具有包含氧化镓的表面的医疗装置.pdf

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1、10申请公布号CN104203294A43申请公布日20141210CN104203294A21申请号201380017467022申请日2013032712162632920120330EP61/617,94020120330USA61L27/30200601A61C13/00200601A61C8/0020060171申请人登士伯IH有限公司地址瑞典默恩达尔72发明人安娜阿维德松安德斯约翰松马腾罗特74专利代理机构中科专利商标代理有限责任公司11021代理人纪晓峰54发明名称具有包含氧化镓的表面的医疗装置57摘要用于与活组织接触的医疗装置包括具有表面的基底，所述表面包括包含氧化镓的层。包含。

2、氧化镓的层已被证明抑制医疗装置的表面上的生物膜形成，这可以降低例如牙植入物周围的感染的风险。制备所述医疗装置的方法包括A提供具有表面的基底；和将镓化合物涂覆到所述表面上以形成层，优选使用薄膜沉积技术。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014092886PCT国际申请的申请数据PCT/EP2013/0564802013032787PCT国际申请的公布数据WO2013/144185EN2013100351INTCL权利要求书1页说明书10页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书10页附图1页10申请公布号CN104203294ACN1042032。

3、94A1/1页21用于与活组织接触的医疗装置，所述医疗装置包括具有表面层的基底，所述表面层包含GA2O3。2根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述活组织是软组织。3根据任一在前权利要求所述的医疗装置，其中所述层的厚度为10NM至15M，优选为10NM至1M。4根据任一在前权利要求所述的医疗装置，其中所述层的镓含量为至少5AT，优选为至少10AT，更优选为至少20AT。5根据任一在前权利要求所述的医疗装置，其中所述层具有至多40AT的镓含量。6根据任一在前权利要求所述的医疗装置，其中所述层是均质层。7根据任一在前权利要求所述的医疗装置，其中所述层是无孔层。8根据任一在前权利要求所述的医疗装置，其。

4、中所述基底包含金属材料，优选钛或钛合金。9根据权利要求17中任一项所述的医疗装置，其中所述基底包含陶瓷材料。10根据权利要求17中任一项所述的医疗装置，其中所述基底包含聚合材料。11根据权利要求17中任一项所述的医疗装置，其中所述基底包含复合材料。12根据任一在前权利要求所述的医疗装置，所述医疗装置是意在用于与活组织长期接触的植入物。13根据权利要求111中任一项所述的医疗装置，所述医疗装置意在用于与活组织延长时间的接触。14根据权利要求111中任一项所述的医疗装置，所述医疗装置意在用于与活组织短期接触。15根据任一在前权利要求所述的医疗装置，其中所述植入物是牙植入物。16根据权利要求15所述。

5、的医疗装置，其中所述牙植入物是牙桥基。17根据权利要求112中任一项所述的医疗装置，其中所述植入物是骨锚定的听力装置。18根据权利要求112中任一项所述的医疗装置，其中所述植入物是整形外科植入物。19根据权利要求13或14所述的医疗装置，所述医疗装置是用于插入到体腔中的导管。20制备根据权利要求119中任一项所述的医疗装置的方法，所述方法包括A提供具有表面的基底；以及B将GA2O3涂覆到所述表面上以形成层，优选地使用薄膜沉积技术。权利要求书CN104203294A1/10页3具有包含氧化镓的表面的医疗装置发明领域0001本发明涉及具有包含氧化镓的表面层的医疗装置，和制备此种装置的方法。0002。

6、发明背景0003对于任何类型的意在用于与活组织接触的医疗装置，生物相容性是关键问题。尤其必需解决和最小化异物反应、血块形成和感染的风险以避免不良反应局部的以及全身性的，否则所述不良反应可能损害患者的健康和/或导致装置故障。对于永久性植入物尤其是这样。0004植入物周围的组织的愈合或再生通常是至关重要的以便保证植入物及其长期功能性。这对于承载负荷的植入物如牙科或整形外科植入物尤其重要。0005牙植入物系统被广泛用于替换受损或缺失的天然牙齿。在此种植入物系统中，通常由钛或钛合金制成的牙夹具螺钉被置于患者的颚骨中以代替天然的齿根。然后将桥基结构固定至夹具以便为从骨组织中突出、通过软的齿龈组织并进入患。

7、者口中的牙修复体的部分建立核。在所述桥基上，修复体或牙冠可以最后被安装。0006对于牙科夹具，骨组织和植入物之间的强固定是必需的。对于意在用于与软组织接触的植入物，如要被部分地置于软的齿龈组织中的桥基，与软组织的相容性对于总体植入物功能性也是至关重要的。典型地，在植入牙植入物系统后，桥基部分或完全被齿龈组织包围。出于医疗和美观原因两者，理想的是，齿龈组织应当在植入物周围快速且稳固地愈合。口腔粘膜和牙植入物之间的紧密的密封充当针对口腔微生物环境的屏障并且对于植入物成功是关键的。这对具有不良口腔卫生和/或不适当的骨或粘膜质量的患者尤其重要。软组织和植入物之间不良的愈合或不良的连接增加感染和植入物周。

8、炎PERIIMPLANTITIS的风险，感染和植入物周炎可能最终导致骨再吸收和植入物失败。0007存在若干策略用于增加医疗装置成功植入的机会，例如提高新组织形成的速率和/或，在需要组织植入物粘合的情况中，提高组织附着到植入物表面的速率，或通过降低感染的风险。增强新组织形成可以例如通过多种表面修饰和/或在表面上沉积生物活性剂实现。0008目前，与牙植入物有关的感染的风险主要通过预防性措施如保持良好的口腔卫生来解决。一旦在牙植入物的表面上形成生物膜后，难以通过施用抗菌剂将其除去。在牙植入物周围的骨或软组织中的感染植入物周炎的情况中，机械清除是基本要素，有时候结合抗生素、防腐剂和/或超声或激光治疗。。

9、0009发明概述0010本发明的一个目的是克服该问题，并且提供一种医疗装置，如植入物，其具有表面，所述表面降低医疗装置与活组织接触后感染的风险。0011根据本发明的第一方面，该目的及其他目的通过意在用于与活组织接触的医疗装置实现，所述医疗装置包括具有表面层的基底，所述表面层包含氧化镓，尤其是GA2O3。包含的层的镓的原子浓度AT可以为至少5AT。在本发明的实施方案中，所述层中的镓浓度为至少10AT，更优选地为至少15AT，并且甚至更优选地为至少20AT。所述层的镓说明书CN104203294A2/10页4含量可以至多40AT。0012具有掺入了氧化镓的层的医疗装置表面已被证明针对多种细菌菌株是。

10、有效的，并且被证明在体外抑制生物膜形成。根据本发明的医疗装置也可以有效地针对其他微生物，如真菌。0013在本发明的实施方案中所述活组织是软组织。备选地，所述活组织可以是软骨或骨组织。0014氧化镓通常被哺乳动物的活组织良好地耐受，并且可以使用薄膜沉积技术沉积在表面上。氧化镓在本发明中是有用的，尤其可用于牙植入物应用，因为其可以提供在美观方面理想的表面层，尤其关于颜色。氧化镓如GA2O3可以使用薄膜沉积技术包括原子层沉积沉积。0015在本发明的实施方案中，包含镓化合物的层还包含镓盐。例如，镓盐可以沉积在包含第一镓化合物例如氧化镓的第一层上。镓盐沉积物可以在与活组织接触后的早期增加镓自所述表面的释。

11、放，因此临时地进一步增强所述层的抗细菌或抗微生物效果。0016通常，包含镓化合物的层可以具有10NM至15M、优选地10NM至1M、如10NM至100NM的厚度。至少10NM的层可以足以提供所需的抗细菌效果，而出于美学的原因，至多1M的厚层可以是理想的，其具有适合于例如牙植入物的颜色。0017在本发明的实施方案中，氧化镓可以是结晶的。在其他实施方案中，氧化镓可以是无定形的。0018典型地，在本发明的实施方案中，包含氧化镓的层可以是均质层。所述层也可以是无孔层。与多孔层相比，无孔层典型地较少地允许细菌生长和生物膜形成。0019其上设置有包含至少一种镓化合物的层的基底可以包含金属材料，优选地钛或钛。

12、合金。备选地，所述基底可以包含陶瓷材料。在其他实施方案中，基底可以包含聚合材料或复合材料。0020本发明的医疗装置典型地是意在用于与活组织长期接触或植入活组织中的植入物。在一个实施方案中，医疗装置是意在用于至少部分地植入软组织中的植入物。例如，医疗装置可以是牙植入物，尤其是牙桥基。在另一个实施方案中，医疗装置可以是骨锚定的听力装置。在本发明的其他实施方案中，医疗装置可以用于与活组织典型地，软组织的短期或延长时间的接触。例如，医疗装置可以是适于插入体腔如血管、消化道或泌尿系统中的导管。0021在另一个方面中，本发明提供制备如本文中所述的医疗装置的方法，所述方法包括0022A提供具有表面的基底；以。

13、及0023B将氧化镓涂覆到所述表面上以形成层。0024涂覆GA2O3可以使用薄膜沉积技术例如原子层沉积实现。0025如上所述的医疗装置可以用于防止生物膜形成和/或周围组织尤其是软组织的细菌感染。特别地，本发明的医疗装置可以用于防止齿龈组织的细菌感染和/或植入物周炎。0026注意，本发明涉及权利要求中所列出的特征的所有可能的组合。0027附图简述说明书CN104203294A3/10页50028图1是根据本发明的实施方案的医疗装置的侧视图，其中医疗装置是牙桥基。0029图2显示根据本发明的实施方案的医疗装置的横截面部分，其显示了基底材料和包含氧化镓的层。0030发明详述0031已经发现，具有包含。

14、氧化镓特别地GA2O3的表面层的医疗装置在降低感染风险、改善组织愈合和/或美学表现方面提供非常有利的效果。已经证明，具有以氧化镓GA2O3的涂层的形式的掺入镓GA的表面的钛体部可以防止细菌在表面上和周围生长并且因此可以用于防止例如植入齿龈中的牙桥基周围的有害感染。0032根据本发明，医疗装置的表面的组织接触表面包含GA2O3形式的氧化镓。例如，氧化镓可以被涂覆至医疗装置作为表面层。0033至少自1940年代起镓就已经被用于医学中，主要是作为用于医学成像的放射性试剂。镓的抗细菌性质已经在若干研究中被研究。在KANEKO等2007中，确定硝酸镓GANO33抑制分批培养中铜绿假单胞菌PSEUDOMO。

15、NASAERUGINOSA的生长。OLAKANMI等2010发现GANO33抑制新凶手弗朗西丝氏菌FRANCISELLANOVICIDA的生长。镓通过破坏铁代谢发挥作用。可以假定，镓对其他微生物例如真菌如酵母或霉菌也是有效的。0034DIRECTIVE2007/47/EC将医疗装置定义为任何仪器、装置、器具、软件、材料或其他物品，其被单独使用或组合使用，包括软件，所述软件被其制造者预期特定地用于诊断和/或治疗目的并且所述软件对于医疗装置的合适施用是必要的，所述医疗装置被制造者预期用于人类”。在本发明的语境中，仅考虑意在用于与活组织接触的医疗装置，即，具有意在被施用、插入、植入于身体、身体部分或。

16、器官或否则与身体、身体部分或器官接触的物理特性的任何仪器、装置、器具、材料或其他物品。此外，所述身体、身体部分或器官可以是人或动物典型地是哺乳动物受试者的。然而，优选地，所述医疗装置意在用于人受试者。包含在以上定义中的医疗装置是例如植入物、导管、分流器、管子、支架、子宫内装置和假体。0035特别地，所述医疗装置可以是意在用于植入活组织中或插入受试者的身体或身体部分中包括插入体腔中的医疗装置。0036本发明的医疗装置可以意在用于与活组织短期接触、延长时间的接触或长期接触。根据在用于医疗装置的生物学评估的ISO109931中发现的定义，“短期”是指小于24小时的持续时间。此外，根据相同的标准，“延。

17、长时间的”是指24小时至30天的持续时间。因此，根据相同的标准，“长期”是指超过30天的持续时间。因此，在一些实施方案中，本发明的医疗装置可以是永久性植入物，其意在在受试者的身体中保持数月、数年或甚至终生。0037当在本文中使用时，术语“植入物”在其范围内包括任何这样的装置，所述装置的至少部分意在植入到脊椎动物尤其是哺乳动物，如人的身体中。植入物可以被用于代替解剖结构和/或恢复身体的任何功能。通常，植入物由一种或若干种植入物部件组成。例如，牙植入物通常包括牙夹具，所述牙夹具连接到二级植入物部件，如桥基和/或修复牙RESTORATIONTOOTH。然而，意在用于植入的任何装置如牙夹具可以单独地被。

18、称为植入物，即使其他部件与其相连。0038“生物相容”是指这样的材料，所述材料在与活组织接触后，不会因而引发所述组织的不利生物反应例如炎症或其他免疫学反应。说明书CN104203294A4/10页60039“软组织”是指不属于骨或软骨的任何组织类型，尤其是哺乳动物组织类型。所述医疗装置适用的软组织的实例包括，但不限于，结缔组织，纤维组织，上皮组织，血管组织，肌肉组织，粘膜，齿龈，和皮肤。0040当在本文中使用时，“均质层”是指具有在所有方向上三维都均匀的化学组成的层。0041图1和2显示根据本发明的实施方案，其中医疗装置是牙桥基。牙桥基100包括覆盖有包含氧化镓的层101的基底材料的体部102。

19、。层101形成意在用于在植入后面对并接触齿龈组织的桥基的表面。0042本发明的医疗装置可以由任何合适的生物相容性材料制成，例如用于可植入装置的材料。典型地，所述医疗装置包括具有表面的基底，所述表面包含镓化合物。所述基底可以例如由包括选自由以下各项组成的组的一种或多种材料在内的生物相容性金属或金属合金制成钛，锆，铪，钒，铌，钽，钴和铱，及其合金。备选地，所述医疗装置的基底可以由生物相容性陶瓷，如氧化锆，二氧化钛，形状记忆金属陶瓷及其组合制成。在医疗装置被用作或形成部分的牙桥基的实施方案中，基底优选地由金属材料制成。0043在与氧接触时，金属钛，锆，铪，钽，铌及其合金瞬时反应从而形成惰性氧化物。因。

20、此，这些材料的物品的表面实际上总是覆盖有薄的氧化物层。钛基底的天然氧化物层主要由二氧化钛IVTIO2组成，并具有少量的TI2O3、TIO和TI3O4。0044因此，在医疗装置包含钛，锆，铪，钽，铌中的一种或多种或其中任一的合金的实施方案中，医疗装置典型地具有天然的金属氧化物表面层。此种天然的金属氧化物层又可以被包含GA2O3的薄膜覆盖。0045在本发明的其他实施方案中，医疗装置，尤其是基底，可以由生物相容性聚合物制成，所述聚合物典型地选自由以下各项组成的组聚醚醚酮PEEK，聚甲基丙烯酸甲酯PMMA，聚乳酸PLLA和聚乙醇酸PGA及其任何组合和共聚物。0046在本发明的实施方案中，医疗装置意在用。

21、于与活组织短期接触、延长时间接触或长期接触。例如，本发明的医疗装置可以是典型地意在临时地或永久地替代或恢复身体的功能或结构的植入物。0047典型地，所述医疗装置的表面的至少部分意在与软组织接触，并且该软组织接触表面的至少部分具有包含GA2O3的层。例如，医疗装置可以是意在主要地或唯一地用于与软组织接触的植入物，例如牙桥基。备选地，医疗装置可以是要被部分地插入到骨中并且部分地插入到软组织中的植入物。此种植入物的实例包括一体式牙植入物和骨锚定的听力装置也被称为骨锚定的助听器。当仅部分的植入物意在与软组织接触时，优选的是，包含氧化镓的层被至少设置在软组织接触表面的一部分上。0048所述医疗装置也可以。

22、适合于与软骨接触。0049在其他实施方案中，所述医疗装置可以用于与骨组织接触，例如哺乳动物尤其是人的颚骨、股骨或头骨。此种医疗装置的实例包括牙夹具和整形外科植入物。0050根据本发明，表面层包含氧化镓GA2O3。氧化镓可以无定形或晶体形式存在。氧化镓的晶体形式包括GA2O3，GA2O3，GA2O3，GA2O3，和GA2O3。此外，氧化镓表面层可以被至少部分地羟基化以形成氢氧化物。0051不希望受制于任何特定的理论，据信，在与活组织和/或体液接触后，氧化镓的层说明书CN104203294A5/10页7显示出镓离子的缓慢、持续的释放。此种释放可以比镓离子从沉淀的镓盐的释放更缓慢和更持续，并且因此可。

23、以提供关于生物膜形成的更长期的效果。此外，使用如在本发明的实施方案中使用的薄膜沉积方法沉积的表面层可以牢固地粘附至在下面的基底并且因此可以避免与表面层的剥离和剥落相关的问题。剥离和剥落可能导致周围组织的不利炎症反应，并且此外还可能破坏表面层的生物膜防护效果。0052取决于所述医疗装置的预期用途，不同的释放性质可以是理想的。例如，与意在用于延长时间的或长期的接触的装置相比，镓的较高的释放速率可能更有利于短期用途，即用于意在用于与活组织短期接触的医疗装置。释放速率可能受多种因素影响，例如氧化镓的结晶度。任选地，在本发明的实施方案中，医疗装置可以另外地包含选自由以下各项组成的组的镓盐乙酸镓，碳酸镓，。

24、氯化镓，柠檬酸镓，氟化镓，甲酸镓，碘化镓，乳酸镓，麦芽酚镓，硝酸镓，草酸镓，磷酸镓，和硫酸镓。这样的镓盐可以被提供为沉积物，例如沉淀在包含镓化合物的层上。0053如上所提及的，氧化镓典型地被包含在涂覆的表面层中。在本发明的实施方案中，氧化镓可以占所述层的主要部分。一起形成氧化镓的元素的原子浓度AT占所述层的至少50AT、优选地所述层的元素的至少70AT并且更优选地至少80AT。镓在所述层中的原子浓度可以为5AT至40AT，例如至少10AT，至少15AT，至少20AT，至少30AT或至少35AT，并且至多40AT。0054使用包含氧化镓GA2O3的层，镓在所述层中的最大含量为40AT，并且氧在所。

25、述层中的最大含量为60AT。然而，存在的杂质及污染物例如碳可以至多20AT。0055原子浓度可以例如测量至40NM以下的深度，并且优选地不超过层厚度。原子浓度可以使用X射线光电子光谱法XPS测量。0056如上所提及的，在与活组织接触后，某些镓可以随时间从医疗装置的表面释放。因此，在植入后，存在于医疗装置表面上的镓以及可能地还有其他材料的含量可以随时间变化。0057此外，包含氧化镓的层可以含有杂质或污染物，例如碳，其量典型地为20AT以下，并且优选为15AT以下，或10AT以下。此种污染物可以例如来源于包装。可以注意的是，与表面暴露于一般含有挥发性烃的空气的干包装相比，表面可以被水、乙醇等保护的。

26、湿包装减小碳污染的量。污染物也可以存在于涂覆含有氧化镓的层之前的基底的表面上。典型地由碳的原子浓度表示的污染物的水平可以通过以下方式减小在涂覆氧化镓前以及任选地在涂覆氧化镓后清洁表面和/或在测量元素在表面上的原子浓度前避免进一步污染表面。0058所述层中的氧化镓的元素的最大原子浓度可以容易地由组成化学计量确定。0059表1概述了包含氧化镓的层的可能的原子浓度范围。0060表1氧化镓的元素的示例原子浓度。0061原子浓度ATGA540ATO7560AT说明书CN104203294A6/10页80062在一些实施方案中，表面层基本上由氧化镓组成。根据以上，“基本上由组成”在本文中是指所述层除了氧化。

27、镓外几乎不含有或不含有其他材料污染物等，例如仅含有最多至10AT，优选地最多至5AT，更优选地最多至2AT并且甚至更优选地最多至1AT的其他材料。0063通常，包含氧化镓的层不含有载体材料如聚合物、溶剂等。0064包含氧化镓的层的厚度可以为1NM至15M。厚度为至少1NM的层可以提供足够的抗微生物的效果。增加层厚度可以提供更白的颜色，这对于牙科应用可以是理想的。然而，同样，厚度为约10NM的层可以比目前市售的牙桥基在美学上更有利。例如，40NM的氧化镓层具有深古铜色，与目前的灰色金属钛桥基相比，这是通过患者的牙龈较不容易看见的。0065在主要寻求抗微生物的效果的情况下，含有氧化镓的层的厚度可以。

28、为10至100NM，或任选地至多300NM。另一方面，在例如牙桥基的美学外观高度重要的情况下，05至15M、例如07至15M或07至1M的层厚度可以是优选的。然而，更薄的层也可以提供可接受的颜色外观并且这至少可以比现有技术牙桥基更有利。0066包含氧化镓的层可以是致密层，即无孔层。0067在本发明的实施方案中，所述医疗装置的表面可以包含单一层。备选地，在其他实施方案中，医疗装置可以包括多个层，至少一个包含氧化镓。0068在本发明的实施方案中，任选地形成另外的层的镓盐可以被设置在包含镓化合物的薄膜沉积的层的至少一部分上。例如，至少一种镓盐的溶液可以被涂覆到镓化合物的薄膜沉积的层上，并且使其蒸发。。

29、此种实施方案可以在与活组织接触后提供高的镓的初始释放，这对于短期的、延长时间的以及长期的组织接触在很多情况下可以是有利的。0069在本发明的实施方案中，基底可以具有粗糙的表面，含有氧化镓的层被布置在该粗糙的表面上。因为含有氧化镓的层可以是薄的，例如100NM以下，所以其可以具有良好的适形的CONFORMAL阶梯覆盖，意味着包含氧化镓的层遵循下面的表面粗糙度并且基本上使其保持而不使其更平整。然而，在含有氧化镓的层较厚的实施方案中，其可能减小在下面的基底表面的粗糙度。0070基底表面粗糙度，并且因此任选地同样地由含有氧化镓的层形成的医疗装置的表面，可以具有至少005M、典型地至少01M、例如至少0。

30、2M的平均表面粗糙度RA。因为据信平均表面粗糙度RA为至少02M的表面更能允许生物膜形成，所以如本文中所述的含有氧化镓的层可以对表面粗糙度为至少02M的医疗装置尤其有利，并且可以不断地用于防止在具有甚至更高表面粗糙度的医疗装置上的生物膜形成。作为实例，包括钛基底的牙桥基的表面粗糙度可以为约0203M。厚度为约40NM的氧化镓的表面层虽然可以基本上保持此表面粗糙度这可能是需要的，例如为了促进植入物在周围组织中的牢固锚定，但是可以防止在植入物表面上的生物膜形成并且因此降低感染和植入物周炎的风险。0071含有氧化镓的层可以通过以下方法形成将氧化镓涂覆到医疗装置的表面上以形成表面层。氧化镓可以使用已知。

31、的沉积技术、尤其是薄膜沉积技术涂覆。合适的技术可以包括物理沉积，化学沉积和物理化学沉积。此种技术的一个实例是原子层沉积ALD，其可以用于在基底表面上提供例如氧化镓层NIEMINEN等，1996；SHAN等，2005。0072对于镓化合物的沉积来说，ALD和其他薄膜沉积技术具有若干优点，如可控的层厚说明书CN104203294A7/10页9度，可控的组成，高纯度，适形阶梯覆盖，良好的均一性产生均质层，以及良好的附着性。实施例0073实施例1制备0074制造商业纯的CP钛等级4的硬币并且在使用原子层沉积PICOSUN，FINLAND沉积40NM厚的无定形GA2O3层之前分别使用GACL3前体和H2。

32、O进行清洁。之后将试样封装在塑料容器中，并且利用电子束辐照灭菌。0075实施例2表面特性0076对于所有的表面特性实验，如实施例1中所述清洁，在GA2O3涂覆的试样的情况中使用ALD进行涂覆，封装，并且灭菌准备商业纯的CP钛、如上所述制备的GA2O3涂覆的CP钛以及市售的TIN涂覆的CP钛中每种八个试样。TIN涂覆的试样被包括以用于进行比较，因为已知TIN涂层提供弱的抗细菌效果。0077发现，ALD涂层不改变表面形态学和表面粗糙度，但是疏水性稍微增加。0078A表面化学0079利用环境扫描电子显微术XL30ESEM，PHILIPS，NETHERLANDS/能量色散谱术GENESISSYSTEM。

33、，EDAXINC，USA以1030KV的加速电压分析表面形态学和表面化学。在GA2O3涂覆的试样的表面上检测到的元素有氧O、镓GA和钛TI。GA浓度在4至9原子AT之间变化，如分别以30KV和10KV的加速电压测量的。利用该技术的分析的深度估计为约1M，即比层厚度深得多。在商业纯的钛对照和GA2O3涂覆的钛之间没有检测到表面形态学方面的差异。0080另外地，表面化学利用X射线光电子谱术XPS，PHYSICALELECTRONICS，USA分析，X射线光电子谱术是比能量色散谱术更加表面敏感的技术。使用单色A1K作为X射线源。电子束聚焦于100M。检测到的元素有氧O、镓GA和碳C。镓浓度在34至3。

34、7AT之间变化。氧浓度在47至50AT之间变化。利用该技术的分析的深度估计为约510NM。结果概述于表2中。0081表2使用XPS检测到的元素的原子浓度0082元素使用XPS检测到的AT深度510NMGA3437ATO4750ATC1318AT0083B表面形态学0084利用表面轮廓测定术PROLOMETRYHOMMELT1000WAVE，HOMMELWERKEGMBH，GERMANY测量表面粗糙度。使用320M的垂直测量范围和48MM的评估长度。分析中包括每种类型的两个试样，并且每个试样进行三次测量。在使用截止值为0800MM的过滤过程后，计算表面粗糙度RA。结果呈现在表3中。0085表3表。

35、面粗糙度RA标准差SD说明书CN104203294A8/10页100086试验试样RAMTIN涂覆的钛028001GA2O3涂覆的钛031004未涂覆的钛0340030087C可湿性0088为了研究可湿性，使用接触角测量系统DROPSHAPEANALYSISSYSTEMDSA100，KRUSSGMBH，GERMANY测量接触角。使用去离子水进行测量。结果指示所有试样都是疏水的90，见表4。0089表4接触角标准差SD0090试验试样接触角TIN涂覆的钛95014GA2O3涂覆的钛97722未涂覆的钛920280091实施例3氧化镓涂覆的表面的抗微生物效果0092发现，具有包含氧化镓形式的镓GA。

36、的表面的钛体部可以防止铜绿假单胞菌PSEUDOMONASAERUGINOSA和金黄色葡萄球菌STAPHYLOCOCCUSAUREUS在表面上和表面周围的生长，并且因此可以用于防止例如植入到齿龈中的牙桥基周围的有害感染。0093A抑制划线平板上的细菌生长0094在第一个实验中，将具有或不具有氧化镓涂层的商业纯的钛硬币置于含有均匀分布的铜绿假单胞菌的菌落的琼脂平板上。在于37温育24小时后，在氧化镓硬币周围存在4MM宽的可见的无菌落区，与之相比的是，钛硬币被细菌菌落包围。0095B使用薄膜接触方法抑制细菌生长0096在第二个实验中，使用薄膜接触方法YASUYUKI等，2010。制备铜绿假单胞菌PA。

37、01或耐甲氧西林METHILLICIN金黄色葡萄球菌MRSA的划线平板并将1个菌落接种到培养管中的5ML胰蛋白胨大豆肉汤TSB并且在摇动条件下生长18小时。细胞密度在分光光度计中以OD600NM测量并且使用细胞计数室进行计数。用无菌TSB将细胞培养物调节至15106个细胞/ML。无菌地制备商业纯的CP钛硬币具有氧化镓涂层的CP钛硬币或具有市售的氮化钛TIN涂层的CP钛硬币的试样并且将其放入12孔板的各个孔中。将薄的透明的塑料薄膜打孔，并且使用70乙醇和UV照射在每侧灭菌。将一滴15L的在TSB中的细菌涂到每个试样上。将每个试样一个薄塑料薄膜放置在试样上的细菌上以使细菌溶液均匀地铺展在试样表面上。

38、，保证良好接触。在于301温育24小时后，将每个试样的薄膜无菌地移除并且通过对于每个试样在表面上吸取1MLPBS至单说明书CN104203294A109/10页11独的2MLEPPENDORF试管中来洗涤。将试样转移到与洗涤薄膜时所用相同的EPPENDORF试管中。首先，通过吸取与之前洗涤薄膜所用相同的PBS来洗涤每个试样表面。接下来，在与之前洗涤薄膜时所用相同的试管中将试样超声处理并且持续1分钟并且剧烈涡旋振荡1分钟。进行连续稀释和平板计数。将平板温育24小时并且计数并记录菌落数目。确定相比于钛，氧化镓涂覆的钛的抗细菌活性针对PA01为92减少并且针对MRSA为71减少，见表5和6。0097。

39、表5将试验试样针对铜绿假单胞菌PA01温育24小时后的活力计数CFU/ML标准差SD。0098试验试样PA01CFU/MLSD24HTIN涂覆的钛16E0812E08GA2O3涂覆的钛74E0728E06未涂覆的钛10E0960E080099表6在针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA24小时后的活力计数CFU/ML标准差SD。0100试验试样MRSACFU/MLSD24HTIN涂覆的钛50E0860E07GA2O3涂覆的钛22E0837E07未涂覆的钛76E0868E070101C对生物膜的原位效果0102在第三个实验中，使用BACLIGHTTM染色LIFETECHNOLOGIESLTD，UK。

40、原位评估具有或不具有氧化镓涂层的钛圆盘的抗细菌活性。制备铜绿假单胞菌PA01的划线平板并且将1个菌落接种到在培养管中的5MLTSB并且在摇动条件下生长18小时。在分光光度计中以OD600NM测量细胞密度并且用无菌TSB调节至1X106个细胞/ML。将400L细菌等分至具有8个带室的载玻片中。在24小时期间在352使生物膜形成。无菌制备商业纯的CP钛硬币具有氧化镓涂层的CP钛硬币或具有氮化钛TIN涂层的CP钛硬币的试样并且施用到生物膜上。使用染色原位分析抗细菌活性。0103原位分析指示在生存力方面，与未涂覆的钛相比，氮化钛和氧化镓涂层都具有抗生物膜活性。在24小时分析中，见到的是，对于氮化钛和氧。

41、化镓，生物膜的典型的蘑菇结构消失了。还发现，在氧化镓上比在氮化钛上发现更多的死细胞。0104本领域技术人员认识到本发明绝不受限于上述优选实施方案。相反，在所附权利说明书CN104203294A1110/10页12要求的范围内，很多改进和改变是可能的。0105另外地，技术人员在实施所要求保护的发明时，通过研究附图、公开和所附权利要求，可以理解并实现公开的实施方案的变化。在权利要求中，词语包含不排除其他要素或步骤，并且不定冠词一个或一种不排除复数。相互不同的从属权利要求中列出某些措施的单纯的事实不表示这些措施的结合不能被有利地使用。0106参考文献01071YKANEKO，MTHOENDEL，OO。

42、LAKANMI，BEBRITIGAN和PKSINGH，THEJOURNALOFCLINICALINVESTIGATION，VOL117200787788801082MNIEMINEN，L和ERAUHALAJMATERCHEM61996273101093OOLAKANMIJSGUNN，SSU，SSONI，DJHASSETT，BEBRITIGANANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY54201024425301104FKSHAN，GXLIU，WJLEE，GHLEE，ISKIM等JAPPLPHYSICS9820050235041601115MYASUYUKI，KKUNIHIRO，SKURISSERY，NKANAVILLIL，YSATO，YKIKUCHIBIOFOULING262010851858说明书CN104203294A121/1页13图1图2说明书附图CN104203294A13。