一种聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种聚酯聚醚共聚物的制备方法，更确切地说，本发明涉及一种聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的制备方法，属于生物医用高分子材料领域。
背景技术
近十多年来，随着药物控制释放体系和组织工程技术的发展，可生物降解材料得到迅速发展，其应用范围涉及到几乎所有非永久性的植入装置，包括药物控释载体、手术缝线、骨折内固定装置、人工皮肤、手术防粘连膜和组织工程等。丙交酯的均聚物聚乳酸及其与乙交酯的共聚物，具有良好的生物相容性、无毒、可生物降解性和在完成其目的后能被身体代谢掉而不留下任何痕迹等优点，而被广泛用做生物医用材料。例如：在美国，用乳酸与乙醇酸的共聚物PLGA制成的含甾体类抗生育药物炔诺酮和18甲基左炔酮的微球体注射剂正在进行III期临床试验，不久可能进入市场；一种包载促黄体激素释放激素(LHRH)类似物的PLGA微球可治疗乳腺癌和前列腺癌，已经商品化，商品名叫垂普啉(Tryplin)，此药物每月注射一针，一般6-10针即可完全抑制癌的发展，这个产品在日本和美国的年产值达10亿美元。然而，脂肪族聚酯在生物医学领域的应用方面也存在不足，比如其强的疏水性和链段的刚性就阻碍了它们的应用，特别是在药物控释方面，聚乳酸的疏水性就大大降低了与水溶性药物的结合力。
国内外对聚酯聚醚嵌段共聚物的合成已经作过研究报道，例如：Cohn等以Sb2O3和H2PO4为催化剂，由乳酸直接与聚乙二醇缩聚，制取聚乳酸-聚乙二醇多嵌共聚物，该法聚合时间需要36小时，聚合温度最高为200℃，最高真空度要求666帕斯卡(Design andsynthesis of biodegradable poly(ether-esters)，in：A.Pizzoferrato，P.G.Marchetti，A.Ravaglioli，A.J，C.Lee(Eds.)，Biomaterials and Clinical Applications，ElsevierScience B.V.Amsterdam，1987，pp.503-510.)；朱康杰等报导用辛酸亚锡为催化剂制备聚乳酸-聚乙二醇三嵌段共聚物(高分子学报，1989，4：258)，聚合条件是在保护下，反应10小时，该方法反应温度较高，150℃以下不反应，反应时间较长，产物分子量不高(一般在一万以下)；邓先模等用一些阳离子催化剂及辛酸亚锡制得聚乳酸-聚乙二醇三嵌段共聚物，但产物分子量较低(J.Poly.Sci.Polym.Lett.28(1990)411-416.)。HansR.Kricheldorf等采用辛酸亚锡等为催化剂，在150℃，N2保护下，本体聚合制得聚-L-乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(Makromol.Chem.，1993，194：175)，但是，锡类催化剂都有一定的毒性，在人体中积累到一定量时会给身体带来不良影响；熊成东等报道了用三异丁基铝为催化剂，在N2保护下，60-220℃，引发内酯或交酯与聚醚二醇进行本体或溶液共聚合(中国发明专利，94111738.3)；但该技术选择的三异丁基铝有一定毒性，并且溶液聚合选择的溶剂为芳烃，毒性较大，反应条件要求特别严格；Y.Li，T.Kissel采用异丙醇铝为催化剂，在150℃，真空条件下本体开环聚合制备聚酯聚醚共聚物(J.Control.Release.27(1993)247-257)。
【发明内容】
本发明目地是为了克服上述现有技术的不足，提供一种以活性较高、基本无毒性的催化剂来制备聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的方法，该方法可改进以前的聚合工艺，简化实验操作，缩短反应流程，可通过控制聚乙二醇的分子量或添加量来调节最终产物的分子量，制得一系列分子量的聚合产物。
本发明提供的一种聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的制备方法，其特征在于：使分子量为1000-6000的聚乙二醇单体与丙交酯在氢化钙存在下，在真空条件进行本体共聚反应，其中聚乙二醇单体用量以摩尔比计为5.0-50％，丙交酯用量为95-50％，氢化钙用量为单体总量的0.05-3.0％，反应温度为130-160℃，反应压力为-0.08-0.01Mpa，反应时间为10小时，冷却停止反应后，加入丙酮溶解，先用蒸馏水沉淀，再用无水乙醇沉淀，真空干燥。
本发明方法中采用活性较高，基本无毒性的氢化钙作催化剂，制得的产物需经丙酮溶解，再用蒸馏水重沉淀，这样可以将未反应完的氢化钙基本清除掉，最后用无水乙醇重沉淀。
所得聚合物的分子量和分子量分布通过凝胶渗透法(GPC)，以四氢呋喃为溶剂，聚苯乙烯为参照来计算聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的分子量。
本发明方法制得的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的分子量为10000-150000，分子量分布为1.2-2.0。
本发明制备方法的优点是：率先采用无毒氢化钙为该方法的催化剂，聚合物分子量的调节只通过聚乙二醇的分子量或添加量来控制，而不再使用别的醇或酸，未反应完的催化剂用蒸馏水来清除。
本发明的积极效果是：采用无毒的氢化钙为催化剂，用本体聚合，在真空条件下，通过控制聚乙二醇的分子量或添加量制得了一系列不同分子量的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物。该共聚物具有亲水和亲油性，是作为药物控释载体和组织工程师材料的理想生物医用材料。
【具体实施方式】
实施例1：在250ml的反应瓶中加入47.5g D，L-丙交酯，2.5g分子量为6000的聚乙二醇和0.4g氢化钙，抽真空4小时后瓶内压力达到-0.01Ma，密封反应瓶，将其浸入油浴中，升温到140℃，反应10小时，冷却停止反应，加入丙酮溶解，先用蒸馏水沉淀，再用无水乙醇沉淀，真空干燥后得产物41g。用GPC测得聚合物分子量为11.8万，分子量分布为1.85。
实施例2：在250ml的反应瓶中加入45g D，L-丙交酯，5g分子量为3000的聚乙二醇和0.8g氢化钙，抽真空4小时后瓶内压力达到-0.08Ma，密封反应瓶，将其浸入油浴中，升温到160℃，反应8小时，冷却停止反应，加入丙酮溶解，先用蒸馏水沉淀，再用无水乙醇沉淀，真空干燥后得产物41g。用GPC测得聚合物分子量为5.8万，分子量分布为1.55。
实施例3：在250ml的反应瓶中加入45g D，L-丙交酯，5g分子量为1000的聚乙二醇和0.3g氢化钙，抽真空3.5小时后瓶内压力达到-0.05Ma，密封反应瓶，将其浸入油浴中，升温到130℃，反应11小时，冷却停止反应，加入丙酮溶解，先用蒸馏水沉淀，再用无水乙醇沉淀，真空干燥后得产物34g。用GPC测得聚合物分子量为1.1万，分子量分布为1.95。