光学活性的Α－取代的2－甲基－5－硝基咪唑－1－乙醇衍生物.pdf

本发明提供一种光学活性的α－取代的2－甲基－5－硝基咪唑－1－乙醇衍生物及其制备方法，即α－取代的2－甲基－5－硝基咪唑－1－乙醇衍生物的左旋体和右旋体及其制备方法，还涉及含有该衍生物或其溶剂合物或药学上可接受的盐的药物组合物，及其用于制备抗厌氧菌药物的用途。

1.  通式Ia的左旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物，或其溶剂合物或药学上可接受的盐：

通式Ia
R为或

2.  通式Ib的右旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物，或其溶剂合物或药学上可接受的盐：
通式Ib
R为或

3.  一种药物组合物，包含权利要求1所述的化合物作为活性成分以及药学上可接受的载体。

4.  一种药物组合物，包含权利要求2所述的化合物作为活性成分以及药学上可接受的载体。

5.  一种制备权利要求1的化合物的方法，包括将左旋的通式II的化合物与氢氧化钠溶液反应，
左旋的通式II
得到左旋的中间体通式III的化合物，
左旋的通式III
然后与HR反应，其中R为或得到权利要求1的化合物。

6.  一种制备权利要求2的化合物的方法，包括将右旋的通式II的化合物与氢氧化钠溶液反应，
右旋的通式II
得到右旋的中间体通式III的化合物，
右旋的通式III
然后与HR反应，其中R为或得到权利要求2的化合物。

7.  权利要求1所述化合物用于制备抗厌氧菌药物的用途。

8.  权利要求2所述化合物用于制备抗厌氧菌药物的用途。

光学活性的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物
技术领域
本发明涉及光学活性的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物及其制备方法，还涉及含有该衍生物的药物组合物，及其用于制备抗厌氧菌药物的用途。
背景技术
2-甲基-5-硝唑咪唑类衍生物具有很好的抗厌氧菌活性，且制备方法已多有公开。公开号为CN1605586A的中国专利申请公开了α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物及其制备方法和用途，但对于α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物的光学活性未有报导。
发明内容
本发明的目的在于提供一种光学活性的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物(通式I化合物)，即α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物的左、右旋体。
通式I(其中带*碳为手性碳)
R为或
其中左旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物为通式Ia，
通式Ia
右旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物为通式Ib。
通式Ib
本发明的另一目的还在于提供一种制备光学活性的通式I(包括通式Ia和通式Ib)化合物的方法。
本发明的又一目的还在于提供一种含光学活性的通式I(包括通式Ia和通式Ib)化合物的药物组合物。
本发明的目的可通过如下技术措施来实现：
本发明提供了通式Ia的左旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物，或其溶剂合物或药学上可接受的盐：

通式Ia
R为或
本发明提供了通式Ib的右旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物，或其溶剂合物或药学上可接受的盐：
通式Ib
R为或
在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含通式Ia的左旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物(或其溶剂合物或药学上可接受的盐)作为活性成分以及药学上可接受的载体。在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含通式Ib的右旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物(或其溶剂合物或药学上可接受的盐)作为活性成分以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了通式Ia的左旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物的方法，包括将左旋的通式II的化合物与氢氧化钠溶液反应，

左旋的通式II
得到左旋的中间体通式III的化合物，
左旋的通式III
然后与HR反应，其中R为或
得到所述通式Ia的左旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物。
本发明还提供了一种制备通式Ib的右旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物的方法，包括将右旋的通式II的化合物与氢氧化钠溶液反应，
右旋的通式II
得到右旋的中间体通式III的化合物，
右旋的通式III
然后与HR反应，其中R为或得到所述通式Ib的右旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物。
在一个实施方案中，本发明提供了通式Ia的左旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物用于制备抗厌氧菌药物的用途。在另一个实施方案中，本发明提供了通式Ib的右旋的α-取代的2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇衍生物用于制备抗厌氧菌药物的用途。
本发明中的通式II化合物(化学名：左、右旋奥硝唑)由自己合成：合成方法见中国专利公开申请：200410095900.5(公开号为CN1651415)。
本发明提供的光学活性的通式Ia或Ib化合物具有良好的抗厌氧菌活性，其中左旋的通式Ia化合物的抗厌氧菌活性要优于其消旋体及右旋的通式Ib化合物。本发明提供的化合物可用于制备抗厌氧菌活性药物。
具体实施方式
实施例1.
制备S-(-)-1-(2，3-环氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑
在反应瓶中加入100g(0.45mol)S-(-)-1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，200ml乙醇，搅拌下冷却至5～10℃，滴加270ml(0.68mol)10％NaOH水溶液，滴完后保持20℃以下反应30分钟。反应结束后，将反应液倒入200ml水中，乙酸乙酯提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸干得油状物81.5g。[α]_D²⁰＝-27.7°(C＝1.0，乙醇)
实施例2.
制备R-(-)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-吗啉基丙烷-2-醇
将10g(54.6mmol)S-(-)-1-(2，3-环氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，80ml甲醇，4.7ml(54mmol)吗啉加热回流反应3h，稍冷，减压蒸除甲醇，残余液加入80ml水，乙酸乙酯提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸除乙酸乙酯得油状物。将此油状物用200ml乙醇溶解后通入干燥的HCl气体，析出固体，过滤，干燥得盐酸盐。将此盐酸盐溶于200ml水中，用10％NaOH调节PH＝8，乙酸乙酯提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸干得油状物。放置析晶，得固体8.5g。收率：57.8％，mp：82～84℃，[α]_D²⁰＝-71.51°(C＝0.8，乙醇)。
其质子核磁共振数据为：
1HNMR(DMSO-d6)δ＝2.38～2.50(9H，m)，3.56～3.58(4H，m)，
                  3.92～4.10(2H，m)，4.58～4.61(1H，m)，
                  5.06～5.07(1H，d)，8.00(1H，s)
质谱数据为：m/e271(M+1)
实施例3.
制备R-(+)-1-(2，3-环氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑
在反应瓶中加入100g(0.45mol)R-(+)-1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，200ml乙醇，搅拌下冷却至5～10℃，滴加270ml(0.68mol)10％NaOH水溶液，滴完后保持20℃以下反应30分钟。反应结束后，将反应液倒入200ml水中，乙酸乙酯提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸干得油状物81.5g。[α]_D²⁰＝+28.6°(C＝1.0，乙醇)
实施例4.
制备S-(+)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-吗啉基丙烷-2-醇
将10g(54.6mmol)R-(+)-1-(2，3-环氧丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，80ml甲醇，4.7ml(54mmol)吗啉加热回流反应3h，稍冷，减压蒸除甲醇，残余液加入80ml水，乙酸乙酯提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸除乙酸乙酯得油状物。将此油状物用200ml乙醇溶解后通入干燥的HCl气体，析出固体，过滤，干燥得盐酸盐。将此盐酸盐溶于200ml水中，用10％NaOH调节PH＝8，乙酸乙酯提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸干得油状物。放置析晶，得固体8.5g。收率：57.8％，mp：81～83℃，[α]_D²⁰＝+66.24°(C＝1.0，乙醇)。
其质子核磁共振数据为：
1HNMR(DMSO-d6)δ＝2.38～2.50(9H，m)，3.56～3.58(4H，m)，
                 3.92～4.10(2H，m)，4.58～4.61(1H，m)，
                 5.06～5.07(1H，d)，8.00(1H，s)
质谱数据为：m/e 271(M+1)
实施例5.
制备R-(-)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3吗啉基丙烷-2-醇盐酸盐
在500ml烧杯中加入10克R-(-)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-吗啉基丙烷-2-醇，200ml无水乙醇。搅拌下通入HCl气体至溶液PH＝1-2，形成的固体过滤，无水乙醇洗涤。干燥，得R-(-)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3吗啉基丙烷-2-醇盐酸盐9.3克。mp：214℃，熔融分解。
实施例6.
制备S-(+)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-吗啉基丙烷-2-醇盐酸盐
在500ml烧杯中加入10克S-(+)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-吗啉基丙烷-2-醇，200ml无水乙醇。搅拌下通入HCl气体至溶液PH＝1-2，形成的固体过滤，无水乙醇洗涤。干燥，得S-(+)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-吗啉基丙烷-2-醇盐酸盐8.2克。mp：214℃，熔融分解。
实施例7.
制备R-(-)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3吗啉基丙烷-2-醇甲磺酸盐
在500ml烧杯中加入10克R-(-)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3吗啉基丙烷-2-醇，200ml无水乙醇。搅拌下加入甲磺酸使溶液PH＝1-2，形成的固体过滤，无水乙醇洗涤。干燥，得R-(-)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3吗啉基丙烷-2-醇甲磺酸盐8.7克。
实施例8.
制备S-(+)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-吗啉基丙烷-2-醇甲磺酸盐
在500ml烧杯中加入10克S-(+)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-吗啉基丙烷-2-醇，200ml无水乙醇。搅拌下加入甲磺酸使溶液PH＝1-2，形成的固体过滤，无水乙醇洗涤。干燥，得S-(+)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-吗啉基丙烷-2-醇甲磺酸盐7.5克。
实施例9.
R-(-)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3吗啉基丙烷-2-醇(1号样品)、S-(+)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-吗啉基丙烷-2-醇(2号样品)及(±)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-吗啉基丙烷-2-醇(3号样品)抗厌氧菌活性比较。得1号样品的抗厌氧菌活性约是2号样品或3号样品的2-4倍；尤其在抗坏死梭杆菌方面，1号样品的抗菌活性远强于2号样品或3号样品(约为30～60倍)。故R-(-)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-吗啉基丙烷-2-醇的抗厌氧菌活性明显要优于(±)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-吗啉基丙烷-2-醇和S-(+)-1-(2-甲基-5-硝基咪唑-1-基)-3-吗啉基丙烷-2-醇。结果见表1。
表1.样品对6株抗厌氧菌的抗菌活性(单位：ug/ml)