧酸(2-溴苯甲基)环丙基酰胺甲酸盐
按照一般步骤A和B由(2-溴苯甲基)环丙基胺制备。LC-MS：R_t＝0.96；ES+：599.04。
实施例10
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢-吡啶-3-羧酸环丙基-(2，3-二甲基苯甲基)酰胺甲酸盐
按照一般步骤A和B由环丙基-(2，3-二甲基苯甲基)胺制备。LC-MS：R_t＝0.97；ES+：549.17。
实施例11
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]-苯基}-1，2，3，6-四氢-吡啶-3-羧酸(3，5-双三氟甲基苯甲基)环丙基酰胺甲酸盐
按照一般步骤A和B由(3，5-双三氟甲基苯甲基)环丙基胺制备的。LC-MS：R_t＝1.00；ES+：657.13。
实施例12
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢-吡啶-3-羧酸(2-氯-3，6-二氟苯甲基)环丙基酰胺-甲酸盐
按照一般步骤A和B由(2-氯-3，6-二氟苯甲基)环丙基胺制备的。LC-MS：R_t＝0.96；ES+：591.12。
实施例13
(消旋)-4-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)丙基]苯基}-1，2，3，6-四氢-吡啶-3-羧酸环丙基-(3-甲基苯甲基)酰胺甲酸盐
按照一般步骤A和B由环丙基-(3-甲基苯甲基)胺制备。LC-MS：R_t＝0.95；ES+：535.19。
进行下述试验以便测定通式I的化合物及其盐的活性。
通过本发明的化合物对人重组血管紧张肽原酶的抑制
在384管聚丙烯盘(Nunc)中实施体外酶试验。试验缓冲剂由包含1mM EDTA和0.1％BSA的10mM PBS(Gibco BRL)BSA组成。孵化液由50μL每管的酶混合物和2.5μL的溶于DMSO血管紧张肽原酶抑制剂组成。酶混合物是在4℃下预混和的并且包括下述组分：
·人重组血管紧张肽原酶(0.16ng/mL)
·合成人血管紧张素(1-14)(0.5μM)
·羟基喹啉硫酸酯(1mM)
将该混合物在37℃下孵化3小时。
通过在384管盘(Nunc)进行酶免疫测定(EIA)检测累积的Ang I，以测定酶活性及其抑制。将5μL氟化物或标准品转移到免疫盘中，其中在该免疫盘上预先涂布有Ang I和牛血清清蛋白的共价配合物(Ang I-BSA)。加入溶于包含0.01％聚山梨酸酯20的上述试验缓冲液的75μL Ang I-抗体，并且在4℃下培育初步孵化一整夜。使用包含0.01％聚山梨酸酯20的PBS洗涤孵化盘3次，然后使用抗兔-过氧化物酶偶联抗体(WA934，Amersham)在室温下孵化2小时。在水洗3次后，加入过氧化物酶基质ABTS(2.2′-连氮基-二-(3-乙基-苯并噻唑啉磺酸酯)，并在室温下将该盘子孵化60分钟。使用pH为4.3的0.1M柠檬酸终止反应后，在微板读数器中在405nm下评价该孵化盘。计算每个集中点的抑制百分比并且测定在酶活性被抑制50％(IC₅₀)时的血管紧张肽原酶抑制的浓度。所测定的所有混合物的IC₅₀-值都低于1μM。所选择的混合物显示出非常良好的生物利用性并且比现有技术的化合物在代谢上更稳定。