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1、(10)申请公布号 CN 102950025 A (43)申请公布日 2013.03.06 CN 102950025 A *CN102950025A* (21)申请号 201110242308.3 (22)申请日 2011.08.23 B01J 31/24(2006.01) C07B 43/04(2006.01) C07C 217/08(2006.01) (71)申请人 中国中化股份有限公司 地址 100031 北京市西城区复兴门内大街 28 号 申请人 沈阳化工研究院有限公司 (72)发明人 姜鹏 (74)专利代理机构 沈阳科苑专利商标代理有限 公司 21002 代理人 周秀梅 何薇 (54。
2、) 发明名称 一种亚胺不对称加氢催化剂及其用途 (57) 摘要 本 发 明 公 开 了 一 种 亚 胺 不 对 称 加 氢 催 化 剂， 由 式 I 所 示 的 手 性 配 体 与 金 属 铱 配 合 物 的 原 位 混 合 物 或 新 生 成 的 配 合 物 ： 式 中 ： R 1为 C1-C5烷基 ； R2、 R3、 R4可相同或不同， 分别选自C1-C6 直链或支链烷基、 0-3 个 C1-C6烷基取代的芳基 ； n 1-6 ； 所述的金属铱配合物为二聚 1， 5- 环辛二 烯氯化铱。本发明配体易于大量制备， 操作简便， 且可实现连续操作 ； 该催化剂适于大规模制备手 性胺， 特别适宜制。
3、备农药金都尔的手性中间体。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 5 页 1/1 页 2 1. 一种亚胺不对称加氢催化剂， 其特征在于 ： 由式 I 所示的手性配体与金属铱配合物 的原位混合物或新生成的配合物 ： 式中 ： R1为 C1-C5烷基 ； R2、 R3、 R4可相同或不同， 分别选自 C1-C6直链或支链烷基、 0-3 个 C1-C6烷基取代的芳基 ； n 1-6 ； 所述的金属铱配合物为二聚 1， 5- 环辛二烯氯化铱。 2. 按照权利要求 1 所述催化剂， 其特征在于 。
4、： R1为 C1-C3烷基 ； R2、 R3、 R4可相同或不同， 分别选自 C1-C4直链或支链烷基、 0-2 个 C1-C6烷基取代的芳基 ； n 1-4。 3.一种按照权利要求1或2所述的催化剂用于制备结构如下所示的手性胺中间体的用 途 ： 式中 ： R5选自 C1-C6烷基、 苯基、 萘基或杂芳基 ； R6、 R7可相同或不同， 分别选自 C1-C3烷 基、 苯基或萘基， 所述的基团上还可以进一步含有 C1-C3烷基或苯基。 4.按照权利要求3所述的用途， 其特征在于 ： 催化剂用于制备2-甲基-6-乙基-苯胺。 权 利 要 求 书 CN 102950025 A 2 1/5 页 3 一。
5、种亚胺不对称加氢催化剂及其用途 技术领域 0001 本发明属于有机合成领域， 涉及一种结构新颖的双功能不对称催化剂并将该催化 剂应用于亚胺不对称催化加氢制备手性胺农药中间体， 具体涉及一种亚胺不对称加氢催化 剂及其用途。 技术背景 0002 前手性亚胺的不对称加氢是合成手性胺的重要方法之一， 已有很多催化剂可供 选择 (Tang W and Zhang X， Chem.Rev.， 2003， 103， 3029。)。不对称催化剂的选择和使 用是反应成功的关键， 目前这些催化剂要么只有良好的产物对映选择性而化学活性低而 失去实际利用价值 ； 要么催化剂的化学活性好而产物对映选择性低而同样失去使用。
6、价值。 由于开链的亚胺在合成时是几何异构的顺式和反式混合体， 不对称加氢尤其难以获得比 较好的产物对映选择性， 不过， 近年来的情况有所改变。专利 (EP0691949B1) 披露， 采用 (R)-1-(S)-2- 二苯基膦基茂铁基 乙基 - 二 -(3， 5- 二甲基 - 苯基 ) 膦为配体与铱配合 物原位组成催化剂前体， 在酸和四丁基碘化铵存在下， 于 50和 80 大气压氢下， 催化直链 亚胺不对称氢化， 于高压釜中反应得到最高为 76 e.e( 对映体过量值 ) 的手性胺中间体， 符合作为农药中间体的要求。但是， 现有的催化剂需要使用大量的碘化季铵盐造成后处理 的繁琐并增加成本。 发明。
7、内容 0003 本发明的目的在于提供一种结构新颖的双功能不对称催化剂以用于亚胺不对称 催化加氢， 满足大规模不对称催化加氢合成农药手性中间体的需要、 特别是满足制备农药 金都尔的手性中间体的要求。 0004 本发明的技术方案如下 ： 0005 一种亚胺不对称加氢催化剂， 由式 I 所示的二茂铁衍生的带有双膦配体的季铵碘 盐手性配体与金属铱配合物的原位混合物或新生成的配合物 ： 0006 0007 式中 ： R1为 C1-C5烷基 ； R2、 R3、 R4可相同或不同， 分别选自 C1-C6直链或支链烷基、 0-3 个 C1-C6烷基取代的芳基 ； n 1-6 ； 0008 所述的金属铱配合物为。
8、二聚1， 5-环辛二烯氯化铱(环辛二烯简写DOC)， 有市售或 说 明 书 CN 102950025 A 3 2/5 页 4 按照已知方法制备。 0009 本发明优选的催化剂为 ： 式中 ： R1为 C1-C3烷基 ； R2、 R3、 R4可相同或不同， 分别选自 C1-C4直链或支链烷基、 0-2 个 C1-C6烷基取代的芳基 ； n 1-4 ； 0010 本发明的催化剂制备方法如下 ： 0011 0012 催化剂的制备方法具体举例说明 ： 0013 以(R)-1-(S)-2-二-苯基-膦基-茂铁基-乙基-二-(3， 5-二甲基-苯基) 膦等双膦化合物为原料， 与 2.5 倍硼氢烷反应制备双。
9、膦 - 硼氢烷复合物， 以丁基锂 - 四甲基 乙二胺为锂化剂反应， 原位与二甲基甲酰胺反应得到衍生醛类化合物， 该化合物于甲醇中 以硼氢化钠为还原剂还原， 得到醇类化合物， 就地将该醇转化为碘化物， 生成的碘化物与三 丁胺反应而得到硼氢烷复合的新双膦化合物， 该化合物在使用前以二乙胺游离出配体。采 用同样方法， 改变原料即可制备本发明式 I 所示的其他配体。 0014 将上述配体与二聚 1， 5- 环辛二烯氯化铱反应并原位制备配合物， 直接用于不对 称加氢反应中作为良好的不对称加氢催化剂， 具有良好的实用性 ； 在一定的催化剂浓度下 可以不必再添加碘化季铵盐。本发明适宜的催化剂用量为原料亚胺的。
10、 0.0002-0.3mol ； 进一步优选的催化剂用量为原料亚胺的 0.0005-0.1mol。将本发明的催化剂用于催化亚 胺不对称加氢反应， 所获手性胺达到 70 e.e 以上， 最高达 77 e.e 以上， 完全满足制备手 性胺产品、 例如合成农药金都尔的手性中间体的要求。发明人使用新配体对催化剂结构进 行了改造， 在衍生配体上增加一个碘化季铵盐基团， 即可部分起到外加季铵盐的相转移作 用， 可以去除或减少碘化季铵盐的使用量， 不但获得很好的催化效果， 而且降低生产成本并 简化了后处理程序。 0015 本发明的催化剂适宜用于如下所示的不对称催化加氢制备手性胺中间体 ： 0016 0017。
11、 式中 ： R5选自C1-C6烷基、 苯基、 萘基或杂芳基 ； R6、 R7可相同或不同， 分别选自C1-C3 烷基、 苯基或萘基， 所述的基团上还可以进一步含有 C1-C3烷基或苯基。 0018 本发明中用于原位合成亚胺的胺选自 C1-C6的脂肪胺、 苯胺、 萘胺或杂环芳香胺 ； 用于合成亚胺的酮选自对称或不对称脂肪酮或芳香基取代脂肪酮， 或对称或不对称芳香酮 及带有取代基的对称或不对称芳香酮 ； 上述胺与酮脱水缩合， 原位或分离得到亚胺在有溶 说 明 书 CN 102950025 A 4 3/5 页 5 剂或无溶剂的条件下在前述催化剂的催化下不对称加氢合成手性胺。 反应操作条件是本领 域技。
12、术人员所掌握的。 实际操作中， 在低的反应物/催化剂(s/c， mol/mol)时(例如s/c低 于 14 万 ) 不需要加入碘化物或有机碘盐 ； 在 s/c 值高时， 加入碘盐有利于反应的进行。当 使用碘盐时， 所用的碘盐为无机碘盐或有机碘盐、 优选有机碘盐例如苄基三甲基碘化铵或 四丁基碘化铵。碘盐的使用量范围以原料亚胺计 0.001-5.0mol， 优选 0.001-1.0mol。 当使用溶剂时， 通常以酸 ( 有机酸或无机酸 ) 作为溶剂， 优选有机酸、 特别是乙酸。溶剂的 使用量以原料亚胺重量计为 1.0-50， 特别是 5.0-50。 0019 本发明提供的催化剂优选用于将 2- 甲。
13、基 -6- 乙基 - 苯胺与甲氧基丙酮生成的亚 胺不对称催化加氢制备 2- 甲基 -6- 乙基 - 苯胺 ： 0020 0021 本发明的具体操作列举如下(其中式I所示的二茂铁衍生的带有双膦配体的季铵 碘盐手性配体按照前述方法制备 ) ： 0022 1、 于合适体积的高压釜中、 在氮气保护下将催化量的二聚 1， 5- 环辛二烯氯化铱 配合物和 (R)-1-(S)-2- 二 - 苯基 - 膦基 - 茂铁基 - 乙基 - 二 -(3， 5- 二甲基 - 苯基 ) 膦等双膦配体的季铵碘盐手性配体混合于有机酸、 优选乙酸中， 乙酸的量最高达到总物料 重的 50， 对于 s/c 值高的反应需要加入适量四。
14、丁基碘化胺， 配制好的混合物在氮气保护 下待用， 作为催化剂使用。 0023 2、 氮气保护下于前述高压釜中加入 2- 甲基 -6- 乙基 - 苯胺与甲氧基丙酮生成的 亚胺。以氢气置换氮气， 并固定于一定的压力下， 于室温或 50下反应， 直到体系不再吸收 氢气为止。放空余气， 物料转入减压蒸馏装置中， 回收乙酸并蒸出加氢产物 ； 气相色谱分析 含量， 液相 ( 带有手性柱 ) 分析产物 e.e 值 ( 对映体过量值 )。 0024 实 验 表 明， 使 用 本 发 明 的 催 化 剂， 在 室 温 下， 以 亚 胺 / 催 化 剂 的 比 例 为 100-500000， 在10-100大气压。
15、氢气下， 在乙酸中、 有或无四丁基碘化胺存在下， 产物在24小 时内全部转化， 产物e.e值最高达到77以上。 提高反应温度可以加快反应速度， 但产物的 e.e 值略有降低。 0025 本发明配体易得， 便于大量制备 ； 操作简便， 且可实现连续操作， 适于大规模化制 备手性胺， 产物的 e.e 值高于现有技术的最好水平 ( 超出 1 )， 完全满足作为农药中间体 的要求。反应过程中， 本发明的手性配体衍生的有机碘化物无疑既可以使配体起到手性诱 导作用， 同时也起到相转移的作用提高催化剂的效率 ； 而且， 由于配体是季铵盐， 带有正电 荷， 在催化反应后可以通过介质或高分子阴离子树脂分离回收催。
16、化剂， 操作简单易行。 具体实施方式 0026 以下所述实施例用于进一步详细说明本发明。在这些实施例中， 除非有特殊声 明， 反应物料加入顺序可以在物料间随意组合， 所用亚胺以 2- 甲基 -6- 乙基 - 苯胺与甲 氧基丙酮脱水缩合而得并以克 (g)( 摩尔 (mol) 计量， 催化剂以二聚 1， 5- 环辛二烯氯化 说 明 书 CN 102950025 A 5 4/5 页 6 铱和 (R)-1-(S)-2- 二 - 苯基 - 膦基 -1 - 亚甲基 - 三 - 丁基碘化铵基 - 茂铁基 - 乙 基 - 二 -(3， 5- 二甲基 - 苯基 ) 膦 ( 简称配体 ) 的混合物为例、 均以毫克。
17、 (mg)( 毫摩尔 (mmol) 计量， 所用酸以乙酸为例并以毫升 (mL) 计量， 四丁基碘化铵以毫克 (mg)( 毫摩尔 (mmol) 计量， 加氢产物含量以高效液相色谱分析检验， 条件 ： 色谱柱 ： Eclipse XDB-C18 150mm4.6mm(i.d.)， 5-Micron 不锈钢柱 ； 柱温 ： 30； 流动相 ： 乙腈水 70 30(V/V) ； 流 量 ： 0.6ml/min ； 检测波长 ： 254nm ； 进样量 ： 20l ； 或由 GC 完成， 分析条件为 ： 用 Hp-5 气相 色谱柱， 初始温度60(hold 3min)， 以20/min的速率升温到160。
18、， 再以5/min的速 率升温到 220 (hold 30min) ； e.e 值由 HPLC(Agilent 1200) 完成， 分析条件为 ： 用 AD-H 手性液相柱， 流动相正己烷异丙醇 95 5， 流速 ： v 1.0， 检测波长 220nm。加氢产 物 e.e 值以高效液相色谱分析检验， 条件 ： 色谱柱 ： CHIRALPAK OD-H 250mm4.6mm(i.d.) 不锈钢柱 ； 柱温 ： 30 ； 流动相 ： 正己烷异丙醇 99.8 0.2(V/V) ； 流量 ： 0.8ml/min ； 检测 波长 ： 254nm ； 进样量 ： 1l ； s/c 原料亚胺 / 催化剂 (。
19、mol/mol)。 0027 实施例 1 0028 氮气保护下将配体14mg， Ir(COD)Cl25mg及10mL乙酸加入100mL高压釜中， 并在 加入 44.9g 亚胺 (s/c 3.0 万 ) 后， 安装高压釜， 通 10 大气压氢气置换三次 ( 以下各实施 例同样操作 ) ； 通 80 大气压氢气， 搅拌下升温至 50， 5 小时后停止反应， 气相色谱分析原 料转化率100， 减压蒸馏得产品41.5g， 收率91.5， 高效液相色谱分析， e.e值为74.6。 0029 实施例 2 0030 其它条件与实施例 1 相同， 室温反应 24 小时， 停止反应， 以气相色谱分析， 原料转 。
20、化率 97.6， 减压蒸馏得产品 41.0g， 收率 90.4以高效液相色谱分析， e.e 值为 76.0。 0031 实施例 3 0032 其它条件与实施例 2 相同， 通 50 大气压氢气， 反应 24 小时后停止反应， 以气相色 谱分析原料全部转化， 以高效液相色谱分析， e.e 值为 73.6。 0033 实施例 4 0034 氮气保护下将配体 2.6mg， Ir(COD)Cl21mg、 Bu4NI 15mg 及 10mL 乙酸加入 100mL 高压釜中， 并在加入 44.5g 亚胺 (s/c 14.8 万 ) 后， 安装高压釜， 通 80 大气压氢气， 搅拌 下室温反应 36 小时后。
21、停止反应， 以气相色谱分析， 原料转化率 100， e.e 值为 73.6。 0035 实施例 5 0036 氮气保护下将配体配体 2.6mg， Ir(COD)Cl21mg、 10mL 乙酸加入 100mL 高压釜中， 并在加入 44.5g 亚胺 (s/c 14.8 万 ) 后， 安装高压釜， 通 80 大气压氢气， 搅拌下室温反应 36 小时后停止反应， 以气相色谱分析， 原料转化率 78.5， e.e 值为 73.1。 0037 实施例 6 0038 氮气保护下将配体126mg， Ir(COD)Cl250mg及30mL乙酸加入100mL高压釜中， 并 在加入 44.5g 亚胺 (s/c 0。
22、.30 万 ) 后， 安装高压釜， 通 10 大气压氢气， 排空， 如此 3 次 ； 通 80 大气压氢气， 搅拌下室温反应 24 小时后停止反应， 以气相色谱分析， 原料转化率 100， e.e 值为 76.8。 0039 实施例 7 0040 其它条件与实施例 6 相同， 通 40 大气压氢气， 反应 24 小时后停止反应， 以气相色 谱分析原料转化率 100， 以高效液相色谱分析， e.e 值为 75.9。 说 明 书 CN 102950025 A 6 5/5 页 7 0041 实施例 8 0042 其它条件与实施例 6 相同， 通 100 大气压氢气， 反应 24 小时后停止反应， 以气相色 谱分析原料转化率 100， 以高效液相色谱分析， e.e 值为 77.4。 0043 比较例 0044 其它条件与实施例 4 相同， 催化剂配体改为等毫摩尔 (R)-1-(S)-2- 二 - 苯 基 - 膦基茂铁基 - 乙基 - 二 -(3， 5- 二甲基 - 苯基 ) 膦， 室温反应 36 小时后停止反应， 以 气相色谱分析， 原料转化率 100， e.e 值为 76.1。 说 明 书 CN 102950025 A 7 。