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1、10申请公布号CN104177288A43申请公布日20141203CN104177288A21申请号201310194130922申请日20130523C07D213/53200601C07D239/26200601A61K31/4402200601A61K31/505200601A61K31/517200601A61P35/0020060171申请人中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所地址100850北京市海淀区太平路27号72发明人钟武李松黄亚飞周辛波肖军海李行舟郑志兵74专利代理机构中国国际贸易促进委员会专利商标事务所11038代理人袁志明54发明名称缩氨基硒脲衍生物及其药物组合。
2、物和用途57摘要本发明涉及缩氨基硒脲衍生物及其药物组合物和用途，具体涉及式I化合物或其异构体、药学上可接受的盐、包含通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的组合物、以及通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐在制备用于抗肿瘤或治疗与肿瘤相关的疾病或症状的药物中的用途。51INTCL权利要求书5页说明书21页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书5页说明书21页10申请公布号CN104177288ACN104177288A1/5页21式II所示的化合物，或其异构体、药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3和X4独立地选自C或N；R3和R4独立地选自氢。
3、、羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1C10烷基、C2C10烯基、C2C10炔基、C3C10环烷基、C6C10芳基或具有510个原子的杂芳基，该杂芳基具有至少一个独立地选自N、O或S的杂原子，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1C10烷基、C2C10烯基、C2C10炔基或C3C10环烷基；以及R8和R9独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1C10烷基、C2C10烯基、C2C10炔基或C3C10环烷基。2权利要求1所述的化合物，其中X1、X2、X3和X4独立地选自C或N；R3和R4独。
4、立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1C6烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、C3C8环烷基、苯基或具有57个原子的杂芳基，该杂芳基具有至少一个独立地选自N、O或S的杂原子；以及R8和R9独立地为氢。3式III所示的化合物，或其异构体、药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3和X4独立地选自C或N；R3和R4独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1C10烷基、C2C10烯基、C2C10炔基、C3C10环烷基、C6C10芳基或具有510个原子的杂芳基，该杂芳基具有至少一个独立地选自N、O或S的杂原子，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代。
5、，该取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1C10烷基、C2C10烯基、C2C10炔基或C3C10环烷基；以及权利要求书CN104177288A2/5页3R8和R9独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1C10烷基、C2C10烯基、C2C10炔基或C3C10环烷基。4权利要求3所述的化合物，其为式IV所示的化合物，或其异构体、药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3和X4独立地选自C或N；R3和R4独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1C10烷基、C2C10烯基、C2C10炔基、C3C10环烷基、C6C10芳基或具有510个原子的杂芳基，该杂芳基具有至少一。
6、个独立地选自N、O或S的杂原子，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1C10烷基、C2C10烯基、C2C10炔基或C3C10环烷基；以及R8和R9独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1C10烷基、C2C10烯基、C2C10炔基或C3C10环烷基。5权利要求3所述的化合物，其为式V所示的化合物，或其异构体、药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3和X4独立地选自C或N；以及R3和R4独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1C10烷基、C2C10烯基、C2C10炔基、C3C10环。
7、烷基、C6C10芳基或具有510个原子的杂芳基，该杂芳基具有至少一个独立地选自N、O或S的杂原子，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1C10烷基、C2C10烯基、C2C10炔基或C3C10环烷基。6权利要求3的化合物，其为式V所示的化合物，权利要求书CN104177288A3/5页4或其异构体、药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3和X4独立地选自C或N；以及R3和R4独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1C10烷基、C2C10烯基、C2C10炔基、C3C10环烷基、苯基或具有57个。
8、原子的杂芳基，该杂芳基具有至少一个独立地选自N、O或S的杂原子。7权利要求3的化合物，其为式V所示的化合物，或其异构体、药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3和X4独立地选自C或N；以及R3和R4独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1C10烷基、C2C10烯基、C2C10炔基、C3C10环烷基、苯基或吡啶基。8权利要求3的化合物，其为式V所示的化合物，或其异构体、药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3和X4独立地选自C或N；以及R3和R4独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1C6烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、C3C8环烷基、苯基或吡啶基。9权利要求3的化合物，其。
9、为式V所示的化合物，权利要求书CN104177288A4/5页5或其异构体、药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3和X4独立地选自C或N；以及R3和R4独立地选自氢、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、烯丁基、苯基或吡啶基。10化合物，其选自下组的化合物2二吡啶2基亚甲基氨基硒脲N甲基2二吡啶2基亚甲基氨基硒脲N乙基2二吡啶2基亚甲基氨基硒脲N烯丙基2二吡啶2基亚甲基氨基硒脲N苯基2二吡啶2基亚甲基氨基硒脲N环丙基2二吡啶2基亚甲基氨基硒脲N环己基2二吡啶2基亚甲基氨基硒脲N,N二甲基2二吡啶2基亚甲基氨基硒。
10、脲N吡啶2基2二吡啶2基亚甲基氨基硒脲N环戊基2二吡啶2基亚甲基氨基硒脲N环丙基2苯基吡啶2基亚甲基氨基硒脲N甲基2苯基吡啶2基亚甲基氨基硒脲N烯丙基2苯基吡啶2基亚甲基氨基硒脲N异丙基2苯基吡啶2基亚甲基氨基硒脲N异丙基2二吡啶2基亚甲基氨基硒脲N丁基2二吡啶2基亚甲基氨基硒脲N环己基2苯基吡啶2基亚甲基氨基硒脲N乙基2苯基吡啶2基亚甲基氨基硒脲N丙基2二吡啶2基亚甲基氨基硒脲N丙基2苯基吡啶2基亚甲基氨基硒脲N环戊基2苯基吡啶2基亚甲基氨基硒脲N环戊基2苯基嘧啶2基亚甲基氨基硒脲N丙基2苯基嘧啶2基甲基氨基硒脲N乙基2苯基嘧啶2基亚甲基氨基硒脲N环己基2苯基嘧啶2基亚甲基氨基硒脲N烯丙基2。
11、苯基嘧啶2基基亚甲基氨基硒脲N异丙基2苯基嘧啶2基亚甲基氨基硒脲权利要求书CN104177288A5/5页6N甲基2苯基嘧啶2基亚甲基氨基硒脲N丁基2苯基嘧啶2基亚甲基氨基硒脲N环丙基2苯基嘧啶2基亚甲基氨基硒脲，或它们的药学上可接受的盐。11一种药物组合物，其包含权利要求110任一项的化合物，以及至少一种药学上可接受的载体。12一种药物组合物，其包含权利要求110任一项的化合物、一种或多种替尼类抗肿瘤药物以及至少一种药学上可接受的载体。13权利要求110任一项的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗受试者的肿瘤。权利要求书CN104177288A1/21页7缩氨基硒脲衍生物及其药物组。
12、合物和用途技术领域0001本发明涉及缩氨基硒脲衍生物，这类化合物具有显著的抗肿瘤细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡的活性，对耐药的肿瘤细胞具有非常显著地活性。本发明还涉及制备该缩氨基硒脲衍生物的方法、包含该缩氨基硒脲衍生物的药物组合物以及该缩氨基硒脲衍生物作为抗肿瘤药物或用于抗肿瘤的用途。背景技术0002肿瘤是人体中正在发育的或成熟的正常细胞，在某些不良因素的长期作用下，某部的细胞群，出现的过度增生或异常分化而生成的新生物，在局部形成肿块。但它与正常的组织和细胞不同，不按正常细胞的新陈代谢规律生长，而变得不受约束和控制，导致了细胞呈现异常的形态、功能和代谢，以致可以破坏正常的组织器官的结构并影响其功能。
13、。恶性肿瘤细胞还能向周围浸润蔓延，甚至扩散转移到其他器官组织，继续成倍增生，造成对人体或生命极大的威胁。0003癌症一直是人类难以攻克的疾病，当前的化疗方法对于许多癌症的治疗效果仍不显著。开发新型具有高选择性的抗肿瘤药物十分必要。细胞活性的维持和细胞增殖均需要铁，铜等金属元素，这些元素作为许多酶或蛋白的辅因子，参与到生命活动中的各个环节中去，对细胞生命的维持有着重要的作用，对人体生命的维持有着重要的意义。0004目前癌症治疗中许多药物疗效不够理想，产生耐药性等问题，仍然需要结构新颖、可通过多种机制产生抗肿瘤作用的化合物，这些化合物具有显著的抗肿瘤细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡的活性，对耐药的肿瘤细。
14、胞具有非常显著地活性，为肿瘤的治疗提供新的治疗药物和策略。发明内容0005本发明人设计和合成了一类新的缩氨基硒脲衍生物，即式I、II、III、IV和V的化合物（下文有时也将其统称为“本发明的化合物”），它们具有良好的抗肿瘤活性，可用于多种肿瘤的治疗，包括白血病、成胶质细胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤和人肝、骨、皮肤、脑、胰腺、肺、乳房、胃、结肠、直肠、前列腺、卵巢和宫颈的癌症。0006一方面，本发明提供下式I的化合物，00070008或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N氧化物，其中0009R1和R2独立地选自芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；以说明书CN104177288A2。
15、/21页8及0010R3和R4独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1C10烷基、C2CL0烯基、C2C10炔基、C3C10环烷基、C3C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；0011上述基团中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基部分任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、OR5、COR5、COOR5、NR5COOR6、OCOR5、NR5SO2R6、SO2NR5R6、NR5COR6、CONR5R6、NR5CONR6R7、NR5R6、C1C10烷基、C2C10烯基、C2C10炔基、C3C10环。
16、烷基、C3C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，0012其中，R5、R6和R7独立地选自羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1C10烷基、C2C10烯基、C2C10炔基、C3C10环烷基或C3C10环烷基。0013在一个实施方案中，本发明提供式II所示的化合物，00140015或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N氧化物，其中0016X1、X2、X3和X4独立地选自C或N；0017R3和R4独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1C10烷基、C2CL0烯基、C2C10炔基、C3C10环烷基、C3C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基。
17、烷基、杂环基或杂环基烷基；以及0018R8和R9独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、NR5COOR6、OCOR5、NR5SO2R6、SO2NR5R6、NR5COR6、CONR5R6、NR5CONR6R7、NR5R6、C1C10烷基、C2C10烯基、C2C10炔基、C3C10环烷基、C3C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；0019其中，R5、R6和R7独立地选自羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1C10烷基、C2C10烯基、C2C10炔基、C3C10环烷基或C3C10环烷基。0020在另一个实施方案中，本发明提供式II所示的化合物，0021说明。
18、书CN104177288A3/21页90022或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N氧化物，其中0023X1、X2、X3和X4独立地选自C或N；0024R3和R4独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1C10烷基、C2C10烯基、C2C10炔基、C3C10环烷基、C6C10芳基或具有510个原子的杂芳基，该杂芳基具有至少一个独立地选自N、O或S的杂原子，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1C10烷基、C2C10烯基、C2C10炔基或C3C10环烷基；以及0025R8和R9独立地选自。
19、氢、羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1C10烷基、C2C10烯基、C2C10炔基或C3C10环烷基。0026在再一个实施方案中，本发明提供式II所示的化合物，00270028或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N氧化物，其中0029X1、X2、X3和X4独立地选自C或N；0030R3和R4独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1C6烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、C3C8环烷基、苯基或具有57个原子的杂芳基，该杂芳基具有至少一个独立地选自N、O或S的杂原子；以及0031R8和R9独立地为氢。0032在再一个实施方案中，本发明提供式III所示的化合物，0033说明书CN10。
20、4177288A4/21页100034或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N氧化物，其中0035X1、X2、X3和X4独立地选自C或N；0036R3和R4独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1C10烷基、C2C10烯基、C2C10炔基、C3C10环烷基、C6C10芳基或具有510个原子的杂芳基，该杂芳基具有至少一个独立地选自N、O或S的杂原子，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1C10烷基、C2C10烯基、C2C10炔基或C3C10环烷基；以及0037R8和R9独立地选自氢、羟基。
21、、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1C10烷基、C2C10烯基、C2C10炔基或C3C10环烷基。0038在再一个实施方案中，本发明提供式IV所示的化合物，00390040或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N氧化物，其中0041X1、X2、X3和X4独立地选自C或N；0042R3和R4独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1C10烷基、C2C10烯基、C2C10炔基、C3C10环烷基、C6C10芳基或具有510个原子的杂芳基，该杂芳基具有至少一个独立地选自N、O或S的杂原子，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自羟基、卤。
22、素、氨基、硝基、三氟甲基、C1C10烷基、C2C10烯基、C2C10炔基或C3C10环烷基；以及0043R8和R9独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1C10烷基、C2C10烯基、C2C10炔基或C3C10环烷基。0044在再一个实施方案中，本发明提供式V所示的化合物，0045说明书CN104177288A105/21页110046或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N氧化物，其中0047X1、X2、X3和X4独立地选自C或N；以及0048R3和R4独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1C10烷基、C2C10烯基、C2C10炔基、C3C10环烷基、C6C10芳基。
23、或具有510个原子的杂芳基，该杂芳基具有至少一个独立地选自N、O或S的杂原子，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1C10烷基、C2C10烯基、C2C10炔基或C3C10环烷基。0049在再一个实施方案中，本发明提供式V所示的化合物，00500051或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N氧化物，其中0052X1、X2、X3和X4独立地选自C或N；以及0053R3和R4独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1C10烷基、C2C10烯基、C2C10炔基、C3C10环烷基、苯基或具有57个。
24、原子的杂芳基，该杂芳基具有至少一个独立地选自N、O或S的杂原子。0054在再一个实施方案中，本发明提供式V所示的化合物，00550056或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N氧化物，其中0057X1、X2、X3和X4独立地选自C或N；以及0058R3和R4独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1C10烷基、C2C10烯基、说明书CN104177288A116/21页12C2C10炔基、C3C10环烷基、苯基或吡啶基。0059在再一个实施方案中，本发明提供式V所示的化合物，00600061或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N氧化物，其中0062X1、X2、X3和X4独立地选。
25、自C或N；以及0063R3和R4独立地选自氢、羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、C1C6烷基、C2C6烯基、C2C6炔基、C3C8环烷基、苯基或吡啶基。0064在再一个实施方案中，本发明提供式V所示的化合物，00650066或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N氧化物，其中0067X1、X2、X3和X4独立地选自C或N；以及0068R3和R4独立地选自氢、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、烯丁基、苯基或吡啶基。0069在一个具体的实施方案中，本发明提供化合物，该化合物选自下组化合物00702二吡啶2基亚。
26、甲基氨基硒脲0071N甲基2二吡啶2基亚甲基氨基硒脲0072N乙基2二吡啶2基亚甲基氨基硒脲0073N烯丙基2二吡啶2基亚甲基氨基硒脲0074N苯基2二吡啶2基亚甲基氨基硒脲0075N环丙基2二吡啶2基亚甲基氨基硒脲0076N环己基2二吡啶2基亚甲基氨基硒脲0077N,N二甲基2二吡啶2基亚甲基氨基硒脲0078N吡啶2基2二吡啶2基亚甲基氨基硒脲0079N环戊基2二吡啶2基亚甲基氨基硒脲0080N环丙基2苯基吡啶2基亚甲基氨基硒脲0081N甲基2苯基吡啶2基亚甲基氨基硒脲说明书CN104177288A127/21页130082N烯丙基2苯基吡啶2基亚甲基氨基硒脲0083N异丙基2苯基吡啶2基亚。
27、甲基氨基硒脲0084N异丙基2二吡啶2基亚甲基氨基硒脲0085N丁基2二吡啶2基亚甲基氨基硒脲0086N环己基2苯基吡啶2基亚甲基氨基硒脲0087N乙基2苯基吡啶2基亚甲基氨基硒脲0088N丙基2二吡啶2基亚甲基氨基硒脲0089N丙基2苯基吡啶2基亚甲基氨基硒脲0090N环戊基2苯基吡啶2基亚甲基氨基硒脲0091N环戊基2苯基嘧啶2基亚甲基氨基硒脲0092N丙基2苯基嘧啶2基甲基氨基硒脲0093N乙基2苯基嘧啶2基亚甲基氨基硒脲0094N环己基2苯基嘧啶2基亚甲基氨基硒脲0095N烯丙基2苯基嘧啶2基基亚甲基氨基硒脲0096N异丙基2苯基嘧啶2基亚甲基氨基硒脲0097N甲基2苯基嘧啶2基亚甲基。
28、氨基硒脲0098N丁基2苯基嘧啶2基亚甲基氨基硒脲以及N环丙基2苯基嘧啶2基亚甲基氨基硒脲，0099或它们的异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N氧化物。0100另一方面，本发明提供一种制备本发明化合物的方法，其包括如下步骤0101使取代氨基硫脲与碘甲烷在乙醇溶液中加热回流反应，得到甲硫代氨基脲，然后在室温中在氮气保护下与新鲜制得的硒氢化钠反应得取代的氨基硒脲01020103再一方面，本发明提供一种用于抗肿瘤的药物组合物，其包含上述式I、II、III、IV或V的化合物，或它们的异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N氧化物，以及至少一种药学上可接受的载体。0104再一方面，本发明提供一种药物组合。
29、物，其包含上述式I、II、III、IV或V的化合物，或它们的异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N氧化物，另外包含一种或多种其它抗肿瘤药物，例如替尼类抗肿瘤药物，以及至少一种药学上可接受的载体。0105再一方面，本发明提供上述式I、II、III、IV或V的化合物，或它们的异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N氧化物，它们用作抗肿瘤的药物，或用于治疗受试者尤其是人类的肿瘤。0106再一方面，本发明提供一种治疗受试者尤其是人类的肿瘤的方法，其包括向该受试者给予治疗有效量的上述式I、II、III、IV或V的化合物，或它们的异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N氧化物，并且任选联合给予一种或多种其它抗。
30、肿瘤药物，例如替尼类抗肿瘤药物。说明书CN104177288A138/21页140107再一方面，本发明提供上述式I、II、III、IV或V的化合物或它们的异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或N氧化物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗受试者尤其是人类的肿瘤。0108现将本申请说明书和权利要求书中出现的用于描述本发明的术语定义如下。对于特定的术语，如果本申请中定义的含义与本领域技术人员通常理解的含义不一致，则以本申请中定义的含义为准；如果在本申请中没有定义，则其具有本领域技术人员通常理解的含义。0109本发明中使用的术语“烷基”是指直链或支链一价饱和烃基。“C1C10烷基”是指具有110个。
31、碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2戊基、异戊基、新戊基、己基、2己基、3己基、3甲基戊基、庚基和辛基等。术语“C1C6烷基”意指具有16，即1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基，典型地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基等。相似地，术语“C1C3烷基”意指具有1、2或3个碳原子的直链或支链烷基，即甲基、乙基、正丙基和异丙基。本发明中的烷基优选是C1C6烷基，更优选是C1C3烷基。0110本发明中使用的术语“C2C10烯基”是指具有210个碳原子以及至少一个双键的烃基。相似地，术语“C2C6烯基”是指具有2。
32、6，即2、3、4、5或6个碳原子以及至少一个双键的烃基，其包括但不限于乙烯基、丙烯基、1丁3烯基、1戊3烯基和1己5烯基等。本发明中优选的是具有35，即3、4或5个碳原子的烯基。0111本发明中使用的术语“C2C10炔基”是指具有210个碳原子以及至少一个叁键的烃基。相似地，术语“C2C6炔基”是指具有26，即2、3、4、5或6个碳原子以及至少一个叁键的烃基，其包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔2基等。本发明中优选的是具有35，即3、4或5个碳原子的炔基。0112本发明中使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴以及碘原子。0113本发明中使用的术语“芳基”是指包含至少一个不饱和芳环的任选被取代的。
33、单环或二环烃环系统，优选具有610，即6、7、8、9或10个碳原子的芳基。本发明中的芳基的实例包括苯基、萘基、1,2,3,4四氢萘基、吲哚基和茚基等。本发明中的芳基可以被以下基团取代C1C6烷基、C1C6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单C1C6烷基氨基、二C1C6烷基氨基、C2C6烯基、C2C6炔基、C1C6卤代烷基或C1C6卤代烷氧基。0114本发明中使用的术语“杂芳基”是指包含至少一个独立地选自N、O或S的杂原子的任选被取代的单环或双环不饱和芳环系统，优选具有510，即5、6、7、8、9或10个原子的杂芳基。“杂芳基”的实例包括但不限于噻吩基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、吡咯。
34、基、三唑基、咪唑基、三嗪基、二唑基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑酮基、唑、噻唑酮基、四唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、四氢三唑并吡啶基、四氢三唑并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫茚基、吲哚基、异吲哚基、吡啶酮基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、咪唑并吡啶基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、蝶啶基、呋咱基、苯并三唑基、吡唑并吡啶基和嘌呤基等。本发明中的杂芳基可以被以下基团取代C1C6烷基、C1C6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单C1C6烷基氨基、二C1C6烷基氨基、C2C6烯基、C2C6炔说明书CN10417。
35、7288A149/21页15基、C1C6卤代烷基或C1C6卤代烷氧基。0115本发明中使用的术语“C3C10环烷基”是指具有310，即3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的饱和碳环基团。该环烷基可以是单环或者多环稠合系统，而且可以稠合在芳环上。这些基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。本文的环烷基可以是未取代的，或者在一个或多个可取代的位置被合适的基团取代。例如，本发明中的环烷基可任选被以下基团取代C1C6烷基、C1C6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单C1C6烷基氨基、二C1C6烷基氨基、C2C6烯基、C2C6炔基、C1C6卤代烷基或C1C6卤代烷氧基。0116本发明中使。
36、用的术语“杂环基”是指包含至少一个和最多四个独立地选自N、O或S的杂原子的任选被取代的单环和双环饱和、部分饱和或不饱和的环状系统，优选具有410，即4、5、6、7、8、9或10个原子的5、6或7元杂环基，条件是该杂环基的环不含两个相邻的O或S原子。优选的杂环基包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基等。本发明中的杂环基可以被以下基团取代C1C6烷基、C1C6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单C1C6烷基氨基、二C1C6烷基氨基、C2C6烯基、C2C6炔基、C1C6卤代烷基或C1C6卤代烷氧基。0117本发明中使用的术语“芳基烷基”是指被一个或多个如。
37、上定义的芳基取代的如上定义的烷基。优选的芳基烷基是芳基CLC3烷基。本发明中的芳基烷基的实例包括苄基和苯基乙基等。0118本发明中使用的术语“杂芳基烷基”是指被如上定义的杂芳基取代的如上定义的烷基。更优选的杂芳基烷基是5或6元杂芳基C1C3烷基。本发明中的杂芳基烷基的实例包括吡啶基乙基等。0119本发明中使用的术语“杂环基烷基”是指被如上定义的杂环基取代的如上定义的烷基。更优选的杂环基烷基是5或6元杂环基CLC3烷基。本发明中的杂环基烷基的实例包括四氢吡喃基甲基。0120本发明中使用的术语“C3C10环烷基烷基”是指被如上定义的C3C10环烷基取代的如上定义的烷基。本发明中的C3C10环烷基烷。
38、基优选的是5或6元环烷基CLC3烷基。0121本发明中使用的术语“药学上可接受的盐”意指在制药上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性的本发明化合物的盐。这类盐包括与无机酸或与有机酸形成的酸加成的盐，所述的无机酸诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；所述的有机酸诸如乙酸，丙酸，己酸，环戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，萘磺酸，樟脑磺酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸等；或在母体化合物上存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子或碱土金属离子取代时形成的盐；或与有机。
39、碱形成的配位化合物，所述的有机碱诸如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N甲基葡糖胺等。0122本发明中使用的术语“溶剂化物”意指本发明化合物与制药上可接受的溶剂结合形成的物质。制药上可接受的溶剂包括水，乙醇，乙酸等。溶剂化物包括化学计算量的溶剂合物和非化学计算量的溶剂合物，优选为水合物。本发明的化合物可以用水或各种有机溶剂结晶或重结晶，在这种情况下，可能形成各种溶剂化物。0123本发明中使用的术语“受试者”包括哺乳动物和人，优选为人。0124本发明中使用的术语“治疗有效量”意指本发明化合物的用量，在对有该治疗需要说明书CN104177288A1510/21页16的受试者给药时该量足以对所针对的病况产。
40、生治疗的效果。该治疗有效量可以根据化合物，疾病及其严重性和所治疗的受试者的年龄，体重等而改变。该术语中的“治疗”意指在所述受试者中消除或减少被治疗肿瘤的肿瘤细胞、减小被治疗肿瘤的尺寸或防止其转移、以及改善或消除所针对的肿瘤疾病的一个或多个症状。0125本领域的技术人员能够理解，本发明的化合物存在立体异构现象，例如存在顺反异构体。因此，本说明书中当提及本发明的化合物时，本发明化合物包括所述式IV中任一式的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物和N氧化物。本发明的化合物还包括本发明化合物在哺乳动物体内的活性代谢物。0126本发明化合物的合成方案如下所示01270128其中，R1选自氢、C。
41、1C10烷基、C2CL0烯基、C2C10炔基、C3C10环烷基、C3C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基。0129可以通过如下合成方案中显示的任一方法制备本发明化合物0130方法一01310132方法二0133说明书CN104177288A1611/21页170134反应的产物可以采用本领域中的标准技术来分离和纯化，例如萃取、色谱法、结晶和蒸馏等。0135本说明书的“具体实施方式”部分举例说明了本发明化合物的制备方法及其抗肿瘤细胞的作用。0136本发明的药物组合物包括有效剂量的本发明式式I化合物或其异构体、药学上可接受的盐或水合物和一种或多种适宜的药学上可接。
42、受的载体。这里的药用载体包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。0137本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。013。
43、8当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。0139当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下0140当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式。
44、，所使用载体为等渗的一定PH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。0141当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2辛基十二烷醇，苄醇和水。0142本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水。
45、、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可0143用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。0144对受试者给予的本发明化合物的量取决于所述疾病或病况的类型和严重程度以及受试者的特征，如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受度，还取决于制剂的类型和药物的给药方式，以及给药周期或时间间隔等因素。本领域技术人员能够根据这些因素和其它因素来确定适当的剂量。一般而言，本发明的化合物用于治疗肿瘤的日剂量可为大约12000毫克，该日剂量可以视情况一次或分多次给予。本发明化合物可以在剂量单说明书CN104177288A1712/21页18位中提供，在剂量单位中的含量可以为01200毫克，例。
46、如1100毫克。0145经实验证明，本发明的化合物对6种不同的肿瘤细胞的存活率均有非常显著地抑制作用，特别是对耐药的肿瘤细胞的作用明显优于现有临床治疗药物拉帕替尼（LAPATINIB），且作用有很大的提升。本发明的化合物与拉帕替尼联合应用后具有明显地增效作用。本发明的化合物在临床上和现有替尼类药物联用展现很好应用前景。0146因此，本发明的化合物可用于多种肿瘤的治疗，例如用于治疗白血病、成胶质细胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤和人肝、骨、皮肤、脑、胰腺、肺、乳房、胃、结肠、直肠、前列腺、卵巢和宫颈的癌症。特别有利的是，本发明的化合物与其它抗肿瘤药物联用可产生有益的令人预料不到的治疗效果。实验结果显示，本发。
47、明的化合物与作为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的抗肿瘤药物联用时，可以产生协同的治疗肿瘤的作用。所述作为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的抗肿瘤药物包括替尼类抗肿瘤药物，具体包括但不限于伊马替尼（INATINIB）、吉非替尼（GEFINIB）、埃罗替尼（ERLOTNIB）、苏尼替尼（SUNITINIB）、达沙替尼（DASATINIB）和拉帕替尼（LAPATINIB）。具体实施方式0147下面的实施例是本发明优选的说明性优选方案，对本发明不构成任何限制。0148化合物熔点由RY1型熔点仪测定，温度未经校正。1HNMR光谱由BRUKERARX400型核磁仪测定。0149实施例1N甲基2二吡啶2基亚甲基氨基硒脲015。
48、0步骤1S甲基硫代4甲基3氨基硫脲015150毫升单口瓶中加入0423G4MMOL4甲基3氨基硫脲，10ML无水乙醇和0568G（4MMOL）碘甲烷，85回流反应一小时，得S甲基硫代4甲基3氨基硫脲的乙醇溶液，冷却，有固体析出，旋干溶剂，得S甲基硫代4甲基3氨基硫脲固体043G，90。0152步骤24甲基3氨基硒脲0153往新做好的硒氢酸钠041G（4MMOL）乙醇10ML溶液中加入碳酸钠042G（4MMOL），将S甲基硫代4甲基3氨基硫脲054G4MMOL固体加入到硒氢酸钠乙醇溶液中，室温反应20H，生成4甲基3氨基硒脲049G，80。0154反应完毕，向反应液中加入2ML冰乙酸，同时通氮气。
49、驱赶出生成的硒化氢甲基硫醇气体，加尾气吸收装置（2的醋酸铅溶液400ML），时间3060MIN处理完毕。1HNMR（400MHZ，DMSO）PPM29532962（D，3H），4455（M，2H），8123（M，1H），9020（M，1H）。0155步骤3N甲基2二吡啶2基亚甲基氨基硒脲0156称取0558G（3MMOL）二2吡啶酮，溶于5ML无水乙醇中，然后加入4甲基3氨基硒脲046G3MMOL，搅拌，加冰乙酸1ML，加热回流23H反应完毕后，趁热过滤，滤液有固体析出，旋干部分溶剂，再过滤，用乙醇洗涤固体，重结晶，最后得黄色固体064G，667。1HNMR（400MHZ，DMSO）PPM31363147（D，3H），74697511（M，1H）75277529（D，1H），75317620（M，1H），79697974（M，1H）80008005（M，1H），82418264（D，1H），85788590（D，1H），88288840（D，1H）92599270（D，1H），13568（S，1H）。HLPCMSM/Z3202M1。说明书CN104177288A1813/21页190157实施例22二吡啶2基亚甲基氨基硒脲0158方法同实施例1，中间体氨基硒脲，1HNMR（400MHZ，DM。